Talidomid BMS 50 mg trde kapsule

Zdravilo Talidomid BMS v kombinaciji z melfalanom in prednizonom je indicirano za primarno zdravljenje bolnikov z nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, starih ≥ 65 let, ali za bolnike, pri katerih zdravljenje z visokimi odmerki kemoterapije ni primerno.

Zdravilo Talidomid BMS se predpisuje in izdaja v skladu s programom Talidomid BMS za

preprečevanje nosečnosti (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje lahko začne in nadzira samo zdravnik, ki ima strokovno znanje za ravnanje

z imunomodulatorji ali kemoterapevtiki in popolnoma razume tveganja zdravljenja s talidomidom ter

zahteve glede nadzorovanja (glejte poglavje 4.4). Odmerjanje

Priporočeni odmerek talidomida je 200 mg na dan peroralno.

Dovoljenih je največ 12 ciklov po 6 tednov (42 dni).

Preglednica 1: Začetni odmerki talidomida v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

*ANC: absolutno število nevtrofilcev

a Talidomid se daje enkrat dnevno pred spanjem od 1. do 42. dne vsakega 42-dnevnega cikla.

b Znano je, da zaradi sedativnega učinka, povezanega s talidomidom, dajanje pred spanjem na splošno izboljša prenašanje.

c Melfalan se daje enkrat dnevno od 1. do 4. dne vsakega 42-dnevnega cikla.

d Odmerjanje melfalana: zmanjšajte odmerek za 50 % pri zmerni (očistek kreatinina: ≥ 30, vendar < 50 ml/min) ali hudi (CrCl: < 30 ml/min) insuficienci ledvic.

e Največji dnevni odmerek melfalana: 24 mg (osebe, stare ≤ 75 let) ali 20 mg (osebe, stare > 75).

f Prednizon se daje enkrat na dan od 1. do 4. dne vsakega 42-dnevnega cikla.

Bolnike je treba nadzorovati za: trombembolične dogodke, periferno nevropatijo, hude kožne reakcije, bradikardijo, sinkopo, somnolenco, nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Glede na stopnjo toksičnosti po splošnih merilih Nacionalnega inštituta za raka (NCI CTC - National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) bo morda potrebna odložitev, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja.

Če je od izpuščenega odmerka preteklo manj kot 12 ur, bolnik odmerek lahko vzame. Če je od izpuščenega odmerka ob običajnem času preteklo več kot 12 ur, bolnik odmerka ne sme vzeti, pač pa naj vzame naslednji odmerek ob običajnem času naslednji dan.

Trombembolični dogodki

Tromboprofilakso je treba dajati vsaj prvih pet mesecev zdravljenja, še zlasti pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za nastanek tromboze. Priporočiti morate uporabo profilaktičnih antitrombotikov, kakršni so nizkomolekularni heparini ali varfarin. O uvajanju zaščitnih ukrepov proti trombozi se morate odločiti po skrbni oceni dejavnikov tveganja pri posameznem bolniku (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).

Če se pri bolniku pojavijo katerikoli trombembolični dogodki, morate zdravljenje ukiniti in pričeti s standardno antikoagulacijsko terapijo. Ko se bolnika stabilizira z antikoagulacijskim zdravljenjem in so odpravljeni vsi zapleti trombemboličnega dogodka, se lahko ponovno prične zdravljenje s talidomidom v prvotnem odmerku, odvisno od ocene tveganja in koristi. Med zdravljenjem s talidomidom naj bolnik nadaljuje z antikoagulacijsko terapijo.

Nevtropenija

Redno je treba kontrolirati število belih krvničk in diferencialno krvno sliko v skladu z onkološkimi smernicami, zlasti pri bolnikih, ki so nagnjeni k nevtropeniji. Glede na stopnjo NCI CTC bo morda potrebna odložitev, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja.

Trombocitopenija

Redno je treba kontrolirati število trombocitov v skladu z onkološkimi smernicami. Glede na stopnjo

NCI CTC bo morda potrebna odložitev, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja.

Periferna nevropatija

Spremembe odmerka zaradi periferne nevropatije so opisane v preglednici 2.

Preglednica 2: Priporočene spremembe odmerkov za nevropatijo, povezano s talidomidom, za primarno zdravljenje diseminiranega plazmocitoma

Alergijske reakcije in hude reakcije na koži

O prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja s talidomidom je treba razmisliti pri kožnem izpuščaju

2.-3. stopnje. Talidomid je treba ukiniti pri angioedemu, anafilaktični reakciji, izpuščaju 4. stopnje,

eksfoliativnem ali buloznem izpuščaju in pri sumu na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN) ali reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) in ga po ukinitvi zaradi teh reakcij ne smemo spet začeti dajati.

Starejša populacija

Ni priporočil o posebnem prilagajanju odmerkov za starejše bolnike, stare ≤ 75 let. Za bolnike, stare

> 75 let, je priporočeni začetni odmerek talidomida 100 mg na dan. Začetni odmerek melfalana je treba pri bolnikih, starejših od > 75 let, zmanjšati, pri čemer upoštevamo izhodiščno rezervo kostnega mozga in funkcijo ledvic. Priporočeni začetni odmerek melfalana je 0,1 do 0,2 mg/kg na dan glede na rezervo kostnega mozga, odmerek se zmanjša še za nadaljnjih 50 % pri zmerni (očistek kreatinina:

≥ 30, vendar < 50 ml/minuto) ali hudi (CrCl: < 30 ml/minuto) insuficienci ledvic. Največji dnevni odmerek melfalana pri bolnikih, starih > 75 let, je 20 mg (glejte preglednico 1).

Bolniki z ledvično ali jetrno okvaro

Za zdravilo Talidomid BMS niso izvajali formalnih študij pri bolnikih z okvaro ledvične ali jetrne funkcije. Posebnih priporočil o odmerkih za to skupino bolnikov ni. Bolnike s hudo okvaro organov je treba skrbno spremljati v zvezi z neželenimi učinki.

Pediatrična populacija

Zdravilo Talidomid BMS ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo diseminirani

plazmocitom.

Način uporabe

Zdravilo Talidomid BMS se jemlje v enkratnem odmerku pred spanjem, za zmanjšanje vpliva

somnolence. Kapsul ne odpirajte in ne drobite (glejte poglavje 6.6).

Priporočljivo je pritisniti samo na en konec kapsule, da jo odstranite iz pretisnega omota, s čimer boste

zmanjšali nevarnost, da bi se kapsula deformirala ali prelomila.

• Preobčutljivost na talidomid ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Nosečnice (glejte poglavje 4.6).

• Ženske v rodni dobi, razen če izpolnjujejo pogoje programa za preprečevanje nosečnosti (glejte

  poglavji 4.4 in 4.6).

• Moški bolniki, ki niso sposobni slediti kontracepcijskim ukrepom ali se ravnati v skladu z njimi (glejte poglavje 4.4.).

Merila za ženske, ki niso v rodni dobi

Predpostavlja se, da bolnica ali partnerica moškega bolnika lahko zanosi, razen če izpolnjuje vsaj eno od naslednjih meril:

• Starost ≥ 50 let in naravno amenoroična ≥ 1 leto.(Amenoreja kot posledica zdravljenja raka ali dojenja ne izključuje možnosti zanositve.)

• Prezgodnja odpoved jajčnikov, ki jo potrdi specialist ginekolog.

• Predhodna bilateralna salpingo-ooforektomija ali histerektomija.

• Genotip XY, Turnerjev sindrom, agenezija maternice.

  Svetovanje

  Za ženske v rodni dobi je talidomid kontraindiciran, razen če so izpolnjeni vsi naslednji pogoji:

• Bolnica razume tveganje teratogenih učinkov za nerojenega otroka.

• Bolnica razume potrebo po zanesljivi kontracepciji brez prekinitev, vsaj 4 tedne pred pričetkom

  zdravljenja, med celotnim trajanjem zdravljenja ter vsaj 4 tedne po koncu zdravljenja.

• Tudi če ima ženska v rodni dobi amenorejo, mora upoštevati vse nasvete za zanesljivo

  kontracepcijo.

• Bolnica mora biti zmožna ravnati v skladu z zanesljivimi kontracepcijskimi ukrepi.

• Bolnica je obveščena in razume možne posledice nosečnosti in potrebo po takojšnjem posvetovanju z zdravnikom, če obstaja tveganje za zanositev.

• Bolnica razume potrebo, da se prične zdravljenje kakor hitro je izdan talidomid po negativnem testu nosečnosti.

• Bolnica razume potrebo po opravljanju testa nosečnosti vsake 4 tedne in v to privoli, razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov.

• Bolnica potrdi, da razume nevarnosti in previdnostne ukrepe, potrebne v zvezi z uporabo talidomida.

  Ker je talidomid prisoten v spermi, morajo vsi moški bolniki, ki jemljejo talidomid, iz previdnosti izpolnjevati naslednje pogoje:

• Bolnik razume tveganje teratogenih učinkov pri spolnem občevanju z nosečnico ali žensko v

  rodni dobi.

• Bolnik razume potrebo po uporabi kondoma pri spolnem občevanju z nosečnico ali žensko v rodni dobi, ki ne uporablja zanesljive kontracepcije (tudi če je moški prestal vazektomijo) med zdravljenjem, med prekinitvijo odmerjanja in še vsaj 7 dni po ukinitvi zdravljenja.

• Bolnik razume, da mora v primeru, da njegova partnerica zanosi, medtem ko on jemlje talidomid, ali v 7 dneh po tem, ko je prenehal jemati talidomid, o tem nemudoma obvestiti lečečega zdravnika in da je priporočljivo napotiti njegovo partnerico k zdravniku specialistu za teratologijo ali zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in bolnici ustrezno svetuje.

  Zdravnik, ki predpiše zdravilo, mora zagotoviti naslednje:

• Bolnik/bolnica ravna v skladu s pogoji programa za preprečevanje nosečnosti, vključno s

  potrditvijo, da pogoje programa ustrezno razume.

• Bolnik/bolnica sprejema zgoraj navedene pogoje.

  Kontracepcija

  Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo metodo kontracepcije vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem ter vsaj 4 tedne po zdravljenju s talidomidom in celo v primeru prekinitve odmerjanja, razen če se bolnica zaveže k popolni in neprekinjeni spolni vzdržnosti, ki se potrjuje vsak mesec. Če bolnica ne uporablja zanesljive kontracepcije, jo je treba napotiti k ustrezno usposobljenemu zdravniku na posvet glede kontracepcije, da jo lahko prične uporabljati.

  V nadaljevanju naštete kontracepcijske metode veljajo za zanesljive:

• vsadek

• intrauterini sistem (IUS), ki sprošča levonorgestrel

• depo medroksiprogesteronacetat

• sterilizacija jajcevodov

• spolni odnosi samo z moškim partnerjem, ki je imel vazektomijo; vazektomijo je treba potrditi z dvema negativnima analizama sperme

• tablete, ki zavirajo ovulacijo in vsebujejo samo progesteron (tj. dezogestrel)

  Zaradi povečanega tveganja za vensko trombembolijo pri bolnicah z diseminiranim plazmocitomom (DP), uporaba kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tablet ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5). Če bolnica trenutno uporablja kombinirano peroralno kontracepcijo, mora preiti na eno od zgoraj

  naštetih zanesljivih metod. Tveganje za vensko trombembolijo se nadaljuje še 4-6 tednov po ukinitvi jemanja kombinirane peroralne kontracepcije.

  Test nosečnosti

  Pri ženskah v rodni dobi je treba izvesti test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom z minimalno občutljivostjo 25 m i.e./ml, kot je opisano spodaj. Ta zahteva vključuje ženske v rodni dobi, ki se zavežejo k popolni in neprekinjeni spolni vzdržnosti.

  Pred začetkom zdravljenja

  Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba izvesti med posvetovanjem, ko se predpiše talidomid, ali 3 dni pred obiskom zdravnika, ki predpiše zdravilo, ko bolnica že vsaj 4 tedne uporablja zanesljivo kontracepcijo. S testom je treba zagotoviti, da bolnica ob začetku zdravljenja s talidomidom ni noseča.

  Nadaljevanje in konec zdravljenja

  Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba ponoviti vsake 4 tedne, vključno s 4 tedni po koncu zdravljenja, razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov. Te teste nosečnosti je treba izvesti na dan obiska, ko zdravnik predpiše zdravilo, ali v 3 dneh pred obiskom zdravnika.

  Moški

  Ker je talidomid prisoten v spermi, morajo vsi moški bolniki iz previdnosti uporabljati kondome med zdravljenjem, med prekinitvijo odmerjanja in še vsaj 7 dni po ukinitvi zdravljenja, če je partnerica noseča ali v rodni dobi in ne uporablja zanesljive kontracepcije.

  Moški bolniki med zdravljenjem (vključno med prekinitvijo odmerjanja) in še vsaj 7 dni po ukinitvi

  zdravljenja s talidomidom ne smejo darovati semenčic ali sperme.

  Dodatna opozorila

  Bolnike je treba poučiti, da tega zdravila nikoli ne dajo drugi osebi, in da po koncu zdravljenja vrnejo

  vse neuporabljene kapsule farmacevtu.

  Bolniki med zdravljenjem (vključno med prekinitvijo odmerjanja) in še vsaj 7 dni po ukinitvi zdravljenja s talidomidom ne smejo darovati krvi.

  Zdravstveni delavci in skrbniki morajo pri rokovanju s pretisnim omotom ali kapsulo nositi rokavice za enkratno uporabo. Nosečnice ali ženske, ki menijo, da bi lahko bile noseče, s pretisnim omotom ali kapsulo ne smejo rokovati (glejte poglavje 6.6).

  Izobraževalna gradiva, omejitve glede predpisovanja in izdajanja

  Da bi bolnikom pomagali preprečiti izpostavitev ploda talidomidu, bo imetnik dovoljenja za promet z zdravilom priskrbel izobraževalno gradivo za zdravnike, v katerem bodo poudarjena opozorila o teratogenosti talidomida. Zdravniki bodo dajali nasvete o kontracepciji pred začetkom zdravljenja in o potrebi testa nosečnosti. Zdravnik, ki zdravilo predpisuje, mora bolniku dati vse informacije o pričakovanem teratogenem tveganju in strogih ukrepih za preprečevanje nosečnosti, ki so določeni v programu za preprečevanje nosečnosti, in bolnikom izročiti ustrezen vodnik za bolnika, bolnikovo kartico in/ali enakovredno orodje, kot je dogovorjeno z vsakim nacionalnim pristojnim organom. V sodelovanju z vsakim nacionalnim pristojnim organom je bil implementiran program nadzorovanega dostopa, ki vključuje uporabo bolnikove kartice in/ali enakovrednega orodja za nadzor predpisovanja in/ali izdajanja ter zbiranje podatkov v zvezi z indikacijo zaradi nadzora neodobrene uporabe znotraj nacionalnega območja. V idealnem primeru se test nosečnosti, izdaja recepta in izdaja zdravila opravijo na isti dan. Ženskam v rodni dobi je dovoljeno talidomid izdati v roku 7 dni od izdaje recepta in zdravstveno nadzorovanega negativnega rezultata testa nosečnosti. Recept za ženske v rodni dobi se lahko izda za največ 4 tedne zdravljenja, skladno s shemami odmerjanja za odobrene indikacije (glejte poglavje 4.2), recepti za vse ostale bolnike pa se lahko izdajo za največ 12 tednov zdravljenja.

  Amenoreja

  Uporaba talidomida je lahko povezana z menstrualnimi motnjami, vključno z amenorejo. Upoštevati morate možnost, da je amenoreja med zdravljenjem s talidomidom lahko posledica nosečnosti, dokler ni medicinsko potrjeno, da bolnica ni noseča. Mehanizma, s katerim lahko talidomid povzroči amenorejo, še niso ugotovili. Dogodke, o katerih so poročali, so zabeležili pri mladih (predmenopavznih) ženskah (mediana starost 36 let), ki so se zdravile s talidomidom zaradi indikacij, ki niso bile diseminirani plazmocitom, z začetkom v 6 mesecih od uvedbe zdravljenja, izzveneli pa so po ukinitvi talidomida. V dokumentiranih poročilih primerov z ovrednotenimi vrednostmi hormonov so dogodek amenoreje povezali z zmanjšanjem ravni estradiola in zvišanjem ravni FSH/LH. Protiovarijska protitelesa so bila negativna, raven prolaktina pa je bila v mejah normale.

  Srčne in žilne bolezni

  Miokardni infarkt

  Pri bolnikih, zlasti pri tistih z znanimi dejavniki tveganja, ki so prejemali talidomid, so poročali o miokardnem infarktu (MI). Bolnike z znanimi dejavniki tveganja za MI, vključno s predhodnimi trombozami, je potrebno skrbno nadzirati in z ustreznimi ukrepi poskusiti zmanjšati tiste dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija).

  Venski in arterijski trombembolični dogodki

  Pri bolnikih, ki so se zdravili s talidomidom, je tveganje za vensko trombembolijo (kot sta globoka venska tromboza in pljučna embolija) večje (glejte poglavje 4.8). Kaže, da je tveganje največje prvih 5 mesecev zdravljenja. Priporočila glede tromboprofilakse in odmerjanja/zdravljenja z antikoagulanti so v poglavju 4.2.

  Anamneza trombembolitičnih dogodkov ali sočasna uporaba eritropoetskih ali drugih zdravil, kot je nadomestno hormonsko zdravljenje, lahko prav tako poveča tveganje za trombembolijo pri teh bolnikih. Zato je treba ta zdravila pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki prejemajo talidomid s prednizonom in melfalanom uporabljati previdno. Posebej pomembno je ukiniti zdravljenje z eritropoetskimi zdravili, če se koncentracija hemoglobina dvigne nad 12 g/dl. Z ustreznimi ukrepi je treba zmanjšati vse dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija).

  Bolnike in zdravnike se opozarja, da so pozorni na znake in simptome trombembolizma. Bolnikom je treba dati navodila, da poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo simptomi kot so kratka sapa, bolečine v prsih ali otekanje rok ali nog.

  Bolezni ščitnice

  Poročali so o primerih hipotiroidizma. Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo optimalno nadziranje sočasnih bolezenskih stanj, ki vplivajo na delovanje ščitnice. Priporočljivo je spremljanje delovanja ščitnice v izhodišču in med zdravljenjem.

  Periferna nevropatija

  Periferna nevropatija je razširjen, potencialno resen neželen učinek pri zdravljenju s talidomidom, ki lahko privede do nepopravljivih okvar (glejte poglavje 4.8). V 3. stopnji študije je bil mediani čas do prvega dogodka nevropatije 42,3 tedne.

  Če se pri bolniku pojavi periferna nevropatija, je treba upoštevati navodila za prilagoditev odmerka režima odmerjanja v poglavju 4.2.

  Priporoča se skrbno spremljanje bolnikov v zvezi s simptomi nevropatije. Simptomi zajemajo

  parestezijo, disestezijo, nelagodje, nenavadno koordinacijo ali slabost.

  Priporočljivi so klinični in nevrološki pregledi pri bolnikih pred pričetkom zdravljenja s talidomidom in redni rutinski pregledi med zdravljenjem. Zdravila, za katera je znano, da povzročijo nevropatijo, morajo bolniki, ki prejemajo talidomid, jemati s previdnostjo (glejte poglavje 4.5).

  Talidomid lahko tudi poslabša obstoječo nevropatijo. zato ga bolniki s kliničnimi znaki ali simptomi za periferno nevropatijo ne smejo uporabljati, razen če so klinične koristi večje kot tveganja.

  Sinkopa, bradikardija in atrioventrikularni blok

  Bolnike je treba spremljati za sinkopo, bradikardijo in atrioventrikularni blok. Morda bo treba odmerek zmanjšati ali ukiniti zdravljenje.

  Pljučna hipertenzija

  Pri bolnikih, zdravljenih s talidomidom, so poročali o primerih pljučne hipertenzije, ki se je včasih končala s smrtjo. Bolnike je treba oceniti glede znakov in simptomov obstoječe kardiopulmonalne bolezni pred uvedbo zdravljenja s talidomidom in med njim.

  Hematološke bolezni

  Nevtropenija

  Incidenca nevtropenije 3. ali 4. stopnje v okviru poročanj neželenih učinkov je bila višja pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali MPT (melfalan, prednizon, talidomid), kot pri tistih, ki so prejemali MP (melfalan, prednizon): 42,7 % v primerjavi z 29,5 % (študija IFM 99-06). Pri talidomidu so poročali o neželenih učinkih v okviru izkušenj v obdobju trženja, kot sta febrilna nevtropenija in pancitopenija. Bolnike je treba spremljati in odmerek odložiti, zmanjšati ali ukiniti (glejte poglavje 4.2).

  Trombocitopenija

  Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali MPT, so poročali o trombocitopeniji, vključno z neželenimi učinki 3. ali 4. stopnje. Bolnike je treba spremljati in odmerek odložiti, zmanjšati ali ukiniti (glejte poglavje 4.2). Bolnikom in zdravnikom se svetuje, naj bodo pozorni na znake in simptome krvavitev, vključno s petehijami, epistakso in gastrointestinalno krvavitvijo, posebno v primeru sočasnega jemanja zdravil, ki lahko povzročijo krvavitve (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

  Bolezni jeter

  Poročali so o boleznih jeter, v glavnem o nenormalnih rezultatih jetrnih testov. Specifičnega vzorca med hepatocelularnimi in holestatskimi nenormalnostmi niso ugotovili, pri čemer so bili nekateri primeri mešani. Večina reakcij se je pojavila v prvih 2 mesecih zdravljenja, nato pa je spontano izzvenela brez zdravljenja, ko je bila uporaba talidomida prekinjena. Pri bolnikih je treba spremljati delovanje jeter, posebno v primeru obstoječe bolezni jeter ali sočasnega jemanja zdravil, ki lahko povzročijo disfunkcijo jeter (glejte poglavje 4.8).

  Alergijske reakcije in hude reakcije na koži

  Pri uporabi talidomida so poročali o primerih alergijskih reakcij, vključno z angioedemom, anafilaktično reakcijo in hudimi reakcijami na koži, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS). Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, morajo bolnike opozoriti na znake in simptome teh reakcij in jim svetovati, naj ob pojavu teh simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč. O prekinitvi ali ukinitvi talidomida je treba razmisliti pri izpuščaju 2.-3. stopnje. Talidomid je treba ukiniti pri angioedemu, anafilaktični reakciji, izpuščaju 4. stopnje, eksfoliativnem ali buloznem izpuščaju ali če obstaja sum na SJS, TEN ali DRESS in ga po ukinitvi zaradi teh reakcij ne smemo spet začeti dajati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

  Somnolenca

  Talidomid zelo pogosto povzroči somnolenco. Bolnike je treba poučiti, da naj se izognejo situacijam, kjer somnolenca lahko povzroča težave, in se posvetujejo z zdravnikom, preden vzamejo druga zdravila, za katera je znano, da povzročajo somnolenco. Bolnike je treba spremljati in jim po potrebi prilagoditi odmerek.

  Bolnikom je treba svetovati glede možnega poslabšanja mentalnih in/ali fizičnih sposobnosti, potrebnih za izvajanje nevarnih nalog (glejte poglavje 4.7).

  Sindrom tumorske lize

  Bolniki s tveganjem sindroma tumorske lize so bolniki, ki imajo pred zdravljenjem veliko tumorsko

  breme. Te bolnike je treba skrbno spremljati in pri njih uvesti ustrezne previdnostne ukrepe. Okužbe

  Bolnike je treba spremljati glede pojava hudih okužb, vključno s sepso in septičnim šokom.

  Pri bolnikih, ki so prejemali talidomid, so poročali o primerih reaktivacije virusov, vključno z resnimi primeri reaktivacije virusa herpes zoster ali virusa hepatitisa B (HBV - hepatitis B virus).

  Nekateri primeri reaktivacije herpesa zostra so napredovali v diseminirani herpes zoster, zaradi katerega je bilo treba začasno prekiniti zdravljenje s talidomidom in uvesti ustrezno protivirusno zdravljenje.

  Nekateri primeri reaktivacije HBV so napredovali v akutno odpoved jeter in imeli za posledico ukinitev talidomida. Status virusa hepatitisa B je treba ugotoviti pred začetkom zdravljenja s talidomidom. Pri bolnikih s pozitivnim testom na okužbo s HBV se priporoča posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hepatitisa B.

  Bolnike ki so bili predhodno okuženi je treba ves čas zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov virusne reaktivacije, vključno z aktivno okužbo s HBV.

  Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

  Pri zdravljenju s talidomidom so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije, vključno s smrtnimi izidi. O nastopu PML so poročali od več mesecev do več let po začetku zdravljenja s talidomidom. O primerih so na splošno poročali pri bolnikih, ki so sočasno jemali deksametazon ali so se predhodno zdravili z drugo imunosupresivno kemoterapijo. Zdravniki morajo redno spremljati bolnike in PML upoštevati pri diferencialni diagnozi pri bolnikih z novimi ali napredujočimi nevrološkimi simptomi, ali s kognitivnimi ali vedenjskimi znaki ali simptomi.

  Bolnikom je treba tudi priporočiti, naj svojega partnerja ali skrbnike obvestijo o svojem zdravljenju, ker lahko ti opazijo simptome, ki se jih bolnik ne zaveda.

  Diagnostika PML mora temeljiti na nevrološkem pregledu, magnetnoresonančnem slikanju možganov in preiskavi cerebrospinalnega likvorja glede prisotnosti DNK virusa JC (JCV) z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) ali na biopsiji možganov s preiskavo glede prisotnosti JCV. Negativen test PCR na prisotnost JCV ne izključuje PML. Če ni mogoče postaviti alternativne diagnoze, sta potrebna dodatno spremljanje in diagnostika.

  Pri sumu na PML je treba nadaljnje odmerke začasno ustaviti do izključitve PML. Če se PML potrdi,

  je treba zdravljenje s talidomidom trajno ukiniti.

  Akutna mieloična levkemija (AML) in mielodisplastični sindromi (MDS)

  V klinični študiji so pri bolnikih s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali kombinacijo melfalana, prednizona in talidomida (MPT), opazili statistično pomembno povečanje AML in MDS. Tveganje se je s časom povečalo in je bilo približno 2 % po dveh letih in približno 4 % po treh letih. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali lenalidomid, so opazili tudi zvišano incidenco drugih primarnih malignosti. Med invazivnimi drugimi primarnimi malignostmi so opazili MDS/AML pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z melfalanom ali takoj po visokem odmerku melfalana in avtologni presaditvi matičnih celic.

  Pred uvedbo zdravljenja s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom je treba upoštevati oboje, koristi talidomida in tveganje AML in MDS. Zdravniki naj pred zdravljenjem in med njim s standardnimi pregledi bolnike skrbno ocenjujejo in uvedejo zdravljenje, kot je indicirano.

  Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter

  Študije, ki so jih opravili pri zdravih preizkušancih in bolnikih z diseminiranim plazmocitomom kažejo, da delovanje ledvic ali jeter nima pomembnega vpliva na talidomid (glejte poglavje 5.2). Vendar pa formalnih študij pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter niso izvedli; zato je treba bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter skrbno spremljati glede katerihkoli neželenih dogodkov.

Talidomid je slab substrat za izoencime citokroma P450, zato je verjetnost klinično pomembnih interakcij z zdravili, ki so zaviralci in/ali induktorji tega encimskega sistema, majhna. Neencimska hidroliza talidomida, ki je primarni mehanizem izločanja, kaže, da je možnost interakcij med zdravili majhna.

Okrepitev sedativnih učinkov drugih zdravil

Talidomid ima sedativne lastnosti in lahko poveča sedacijo, ki jo povzročijo anksiolitiki, hipnotiki, antipsihotiki, antihistaminiki H1, derivati opiata, barbiturati in alkohol. Potrebna je previdnost, če se talidomid daje v kombinaciji z zdravili, ki povzročajo zaspanost.

Učinek bradikardije

Zaradi potenciala talidomida, da povzroči bradikardijo, je potrebna previdnost pri zdravilih, ki imajo isti farmakodinamični učinek, kot na primer zdravilne učinkovine, za katere je znano, da inducirajo torsade de pointes, zaviralci beta ali zdravila proti holinesterazi.

Zdravila, za katera je znano, da povzročajo periferno nevropatijo

Zdravila, za katera je znano, da povzročajo periferno nevropatijo (npr. vinkristin, bortezomib), morajo

bolniki, ki prejemajo talidomid, jemati s previdnostjo. Hormonski kontraceptivi

Med talidomidom in hormonskimi kontraceptivi ni medsebojnega delovanja. Pri 10 zdravih ženskah so bili raziskani farmakokinetični profili noretindrona in etinilestradiola po uporabi enega odmerka z 1,0 mg noretindron acetata in 0,75 mg etinilestradiola. Rezultati so bili podobni pri sočasni uporabi talidomida v odmerku 200 mg/dan in brez sočasne uporabe talidomida do ravni stanja dinamičnega ravnovesja. Vendar pa kombinirani hormonski kontraceptivi niso priporočljivi zaradi povečanega tveganja za vensko trombembolično bolezen.

Varfarin

Večkratni odmerki po 200 mg talidomida, enkrat na dan 4 dni, niso imeli učinka na internacionalno normalizirano razmerje (INR – international normalized ratio) pri zdravih prostovoljcih. Zaradi povečanega tveganja tromboze pri bolnikih z rakom in potencialnim pospeševanjem metabolizma varfarina s kortikosteroidi se priporoča natančno spremljanje ravni INR med zdravljenjem s kombinacijo talidomid-prednizon in v prvih tednih po koncu teh zdravljenj.

Digoksin

Medsebojnega delovanja med talidomidom in digoksinom ni. Pri 18 zdravih prostovoljcih uporaba večkratnih 200-mg odmerkov talidomida ni imela vidnega učinka na farmakokinetiko enega odmerka digoksina. Tudi uporaba enega 0,5-mg odmerka digoksina ni imela nobenega vidnega učinka na farmakokinetiko talidomida. Ni znano, ali je učinek pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom drugačen.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo metodo kontracepcije vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem, vključno med prekinitvijo odmerjanja, ter vsaj 4 tedne po zdravljenju s talidomidom (glejte poglavje 4.4). Če ženska, ki se zdravi s talidomidom, zanosi, je treba zdravljenje nemudoma ustaviti in bolnico napotiti k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in bolnici ustrezno svetuje.

Ker je talidomid prisoten v spermi, morajo vsi moški bolniki iz previdnosti uporabljati kondome med zdravljenjem, med prekinitvijo odmerjanja in še vsaj 7 dni po ukinitvi zdravljenja ob spolnih odnosih z nosečnico ali z žensko v rodni dobi in ne uporablja zanesljive kontracepcije. To velja tudi, če je moški prestal vazektomijo.

Če partnerica moškega, ki jemlje talidomid, zanosi, jo je treba napotiti k zdravniku specialistu za

teratologijo ali zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in bolnici ustrezno svetuje.

Nosečnost

Talidomid je kontraindiciran med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, razen če so izpolnjeni vsi pogoji programa za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavje 4.3).

Talidomid je močan humani teratogen, ki inducira visoko pogostnost (okrog 30 %) resnih in smrtno nevarnih prirojenih okvar, kot so: ektromelija (amelija, fokomelija, hemimelija) zgornjih in/ali spodnjih okončin, mikrotija z okvarami zunanjega slušnega kanala (slep ali manjkajoč), lezije srednjega in notranjega ušesa (manj pogosto), lezije oči (anoftalmija, mikroftalmija), prirojena srčna bolezen, okvare ledvic. Poročali so tudi o drugih manj pogostih okvarah.

Dojenje

Ni znano, ali se talidomid izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale izločanje talidomida

v materino mleko. Zato je treba dojenje med zdravljenjem s talidomidom ukiniti. Plodnost

Študije na kuncih niso pokazale nobenega učinka na kazalce plodnosti samcev ali samic kljub testikularni degeneraciji, opaženi pri samcih.

Če se zdravilo Talidomid BMS jemlje v skladu s priporočenim odmerjanjem, ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Talidomid lahko povzroči utrujenost (zelo pogosto), omotico (zelo pogosto), somnolenco (zelo pogosto) in zamegljen vid (pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba poučiti, da v času zdravljena s talidomidom ne smejo voziti avtomobilov, upravljati strojev ali izvajati nevarnih nalog, če so utrujeni, omotični, zaspani ali imajo zamegljen vid.

Povzetek varnostnega profila

Pričakuje se, da se bodo neželeni učinki pojavili pri večini bolnikov, ki jemljejo talidomid.

Najbolj pogosto opaženi neželeni učinki, povezani z uporabo talidomida v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, so: nevtropenija, levkopenija, zaprtje, somnolenca, parestezija, periferna nevropatija, anemija, limfopenija, trombocitopenija, vrtoglavica, disestezija, tremor in periferni edem.

Poleg zgoraj opisanih neželenih učinkov je talidomid v kombinaciji z deksametazonom v drugih kliničnih študijah povzročil zelo pogost neželeni učinek: utrujenost; pogoste neželene učinke: prehodni ishemični dogodek, sinkopo, vrtoglavico, hipotenzijo, spremembo razpoloženja, anksioznost, nejasen vid, slabost in dispepsijo; in občasne neželene učinke: cerebrovaskularni insult, divertikularno perforacijo, peritonitis, ortostatsko hipotenzijo in bronhitis.

Klinično najpomembnejši neželeni učinki, povezani z uporabo talidomida v kombinaciji z melfalanom in prednizonom ali deksametazonom, vključujejo: globoko vensko trombozo in pljučno embolijo, periferno nevropatijo, resne kožne reakcije, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom, toksično epidermalno nekrolizo in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi, sinkopo, bradikardijo in vrtoglavico (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Seznam neželenih učinkov

Preglednica 3 zajema samo neželene učinke, za katere je bilo mogoče razumno vzpostaviti vzročno povezanost z zdravljenjem z zdravilom in so jih opazili v ključni študiji in po začetku trženja.

Navedene pogostnosti temeljijo na opazovanjih med ključno primerjalno klinično študijo, ki je raziskovala učinek talidomida v kombinaciji z melfalanom in prednizonom pri bolnikih s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom.

Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali v ključni klinični študiji za talidomid v kombinaciji z melfalanom in prednizonom ter med uporabo po začetku trženja

* glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov

† na osnovi podatkov po začetku trženja

^ o akutni mieloični levkemiji in mielodisplastičnem sindromu so poročali v klinični študiji pri bolnikih s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali kombinacijo melfalana, prednizona in talidomida (MPT)

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Neželeni učinki za hematološke bolezni so navedeni v primerjavi s primerjalno vejo, saj ima

primerjalno zdravilo pomemben vpliv na te bolezni (preglednica 4).

Preglednica 4: Primerjava hematoloških bolezni za kombinacijo melfalana, prednizona (MP) in kombinacijo melfalana, prednizona in talidomida (MPT) v študiji IFM 99-06

(glejte poglavje 5.1).

* Kriteriji Svetovne zdravstvene organizacije

Dodatna neželena učinka talidomida, ki so ju opazili po prihodu zdravila na trg in ki ju v ključni študiji

niso opazili, sta febrilna nevtropenija in pancitopenija.

Teratogenost

Tveganje intrauterine smrti ali resnih prirojenih okvar, zlasti fokomelije, je izjemno veliko. Talidomid se ne sme uporabljati v nobenem obdobju nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Venski in arterijski trombembolični dogodki

O povečanem tveganju za vensko trombembolijo (kot sta globoka venska tromboza in pljučna embolija) in arterijsko trombembolijo (kot sta miokardni infarkt in cerebrovaskularni dogodek) so poročali pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s talidomidom (glejte poglavje 4.4).

Periferna nevropatija

Periferna nevropatija je zelo pogost, potencialno resen neželen učinek pri zdravljenju s talidomidom, ki lahko privede do nepopravljivih okvar (glejte poglavje 4.4). Periferna nevropatija se na splošno pojavlja po kronični uporabi v obdobju več mesecev. Poročajo pa tudi o pojavljanju po relativno kratkem času uporabe. Incidenca nevropatskih dogodkov, ki so povzročili ukinitev, zmanjšanje odmerka ali prekinitev jemanja, se s kumulativnim odmerkom ali trajanjem terapije povečuje.

Simptomi se lahko pojavijo nekaj časa po prenehanju zdravljenja s talidomidom in lahko izginejo počasi ali pa sploh ne izginejo.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - Posterior reversible encephalophaty syndrome) / sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS - Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

Poročali so o primerih PRES/ RPLS. Znaki in simptomi vključujejo motnje vida, glavobol, epileptične napade in spremenjeni mentalni status s pridruženo hipertenzijo ali brez nje. Za diagnozo PRES/ RPLS je potrebna potrditev s slikanjem možganov. Večina primerov, o katerih so poročali, je imela znane dejavnike tveganja za PRES/ RPLS, med drugim hipertenzijo, okvare ledvic in sočasno uporabo kortikosteroidov v velikih odmerkih in/ali kemoterapije.

Akutna mieloična levkemija (AML) in mielodisplastični sindromi (MDS)

V klinični študiji so poročali o AML in MDS pri bolnikih s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali kombinacijo melfalana, prednizona in talidomida (glejte

poglavje 4.4).

Alergijske reakcije in hude reakcije na koži

Pri zdravljenju s talidomidom so poročali o primerih alergijskih reakcij, vključno z angioedemom, anafilaktično reakcijo in hudimi kožnimi reakcijami, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom, TEN in DRESS. Ob sumu na angioedem, anafilaktično reakcijo, Stevens-Johnsonov sindrom, TEN ali DRESS se zdravljenje s talidomidom ne sme nadaljevati (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Starejši bolniki

Profil neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, starih > 75 let, zdravljenih s talidomidom

100 mg enkrat na dan, je bil podoben profilu neželenih učinkov, ugotovljenemu pri bolnikih, starih

≤ 75 let, zdravljenih s talidomidom v odmerku 200 mg enkrat na dan (glejte preglednico 3). Vendar pa

je pri bolnikih, starejših od 75 let, možno tveganje večje pogostnosti resnih neželenih učinkov. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V literaturi so poročali o osemnajstih primerih prevelikega odmerjanja za odmerke do 14,4 grama. Pri trinajstih od teh primerov so bolniki jemali samo talidomid v odmerkih med 350 mg in 4000 mg. Pri teh bolnikih se simptomi niso pojavili ali pa so se pojavili simptomi zaspanosti, razdražljivosti, siljenja na bruhanje in/ali glavobola. Pri dvoletnem otroku, ki je vzel odmerek 700 mg, je poleg zaspanosti in razdražljivosti prišlo tudi do nenormalnega plantarnega odziva. Niso poročali o smrtnih primerih in vsi bolniki, ki so vzeli prevelik odmerek, so okrevali brez posledic. Za prevelik odmerek talidomida ni posebnega antidota. V primeru prevelikega odmerka je treba nadzirati življenjske znake bolnika in nuditi ustrezno podporno zdravljenje za vzdrževanje krvnega tlaka in stanje dihanja.