Zdravilo Ryzneuta je indicirano za skrajšanje trajanja nevtropenije in zmanjšanje pojavnosti febrilne nevtropenije pri odraslih bolnikih, zdravljenih s citotoksično kemoterapijo zaradi malignih bolezni (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov).

Zdravljenje z zdravilom Ryzneuta morajo uvesti in spremljati zdravniki z izkušnjami v onkologiji

in/ali hematologiji.

Odmerjanje

Za vsak cikel kemoterapije je priporočeni odmerek 20 mg (ena napolnjena injekcijska brizga) zdravila

Ryzneuta, ki se daje najmanj 24 ur po citotoksični kemoterapiji.

Posebne populacije

Ledvična okvara

Pri bolnikih z ledvično okvaro, vključno z bolniki z ledvično odpovedjo, sprememba odmerka ni

priporočljiva. Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Ryzneuta pri otrocih še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Ryzneuta je namenjeno subkutani uporabi. Na voljo je v napolnjeni injekcijski brizgi za ročno dajanje.

Zdravilo je treba injicirati v stegno, trebuh, zadnjico ali nadlaket.

Za navodila glede ravnanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Rast malignih celic

Granulocitni kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) lahko spodbuja rast mieloičnih celic in vitro,

podobne učinke pa so in vitro opazili tudi pri nekaterih nemieloičnih celicah.

Varnosti in učinkovitosti efbemalenograstima alfa niso preučevali pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom, kronično mieloično levkemijo ali akutno mieloično levkemijo, zato se pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Varnosti in učinkovitosti efbemalenograstima alfa niso preučevali pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo z velikimi odmerki. To zdravilo se ne sme uporabljati za povečanje odmerka citotoksične kemoterapije, ki presegajo uveljavljene režime odmerjanja.

Neželeni učinki na pljuča

Po uporabi G-CSF so poročali o neželenih reakcijah na pljučih, zlasti intersticijski pljučnici. Bolniki z nedavno anamnezo pljučnih infiltratov ali pljučnice so lahko izpostavljeni večjemu tveganju (glejte poglavje 4.8).

Pojav pljučnih znakov, kot so kašelj, zvišana telesna temperatura in dispneja ob hkratnih radioloških znakih pljučnih infiltratov in poslabšanje pljučne funkcije skupaj s povečanjem števila nevtrofilcev sta lahko preliminarna znaka sindroma akutne dihalne stiske (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome). Po presoji zdravnika je treba v takih primerih efbemalenograstim alfa prenehati dajati in poskrbeti za ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Glomerulonefritis

Pri bolnikih, ki so dobivali G-CSF (npr. filgrastim in pegfilgrastim), so poročali o glomerulonefritisu. Na splošno je glomerulonefritis izvenel po zmanjšanju odmerka ali prenehanju dajanja G-CSF. Priporočljivo je spremljanje laboratorijskih izvidov urina.

Sindrom kapilarne prepustnosti

Po uporabi G-CSF so poročali o sindromu kapilarne prepustnosti, za katerega so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi in hemokoncentracija. Bolnike, pri katerih se razvijejo simptomi sindroma kapilarne prepustnosti, je treba natančno spremljati in jim nuditi standardno simptomatsko zdravljenje, ki lahko vključuje potrebo po intenzivni negi (glejte poglavje 4.8).

Splenomegalija in ruptura vranice

Po uporabi efbemalenograstima alfa so poročali o splošno asimptomatskih primerih splenomegalije. Po uporabi G-CSF so poročali o primerih rupture vranice, vključno z nekaterimi smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Zato je treba pozorno spremljati velikost vranice (npr. s kliničnim pregledom, ultrazvokom). Na diagnozo rupture vranice moramo misliti pri bolnikih, ki poročajo o bolečini v zgornjem levem delu trebuha ali na vrhu leve rame.

Trombocitopenija in anemija

Zdravljenje s samim efbemalenograstimom alfa ne izključuje trombocitopenije in anemije, ker se mielosupresivna kemoterapija s polnim odmerkom vzdržuje po predpisani shemi. Priporočljivo je redno spremljanje števila trombocitov in vrednosti hematokrita. Posebna previdnost je potrebna med uporabo posameznih kemoterapevtikov ali njihovih kombinacij, za katere je znano, da povzročajo hudo trombocitopenijo.

Srpastocelična anemija

Pri bolnikih z lastnostmi srpastih celic ali srpastocelično anemijo je bila uporaba G-CSF povezana s srpastocelično krizo (glejte poglavje 4.8). Zato morajo biti zdravniki previdni, kadar predpisujejo efbemalenograstim alfa bolnikom z lastnostmi srpastih celic ali s srpastocelično anemijo, spremljati morajo ustrezne klinične parametre in laboratorijski status in biti pozorni na morebitno povezavo tega zdravila z zvečanjem vranice in vazookluzivno krizo.

Levkocitoza

Pri bolnikih, ki so dobili G-CSF, so opazili število belih krvničk, ki je enako 100 × 10⁹/l ali večje. O neželenih učinkih, ki bi jih bilo možno neposredno pripisati tej stopnji levkocitoze, niso poročali. Tako povečanje števila belih krvničk je prehodno, običajno ga opazimo od 24 do 48 ur po uporabi zdravila in se sklada s farmakodinamskimi učinki tega zdravila. Zaradi kliničnih učinkov in možnosti levkocitoze je treba med zdravljenjem redno spremljati število belih krvničk. Če število levkocitov po pričakovanem minimumu preseže 50 × 10⁹/l, je treba zdravljenje s tem zdravilom nemudoma prekiniti.

Preobčutljivost

Pri bolnikih, ki se zdravijo z G-CSF, so poročali o preobčutljivosti, vključno z resnimi alergijskimi reakcijami, ki se pojavijo med začetnim ali nadaljnjim zdravljenjem. Pri bolnikih s klinično pomembno preobčutljivostjo je treba zdravljenje z efbemalenograstimom alfa dokončno prekiniti. Efbemalenograstima alfa se ne daje bolnikom z anamnezo preobčutljivosti na efbemalenograstim alfa. Previdnost je potrebna, če se efbemalenograstim alfa daje bolnikom z anamnezo resnih alergijskih reakcij na druge G-CSF, saj ni mogoče izključiti tveganja navzkrižne reaktivnosti. V takih primerih je treba efbemalenograstim alfa dajati po presoji zdravnika z ustrezno oceno razmerja med tveganji in

koristmi. V primeru resne alergijske reakcije je treba poskrbeti za ustrezno zdravljenje in pazljivo

spremljanje bolnika še nekaj dni. Stevens-Johnsonov sindrom

V povezavi z zdravljenjem z G-CSF so redko poročali o Stevens-Johnsonovem sindromu (SJS), ki je lahko smrtno nevaren ali smrten. Če se je pri bolniku ob uporabi efbemalenograstima alfa pojavil SJS, se pri tem bolniku nikoli več ne sme ponovno uvesti zdravljenja z efbemalenograstimom alfa.

Imunogenost

Kot pri vseh terapevtskih proteinih obstaja možnost imunogenosti. Stopnja nastajanja protiteles proti efbemalenograstimu alfa je na splošno nizka. Vezavna protitelesa se po pričakovanjih pojavijo pri vseh bioloških zdravilih, vendar jih doslej niso povezovali z nevtralizacijskim delovanjem.

Aortitis

Po dajanju G-CSF zdravim osebam in bolnikom z rakom so poročali o aortitisu. Simptomi, ki so se pojavili, vključujejo povišano telesno temperaturo, bolečine v trebuhu, slabo počutje, bolečine v hrbtu in povečane vrednosti vnetnih označevalcev (npr. C-reaktivnega proteina in števila belih krvnih celic). Aortitis so v večini primerov diagnosticirali z računalniško tomografijo (CT), na splošno pa je izzvenel po ukinitvi G-CSF (glejte tudi poglavje 4.8).

Mielodisplastični sindrom in akutna mieloična levkemija pri bolnikih z rakom dojke ali pljučnim

rakom

Pri uporabi nekaterih G-CSF (npr. pegfilgrastima) skupaj s kemoterapijo in/ali radioterapijo sta bila pri bolnikih z rakom dojke in rakom pljuč opažena mielodisplastični sindrom (MDS) in akutna mieloična levkemija (AML) (glejte poglavje 4.8). Bolnike z rakom dojke in rakom pljuč je treba spremljati za znake in simptome MDS/AML.

Druga opozorila

Varnost in učinkovitost zdravila Ryzneuta za mobilizacijo matičnih krvotvornih celic pri bolnikih ali

zdravih darovalcih nista bili primerno ovrednoteni.

Večja hematopoetska dejavnost kostnega mozga v odzivu na terapijo z rastnim faktorjem je bila povezana s prehodno nenormalnimi izvidi slikanja kosti. To je treba upoštevati pri interpretaciji izvidov slikanja kosti.

Sorbitol

Vsaka napolnjena brizga s tem zdravilom vsebuje 50 mg sorbitola. Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 20-mg odmerek, kar v bistvu pomeni „brez

natrija”.

Kavčuk − lateks

Pokrovček za iglo napolnjene injekcijske brizge vsebuje suh naravni kavčuk (lateks), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Zaradi možne občutljivosti hitro delečih se mieloičnih celic na citotoksično kemoterapijo je treba efbemalenograstim alfa uporabiti vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji in najmanj 14 dni pred naslednjim odmerkom kemoterapije. Sočasna uporaba zdravila Ryzneuta in kemoterapije (tj. na isti dan) okrepi mielosupresijo.

Možnih interakcij z drugimi hematopoetskimi rastnimi faktorji in citokini v kliničnih preskušanjih niso

posebej raziskovali.

Potenciala za medsebojno delovanje z litijem, ki tudi pospešuje sproščanje nevtrofilcev, niso posebej

raziskali. Ni dokazov, da bi bilo tako medsebojno delovanje škodljivo.

Varnosti in učinkovitosti zdravila Ryzneuta pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo, povezano z odloženo mielosupresijo, na primer nitrozouree, niso ovrednotili.

Nosečnost

Podatkov o uporabi efbemalenograstima alfa pri nosečnicah ni. Čeprav študije na živalih niso pokazale škodljivega vpliva na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3), zdravila Ryzneuta ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Dojenje

Ni dovolj podatkov o izločanju efbemalenograstima alfa v materino mleko; tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Ryzneuta, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Efbemalenograstim alfa ni vplival na sposobnost razmnoževanja ali plodnost podganjih samcev ali samic pri kumulativnih tedenskih odmerkih, ki so približno 2,2-krat večji od priporočenega odmerka pri ljudeh (na podlagi telesne površine) (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Ryzneuta nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila bolečina v kosteh (zelo pogosti (≥ 1/10)). O bolečini v hrbtu, artralgiji in bolečini v udu so poročali pogosto (≥ 1/100 do < 1/10). Mišično-skeletna bolečina je bila na splošno blaga do zmerna, prehodna in jo je bilo pri večini bolnikov mogoče obvladati s standardnimi analgetiki.

Pri nadaljnjem zdravljenju z efbemalenograstimom alfa se je pojavil angioedem (občasni [ ≥ 1/1000 do

< 1/100]).

Občasen neželen učinek je splenomegalija, ki je običajno asimptomatska. Po uporabi G-CSF so poročali o rupturi vranice, vključno z nekaterimi smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.4).

Pri zdravljenju z efbemalenograstimom alfa je prišlo do občasnih neželenih učinkov na pljučih, kot je pljučni edem. Po uporabi G-CSF so poročali o drugih neželenih učinkih na pljučih, vključno z intersticijsko pljučnico, pljučnimi infiltrati in pljučno fibrozo. Po uporabi G-CSF so poročali o dihalni odpovedi ali ARDS, ki sta lahko smrtna (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z lastnostmi srpastih celic ali srpastocelično anemijo je bila uporaba G-CSF povezana s srpastocelično krizo (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z rakom, ki so prejemali kemoterapijo po uporabi G-CSF, so poročali o sindromu kapilarne prepustnosti, ki je lahko smrtno nevaren, če ni zdravljen takoj; glejte poglavje 4.4 in spodnje poglavje „Opis izbranih neželenih učinkov”.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Varnost efbemalenograstima alfa so ocenili na osnovi rezultatov kliničnih preskušanj. Neželeni učinki so razvrščeni v skupine glede na organske sisteme po MedDRA (SOC) in skupine pogostnosti z naslednjo konvencijo: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo, so pogosto opažali navzeo, bruhanje, drisko, astenijo, utrujenost, povišano telesno temperaturo, vrtoglavico in glavobol.

Po zdravljenju z efbemalenograstimom alfa so poročali o enem primeru resne urtikarije.

Po zdravljenju z efbemalenograstimom alfa so pogosto poročali o povečanem številu belih krvnih celic. Po uporabi G-CSF so poročali o levkocitozi (število levkocitov > 100 × 10⁹/l) (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so po citotoksični kemoterapiji prejeli efbemalenograstim alfa, so pogosto opazili povečanje vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) ali aspartat-aminotransferaze (AST). Ta zvišanja so prehodna in se vrnejo na izhodiščne vrednosti.

V kliničnih študijah efbemalenograstima alfa še niso opazili nekaterih neželenih učinkov, za katere na

splošno velja, da so povezani z G-CSF in njihovimi derivati:

V epidemiološki študiji so opazili mielodisplastični sindrom (MDS) in akutno mieloično levkemijo (AML), povezano z uporabo nekaterih G-CSF skupaj s kemoterapijo in/ali radioterapijo pri bolnikih z rakom dojke in rakom pljuč (glejte poglavje 4.4).

Po uporabi G-CSF so poročali o preobčutljivostnih reakcijah (glejte poglavje 4.4).

Po uporabi G-CSF so poročali o primerih sindroma kapilarne prepustnosti, za katerega so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi in hemokoncentracija. Sindrom kapilarne prepustnosti se je običajno pojavil pri bolnikih z napredovalo maligno boleznijo ali sepso, bolnikih, ki uporabljajo več sočasnih kemoterapevtikov, ali bolnikih na aferezi (glejte poglavje 4.4).

Po uporabi G-CSF lahko pride do aortitisa (glejte poglavje 4.4).

Po uporabi G-CSF se lahko razvije Stevens-Johnsonov sindrom ali Sweetov sindrom (akutna febrilna nevtrofilna dermatoza) (glejte poglavje 4.4).

Po uporabi G-CSF lahko pride do glomerulonefritisa (glejte poglavje 4.4). Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

En bolnik, ki je prejel 40 mg efbemalenograstima alfa med ciklom kemoterapije (injiciranje 20 mg v zaporednih dneh), je poročal o neželenih dogodkih, ki so bili podobni kot pri bolnikih, ki so prejemali manjše odmerke efbemalenograstima alfa.