Kadcyla 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Kadcyla 100 mg
Zgodnji rak dojk (EBC – early breast cancer)
Zdravilo Kadcyla je kot monoterapija indicirano za adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim zgodnjim rakom dojk, ki imajo rezidualno invazivno bolezen v dojki in/ali bezgavkah, po neoadjuvantnem zdravljenju na osnovi taksanov in proti HER2 usmerjene terapije.
Razsejani rak dojk (MBC – metastatic breast cancer)
Zdravilo Kadcyla je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, neoperabilnim, lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk, predhodno zdravljenih s trastuzumabom in taksanom, samostojno ali v kombinaciji. Bolniki so pred tem:
-
prejemali predhodno zdravljenje za lokalno napredovalo ali razsejano bolezen ali
-
se jim je bolezen ponovila med adjuvantnim zdravljenjem ali v šestih mesecih po koncu adjuvantnega zdravljenja.
Zdravilo Kadcyla sme predpisati le zdravnik in se ga sme v obliki intravenske infuzije uporabiti le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem onkoloških bolnikov (t.j. pripravljenega za obvladovanje alergijskih/anafilaktičnih infuzijskih reakcij in v okolju, kjer je takoj na voljo popolna oprema za oživljanje (glejte poglavje 4.4)).
Bolniki, zdravljeni s trastuzumabom emtanzinom, morajo imeti HER2-pozitivni tumor, imunohistokemično opredeljen kot 3+ ali razmerje pri in situ hibridizaciji (ISH) ali fluorescentni in situ hibridizaciji (FISH) > 2,0, določeno z validiranim testom (z diagnostičnim medicinskim pripomočkom in vitro z oznako CE). Če takšnega pripomočka z oznako CE ni na voljo, je treba stanje HER2 oceniti z drugim validiranim testom.
Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo res zdravilo Kadcyla (trastuzumab emtanzin) in ne drugo zdravilo, ki vsebuje trastuzumab (npr. trastuzumab ali trastuzumab derukstekan).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek trastuzumaba emtanzina je 3,6 mg/kg telesne mase v intravenski infuziji na 3 tedne (21-dnevni cikel).
Začetni odmerek je treba dati kot 90-minutno intravensko infuzijo. Bolnike je treba med infundiranjem in vsaj še 90 minut po prvem odmerku opazovati zaradi možnosti zvišanja telesne temperature, pojava mrzlice in drugih z infundiranjem povezanih reakcij. Mesto infundiranja je treba skrbno kontrolirati zaradi možne subkutane infiltracije med dajanjem zdravila. V obdobju po prihodu zdravila na trg so opažali primere zapoznelih epidermalnih poškodb ali nekroze po ekstravazaciji (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Če je bolnik predhodno infuzijo dobro prenesel, je mogoče poznejše odmerke trastuzumaba emtanzina dati kot 30-minutno infuzijo. Bolnike je treba opazovati med infundiranjem in vsaj še 30 minut po njem.
Če se pojavijo z infundiranjem povezani simptomi, je treba hitrost infundiranja trastuzumaba emtanzina upočasniti ali infundiranje prekiniti (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Pri življenje ogrožujočih infuzijskih reakcijah je treba trastuzumab emtanzin prenehati uporabljati.
Trajanje zdravljenja
Zgodnji rak dojk (EBC)
Bolniki naj prejmejo 14 ciklov zdravljenja v celoti, razen v primeru ponovitve bolezni ali
neobvladljive toksičnosti.
Razsejani rak dojk (MBC)
Bolniki naj prejemajo zdravljenje do napredovanja bolezni ali neobvladljive toksičnosti.
Prilagoditev odmerka
Obvladovanje simptomatskih neželenih učinkov lahko zahteva začasno prekinitev zdravljenja, zmanjšanje odmerka ali prenehanje zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom v skladu s smernicami v besedilu in preglednicah 1 in 2.
Odmerka trastuzumaba emtanzina se po zmanjšanju ne sme več povečati.
Preglednica 1: Shema zmanjševanja odmerka
| Shema zmanjševanja odmerka(začetni odmerek je 3,6 mg/kg) | Odmerek, ki ga je treba uporabiti |
| Prvo zmanjšanje odmerka | 3 mg/kg |
| Drugo zmanjšanje odmerka | 2,4 mg/kg |
| Potreba po nadaljnjem zmanjšanju odmerka | Prenehanje zdravljenja |
Preglednica 2: Smernice za prilagoditev odmerka
| Prilagoditve odmerka pri bolnikih z EBC | ||
| Neželeni učinek | Izrazitost | Prilagoditev zdravljenja |
| Trombocitopenija | 2.-3. stopnja na dan načrtovanega zdravljenja (25 000 do < 75 000/mm3) | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se število trombocitov ne vrne na ≤ 1. stopnjo (≥ 75 000/mm3), nato zdravljenje nadaljujte z enakim odmerkom. Če bolnik zaradi trombocitopenije potrebuje 2 zapoznitvi odmerka, pride v poštev zmanjšanje odmerka za eno stopnjo. |
| 4. stopnja kadar koli< 25 000/mm3) | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se število trombocitov ne vrne na ≤ 1. stopnjo (≥ 75 000/mm3), nato zmanjšajte odmerek za eno stopnjo. | |
| Zvišanje alanin-transaminaze (ALT) | 2.-3. stopnja(> 3,0 do ≤ 20 × ZNM na dannačrtovanega zdravljenja) | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se ALT ne vrne na ≤ 1. stopnjo, nato zmanjšajte odmerek za eno stopnjo. |
| 4. stopnja(> 20 × ZNM kadar koli) | Prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. | |
| Zvišanje aspartat-transaminaze (AST) | 2. stopnja(> 3,0 do ≤ 5 × ZNM na dannačrtovanega zdravljenja) | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se AST ne vrne na ≤ 1. stopnjo, nato nadaljujte zdravljenje z enakim odmerkom. |
| 3. stopnja(> 5 do ≤ 20 × ZNM na dannačrtovanega zdravljenja | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se AST ne vrne na ≤ 1. stopnjo, nato zmanjšajte odmerek za eno stopnjo. | |
| 4. stopnja(> 20 × ZNM kadar koli) | Prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. | |
| Hiperbilirubinemija | Celokupni bilirubinnačrtovanega zdravljenja | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se celokupni bilirubin ne vrne na≤ 1,0 × ZNM), nato zmanjšajte odmerek za eno stopnjo. |
| Celokupni bilirubin | Prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. | |
| Z zdravili povzročena poškodba jeter | Serumske transaminazebilirubin > 2 × ZNM | Dokončno prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin, če ni drugega verjetnega vzroka za zvišanje jetrnih encimov in bilirubina, npr. jetrnih zasevkov ali sočasnega zdravljenja. |
| Nodularna regenerativna hiperplazija | Vse stopnje | Dokončno prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. |
| Periferna nevropatija | 3.-4. stopnja | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite do izboljšanja na ≤ 2. stopnjo. |
-
1,0 do ≤ 2,0 × ZNM na dan
-
2× ZNM kadar koli
-
3 × ZNM in sočasni skupni
| Prilagoditve odmerka pri bolnikih z EBC | ||
| Neželeni učinek | Izrazitost | Prilagoditev zdravljenja |
| Disfunkcija levega prekata | LVEF < 45 % | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite. Ponovite meritev LVEF v 3 tednih. Če je potrjen LVEF < 45 %, prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. |
| LVEF 45 % do < 50 % inzmanjšanje za ≥ 10 % odizhodišča* | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite. Ponovite meritev LVEF v 3 tednih. Če LVEF ostane < 50 % in se ne popravi na vrednost, ki je < 10 % od izhodiščne, prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. | |
| LVEF 45 % do < 50 % inzmanjšanje za < 10 % odizhodišča* | Nadaljujte zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom.Ponovite meritev LVEF v 3 tednih. | |
| LVEF ≥ 50 % | Nadaljujte zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom. | |
| Srčno popuščanje | Simptomatsko kongestivnosrčno popuščanje,3.-4. stopnja LVSD ali 3.-4. stopnja srčnega popuščanja ali 2. stopnjasrčnega popuščanja, ki gaspremlja LVEF < 45 % | Prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. |
| Pljučna toksičnost | Intersticijska bolezen pljuč alipnevmonitis | Dokončno prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. |
| Pnevmonitis, povezan z obsevanjem | 2. stopnja | Prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin, če s standardnim zdravljenjem ne pride do izboljšanja. |
| 3.-4. stopnja | Prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. | |
| Prilagoditve odmerka pri bolnikih z MBC | ||
| Neželeni učinek | Izrazitost | Prilagoditev zdravljenja |
| Trombocitopenija | 3. stopnja(25 000 do< 50 000/mm3) | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se število trombocitov ne vrne na ≤ 1. stopnjo (≥ 75 000/mm3), nato zdravljenje nadaljujte z enakim odmerkom. |
| 4. stopnja< 25 000/mm3) | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se število trombocitov ne vrne na ≤ 1. stopnjo (to je≥ 75 000/mm3), nato zmanjšajte odmerek za eno stopnjo. | |
| Zvišanje transaminaz (AST/ALT) | 2. stopnja(> 2,5 do ≤ 5 × ZNM) | Zdravljenje nadaljujte z enakim odmerkom. |
| 3. stopnja(> 5 do ≤ 20 × ZNM | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite dokler se AST/ALT ne vrneta na ≤ 2. stopnjo, nato zmanjšajte odmerek za eno stopnjo. | |
| 4. stopnja(> 20 × ZNM) | Prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. | |
| Hiperbilirubinemija | 2. stopnja(> 1,5 do ≤ 3 × ZNM) | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se skupni bilirubin ne vrne na ≤ 1. stopnjo, nato nadaljujte zdravljenje z enakim odmerkom. |
| 3. stopnja(> 3 do ≤ 10 × ZNM) | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se skupni bilirubin ne vrne na ≤ 1. stopnjo, nato zmanjšajte odmerek za eno stopnjo. | |
| 4. stopnja(> 10 × ZNM) | Prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. | |
| Z zdravili povzročena poškodba jeter | Serumske transaminazeskupni bilirubin | Dokončno prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin, če ni drugega verjetnega vzroka za zvišanje jetrnih encimov in bilirubina, npr. jetrnih zasevkov ali sočasnega zdravljenja. |
| Nodularna regenerativna hiperplazija | Vse stopnje | Dokončno prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. |
| Disfunkcija levega prekata (LVEF) | Simptomatsko kongestivno srčno popuščanje | Prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. |
| LVEF < 40 % | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite.Ponovite meritev LVEF v 3 tednih. Če je potrjen LVEF< 40 %, prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. | |
| LVEF 40 % do ≤ 45 %in zmanjšanje za≥ 10 % od izhodišča | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite.Ponovite meritev LVEF v 3 tednih. Če se LVEF ne popravi na vrednost, ki je znotraj 10 % od izhodiščne, prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. | |
| LVEF 40 % do ≤ 45 %in zmanjšanje za< 10 % od izhodišča | Nadaljujte zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom. Ponovite meritev LVEF v 3 tednih. | |
| LVEF > 45 % | Nadaljujte zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom. | |
| Periferna nevropatija | 3.-4. stopnja | Trastuzumaba emtanzina ne uporabite do izboljšanja na≤ 2. stopnjo. |
| Pljučna toksičnost | Intersticijska bolezenpljuč ali pnevmonitis | Dokončno prenehajte uporabljati trastuzumab emtanzin. |
-
3 × ZNM in sočasni
-
2 × ZNM
ALT = alanin-transaminaza, AST = aspartat-transaminaza, CHF = kongestivno srčno popuščanje (congestive heart failure), LVEF = iztisni delež levega prekata (left ventricular ejection fraction), LVSD = sistolična disfunkcija levega prekata (left ventricular systolic dysfunction), ZNM = zgornja meja normale
* Pred začetkom zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom.
Zapoznel ali izpuščen odmerek
Če je bolnik načrtovani odmerek izpustil, mu ga je treba dati čim prej brez čakanja do naslednjega načrtovanega cikla. Urnik uporabe je treba prilagoditi tako, da se ohrani 3-tedenski presledek med odmerki. Naslednji odmerek je treba uporabiti v skladu z zgornjimi priporočili za odmerjanje.
Periferna nevropatija
Uporabo trastuzumaba emtanzina je treba prehodno prekiniti pri bolnikih s periferno nevropatijo 3. ali
-
stopnje, in sicer za toliko časa, da se zmanjša na ≤ 2. stopnjo. Ob ponovnem zdravljenju pride v poštev zmanjšanje odmerka v skladu s shemo zmanjševanja odmerka (glejte preglednico 1).
Posebne populacije
Starejši bolniki
Bolnikom, starim ≥ 65 let, odmerka ni treba prilagoditi. Za ugotovitev varnosti in učinkovitosti pri bolnikih, starih ≥ 75 let, ni dovolj podatkov. Vendar pa pri bolnikih, starih ≥ 65 let, analiza podskupin 345 bolnikov iz študije MO28231 kaže na težnjo k večji incidenci neželenih dogodkov 3., 4. in
-
stopnje, resnih neželenih dogodkov in neželenih dogodkov, ki vodijo k ukinitvi/prekinitvi zdravljenja, vendar s podobno incidenco neželenih dogodkov 3. stopnje in več, klasificiranih kot povezanih z zdravljenjem.
Populacijska farmakokinetična analiza nakazuje, da starost nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Ledvična okvara
Bolnikom z blago ali zmerno ledvično okvaro začetnega odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Morebitne potrebe po prilagoditvi odmerka bolnikom s hudo ledvično okvaro ni mogoče ugotoviti, ker ni dovolj podatkov. Bolnike s hudo ledvično okvaro je zato treba natančno kontrolirati.
Jetrna okvara
Bolnikom z blago ali zmerno jetrno okvaro začetnega odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro trastuzumaba emtanzina niso preučevali. Pri zdravljenju bolnikov z jetrno okvaro moramo biti previdni zaradi znane hepatotoksičnosti, opažene pri uporabi trastuzumaba emtanzina (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih do 18. leta starosti nista ugotovljeni. Za indikacijo rak dojk pri pediatrični populaciji ni relevantne uporabe.
Način uporabe
Zdravilo Kadcyla je namenjeno intravenski uporabi. Trastuzumab emtanzin mora pripraviti in razredčiti zdravstveni delavec. Zdravilo je treba dati kot intravensko infuzijo. Ne sme se ga dajati kot hitro intravensko infuzijo ali bolus.
Za navodila o pripravi in redčenju zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo res zdravilo Kadcyla (trastuzumab emtanzin) in ne drugo zdravilo, ki vsebuje trastuzumab (npr. trastuzumab ali trastuzumab derukstekan).
Trombocitopenija
Trombocitopenija ali zmanjšano število trombocitov je bila med uporabo trastuzumaba emtanzina opisana pogosto in je bila najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prenehanje zdravljenja, zmanjšanje odmerka ali prekinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah sta bili incidenca in izrazitost trombocitopenije večji pri azijskih bolnikih (glejte poglavje 4.8).
Število trombocitov je priporočljivo kontrolirati pred vsakim odmerkom trastuzumaba emtanzina. Bolnike s trombocitopenijo (≤ 100 000/mm3) in bolnike, ki prejemajo antikoagulante (npr. varfarin, heparin, nizkomolekularne heparine), je treba med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom natančno kontrolirati. Trastuzumab emtanzin ni raziskan pri bolnikih, ki so imeli pred uvedbo zdravljenja število trombocitov ≤ 100 000/mm3. Če je zmanjšanje števila trombocitov 3. stopnje ali več (< 50 000/mm3), trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se število trombocitov ne vrne na
-
stopnjo (≥ 75 000/mm3) (glejte poglavje 4.2).
Krvavitve
Pri zdravljenju s trastuzumabom emtanzinom so poročali o primerih krvavitev, vključno s krvavitvami v osrednje živčevje, dihalih in prebavilih. Nekateri primeri teh krvavitev so se končali s smrtjo. V nekaterih od opaženih primerov so imeli bolniki trombocitopenijo ali pa so prejemali tudi antikoagulantno ali antitrombotično zdravljenje, pri drugih pa ni bilo znanih dodatnih dejavnikov tveganja. Pri uporabi teh zdravil je potrebna previdnost in razmisliti je treba o dodatnem nadzoru, kadar je sočasna uporaba klinično potrebna.
Hepatotoksičnost
Med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom so v kliničnih študijah opažali hepatotoksičnost, predvsem v obliki asimptomatskega zvečanja koncentracije serumskih transaminaz (transaminitis 1. do 4. stopnje) (glejte poglavje 4.8). Zvišanje transaminaz je bilo na splošno prehodno; vrh je doseglo 8. dan po uporabi zdravila in se je nato izboljšalo na 1. stopnjo ali manj pred naslednjim ciklom. Opažali so tudi kumulativni učinek na transaminaze (delež bolnikov z nenormalnimi vrednostmi ALT/AST 1. do 2. stopnje se je v nadaljnjih ciklih povečeval).
Bolnikom z zvišanimi transaminazami se je stanje v večini primerov izboljšalo na 1. stopnjo ali se je normaliziralo v 30 dneh po zadnjem odmerku trastuzumaba emtanzina (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, so opažali resne hepatobiliarne zaplete, vključno z nodularno regenerativno hiperplazijo jeter in nekaterimi primeri smrti zaradi z zdravili povzročene poškodbe jeter. V zabeleženih primerih so na to morda vplivale sočasne bolezni in/ali sočasno uporabljena zdravila z možnimi hepatotoksičnimi učinki.
Delovanje jeter je treba kontrolirati pred uvedbo zdravljenja in pred vsakim odmerkom. Bolniki z izhodiščnim zvišanjem ALT (npr. zaradi jetrnih zasevkov) imajo lahko večje tveganje za poškodbo jeter z večjim tveganjem za jetrne neželene dogodke stopnje 3 do 5 ali zvišanje jetrnih testov.
Zmanjšanja odmerkov ali prenehanje zdravljenja pri zvišanju serumskih transaminaz in celokupnega bilirubina je opredeljeno v poglavju 4.2.
Z biopsijo jeter so pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, ugotovili primere nodularne regenerativne hiperplazije jeter. Nodularna regenerativna hiperplazija jeter je redka bolezen, za katero
je značilna obsežna benigna preobrazba jetrnega parenhima v majhne regenerativne nodule. Nodularna regenerativna hiperplazija jeter lahko povzroči necirotično portalno hipertenzijo. Diagnozo bolezni je mogoče potrditi le histopatološko. Na nodularno regenerativno hiperplazijo jeter je treba pomisliti pri vseh bolnikih s kliničnimi simptomi portalne hipertenzije in/ali s cirozi podobno sliko na računalniški tomografiji (CT) jeter, a z normalnimi vrednostmi transaminaz in brez drugih znakov ciroze. Pri diagnosticirani nodularni regenerativni hiperplaziji jeter je treba zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom dokončno ukiniti.
Trastuzumab emtanzin ni bil raziskan pri bolnikih, ki imajo pred uvedbo zdravljenja serumske transaminaze > 2,5 × ZNM ali celokupni bilirubin > 1,5 × ZNM. Pri bolnikih, ki imajo serumske transaminaze > 3 × ZNM in obenem celokupni bilirubin > 2 × ZNM, je treba zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom dokončno ukiniti. Pri zdravljenju bolnikov z jetrno okvaro moramo biti previdni (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Nevrotoksični učinki
V kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom so poročali o periferni nevropatiji, ki je bila v glavnem 1. stopnje in pretežno senzorična. Bolniki z MBC, ki so izhodiščno imeli periferno nevropatijo ≥ 3. stopnje, in bolniki z EBC, ki so izhodiščno imeli periferno nevropatijo ≥ 2. stopnje, niso bili vključeni v klinične študije. Če se pojavi periferna nevropatija 3. ali 4. stopnje, je treba zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom prehodno prekiniti, dokler simptomi ne izginejo ali se ne zmanjšajo na ≤ 2. stopnjo. Bolnike je treba stalno klinično kontrolirati zaradi možnih znakov ali simptomov nevrotoksičnosti.
Disfunkcija levega prekata
Bolniki, zdravljeni s trastuzumabom emtanzinom, imajo večje tveganje za pojav disfunkcije levega prekata. Pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, so opažali iztisni delež levega prekata (LVEF) < 40 %, zato je možno simptomatsko kongestivno srčno popuščanje (glejte poglavje 4.8).
Med splošnimi dejavniki tveganja za srčni dogodek in tistimi, ki so jih ugotovili v študijah adjuvantnega zdravljenja raka dojk s trastuzumabom, so višja starost (> 50 let), nizek izhodiščni LVEF (< 55 %), nizek LVEF pred uporabo paklitaksela ali po njej med adjuvantnim zdravljenjem, predhodna ali sočasna uporaba antihipertenzivnih zdravil, predhodno zdravljenje z antraciklinom in visok ITM
(> 25 kg/m2).
Pred uvedbo zdravljenja in tudi ob rednih intervalih med zdravljenjem (npr. na 3 mesece) je treba opraviti standardno preiskavo delovanja srca (ultrazvok srca ali izotopno ventrikulografijo – multiplo proženo angiografijo [MUGA – Multigated acqusition scanning]). V primerih disfunkcije levega prekata je treba odmerek preložiti ali zdravljenje prenehati, če je to potrebno (glejte poglavje 4.2).
V kliničnih študijah so imeli bolniki izhodiščni LVEF ≥ 50 %. V klinične študije niso bili vključeni bolniki z anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja, resno motnjo srčnega ritma, ki je zahtevala zdravljenje, anamnezo miokardnega infarkta ali nestabilne angine pektoris v 6 mesecih pred randomizacijo ali s trenutno dispnejo v mirovanju zaradi napredovale maligne bolezni.
V opazovalni študiji (BO39807) bolnikov z MBC z izhodiščnim LVEF 40-49 % v realnem okolju so opazili primere zmanjšanja LVEF za > 10 % od izhodišča in/ali kongestivno srčno popuščanje.
Odločitev o uporabi trastuzumaba emtanzina pri bolnikih z MBC in nizkim LVEF se lahko sprejme šele po natančni oceni tveganja in koristi; pri teh bolnikih je treba skrbno spremljati delovanje srca (glejte poglavje 4.8).
Pljučna toksičnost
V kliničnih študijah trastuzumaba emtanzina so bili opisani primeri intersticijske bolezni pljuč, vključno s pnevmonitisom. Pri nekaterih je prišlo do sindroma akutne respiratorne stiske ali smrti (glejte poglavje 4.8). Med znaki in simptomi so dispneja, kašelj, utrujenost in pljučni infiltrati.
Pri bolnikih z ugotovljeno intersticijsko boleznijo pljuč ali pnevmonitisom je priporočljivo zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom dokončno ukiniti, razen v primeru pnevmonitisa zaradi obsevanja med adjuvantnim zdravljenjem, kjer je treba trastuzumab emtanzin dokončno ukiniti pri pnevmonitisu
≥ 3. stopnje ali 2. stopnje brez odziva na standardno zdravljenje (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z dispnejo v mirovanju zaradi zapletov napredovale maligne bolezni, sočasnih bolezni in
sočasnega obsevanja pljuč imajo lahko večje tveganje za pljučne neželene dogodke.
Z infundiranjem povezane reakcije
Trastuzumab emtanzin ni raziskan pri bolnikih, pri katerih so predhodno zdravljenje s trastuzumabom trajno ukinili zaradi reakcij, povezanih z infundiranjem. Zdravljenje takšnih bolnikov s tem zdravilom ni priporočljivo. Bolnike je treba natančno opazovati zaradi možnih reakcij, povezanih z infundiranjem, zlasti med prvim infundiranjem.
Opisane so bile z infundiranjem povezane reakcije (zaradi sproščanja citokinov), za katere je značilen eden ali več od naslednjih simptomov: rdečica, mrzlica, zvišana telesna temperatura, dispneja, hipotenzija, piskajoče dihanje, bronhospazem in tahikardija. Na splošno ti simptomi niso bili hudi (glejte poglavje 4.8). Pri večini bolnikov so reakcije minile v nekaj urah do enega dneva po koncu infundiranja. Pri bolnikih s hudimi reakcijami, povezanimi z infundiranjem, je treba zdravljenje prekiniti, dokler znaki in simptomi ne minejo. O ponovnem zdravljenju je treba presoditi glede na klinično oceno tega, kako huda je bila reakcija. Zdravljenje je treba dokončno ukiniti pri pojavu smrtno nevarnih reakcij, povezanih z infundiranjem (glejte poglavje 4.2).
Preobčutljivostne reakcije
Trastuzumab emtanzin ni raziskan pri bolnikih, pri katerih so zdravljenje s trastuzumabom dokončno ukinili zaradi preobčutljivosti. Zdravljenje takšnih bolnikov s trastuzumabom emtanzinom ni priporočljivo.
Bolnike je treba skrbno opazovati zaradi možnosti pojava preobčutljivostnih/alergijskih reakcij, ki imajo lahko enako klinično sliko kot reakcije, povezane z infundiranjem. V kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom so zabeležili resne anafilaktične reakcije. Za takojšnjo uporabo morajo biti na voljo zdravila za zdravljenje takšnih reakcij in oprema za nujne primere. Pri dejanski preobčutljivostni reakciji (pri kateri se njena izrazitost pri nadaljnjih infuzijah povečuje) je treba zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom dokončno ukiniti.
Reakcije na mestu injiciranja
Ekstravazacija trastuzumaba emtanzina med intravenskim injiciranjem lahko povzroči lokalno bolečino. Izjemoma se lahko pojavijo primeri hudih tkivnih lezij in epidermalne nekroze. V primeru ekstravazacije je treba infundiranje takoj prekiniti, bolnika pa je treba redno pregledovati, saj se lahko nekroza pojavi nekaj dni ali tednov po infundiranju.
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje 1,1 mg polisorbata 20 v eni 100-mg viali in 1,7 mg polisorbata 20 v eni 160-mg viali. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Študije presnove in vitro v človeških jetrnih mikrosomih kažejo, da se DM1 (sestavina trastuzumaba emtanzina) presnovi v glavnem s CYP3A4 in v manjši meri s CYP3A5. Izogniti se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, atazanavirja, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina ali vorikonazola) in trastuzumaba emtanzina, ker obstaja možnost večje izpostavljenosti DM1 in toksičnih učinkov.
Razmisliti je treba o uporabi drugega zdravila, ki nima potenciala za zavrtje CYP3A4 ali pa je ta majhen. Če je sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 neizogibna, pride v poštev odložitev zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom, dokler se močni zaviralec CYP3A4 ne odstrani iz obtoka (približno 3 eliminacijski razpolovni časi zaviralca), če je to mogoče. Če zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom med sočasno uporabo močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče odložiti, je treba bolnike natančno kontrolirati zaradi možnih neželenih učinkov.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom in vsaj še 7 mesecev po zadnjem odmerku trastuzumaba emtanzina uporabljati učinkovito kontracepcijo. Moški bolniki s partnerkami v rodni dobi morajo med prejemanjem trastuzumaba emtanzina in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku trastuzumaba emtanzina uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
O uporabi trastuzumaba emtanzina pri nosečnicah ni podatkov. Pri nosečnici uporabljeni trastuzumab, ki je sestavina trastuzumaba emtanzina, lahko škoduje plodu ali povzroči njegovo smrt. V obdobju po odobritvi dovoljenja za promet so bili pri nosečnicah, ki so prejemale trastuzumab, opisani primeri oligohidramnija; nekateri so bili povezani s pljučno hipoplazijo, ki se konča s smrtjo. Na živalih so opravili študije z majtanzinom, zelo podobno snovjo iz iste skupine kot DM1, citotoksične sestavine trastuzumaba emtanzina, ki zavira mikrotubule. Te študije kažejo, da je mogoče pričakovati teratogenost in potencialno embriotoksičnost DM1 (glejte poglavje 5.3).
Uporaba trastuzumaba emtanzina pri nosečnicah ni priporočljiva in ženske je treba seznaniti z možnostjo za okvaro ploda, preden zanosijo. Ženske, ki zanosijo, se morajo nemudoma posvetovati s svojim zdravnikom. Če noseča ženska dobiva trastuzumab emtanzin, je priporočljivo, da jo natančno spremlja multidisciplinarna strokovna skupina.
Dojenje
Ni znano, ali se trastuzumab emtanzin pri človeku izloča v materino mleko. Pri človeku se v materino mleko izločajo številna zdravila. Zaradi možnosti za resne neželene učinke pri dojenih dojenčkih morajo ženske prenehati dojiti pred uvedbo zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom. Dojiti lahko začnejo 7 mesecev po koncu zdravljenja.
Plodnost
S trastuzumabom emtanzinom niso izvedli študij reproduktivne in razvojne toksičnosti.
Trastuzumab emtanzin ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Pomen opisanih neželenih učinkov, kot so utrujenost, glavobol, omotica in zamegljen vid, na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji ni znan. Bolnikom je treba naročiti, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, če se jim pojavijo z infundiranjem povezane reakcije (zardevanje, mrzlica, pireksija, dispneja, hipotenzija, sopenje, bronhospazem in tahikardija), dokler simptomi ne minejo.
Povzetek varnostnih značilnosti
Varnost trastuzumaba emtanzina so ocenili v kliničnih študijah pri 2611 bolnikih z rakom dojk. V tej populaciji so bili:
-
najpogostejši resni neželeni učinki (> 0,5 % bolnikov): krvavitev, pireksija, trombocitopenija,
dispneja, bolečine v trebuhu, mišično-skeletne bolečine in bruhanje.
-
najpogostejši neželeni učinki (≥ 25 %) s trastuzumabom emtanzinom: navzea, utrujenost, mišično-skeletne bolečine, krvavitev, glavobol, zvišanje transaminaz, trombocitopenija in periferna nevropatija. Večina opisanih neželenih učinkov je bila 1. ali 2. stopnje.
-
najpogostejši neželeni učinki ≥ 3. stopnje po NCI-CTCAE (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events), (> 2 %): trombocitopenija, zvišanje transaminaz, anemija, nevtropenija, utrujenost in hipokaliemija.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki pri 2611 bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, so prikazani v preglednici 3. Neželeni učinki so spodaj navedeni po organskem sistemu (razvrstitvi MedDRA) in kategoriji pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki
(< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti in po organskih sistemih so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki so bili evidentirani po NCI-CTCAE za oceno toksičnosti.
Preglednica 3: Prikaz neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom
emtanzinom v kliničnih študijah
Organski sistem Pogostnost Neželeni učinki Okužbe in infestacije zelo pogosti okužba sečil Bolezni krvi in limfatičnegasistema zelo pogosti trombocitopenija, anemija pogosti nevtropenija, levkopenija Bolezni imunskega sistema pogosti preobčutljivost na zdravilo Presnovne in prehranske motnje pogosti hipokaliemija Psihiatrične motnje zelo pogosti nespečnost Bolezni živčevja zelo pogosti periferna nevropatija, glavobol pogosti omotica, spremenjen okus, okvara spomina Očesne bolezni pogosti suho oko, konjunktivitis, zamegljenvid, močnejše solzenje Srčne bolezni pogosti disfunkcija levega prekata Žilne bolezni zelo pogosti krvavitev pogosti hipertenzija Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora zelo pogosti epistaksa, kašelj, dispneja občasni pnevmonitis (intersticijska bolezenpljuč) Bolezni prebavil zelo pogosti stomatitis, driska, bruhanje, navzea,zaprtost, suhost ust, bolečine vtrebuhu pogosti dispepsija, krvavitev iz dlesni Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov zelo pogosti zvišanje transaminaz pogosti zvišanje alkalne fosfataze v krvi, zvišanje bilirubina v krvi občasni hepatotoksičnost, nodularnaregenerativna hiperplazija, portalna hipertenzija redki odpoved jeter Bolezni kože in podkožja pogosti izpuščaj, srbenje, alopecija, bolezninohtov, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, urtikarija Bolezni mišično-skeletnega sistemain vezivnega tkiva zelo pogosti mišično-skeletne bolečine, artralgija,mialgija Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije zelo pogosti utrujenost, pireksija, astenija pogosti periferni edemi, mrzlica občasni ekstravazacija na mestu injiciranja Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih pogosti z infundiranjem povezane reakcije občasni z obsevanjem povezan pnevmonitis Preglednica 3 prikazuje združene podatke iz celotnega obdobja zdravljenja v študijah MBC (n = 1871; mediano število ciklov trastuzumaba emtanzina je bilo 10) in v študiji KATHERINE (n = 740; mediano število ciklov je bilo 14).
Opis izbranih neželenih učinkov
Trombocitopenija
Trombocitopenijo ali zmanjšano število trombocitov so v kliničnih študijah MBC s trastuzumabom emtanzinom zabeležili pri 24,9 % bolnikov in to je bil najpogostejši neželeni učinek, zaradi katerega so z zdravljenjem prenehali (2,6 %). V kliničnih študijah EBC s trastuzumabom emtanzinom so pri 28,6 % bolnikov poročali o trombocitopeniji, ki je bila najpogosteje poročani neželeni učinek vseh stopenj in ≥ 3. stopnje kot tudi najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prenehanje zdravljenja (4,2 %), prekinitev odmerjanja ali zmanjšanje odmerka. Pri večini bolnikov je bil ta dogodek 1. ali
-
stopnje (≥ 50 000/mm3); najnižja vrednost je bila dosežena do 8. dne in se je na splošno izboljšala na stopnjo 0 ali 1. stopnjo (≥ 75 000/mm3) do naslednjega predvidenega odmerka. V kliničnih študijah sta bili incidenca in izrazitost trombocitopenije večji pri azijskih bolnikih. Neodvisno od rase je bila incidenca dogodkov 3. ali 4. stopnje (< 50 000/mm3) pri bolnikih z MBC, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, 8,7 % in 5,7 % pri bolnikih z EBC. Za prilagoditve odmerka pri pojavu trombocitopenije glejte poglavji 4.2 in 4.4.
Krvavitve
O krvavitvah so poročali pri 34,8 % bolnikov v kliničnih študijah MBC s trastuzumabom emtanzinom; incidenca hudih krvavitev (≥ 3. stopnje) je bila 2,2 %. O krvavitvah so poročali pri 29,2 % bolnikov z EBC; incidenca hudih krvavitev (≥ 3. stopnje) je bila 0,4 %, vključno z enim dogodkom 5. stopnje. V nekaterih od opaženih primerov so imeli bolniki trombocitopenijo ali pa so prejemali tudi antikoagulantno ali antitrombotično zdravljenje, pri drugih pa ni bilo znanih dodatnih dejavnikov tveganja. Primere krvavitev s smrtnim izidom so zabeležili pri MBC in EBC.
Zvišanje transaminaz (AST/ALT)
Med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom so v kliničnih študijah opažali zvišanje serumskih transaminaz (1. do 4. stopnje) (glejte poglavje 4.4). Zvišanje transaminaz je bilo na splošno prehodno. Opažali so kumulativni učinek trastuzumaba emtanzina na transaminaze; na splošno so se vrednosti normalizirale po prenehanju zdravljenja. V kliničnih študijah MBC so zvišanje transaminaz zabeležili pri 24,2 % bolnikov. Zvišanje AST 3. ali 4. stopnje so zabeležili pri 4,2 % bolnikov, zvišanje ALT
-
ali 4. stopnje pa pri 2,7 % bolnikov z MBC; običajno se je pojavilo v zgodnjih ciklih zdravljenja
(1.-6.). O zvišanju transaminaz so poročali pri 32,6 % bolnikov z EBC. O zvišanju transaminaz 3. in
-
stopnje so poročali pri 1,6 % bolnikov z EBC. Na splošno jetrni dogodki ≥ 3. stopnje niso bili povezani s slabim kliničnim izidom; nadaljnje vrednosti med spremljanjem so se praviloma izboljšale do mere, ki je bolnikom omogočala nadaljevanje študijskega zdravljenja in še naprej prejemati raziskovano zdravilo v enakem ali manjšem odmerku. Povezave med zvišanjem transaminaz in izpostavljenostjo trastuzumabu emtanzinu (AUC), največjo koncentracijo trastuzumaba emtanzina (Cmax), celotno izpostavljenostjo trastuzumabu emtanzinu (AUC) ali Cmax DM1 niso ugotovili. Za prilagoditev odmerka pri zvišanju transaminaz glejte poglavji 4.2 in 4.4.
Disfunkcija levega prekata
Disfunkcijo levega prekata so v kliničnih študijah MBC s trastuzumabom emtanzinom zabeležili pri 2,2 % bolnikov z MBC. V večini primerov so bila asimptomatska zmanjšanja LVEF 1. ali 2. stopnje. Primere 3. ali 4. stopnje so zabeležili pri 0,4 % bolnikov z MBC. V opazovalni študiji (BO39807) se je pri približno 22 % (7 od 32) bolnikov z MBC, ki so imeli ob začetku zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom izhodiščno vrednost LVEF 40-49%, pojavilo zmanjšanje LVEF za > 10 % od izhodišča in/ali kongestivno srčno popuščanje; večina teh bolnikov je imela druge srčno-žilne dejavnike tveganja. Disfunkcija levega prekata se je pojavila pri 3,0 % bolnikov z EBC: pri 0,5 % bolnikov je bila 3. stopnje in pri nobenem bolniku višje stopnje. Za prilagoditve odmerka v primeru zmanjšanja LVEF glejte preglednico 2 v poglavju 4.2 in poglavje 4.4.
Periferne nevropatije
V kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom so poročali o periferni nevropatiji, ki je bila v glavnem 1. stopnje in pretežno senzorična. Pri bolnikih z MBC je bila skupna incidenca perifernih nevropatij 29,0 % in perifernih nevropatij ≥ 2. stopnje 8,6 %. Pri bolnikih z EBC je bila skupna incidenca perifernih nevropatij 32,0 % in perifernih nevropatij ≥ 2. stopnje 10,1 %.
Z infundiranjem povezane reakcije
Značilnost z infundiranjem povezanih reakcij je eden ali več od naslednjih simptomov: rdečica, mrzlica, pireksija, dispneja, hipotenzija, piskajoče dihanje, bronhospazem in tahikardija. Z infundiranjem povezane reakcije so opazili pri 4,0 % bolnikov z MBC v kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom. V šestih primerih je bila reakcija 3. stopnje, reakcij 4. stopnje pa ni bilo. O reakcijah, povezanih z infundiranjem, so poročali pri 1,6 % bolnikov z EBC; dogodkov 3. ali
4. stopnje ni bilo. Z infundiranjem povezane reakcije so minile v nekaj urah do enem dnevu po koncu infuzije. V kliničnih študijah niso ugotovili povezanosti z odmerkom. Za prilagoditev odmerka pri z infundiranjem povezanimi reakcijami glejte poglavji 4.2 in 4.4.
Preobčutljivostne reakcije
Preobčutljivost so opazili pri 2,6 % bolnikov z MBC v kliničnih študijah s trastuzumabom
emtanzinom. O preobčutljivosti so poročali pri 2,7 % bolnikov z EBC; pri 0,4 % bolnikov je bila
3. stopnje in pri nobenem bolniku višje stopnje. V enem primeru je bila reakcija 3. stopnje, v enem primeru pa 4. stopnje. V celoti je bila večina preobčutljivostnih reakcij blagih ali zmernih in so med zdravljenjem izginile. Za prilagoditev odmerka pri preobčutljivostnih reakcijah glejte poglavji 4.2 in 4.4.
Imunogenost
Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunskega odziva tudi na trastuzumab emtanzin. V sedmih kliničnih študijah so skupno 1243 bolnikom ob različnih časih testirali odziv protiteles proti zdravilu (ADA – anti-drug antibody) na trastuzumab emtanzin. Po uporabi je imelo 5,1 % (64/1243) bolnikov pozitiven test za protitelesa proti trastuzumabu emtanzinu na eni ali več časovnih točkah po odmerku. V študijah faze I in II je imelo 6,4 % (24/376) bolnikov pozitiven test za protitelesa proti trastuzumabu emtanzinu. V študiji EMILIA (TDM4370g/BO21977) je imelo 5,2 %
(24/466) bolnikov pozitiven test za protitelesa proti trastuzumabu emtanzinu, od katerih jih je imelo 13 tudi nevtralizirajoča protitelesa. V študiji KATHERINE (BO27938) je imelo 4,0 % (16/401) bolnikov pozitiven test za protitelesa proti trastuzumabu emtanzinu, od katerih je jih je imelo 5 tudi nevtralizirajoča protitelesa. Zaradi nizke pojavnosti protiteles proti zdravilu učinek teh protiteles na farmakokinetiko, farmakodinamiko, varnost in/ali učinkovitost trastuzumaba emtanzina ni znan.
Ekstravazacija
V kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom so opažali reakcije zaradi ekstravazacije. Te reakcije so bile po navadi blage ali zmerne in so obsegale eritem, občutljivost, draženje kože, bolečino ali oteklost na mestu infundiranja. Reakcije so pogosteje opažali v 24 urah po infundiranju. V obdobju po prihodu zdravila na trg so izjemoma opažali primere epidermalnih poškodb ali nekroze po ekstravazaciji, ki so se pojavili nekaj dni do nekaj tednov po infundiranju. Specifično zdravljenje ekstravazacije trastuzumaba emtanzina ta čas ni znano (glejte poglavje 4.4).
Laboratorijske nepravilnosti
V preglednicah 4 in 5 so naštete laboratorijske nepravilnosti, opažene pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom v klinični študiji TDM4370g/BO21977/EMILIA in v študiji BO27938/KATHERINE.
Preglednica 4: Laboratorijske nepravilnosti, zabeležene pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom v študiji TDM4370g/BO21977/EMILIA
Parameter Trastuzumab emtanzin (n = 490) Vse stopnje (%) 3. stopnja (%) 4. stopnja (%) Jetrne zvišan bilirubin 21 < 1 0 zvišana AST 98 8 < 1 zvišana ALT 82 5 < 1 Hematološke zmanjšano število tromobocitov 85 14 3 znižan hemoglobin 63 5 1 zmanjšano število nevtrofilcev 41 4 < 1 Kalij znižan kalij 35 3 < 1 Preglednica 5: Laboratorijske nepravilnosti, zabeležene pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom v študiji BO27938/KATHERINE
Parameter Trastuzumab emtanzin (n = 740) Vse stopnje (%) 3. stopnja (%) 4. stopnja (%) Jetrne zvišan bilirubin 11 0 0 zvišana AST 79 < 1 0 zvišana ALT 55 < 1 0 Hematološke zmanjšano število tromobocitov 51 4 2 znižan hemoglobin 31 1 0 zmanjšano število nevtrofilcev 24 1 0 Kalij znižan kalij 26 2 < 1 Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
-
Za preveliko odmerjanje trastuzumaba emtanzina ni znanega antidota. Pri prevelikem odmerjanju je treba pri bolniku natančno kontrolirati znake in simptome neželenih učinkov in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje. Opisani so primeri prevelikega odmerjanja med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom; večino je spremljala trombocitopenija in zabeležili so en smrtni primer. V smrtnem primeru je bolnik nepravilno prejemal trastuzumab emtanzin 6 mg/kg in umrl približno
3 tedne po prevelikem odmerjanju. Vzročna povezanost s trastuzumabom emtanzinom ni bila
ugotovljena.
Farmakološke lastnosti - Kadcyla 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, zaviralci HER2, oznaka ATC: L01FD03
Mehanizem delovanja
Zdravilo Kadcyla, trastuzumab emtanzin, je proti HER2 usmerjeno konjugirano zdravilo, ki vsebuje humanizirano anti-HER2 IgG1 protitelo trastuzumab, kovalentno vezan na zaviralec mikrotubulov DM1 (majtanzinski derivat) s stabilnim tioetrskim vezalcem MCC (4-[N-maleimidometil] cikloheksan-1-karboksilat). Ime emtanzin se nanaša na kompleks MCC-DM1. Na eno molekulo trastuzumaba so povprečno konjugirane 3,5 molekule DM1.
Konjugiranje DM1 s trastuzumabom ustvari selektivnost citotoksične učinkovine za tumorske celice s čezmerno izraženim HER2 in tako poveča dostop DM1 neposredno v notranjost malignih celic. Po vezavi na HER2 je trastuzumab emtanzin podvržen receptorsko posredovani internalizaciji in nato lizosomski razgradnji, ki sprosti citotoksične katabolite, ki vsebujejo DM1 (v prvi vrsti lizin-MCC-DM1).
Trastuzumab emtanzin ima mehanizem delovanja obeh, trastuzumaba in DM1:
-
Tako kot trastuzumab se tudi trastuzumab emtanzin veže na domeno IV zunajcelične domene (ECD – extracellular domain) HER2 ter na receptorje Fcγ in komplement C1q. Poleg tega trastuzumab emtanzin – tako kot trastuzumab – zavira odcepljanje ECD HER2, zavira signaliziranje po poti fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3-K) in posreduje od protiteles odvisno, celično posredovano citotoksičnost (ADCC) v celicah človeškega raka dojk, ki imajo čezmerno izražen HER2.
-
DM1, citotoksična komponenta trastuzumaba emtanzina, se veže na tubulin. Z zavrtjem polimerizacije tubulina DM1 in trastuzumab emtanzin ustavita celice v fazi celičnega cikla G2/M in navsezadnje povzročita apoptotično smrt celic. Rezultati citotoksičnih preizkusov in vitro kažejo, da je DM1 od 20- do 200-krat močnejši od taksanov in alkaloidov vinke.
-
MCC je vezalec, zasnovan tako, da omeji sistemsko sproščanje in poveča ciljno oddajanje
DM1; to se kaže z zelo majhno koncentracijo prostega DM1 v plazmi.
Klinična učinkovitost
Zgodnji rak dojk
BO27938 (KATHERINE)
BO27938 (KATHERINE) je bilo randomizirano, multicentrično, odprto preskušanje, ki je zajelo 1486 bolnikov s HER2-pozitivnim zgodnjim rakom dojk in rezidualnim invazivnim tumorjem
(bolniki, ki niso dosegli patološkega popolnega odziva (pCR)) v dojkah in/ali pazdušnih bezgavkah po dokončanju predoperativnega sistemskega zdravljenja, ki je vključevalo kemoterapijo in proti HER2 usmerjeno zdravljenje. Bolniki so lahko prejeli več kot eno proti HER2 usmerjeno zdravljenje. Bolniki so prejemali radioterapijo in/ali hormonsko zdravljenje sočasno z raziskovanim zdravljenjem, skladno z lokalnimi smernicami. Vzorci tumorja dojke so morali imeti čezmerno izražen HER2; to je bilo opredeljeno kot IHC 3+ ali razmerje amplifikacije pri ISH ≥ 2,0, določeno v centralnem laboratoriju. Bolnike so (v razmerju 1:1) randomizirali na prejemanje trastuzumaba ali trastuzumaba emtanzina.
Randomizacija je bila stratificirana glede na klinični stadij ob postavitvi diagnoze (operabilen proti neoperabilen), stanje hormonskih receptorjev, predoperativno proti HER2 usmerjeno zdravljenje (trastuzumab, trastuzumab v kombinaciji z dodatnim proti HER2 usmerjenim zdravilom ali zdravili) in patološko stanje bezgavk, ocenjeno po predoperativnem zdravljenju.
Trastuzumab emtanzin je bil dan intravensko v odmerku 3,6 mg/kg 1. dan 21-dnevnega cikla. Trastuzumab je bil dan intravensko v odmerku 6 mg/kg 1. dan 21-dnevnega cikla. Bolnike so zdravili s trastuzumabom emtanzinom ali trastuzumabom skupno 14 ciklov, razen v primeru ponovitve bolezni, umika privolitve ali nesprejemljive toksičnosti, kar od tega se je zgodilo najprej. Bolniki, ki so prenehali zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom, so lahko dokončali predvidenih 14 ciklov proti HER2 usmerjenega zdravljenja s trastuzumabom, če je bilo to primerno upoštevaje toksičnost in raziskovalčevo presojo.
Primarni končni cilj učinkovitosti v študiji je bilo preživetje brez invazivne bolezni (IDFS – invasive disease-free survival). IDFS je bilo opredeljeno kot čas od datuma randomizacije do prvega pojava istostranske ponovitve invazivnega tumorja dojk, istostranske lokalne ali regionalne ponovitve invazivnega raka dojk, oddaljene ponovitve, invazivnega raka dojk na nasprotni strani ali smrti zaradi kakršnega koli vzroka. Dodatni končni cilji so obsegali IDFS (vključno z drugim primarnim rakom, ki ni bil rak dojk), preživetje brez bolezni (DFS - disease-free survival), celokupno preživetje (OS) in interval brez oddaljene ponovitve (DRFI - distant recurrence-free interval).
Demografski podatki bolnikov in izhodiščne značilnosti tumorja so bili med terapevtskima skupinama dobro uravnoteženi. Mediana starost je bila približno 49 let (razpon: od 23 do 80 let), 72,8 % je bilo belcev, 8,7 % azijskega porekla in 2,7 % črncev ali Afroameričanov. Vsi bolniki razen petih so bile ženske; 3 bolniki moškega spola so bili vključeni v skupino s trastuzumabom in 2 v skupino s trastuzumabom emtanzinom. 22,5 odstotka bolnikov je bilo vključenih v Severni Ameriki, 54,2 % v Evropi in 23,3 % drugod po svetu. Tumorske prognostične značilnosti so vključevale stanje hormonskih receptorjev (pozitivno: 72,3 %, negativno 27,7 %), klinični stadij ob postavitvi diagnoze (neoperabilen: 25,3 %, operabilen 74,8 %) in patološko stanje bezgavk po predoperativnem zdravljenju (pozitivne bezgavke: 46,4 %, negativne bezgavke ali neocenjeno: 53,6 %) in so bile v skupinah študije podobne.
Večina bolnikov (76,9 %) je prejela neoadjuvantno shemo kemoterapije, ki je vključevala antraciklin. 19,5 % bolnikov je poleg trastuzumaba kot sestavino neoadjuvantnega zdravljenja prejemala še eno proti HER2 usmerjeno zdravilo; 93,8 % teh bolnikov je prejelo pertuzumab. Vsi bolniki so prejemali taksane kot del neoadjuvantne kemoterapije.
V času primarne analize so pri bolnikih, ki so prejemali trastuzumab emtanzin, v primerjavi s prejemniki trastuzumaba opazili statistično značilno izboljšanje IDFS; glejte preglednico 6.
Po opaženih 385 dogodkih IDFS so izvedli končno deskriptivno analizo IDFS, katere rezultati so bili skladi s primarno analizo (HR = 0,54; 95-% IZ: 0,44 - 0,66); glejte sliko 1. Drugo vmesno analizo OS so izvedli po medianem spremljanju 101 meseca in je pokazala statistično značilno izboljšanje OS pri bolnikih, ki so prejemali trastuzumab emtanzin, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali trastuzumab (nestratificirano HR = 0,66; 95-% IZ: 0,51 - 0,87; p = 0,0027). Glejte preglednico 6 in sliko 2.
Preglednica 6: Povzetek učinkovitosti iz študije BO27938 (KATHERINE)
Razlaga okrajšav (preglednica 6): HR: razmerje ogroženosti; IZ: interval zaupanjatrastuzumab n = 743 trastuzumab emtanzin n = 743 Primarni končni cilj Preživetje brez invazivne bolezni (IDFS)1,3 število (%) bolnikov z dogodkom 165 (22,2 %) 91 (12,2 %) HR [95-% IZ] 0,50 [0,39; 0,64] p-vrednost (nestratificiran log-rang test) < 0,0001 delež 3-letnega obdobja brez dogodka2, % [95-% IZ] 77,02 [73,78; 80,26] 88,27 [85,81; 90,72] Sekundarni končni cilji3 Celokupno preživetje (OS)4 število (%) bolnikov z dogodkom 126 (17,0 %) 89 (12,0 %) HR [95-% IZ] 0,66 [0,51; 0,87] p-vrednost (nestratificiran log-rang test) 0,0027 delež 7-letnega preživetja2, % [95-% IZ] 84,4 [81,58; 87,16] 89,1 [86,71; 91,42] IDFS, vključno z drugim primarnim rakom, ki nirak dojke1,5 število (%) bolnikov z dogodkom 167 (22,5 %) 95 (12,8 %) HR [95-% IZ] 0,51 [0,40; 0,66] p-vrednost (nestratificiran log-rang test) < 0,0001 delež 3-letnega obdobja brez dogodka2, % [95-% IZ] 76,9 [73,65; 80,14] 87,7 [85,18; 90,18] Preživetje brez bolezni (DFS)1,5 število (%) bolnikov z dogodkom 167 (22,5 %) 98 (13,2 %) HR [95-% IZ] 0,53 [0,41; 0,68] p-vrednost (nestratificiran log-rang test) < 0,0001 delež 3-letnega obdobja brez dogodka2, % [95-% IZ] 76,9 [73,65; 80,14] 87,41 [84,88; 89,93] Interval brez oddaljene ponovitve (DRFI)1,5 število (%) bolnikov z dogodkom 121 (16,3 %) 78 (10,5 %) HR [95-% IZ] 0,60 [0,45; 0,79] p-vrednost (nestratificiran log-rang test) 0,0003 delež 3-letnega obdobja brez dogodka2, % [95-% IZ] 83,0 [80,10; 85,92] 89,7 [87,37; 92,01] -
Podatki iz primarne analize.
-
Delež 3-letnega obdobja brez dogodka in delež 7-letnega preživetja sta pridobljena iz Kaplan-Meierjevih ocen.
-
Hierarhično testiranje se je nanašalo na IDFS in OS.
-
Podatki iz sekundarne vmesne analize OS.
-
Ti sekundarni končni cilji niso prilagojeni na multipliciteto.
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez invazivne bolezni v študiji KATHERINE (posodobljena analiza)
Slika 2 Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja v študiji KATHERINE (posodobljena analiza)
V študiji KATHERINE so konsistentno korist zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom za IDFS ugotovili v vseh vnaprej opredeljenih ocenjenih podskupinah, kar potrjuje celokupen rezultat.
Razsejani rak dojk
TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
To je bila randomizirana, multicentrična, mednarodna, odprta klinična študija faze III. Izvedli so jo pri bolnikih s HER2-pozitivnim, neoperabilnim, lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk, ki so predhodno prejemali zdravljenje na osnovi taksana in trastuzumaba, vključno z bolniki, ki so trastuzumab in taksan predhodno dobivali med adjuvantnim zdravljenjem in se jim je bolezen ponovila med njim ali v 6 mesecih po njem. Vključeni so bili samo bolniki s stanjem zmogljivosti po ECOG 0 do 1. Pred vključitvijo bolnika v študijo je moral centralni laboratorij na vzorcih tumorja potrditi HER2-pozitivnost, ki je bila imunohistokemično opredeljena kot 3+ ali potrjena z amplifikacijo gena HER2 z metodo hibridizacije in situ. Izhodiščne značilnosti bolnikov in tumorjev so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Bolniki z zasevki na možganih so bili primerni za vključitev, če za obvladovanje simptomov niso potrebovali zdravljenja. Mediana starost bolnikov, randomiziranih na trastuzumab emtanzin, je bila 53 let. Večina je bila bolnic (99,8 %), večina belk (72 %) in 57 % jih je imelo bolezen s pozitivnimi estrogenskimi in/ali progesteronskimi receptorji. Študija je primerjala varnost in učinkovitost trastuzumaba emtanzina s kombinacijo lapatiniba in kapecitabina. V celoti je bilo 991 bolnikov randomiziranih v dve skupini – skupino s trastuzumabom emtanzinom in skupino s kombinacijo lapatiniba in kapecitabina:
-
skupina s trastuzumabom emtanzinom: trastuzumab emtanzin 3,6 mg/kg intravensko v 30 do 90 minutah 1. dan 21-dnevnega cikla;
-
kontrolna skupina (lapatinib in kapecitabin): lapatinib 1250 mg/dan peroralno enkrat na dan med 21-dnevnim ciklom ter kapecitabin 1000 mg/m2 peroralno dvakrat na dan od 1. do 14. dne 21-dnevnega cikla.
-
Ostali primarni cilji učinkovitosti v študiji so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) po oceni neodvisnega odbora za pregled (IRC – independent review committee) in celokupno preživetje (OS – overall survival) (glejte preglednico 7 in sliki 3 in 4).
Med klinično študijo so ocenili tudi čas do napredovanja simptomov, kar je bilo opredeljeno kot zmanjšanje seštevka na podlestvici TOI-B (Trials Outcome Index-Breast) vprašalnika FACT-B QoL (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life) za 5 točk. Sprememba za 5 točk na TOI-B velja za klinično pomembno. Zdravilo Kadcyla je zakasnilo čas do napredovanja simptomov, o katerem so poročali bolniki, za 7,1 meseca v primerjavi s 4,6 meseca v kontrolni skupini (razmerje ogroženosti 0,796 (0,667; 0,951); p-vrednost 0,0121). Podatki so iz odprte študije, trdnih zaključkov ni mogoče oblikovati.
Preglednica 7: Povzetek o učinkovitosti iz študije TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Lapatinib + kapecitabin n = 496 Trastuzumab emtanzinn = 495 Primarni končni cilji Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni IRC število (%) bolnikov z dogodkom 304 (61,3 %) 265 (53,5 %) mediano PFS (meseci) 6,4 9,6 razmerje ogroženosti (stratificirano*) 0,650 95-% interval zaupanja za razmerje ogroženosti (0,549; 0,771) p-vrednost (stratificiran test log-rang*) < 0,0001 Celokupno preživetje (OS)** število (%) umrlih bolnikov 182 (36,7 %) 149 (30,1 %) mediano preživetje (meseci) 25,1 30,9 razmerje ogroženosti (stratificirano*) 0,682 95-% interval zaupanja za razmerje ogroženosti (0,548; 0,849) p-vrednost (test log-rang*) 0,0006 Ključni sekundarni cilji PFS po oceni raziskovalca število (%) bolnikov z dogodkom 335 (67,5 %) 287 (58,0 %) mediano PFS (meseci) 5,8 9,4 razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) 0,658 (0,560, 0,774) p-vrednost (test log-rang*) < 0,0001 Delež objektivnega odgovora na zdravljenje (ORR) bolniki z merljivo boleznijo 389 397 število bolnikov z objektivnim odgovorom na zdravljenje (%) 120 (30,8 %) 173 (43,6 %) razlika (95-% interval zaupanja) 12,7 % (6,0; 19,4) p-vrednost (Mantel-Haenszelov test hi-kvadrat*) 0,0002 Trajanje objektivnega odgovora (meseci) število bolnikov z objektivnim odgovorom 120 173 mediana 95-% intervala zaupanja 6,5 (5,5; 7,2) 12,6 (8,4; 20,8) OS: celokupno preživetje, PFS: preživetje brez napredovanja bolezni, ORR: delež objektivnega odgovora na zdravljenje, OR: objektivni odgovor na zdravljenje, IRC: neodvisni odbor za pregled, HR: razmerje ogroženosti
* Stratificirano po: predelu sveta (ZDA, Zahodna Evropa, drugo), številu predhodnih shem kemoterapije za lokalno napredovalo ali razsejano bolezen (0–1 v primerjavi z > 1) ter visceralni bolezni v primerjavi z nevisceralno.
** Vmesna analiza celokupnega preživetja je bila izvedena, ko je bilo zabeleženih 331 dogodkov. Ker je bila pri tej analizi
prekoračena meja učinkovitosti, to velja za dokončno analizo.
Korist zdravljenja so ugotovili v podskupini bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovila v 6 mesecih po dokončanju adjuvantnega zdravljenja in niso prejemali nobenega predhodnega sistemskega zdravljenja proti raku za razsejano bolezen (n = 118); razmerje ogroženosti za PFS je bilo 0,51 (95-% interval zaupanja: 0,30; 0,85) in za OS 0,61 (95-% interval zaupanja: 0,32; 1,16). V skupini, ki je prejemala trastuzumab emtanzin, je bila mediana PFS 10,8 meseca, mediana celokupnega preživetja pa ni bila dosežena; v skupini, ki je prejemala kombinacijo lapatiniba in kapecitabina, je bila mediana PFS 5,7 meseca in mediana celokupnega preživetja 27,9 meseca.
Slika 3:Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni po oceni IRC
Slika 4: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja
V študiji TDM4370g/BO21977 so ugotovili konsistentno dobrobit zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom pri večini vnaprej opredeljenih ocenjenih podskupin; to potrjuje zanesljivost celotnega rezultata. V podskupini bolnikov s hormonsko neodvisnim rakom (n = 426) je bilo razmerje
ogroženosti za PFS 0,56 (95-% interval zaupanja: 0,44 do 0,72) in za celokupno preživetje 0,75 (95-% interval zaupanja: 0,54 do 1,03). V podskupini bolnikov s hormonsko odvisnim rakom (n = 545) je bilo razmerje ogroženosti za PFS 0,72 (95-% interval zaupanja: 0,58 do 0,91) in za celokupno preživetje 0,62 (95-% interval zaupanja: 0,46 do 0,85).
V podskupini bolnikov z nemerljivo boleznijo (n = 205) je bilo na podlagi ocen IRC razmerje ogroženosti za PFS 0,91 (95-% interval zaupanja: 0,59 do 1,42) in za celokupno preživetje 0,96 (95-% interval zaupanja: 0,54 do 1,68). Pri bolnikih ≥ 65let (n = 138 v obeh skupinah) je bilo razmerje ogroženosti za PFS 1,06 (95-% interval zaupanja: 0,68 do 1,66) in za celokupno preživetje 1,05 (95-% interval zaupanja: 0,58 do 1,91). Pri bolnikih, starih od 65 do 74 let (n = 113), je bilo na podlagi ocen IRC razmerje ogroženosti za PFS 0,88 (95-% interval zaupanja: 0,53 do 1,45) in za celokupno preživetje 0,74 (95-% interval zaupanja: 0,37 do 1,47). Pri bolnikih, starih 75 let ali več, je bilo na podlagi ocen IRC razmerje ogroženosti za PFS 3,51 (95-% interval zaupanja: 1,22 do 10,13) in za celokupno preživetje 3,45 (95-% interval zaupanja: 0,94 do 12,65). V podskupini bolnikov, starih
75 let ali več, ni bilo dokazane koristi za PFS ali celokupno preživetje, vendar je bila podskupina
premajhna (n = 25), da bi omogočala dokončne sklepe.
V opisni analizi spremljanja celokupnega preživetja je bilo razmerje ogroženosti 0,75 (95-% interval zaupanja: 0,64 do 0,88). V skupini bolnikov, ki je prejemala trastuzumab emtanzin, je bila mediana celokupnega preživetja 29,9 meseca, v primerjavi s 25,9 meseca v skupini bolnikov, ki je prejemala kombinacijo lapatiniba in kapecitabina. V času opisne analize spremljanja celokupnega preživetja je skupno 27,4 % bolnikov prešlo iz skupine, ki je prejemala kombinacijo lapatiniba in kapecitabina, v skupino, ki je prejemala trastuzumab emtanzin. V občutljivostni analizi, v kateri so bili podatki krnjeni za bolnike, ki so prešli iz skupine s kombinacijo lapatiniba in kapecitabina v skupino s trastuzumabom emtanzinom, je bilo razmerje ogroženosti 0,69 (95-% interval zaupanja: 0,59 do 0,82). Rezultati te opisne analize spremljanja so v skladu s potrditveno analizo celokupnega preživetja.
TDM4450g
To je bila randomizirana, multicentrična odprta študija faze II. Ocenjevala je učinke trastuzumaba emtanzina v primerjavi s kombinacijo trastuzumaba in docetaksela pri bolnikih s HER2-pozitivnim razsejanim rakom dojk, ki predhodno niso prejemale kemoterapije za razsejano bolezen. Bolnike so randomizirali v skupino, ki je prejemala trastuzumab emtanzin v odmerku 3,6 mg/kg intravensko na 3 tedne (n = 67) ali v skupino, ki je prejemala trastuzumab v uvajalnem intravenskem odmerku
8 mg/kg in nato 6 mg/kg intravensko na 3 tedne v kombinaciji z docetakselom 75–100 mg/m2 intravensko na 3 tedne (n = 70).
Primarni končni cilj je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni raziskovalca. Mediana PFS je bila 9,2 meseca v skupini s kombinacijo trastuzumaba in docetaksela ter 14,2 meseca v skupini s trastuzumabom emtanzinom (razmerje ogroženosti 0,59, p = 0,035); mediani čas spremljanja je bil v obeh skupinah približno 14 mesecev. Delež objektivnega odgovora na zdravljenje je bil 58,0-% s kombinacijo trastuzumaba in docetaksela ter 64,2-% s trastuzumabom emtanzinom.
Mediano trajanje odgovora na zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom ni bilo doseženo, v kontrolni skupini pa je bilo 9,5 mesecev.
TDM4374g
To je bila odprta študija faze II z eno skupino, ki je ocenila učinke trastuzumaba emtanzina pri bolnikih s HER2-pozitivnim, neozdravljivim lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk. Vsi bolniki so predhodno prejemali proti HER2 usmerjena zdravila (trastuzumab in lapatinib) in kemoterapijo (antraciklin, taksan in kapecitabin) v neoadjuvantnem, adjuvantnem zdravljenju ali zdravljenju lokalno napredovale ali razsejane bolezni. Povprečno število zdravil proti raku, ki so jih bolniki prejemali v katerem koli zdravljenju, je bilo 8,5 (razpon: 5–19), za razsejano bolezen pa 7,0 (razpon: 3–17), vključno z vsemi zdravili, namenjenimi za zdravljenje raka dojk.
Bolniki (n = 110) so prejemali 3,6 mg/kg trastuzumaba emtanzina intravensko na 3 tedne do
napredovanja bolezni ali nesprejemljivih neželenih učinkov.
Ključni analizi učinkovitosti sta bila delež objektivnega odgovora na zdravljenje na podlagi neodvisnega radiološkega pregleda in trajanje objektivnega odgovora. Delež objektivnega odgovora je bil 32,7 % (95-% interval zaupanja: 24,1; 42,1), n = 36, tako po pregledu IRC kot po pregledu raziskovalca. Mediano trajanje odgovora na zdravljenje po IRC ni bilo doseženo (95-% interval zaupanja: 4,6 mesecev do neocenljivo).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s trastuzumabom emtanzinom za vse podskupine pediatrične populacije pri raku dojk (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
-
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala razlike v izpostavljenosti trastuzumabu emtanzinu
glede na stadij bolezni (adjuvantno zdravljenje v primerjavi z zdravljenjem razsejane bolezni). Absorpcija
Trastuzumab emtanzin se daje intravensko. Študij o drugih načinih aplikacije niso izvedli.
Porazdelitev
Bolniki v študiji TDM4370g/BO21977 in študiji BO29738, ki so prejemali 3,6 mg/kg trastuzumaba emtanzina intravensko na 3 tedne, so imeli povprečno v ciklu 1 največjo koncentracijo (Cmax) trastuzumaba emtanzina v serumu 83,4 (± 16,5) µg/ml (v študiji TDM4370g/BO21977) in 72,6
(± 24,3) µg/ml (v študiji BO29738). Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil po intravenski uporabi centralni volumen porazdelitve trastuzumaba emtanzina 3,13 l in je bil približno tolikšen kot volumen plazme.
Biotransformacija (trastuzumab emtanzin in DM1)
Pričakovano je, da se trastuzumab emtanzin dekonjugira in katabolizira s proteolizo v celičnih
lizosomih.
Študije presnove in vitro v človeških jetrnih mikrosomih kažejo, da se DM1, malomolekulska sestavina trastuzumaba emtanzina, presnovi v glavnem s CYP3A4 in v manjši meri s CYP3A5. DM1 in vitro ni zavrl pomembnih encimov CYP450. V človeški plazmi so odkrili majhne koncentracije katabolitov trastuzumaba emtanzina MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 in DM1. In vitro je bil DM1 substrat P-glikoproteina (P-gp).
Izločanje
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil očistek trastuzumaba emtanzina po njegovi intravenski uporabi pri bolnikih s HER2-pozitivnim razsejanim rakom dojk 0,68 l/dan in eliminacijski razpolovni čas (t1/2) približno 4 dni. Po ponavljajoči se uporabi intravenskih infuzij na 3 tedne niso opažali akumulacije trastuzumaba emtanzina.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize so bili kot statistično značilne sospremenljivke za farmakokinetične parametre trastuzumaba emtanzina ugotovljeni telesna masa, albumin, vsota najdaljšega premera ciljne spremembe po RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), odcepljena zunajcelična domena (ECD) HER2, izhodiščna koncentracija trastuzumaba in aspartat-aminotransferaza (AST). Vendar velikost njihovega učinka na izpostavljenost trastuzumabu emtanzinu kaže, da ni verjetno, da bi te sospremenljivke kakor koli klinično pomembno vplivale na izpostavljenost trastuzumabu emtanzinu. Poleg tega je eksplorativna analiza pokazala, da je bil vpliv sospremenljivk (tj. delovanja ledvic, rase in starosti) na farmakokinetiko celokupnega trastuzumaba in
DM1 majhen in ni bil klinično pomemben. V predkliničnih študijah so se kataboliti trastuzumaba emtanzina, vključno z DM1, Lys-MCC-DM1 in MCC-DM1, v glavnem izločali v žolču; izločanje v urinu je bilo minimalno.
Linearnost/nelinearnost
Na 3 tedne intravensko uporabljeni trastuzumab emtanzin je imel v razponu odmerkov od 2,4 do 4,8 mg/kg linearno farmakokinetiko; bolniki, ki so dobili odmerke, manjše ali enake 1,2 mg/kg, so imeli hitrejši očistek.
Starejši bolniki
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da starost ne vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina. Farmakokinetika trastuzumaba emtanzina se ni bistveno razlikovala med bolniki, starimi < 65 let (n = 577), bolniki, starimi od 65 do 75 let (n = 78), in bolniki, starimi > 75 let (n = 16).
Ledvična okvara
Formalnih farmakokinetičnih študij pri bolnikih z ledvično okvaro niso izvedli. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da očistek kreatinina ne vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina. Farmakokinetika trastuzumaba emtanzina je bila pri bolnikih z blago (očistek kreatinina [CLcr] od 60 do 89 ml/min, n = 254) ali zmerno (CLcr od 30 do 59 ml/min, n = 53) ledvično okvaro podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361).
Farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CLcr od 15 do 29 ml/min) je malo (n = 1), zato ni mogoče dati priporočil za odmerjanje.
Jetrna okvara
Jetra so primarni organ za izločanje DM1 in DM1 vsebujočih presnovkov. Farmakokinetika trastuzumaba emtanzina in DM1 vsebujočih presnovkov je bila ocenjena po dajanju 3,6 mg trastuzumaba emtanzina na kg telesne mase bolnikom s HER2+ razsejanim rakom dojk z normalnim delovanjem jeter (n = 10), blago (razred A po Child-Pughovi lestvici; n = 10) in zmerno (razred B po Child-Pughovi lestvici, n = 8) jetrno okvaro.
-
Plazemske koncentracije DM1 in DM1 vsebujočih presnovkov (Lys-MCC-DM1 in MCC-DM1) so bile nizke in primerljive med bolniki z jetrno okvaro ali brez nje.
-
Sistemska izpostavljenost trastuzumabu emtanzinu (AUC) v 1. ciklu je bila pri bolnikih z blago jetrno okvaro približno 38 %, pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro pa 67 % nižja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Izpostavljenost trastuzumabu emtanzinu (AUC) v 3. ciklu po dajanju ponavljajočih se odmerkov bolnikom z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem jeter je bila v območju, ki so ga opazili pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.
Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughovi lestvici) formalne farmakokinetične študije niso bile izvedene in populacijski farmakokinetični podatki niso bili zbrani.
Druge posebne skupine bolnikov
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da rasa po vsem sodeč ne vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina. Ker je bila večina oseb v kliničnih študijah trastuzumaba emtanzina žensk, vpliva spola na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina niso formalno ocenili.
Farmacevtski podatki - Kadcyla 100 mg
Zdravila se ne sme mešati ali redčiti z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Za pripravo ali redčenje se ne sme uporabljati raztopine glukoze (5-%), ker povzroči agregacijo
beljakovine.
Neodprta viala
4 leta
Pripravljena raztopina
Kemijska in fizikalna stabilnost pripravljene raztopine med uporabo sta dokazani za do 120 ur (5 dni) pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, ko je pripravljena s sterilno vodo za injekcije ali 0,45-% (4,5 mg/ml) natrijevim kloridom. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ga ne uporabimo takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo in pred uporabo odgovoren uporabnik in običajno ta čas ni daljši od 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bila priprava izvedena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.
Razredčena raztopina
Pripravljena raztopina zdravila Kadcyla, razredčena v infuzijski vrečki z 0,9-% (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za infundiranje ali 0,45-% (4,5 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za infundiranje, je stabilna do 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, če je bila pripravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih. Če raztopino razredčimo z 0,9-% natrijevim kloridom se med shranjevanjem lahko pojavijo delci (glejte poglavje 6.6).
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).
Za pogoje shranjevanja zdravila po pripravi in razredčenju glejte poglavje 6.3.
Kadcyla 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Zdravilo Kadcyla je na voljo v 15-ml (100 mg) vialah iz stekla tipa 1, ki imajo zamašek iz sive butilne gume, prekrit s fluorosmolnim laminatom, in so zapečatene z aluminijsko zaporo z belo plastično snemno zaporko.
Pakiranje z 1 vialo.
Kadcyla 160 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Zdravilo Kadcyla je na voljo v 20-ml (160 mg) vialah iz stekla tipa 1, ki imajo zamašek iz sive butilne gume, prekrit s fluorosmolnim laminatom, in so zapečatene z aluminijsko zaporo z vijoličasto plastično snemno zaporko.
Pakiranje z 1 vialo.
Uporabiti je treba ustrezen aseptični postopek. Uporabiti je treba ustrezne postopke za pripravo
kemoterapevtikov.
Pripravljena raztopina zdravila Kadcyla se lahko razredči v infuzijskih vrečkah iz polivinilklorida
(PVC) ali brezlateksnega brez-PVC poliolefina.
Če je koncentrat za infundiranje razredčen z 0,9-% (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za infundiranje, je treba za infundiranje uporabiti 0,20- ali 0,22-mikronski polietersulfonski (PES) filter v liniji.
Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo res zdravilo Kadcyla (trastuzumab emtanzin) in ne drugo zdravilo, ki vsebuje trastuzumab (npr. trastuzumab ali trastuzumab derukstekan).
Navodila za pripravo
-
100-mg viala trastuzumaba emtanzina: S sterilno injekcijsko brizgo počasi injicirajte v vialo
5 ml sterilne vode za injekcije ali 0,45-% (4,5 mg/ml) natrijev klorid.
-
160-mg viala trastuzumaba emtanzina: S sterilno injekcijsko brizgo počasi injicirajte v vialo
8 ml sterilne vode za injekcije ali 0,45-% (4,5 mg/ml) natrijev klorid.
-
Vialo rahlo vrtite, dokler se zdravilo povsem ne raztopi. Ne stresajte.
Pripravljeno raztopino je treba pred uporabo vizualno pregledati, da ne vsebuje delcev in nima spremenjene barve. Pripravljena raztopina mora biti brez vidnih delcev in bistra do rahlo opalescenčna. Pripravljena raztopina mora biti brezbarvna do bledo rjave barve. Če pripravljena raztopina vsebuje vidne delce, je motna ali spremenjene barve, je ne uporabite.
Navodila za redčenje
Glede na odmerek 3,6 mg trastuzumaba emtanzina na kilogram telesne mase določite potrebno količino pripravljene raztopine (glejte poglavje 4.2):
Količina (ml) = celotni odmerek za aplikacijo = (telesna masa (kg) × odmerek (mg/kg))
20 (mg/ml, koncentracija pripravljene raztopine)
Ustrezno količino raztopine je treba odvzeti iz viale in dodati infuzijski vrečki, ki vsebuje 250 ml 0,45-% (4,5 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za infundiranje ali 0,9-% (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za infundiranje. Raztopine glukoze (5-%) se ne sme uporabljati (glejte
poglavje 6.2). 0,45-% (4,5 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za infundiranje se lahko uporabi brez 0,20- ali 0,22-µm polietersulfonskega (PES) filtra v liniji. Če je za infundiranje uporabljena 0,9-%
(9 mg/ml) raztopina natrijevega klorida za infundiranje, je treba uporabiti 0,20- ali 0,22-mikronski polietersulfonski (PES) filter v liniji. Ko je infuzija pripravljena, jo je treba takoj infundirati. Infuzije med shranjevanjem ne smete zamrzniti ali stresati.
Odlaganje
Pripravljeno zdravilo ne vsebuje konzervansov in je namenjeno samo za enkratno uporabo. Ves neporabljeni del zavrzite.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.