Melanom

Enkorafenib je v kombinaciji z binimetinibom indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600.

Kolorektalni rak (CRC – Colorectal cancer)

Enkorafenib je v kombinaciji s cetuksimabom indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z

metastatskim kolorektalnim rakom z mutacijo BRAF V600E, ki so se predhodno sistemsko zdravili. Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC – Non-small cell lung cancer)

Enkorafenib je v kombinaciji z binimetinibom indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z

napredovanim NSCLC z mutacijo BRAF V600E.

Zdravljenje z enkorafenibom lahko začne in nadzoruje le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem s protirakavimi zdravili.

Test mutacij gena BRAF

Pred začetkom jemanja enkorafeniba morajo imeti bolniki potrjeno mutacijo V600E gena BRAF, ocenjeno z in vitro diagnostičnim (IVD) medicinskim pripomočkom z oznako CE za ustrezni predvideni namen. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti alternativni potrjeni test.

Varnost in učinkovitost enkorafeniba sta bili ugotovljeni samo pri bolnikih z melanomskimi tumorji, ki so posledice mutacij V600E in V600K gena BRAF, kolorektalnimi tumorji, ki so posledice mutacije V600E gena BRAF, ali NSCLC, ki je posledica mutacije V600E gena BRAF. Enkorafeniba ne uporabljajte pri bolnikih z malignim melanomom z nemutiranim genom BRAF (divji tip), kolorektalnim rakom z nemutiranim genom BRAF (divji tip) ali NSCLC z nemutiranim genom BRAF (divji tip).

Odmerjanje

Melanom in NSCLC

Priporočen odmerek enkorafeniba je 450 mg (šest 75 mg kapsul) enkrat dnevno v kombinaciji z binimetinibom.

Kolorektalni rak

Priporočen odmerek enkorafeniba je 300 mg (štiri 75 mg kapsule) enkrat dnevno v kombinaciji s cetuksimabom.

Sprememba odmerka Melanom in NSCLC

Zaradi omejevanja neželenih učinkov je lahko potrebno zmanjšati odmerek, začasno ali popolnoma

prekiniti zdravljenje z enkorafenibom (glejte preglednice 1, 3 in 4).

Za informacije o odmerjanju in priporočenih spremembah odmerka binimetiniba glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila binimetinib.

Priporočila za zmanjšanje odmerka enkorafeniba so navedena v preglednici 1.

Preglednica 1: Priporočene spremembe odmerka enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom pri indikaciji melanoma ali NSCLC

Vnos enkorafeniba v odmerku 450 mg enkrat dnevno kot samostojnega zdravila ni priporočen. Če je vnos binimetiniba začasno prekinjen, je treba zmanjšati odmerek enkorafeniba na 300 mg enkrat dnevno za obdobje trajanja prekinitve vnosa binimetiniba (glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila binimetinib), saj bolniki enkorafeniba kot samostojnega zdravila v odmerkih 450 mg ne prenašajo dobro. Če je vnos binimetiniba trajno prekinjen, se mora jemanje enkorafeniba prekiniti.

Če je vnos enkorafeniba začasno prekinjen (glejte preglednici 3 in 4), je treba prekiniti vnos

binimetiniba. Če je vnos enkorafeniba trajno prekinjen, je treba prekiniti vnos binimetiniba.

Če se med zdravljenjem pojavijo toksični učinki, je treba zmanjšati odmerek enkorafeniba in binimetiniba oziroma začasno ali dokončno prekiniti zdravljenje. V naslednjih primerih je treba spremeniti le odmerek binimetiniba (neželeni učinki, povezani predvsem z binimetinibom): odstop retinalnega pigmentnega epitelija (RPED), okluzija retinalne vene (RVO), intersticijska pljučna bolezen/pljučnica, srčno popuščanje, dvig kreatin fosfokinaze (CK) in rabdomioliza ter venski tromboembolizem (VTE).

Če se pojavi eden od teh toksičnih učinkov, glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila

binimetinib, kjer so navedena navodila za spreminjanje odmerka binimetiniba.

Kolorektalni rak

Zaradi omejevanja neželenih učinkov je lahko potrebno zmanjšati odmerek, začasno ali popolnoma

prekiniti zdravljenje z enkorafenibom (glejte preglednice 2, 3 in 4).

Za informacije o odmerjanju in priporočenih spremembah odmerka cetuksimaba glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila cetuksimab.

Priporočila za zmanjšanje odmerka enkorafeniba so navedena v preglednici 2.

Preglednica 2: Priporočene spremembe odmerka enkorafeniba v kombinaciji s

cetuksimabom pri indikaciji CRC

Če je vnos enkorafeniba trajno prekinjen, je treba prekiniti vnos cetuksimaba.

Če je vnos cetuksimaba trajno prekinjen, je treba prekiniti vnos enkorafeniba.

Melanom, kolorektalni rak in NSCLC

Prilagoditve odmerka v primeru neželenih učinkov so navedene spodaj in v preglednicah 3 in 4.

Za nove primarno dermalne malignome: odmerka enkorafeniba ni potrebno spreminjati.

Za nove primarno nedermalne malignome, pozitivne na mutacijo RAS: razmisliti je treba o trajni prekinitvi vnosa enkorafeniba.

Preglednica 3: Priporočene spremembe odmerka enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom ali v kombinaciji s cetuksimabom pri izbranih neželenih učinkih

• 2. stopnja

• 3. stopnja

• 4. stopnja

• 2. stopnja

• 3. stopnja

• 1.–3. stopnja

• 4. stopnja

• QTcF > 500 ms in sprememba ≤ 60 ms glede na vrednost pred zdravljenjem

• QTcF > 500 ms in

• 2. stopnja (aspartat aminotransferaza (AST) ali alanin aminotransferaza (ALT) > 3-

• Prvi pojav 3. stopnje (AST ali ALT >5-

• Če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje oziroma do izhodiščnih vrednosti, je treba nadaljevati z zmanjšanim odmerkom.

• Če se stanje ne izboljša, je treba vnašanje enkorafeniba trajno prekiniti.

• Prvi pojav 4. stopnje (AST ali ALT

• Če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje oziroma do izhodiščnih vrednosti, potem je treba nadaljevati z zmanjšanim odmerkom.

• Če se stanje ne izboljša, je vnašanje enkorafeniba treba trajno prekiniti.

• Ponovni pojav

• Ponovni pojav

a Terminološko poenotena merila neželenih učinkov Nacionalnega onkološkega inštituta, različica 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI CTCAE)

Preglednica 4: Priporočene spremembe odmerka enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom ali v kombinaciji s cetuksimabom pri drugih neželenih učinkih

• Ponavljajoči ali nevzdržni neželeni učinki 2. stopnje

• Prvi pojav neželenih učinkov 3. stopnje

• Če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje oziroma do izhodiščnih vrednosti, je treba nadaljevati z zmanjšanim odmerkom.

• Če se stanje ne izboljša, je vnašanje enkorafeniba treba trajno prekiniti.

• Prvi pojav katerega koli

• Če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje oziroma do izhodiščnih vrednosti, potem je treba nadaljevati z zmanjšanim odmerkom.

• Če se stanje ne izboljša, je vnašanje enkorafeniba treba trajno prekiniti.

• Ponovni pojav neželenih učinkov 3. stopnje

• Ponovni pojav neželenih učinkov 4. stopnje

Trajanje zdravljenja

Zdravljenje naj traja toliko časa, dokler ima bolnik od njega še koristi oziroma dokler se ne razvije

nesprejemljiva toksičnost.

Izpuščeni odmerek

Če bolnik izpusti odmerek enkorafeniba, lahko izpuščeni odmerek zdravila vzame samo, če je do naslednjega predvidenega odmerka več kot 12 ur.

Bruhanje

Če bolnik po vnosu enkorafeniba bruha, ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak mora naslednji odmerek vzeti po običajnem urniku.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Za bolnike, stare 65 let ali več, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Jetrna okvara

Bolniki z blago do hudo jetrno okvaro so lahko bolj izpostavljeni enkorafenibu (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child-Pugh razreda A) je potrebna previdnost in enkorafenib vnašati z odmerkom 300 mg enkrat dnevno.

Za bolnike z zmerno (Child-Pugh razreda B) ali hudo (Child-Pugh razreda C) jetrno okvaro ni mogoče dati priporočila glede odmerjanja.

Ledvična okvara

Za bolnike z blago ali zmerno ledvično okvaro glede na populacijsko farmakokinetično analizo prilagoditev odmerka ni potrebna. Klinični podatki o uporabi enkorafeniba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro niso na voljo. Zato morebitne potrebe po prilagajanju odmerka ni mogoče ugotoviti.

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je ob uporabi enkorafeniba potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4. in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost enkorafeniba pri otrocih in mladostnikih še ni bila dokazana. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Braftovi je za peroralno uporabo. Kapsule je treba pogoltniti cele z vodo. Lahko se jemljejo skupaj s hrano ali brez nje. Izogibati se je treba sočasni uporabi enkorafeniba s sokom grenivke (glejte poglavji 4.4. in 4.5).

Za bolnike, ki ne morejo požirati, se lahko kapsule zdravila Braftovi odpre in vsebina razprši v majhno količino (približno 20 mL) jabolčne čežane ter takoj zaužije.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Enkorafenib je treba jemati v kombinaciji z binimetinibom (za bolnike z neresektabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo V600 gena BRAF in za bolnike z napredovanim NSCLC z mutacijo V600E gena BRAF) ali v kombinaciji s cetuksimabom (za bolnike z metastatskim kolorektalnim rakom z mutacijo V600E gena BRAF). Za dodatne informacije o opozorilih in varnostnih ukrepih, povezanih z zdravljenjem z binimetinibom ali cetuksimabom, glejte poglavje 4.4 Povzetka glavnih značilnosti zdravila binimetinib ali Povzetka glavnih značilnosti zdravila cetuksimab.

Enkorafenib v kombinaciji z binimetinibom pri bolnikih z napredovano boleznijo ob jemanju inhibitorja BRAF

Na voljo so omejeni podatki o uporabi enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom pri bolnikih, pri katerih je ob predhodnem jemanju inhibitorja BRAF, ki so ga prejemali za zdravljenje neresektabilnega ali metastatskega melanoma z mutacijo V600 gena BRAF, bolezen napredovala. Ti podatki kažejo, da bi bila učinkovitost kombinacije pri teh bolnikih nižja.

Enkorafenib v kombinaciji z binimetinibom pri bolnikih z metastazami v možganih

Na voljo so omejeni podatki o učinkovitosti kombinacije enkorafeniba in binimetiniba pri bolnikih z melanomom z mutacijo V600 gena BRAF ali NSCLC z mutacijo V600E gena BRAF, ki imajo metastaze v možganih (glejte poglavje 5.1).

Disfunkcija levega prekata (LVD)

Pri uporabi enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom so poročali o LVD, opredeljeni kot simptomatično ali asimptomatično zmanjšanje iztisnega deleža. Priporočeno je, da se pred začetkom uporabe enkorafeniba in binimetiniba oceni iztisni delež levega prekata (LVEF) z ehokardiogramom ali slikanjem MUGA (multi-gated acquisition scan), nato en mesec po začetku uporabe in nato v približno 3-mesečnih intervalih ali pogosteje, kakor je klinično indicirano, v času trajanja zdravljenja. Če med zdravljenem pride do LVD, glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila binimetinib.

Varnosti enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom niso dokazali pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo LVEF, ki je ali pod 50 % ali pod institucionalnimi spodnjimi mejami normalne vrednosti. Zato je pri teh bolnikih binimetinib treba uporabljati previdno, v primeru simptomatične disfunkcije levega prekata, zmanjšanju LVEF 3. ali 4. stopnje ali pri absolutnem zmanjšanju LVEF z izhodiščne vrednosti ≥ 10 %, je treba prenehati uporabo binimetiniba in enkorafeniba in ocenjevati LVEF vsaka dva tedna do okrevanja.

Krvavitev

Pri uporabi enkorafeniba lahko pride do krvavitev, vključno z večjimi krvavitvami (glejte

poglavje 4.8). Tveganje za pojav krvavitev se poveča ob sočasnem zdravljenju z antikoagulacijskimi in antiagregacijskimi zdravili. Pojav krvavitev 3. ali višje stopnje je treba nadzirati s prekinitvijo vnosa ali popolnim prenehanjem zdravljenja (glejte preglednico 4 v poglavju 4.2) in kakor je klinično indicirano.

Toksičnost za oči

Pri uporabi enkorafeniba se lahko pojavi toksičnost za oči, ki vključuje vnetje uvee, vnetje šarenice in iridociklitis. Pri bolnikih, zdravljenih z enkorafenibom v kombinaciji z binimetinibom, so poročali tudi o odstopu retinalnega pigmentnega epitelija (RPED) (glejte poglavje 4.8).

Bolnike je treba ob vsakem obisku pregledati za simptome novih ali poslabšanih motenj vida. Če so identificirani simptomi novih ali poslabšanih motenj vida, ki vključujejo zmanjšan centralni vid, zamegljen vid ali izgubo vida, se priporoča takojšen oftalmološki pregled.

Če se pri zdravljenju pojavi vnetje uvee, vključno z iridociklitisom in vnetjem šarenice, glejte

poglavje 4.2.

Če se med terapijo pri bolniku pojavi odstop retinalnega pigmentnega epitelija (RPED) ali okluzija retinalne vene (RVO), za navodila glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila binimetinib.

Podaljšanje intervala QT

Pri bolnikih, zdravljenih z inhibitorji BRAF, je bilo opaženo podaljšanje intervala QT. Podrobna študija intervala QT, ki bi ocenila podaljšanje intervala QT pri zdravljenju z enkorafenibom, ni bila izvedena.

Na splošno pa rezultati kažejo, da lahko zdravljenje z enkorafenibom kot samostojnim zdravilom

povzroči blago povišanje srčnega utripa. Rezultati zbirnih študij učinkov kombinacije enkorafeniba in

binimetiniba v priporočenih odmerkih in študije uporabe enkorafeniba kot samostojnega zdravila so pokazali, da pri enkorafenibu obstaja možnost manjšega povečanja intervala QTc (glejte poglavje 5.1). Na voljo ni dovolj podatkov, da bi lahko izključili klinično pomembno podaljšanje intervala QT, ki bi bilo odvisno od izpostavljenosti.

Zaradi morebitnega tveganja za podaljšanje intervala QT se pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem priporoča, da se popravi abnormalne vrednosti serumskih elektrolitov, vključno z magnezijem in kalijem, ter spremlja dejavnike tveganja za podaljšanje intervala QT (npr. srčno popuščanje, bradiaritmije).

Priporočeno je, da se pred začetkom uporabe enkorafeniba oceni elektrokardiogram (EKG), nato en mesec po začetku uporabe in nato v približno 3-mesečnih intervalih ali pogosteje, kakor je klinično indicirano, v času trajanja zdravljenja. Pojav podaljšanja intervala QT je mogoče nadzirati z zmanjšanjem odmerka, s prekinitvijo vnosa ali popolnim prenehanjem zdravljenja ob popravljanju abnormalnih vrednosti elektrolitov in spremljanju dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.2).

Novi primarni malignomi

Pri bolnikih, zdravljenih z inhibitorji BRAF, so bili opaženi novi primarni malignomi, dermalni in nedermalni, in se lahko pojavijo pri jemanju enkorafeniba (glejte poglavje 4.8).

Dermalni malignomi

Dermalni malignomi, kot je ploščatocelični karcinom kože, vključno s keratoakantom, so bili opaženi pri bolnikih, ki so jemali inhibitorje BRAF, vključno z enkorafenibom.

Pri bolnikih, zdravljenih z inhibitorji BRAF, vključno z enkorafenibom, so poročali o nastanku novih primarnih melanomov (glejte poglavje 4.8).

Pred uvedbo zdravljenja z enkorafenibom naj se opravi dermatološki pregled in nato še vsaka

2 meseca med zdravljenjem in do 6 mesecev po prenehanju zdravljenja. Vsako sumljivo lezijo na koži je treba izrezati in poslati na histopatološko oceno. Bolnikom je treba naročiti, naj svojega zdravnika takoj obvestijo o pojavu kakršnih koli lezij na koži. Jemanje enkorafeniba je treba nadaljevati z nespremenjenim odmerkom.

Nedermalni malignomi

Na podlagi svojega mehanizma delovanja lahko enkorafenib povzroči malignome, povezane z aktivacijo gena RAS zaradi mutacije ali drugih mehanizmov. Bolnikom je treba pred in med zdravljenjem z enkorafenibom ter po njem pregledati glavo in vrat, opraviti računalniško tomografijo (CT) prsnega koša/trebuha, pregled zadnjika in ginekološki pregled (pri ženskah) in celotno krvno sliko, kot je klinično primerno. V primerih bolnikov, pri katerih se razvijejo nedermalni malignomi, pozitivni na mutacijo gena RAS, je treba razmisliti o popolnem prenehanju zdravljenja z enkorafenibom. Pred dajanjem enkorafeniba bolnikom, ki so imeli ali imajo raka, povezanega z mutacijo gena RAS, je treba skrbno razmisliti o koristih in tveganjih.

Sindrom tumorske lize (TLS – tumour lysis syndrome)

Pojav TLS, ki je lahko usoden, je bil povezan z uporabo enkorafeniba skupaj z binimetinibom (glejte poglavje 4.8). Dejavniki tveganja za TLS vključujejo veliko tumorsko obremenitev, že obstoječo kronično ledvično insuficienco, oligurijo, dehidracijo, hipotenzijo in kisel urin. Te bolnike je treba skrbno spremljati in jih nemudoma zdraviti, kot je klinično indicirano, razmisliti pa je treba tudi o profilaktični hidraciji.

Nenormalni laboratorijski izvidi delovanja jeter

Ob jemanju enkorafeniba so bili opaženi nenormalni laboratorijski izvidi delovanja jeter, vključno s povišanjem AST in ALT (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja z enkorafenibom je treba spremljati laboratorijske vrednosti delovanja jeter in jih v prvih 6 mesecih zdravljenja preveriti najmanj enkrat na mesec, nato pa kot je klinično indicirano. Nenormalne laboratorijske izvide delovanja jeter je treba nadzirati s prekinitvijo odmerjanja, zmanjšanjem odmerka ali prekinitvijo zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara

Ker se enkorafenib primarno metabolizira in izloči preko jeter, lahko pri bolnikih z blago do hujšo okvaro jeter pride do povečane izpostavljenosti enkorafenibu v obsegu variabilnosti v izpostavljenosti med udeleženci (glejte poglavje 5.2).

Zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov uporaba enkorafeniba ni priporočljiva za bolnike z zmerno ali

hudo jetrno okvaro.

Pri bolnikih z blago jetrno okvaro je potrebna previdnost in uporabiti odmerek 300 mg enkorafeniba enkrat dnevno (glejte poglavje 4.2).

Med zdravljenjem je treba bolnike z blago jetrno okvaro natančno spremljati za toksične učinke, povezane z enkorafenibom, vključno s kliničnimi preiskavami in preiskavami delovanja jeter, skupaj z ocenami EKG-ja, kot je klinično ustrezno med zdravljenjem.

Ledvična okvara

Podatki o bolnikih s hudo ledvično okvaro niso na voljo (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je ob uporabi enkorafeniba potrebna previdnost. Pri bolnikih, zdravljenih z enkorafenibom v kombinaciji z binimetinibom ali cetuksimabom ali kot samostojno učinkovino, so pogosto poročali o povečanih količinah kreatinina. Pri opaženih primerih odpovedi ledvic, vključno z akutno poškodbo ledvic in ledvično okvaro, sta se pogosto pojavila tudi bruhanje in dehidracija. Drugi spremljevalni dejavniki so vključevali diabetes in hipertenzijo. Količino kreatinina v krvi je treba spremljati, kot je klinično indicirano, povišanje ravni kreatinina pa nadzirati s spreminjanjem odmerka ali prenehanjem jemanja (glejte preglednico 4 v poglavju 4.2). Med zdravljenjem morajo bolniki vnašati zadostne količine tekočin.

Vplivi drugih zdravil na enkorafenib

Sočasnemu dajanju močnih inhibitorjev CYP3A se je med zdravljenjem z enkorafenibom treba izogibati. Če je potrebna sočasna uporaba močnega inhibitorja CYP3A, je treba pozorno spremljati varnost bolnikov (glejte poglavje 4.5).

Previdnost je potrebna tudi v primeru, ko se ob sočasnem zdravljenju z enkorafenibom jemlje zmeren inhibitor CYP3A.

Vplivi drugih zdravil na enkorafenib

Enkorafenib se primarno metabolizira s CYP3A4.

Inhibitorji encima CYP3A4

Sočasna uporaba zmernega (diltiazem) in močnega (posakonazol) inhibitorja encima CYP3A4 z enkratnimi odmerki enkorafeniba pri zdravih prostovoljcih je povzročila 2- in 3-kratno povečanje površine pod krivuljo koncentracija-čas (AUC) in povišanje največje koncentracije enkorafeniba (Cmax) za 44,6 % in 68,3 %.

Napovedi na podlagi modela kažejo, da bi učinek posakonazola po ponovljenih aplikacijah lahko bil podoben za AUC (3-kratno povečanje) in nekoliko večji za Cmax (2,7-kratno povečanje). Po napovedih na podlagi modela za ketokonazol se predvideva povečanje – približno 5-kratno za AUC enkorafeniba in od 3- do 4-kratno za Cmax enkorafeniba po vnosu 450 in 300 mg enkorafeniba enkrat dnevno.

Zato se je treba sočasnemu vnosu enkorafeniba z močnimi inhibitorji encima CYP3A4 izogibati (zaradi povečane izpostavljenosti enkorafenibu in morebitne povečane toksičnosti, glejte poglavje 5.2). Primeri močnih inhibitorjev encima CYP3A4 med drugim vključujejo ritonavir,

itrakonazol, klaritromicin, telitromicin, posakonazol in sok grenivke. Če je sočasna uporaba močnega inhibitorja encima CYP3A neizogibna, je potrebno varnost bolnikov pozorno spremljati.

Zmerne inhibitorje encima CYP3A4 je treba sočasno aplicirati previdno. Primeri zmernih inhibitorjev encima CYP3A4 med drugim vključujejo amiodaron, eritromicin, flukonazol, diltiazem, amprenavir in imatinib. Če se enkorafenib aplicira sočasno z zmernim inhibitorjem encima CYP3A, je treba varnost bolnikov pozorno spremljati.

Induktorji encima CYP3A4

Klinična študija sočasne aplikacije enkorafeniba z močnim induktorjem encima CYP3A4 ni bila opravljena; vendar je verjetna zmanjšana izpostavljenost enkorafenibu, s čimer bi lahko bila zmanjšana tudi učinkovitost enkorafeniba. Primeri močnih induktorjev encima CYP3A4 med drugim vključujejo karbamazepin, rifampicin, fenitoin in šentjanževko. Razmisliti je treba o alternativnih učinkovinah z zmerno indukcijo encima CYP3A ali brez nje.

Vplivi enkorafeniba na druga zdravila

Substrati encima CYP

Enkorafenib je močan induktor encima CYP3A4. Sočasna uporaba z učinkovinami, ki so substrati encima CYP3A4 (npr. hormonski kontraceptivi), lahko povzroči izgubo učinkovitosti teh učinkovin. Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi substratov CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom, je treba odmerek teh substratov prilagoditi skladno z odobrenim povzetkom glavnih značilnosti zdravila.

Enkorafenib je inhibitor UGT1A1. Sočasno vnesene učinkovine, ki so substrati UGT1A1

(npr. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) lahko povzročijo povečano izpostavljenost in jih je zato

treba uporabljati previdno.

Učinek enkorafeniba na binimetinib

Medtem ko je enkorafenib precej močen reverzibilni inhibitor UGT1A1, pa niso bile klinično opažene

nobene razlike v izpostavljenosti binimetinibu, ko je bil binimetinib apliciran skupaj z enkorafenibom.

Substrati prenašalcev

In vivo je enkorafenib inhibitor prenašalcev OATP1B1, OATP1B3 in/ali BCRP. Sočasna aplikacija enkorafeniba in substratov prenašalcev OATP1B1, OATP1B3 ali BCRP (kot so rosuvastatin, atorvastatin, metotreksat) lahko povzroči povečane koncentracije (glejte poglavje 5.2).

In vitro enkorafenib potencialno zavira nekatere druge prenašalce. Učinkovine, ki so substrati ledvičnih prenašalcev OAT1, OAT3, OCT2 (npr. furosemid, penicilin), ali učinkovine, ki so substrati jetrnih prenašalcev OCT1 (npr. bosentan) ali substrati P-gp (npr. posakonazol), imajo lahko tudi povečano izpostavljenost.

Zato je treba te učinkovine, substrate prenašalcev, pri sočasni aplikaciji uporabljati previdno.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z enkorafenibom in vsaj še 1 mesec po zadnjem odmerku. Enkorafenib lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.5). Zato bolnicam, ki uporabljajo hormonsko kontracepcijo, svetujemo uporabo dodatne ali alternativne zaščite, kot je barierna kontracepcija (npr. kondom), med zdravljenjem z enkorafenibom in še najmanj en mesec po zadnjem odmerku.

Nosečnost

Podatki o uporabi enkorafeniba pri nosečnicah niso na voljo. Študije na živalih so pokazale vpliv na

sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Enkorafenib se ne priporoča med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Če bolnica jemlje enkorafenib med nosečnostjo ali med jemanjem enkorafeniba zanosi, jo je treba opozoriti o možni nevarnosti za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se enkorafenib oziroma njegovi metaboliti izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba, ali naj se prekine dojenje ali zdravljenje z enkorafenibom, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni podatkov o učinkih enkorafeniba na plodnost pri ljudeh. Študije na živalih so pokazale, da lahko uporaba enkorafeniba vpliva na sposobnost razmnoževanja pri samcih (glejte poglavje 5.3). Ker je klinična pomembnost tega neznana, je treba bolnike moškega spola obvestiti o morebitnem tveganju za motnje spermatogeneze.

Enkorafenib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o motnjah vida pri nekaterih bolnikih, ki so v kliničnih študijah jemali enkorafenib. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, če zaznajo motnje vida ali katere koli druge neželene učinke, ki bi lahko vplivali na njihovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavji 4.4. in 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Varnost enkorafeniba (peroralno 450 mg enkrat dnevno) v kombinaciji z binimetinibom (peroralno 45 mg dvakrat dnevno) so ovrednotili pri skupni populaciji 372 bolnikov za vrednotenje varnosti (ISP – integrated safety population), ki je vključevala bolnike z neresektabilnim ali metastatskim

melanomom z mutacijo V600 gena BRAF in napredovanim NSCLC z mutacijo V600E gena BRAF (v nadaljevanju ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450). V ISP v okviru zdravljenja s

kombinacijo 450 je 274 bolnikov prejemalo kombinacijo za zdravljenje neresektabilnega ali metastatskega melanoma z mutacijo V600 gena BRAF (v dveh študijah II. faze (CMEK162X2110 in CLGX818X2109) in eni študiji III. faze (CMEK162B2301, 1.del)), 98 bolnikov pa je prejemalo kombinacijo za zdravljenje napredovanega NSCLC z mutacijo V600E gena BRAF (v eni študiji

II. faze (ARRAY-818-202)) (glejte poglavje 5.1).

Najpogostejši neželeni učinki (> 25 %) pri bolnikih, zdravljenih z enkorafenibom v kombinaciji z binimetinibom, so bili utrujenost, navzea, driska, bruhanje, bolečine v trebuhu, miopatija/mišične bolezni in artralgija.

Varnost enkorafeniba (peroralno 300 mg enkrat dnevno) v kombinaciji z binimetinibom (peroralno

45 mg dvakrat dnevno) se ovrednotili pri 257 bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo V600 gena BRAF (v nadaljevanju populacija v okviru kombinacije 300) na podlagi študije

III. faze (CMEK162B2301, 2. del). Med najpogostejšimi neželenimi učinki (≥ 25 %), ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z odmerkom 300 mg enkorafeniba, danega skupaj z binimetinibom, so bili utrujenost, navzea in driska.

Varnostni profil enkorafeniba kot samostojnega zdravila (300 mg enkrat dnevno) temelji na podatkih 217 bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo V600 gena BRAF (v nadaljevanju združena populacija bolnikov, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba). Med najpogostejšimi neželenimi učinki zdravila (NUZ) (> 25 %), o katerih so poročali v zvezi z enkorafenibom 300, so bili hiperkeratoza, alopecija, sindrom roka-noga, utrujenost, izpuščaj, artralgija, suha koža, navzea, bolečine v mišicah, glavobol, bruhanje in srbenje.

Varnost enkorafeniba (peroralno 300 mg enkrat dnevno) v kombinaciji s cetuksimabom (ki se odmerja v skladu s povzetkom glavnih značilnosti tega zdravila) so ovrednotili pri 216 bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom z mutacijo V600E gena BRAF v okviru študije III. faze ARRAY-818-302. Med najpogostejšimi NUZ (> 25 %), o katerih so poročali v tej populaciji, so bili: utrujenost, navzea,

driska, akneiformni dermatitis, bolečine v trebuhu, artralgija/mišično-skeletne bolečine, zmanjšanje

teka, izpuščaj in bruhanje.

Stopnja prekinitve zdravljenja za vsa zdravila iz študije zaradi katerega koli neželenega učinka je znašala 1,9 % pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni spodaj po MedDRA podatkovni bazi glede na organske sisteme in pogostnost: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni padajoče glede na resnost.

Preglednica 5: Neželeni učinki

* sestavljeni izrazi, ki so vključevali več kot en prednostni izraz

a vključuje keratoakantom, ploščatocelični karcinom in ploščatocelični karcinom kože

b med drugim vključuje angioedem, preobčutljivost na zdravila, preobčutljivost, preobčutljivostni

vaskulitis in urtikarijo

c vključuje disfunkcijo obraznega živca, paralizo, parezo obraza in Bellovo parezo

d med drugim vključuje ekstrasistole in sinusno tahikardijo

e vključuje rdečino, generalizirano rdečino, plantarno rdečino

f vključuje eksfoliativni dermatitis, eksfoliacijo kože, eksfoliativni izpuščaj

g vključuje bolečine v mišicah, mišično utrujenost, poškodbe mišic, mišične krče, mišično šibkost

h vključuje disfunkcijo levega prekata, zmanjšanje iztisnega deleža, srčno popuščanje in nenormalni iztisni delež

i vključuje krvavitve na različnih mestih, med drugim vključno s krvavitvijo v možganih, znotrajlobanjsko krvavitvijo, krvavitvijo iz nožnice, močno menstrualno krvavitvijo, intermenstrualno krvavitvijo, hematohezijo, hemoptizo, hemotoraksom, gastrointestinalno krvavitvijo in hematurijo

j med drugim vključuje pljučno embolijo, globoko vensko trombozo, embolijo, tromboflebitis, površinski tromboflebitis, trombozo, flebitis, sindrom zgornje vene kave, trombozo mezenterične vene in trombozo vene kave

k vključuje kolitis, ulcerozni kolitis, enterokolitis in proktitis

l vključuje bolečine v mišicah, mišično šibkost, mišične krče, poškodbe mišic, miopatijo, miozitis

m med drugim vključuje zadrževanje tekočine, periferne edeme, lokalne edeme, generalizirane edeme in otekanje

Ko se je enkorafenib uporabljal pri odmerku 300 mg enkrat na dan v kombinaciji z odmerkom 45 mg binimetiniba dvakrat na dan (kombinacija 300) v 2. delu študije CMEK162B2301, je bila pogostnost nižja v primerjavi z združeno populacijo bolnikov v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 za naslednje neželene učinke: anemija, periferna nevropatija, krvavitve, hipertenzija, srbenje (pogosti); in kolitis, zvišana vrednost amilaze in zvišana vrednost lipaze (občasni).

Opis izbranih neželenih učinkov

Dermalni malignomi

Ploščatocelični karcinom kože (cuSCC) Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bil pojav cuSCC, vključno s keratoakantomi, opažen pri 3,0 % (11/372) bolnikov. Mediana časa do prvega pojava cuSCC (vse stopnje) je bila 6,5 meseca (v razponu od 1,0 do 22,8 meseca).

Pri združeni populaciji bolnikov v okviru zdravljenja z enkorafenibom 300 je bil pojav cuSCC opažen pri 7,4 % (16/217) bolnikov. Pri bolnikih v študiji III. faze (CMEK162B2301), pri katerih je prišlo do pojava cuSCC, je bila mediana časa do prvega pojava cuSCC (vse stopnje) 2,3 meseca (v razponu od 0,3 do 12,0 mesecev).

Kolorektalni rak

Pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, je bil pojav cuSCC, vključno s keratoakantomom, opažen pri 1,4 % (3/216) bolnikov. Čas do prvega pojava cuSCC (vse stopnje) je bil za te 3 bolnike 0,5, 0,6 in 3,6 meseca.

Novi primarni melanom Melanom

Pri združeni populaciji bolnikov v okviru zdravljenja z enkorafenibom 300 je bil pojav novih primarnih melanomov opažen pri 4,1 % (9/217) bolnikov, in sicer 1. stopnje pri 1,4 % (3/217) bolnikov, 2. stopnje pri 2,1 % (4/217) bolnikov, 3. stopnje pri 0,5 % (1/217) bolnikov in 4. stopnje pri 0,5 % (1/217) bolnikov.

Kolorektalni rak

Pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, je bil pojav novih primarnih melanomov opažen pri 1,9 % (4/216) bolnikov, in sicer 2. stopnje pri 0,9 % (2/216) bolnikov in 3. stopnje pri 0,9 % (2/216) bolnikov.

Očesni dogodki

Melanom in NSCLC

Pri populaciji v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bil pojav vnetja uvee opažen pri 3,5 % (13/372) bolnikov, in sicer 1. stopnje pri 0,5 % (2/372), 2. stopnje pri 2,7 % (10/372) in 3. stopnje pri 0,3 % (1/372) bolnikov. Okvara vida, vključno z zamegljenim vidom in zmanjšano ostrino vida, je bila opažena pri 23,1 % (86/372) bolnikov. Vnetje uvee in okvare vida so bile večinoma reverzibilne.

RPED so opazili pri 22,3 % (83/372) bolnikov, pri čemer je pri večini prišlo do dogodka 1.–2. stopnje,

pri 1,6 % (6/372) bolnikov pa do dogodka 3. stopnje.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so RPED pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, opazili pri 12,5 % (32/257) bolnikov, pri čemer je pri 0,4 % (1/257) bolnikov prišlo do dogodka

4. stopnje.

Disfunkcija levega prekata

Pri jemanju enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom so pri bolnikih z melanomom in NSCLC poročali o pojavu LVD (glejte poglavje 4.8 Povzetka glavnih značilnosti zdravila binimetinib).

Krvavitev

Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bil pojav krvavitev opažen pri 16,7 % (62/372) bolnikov. Večina dogodkov je bila 1. ali 2. stopnje: 13,2 % (49/372), 3,5 % (13/372) primerov pa je bilo 3. ali višje stopnje. Pri redkih bolnikih je bilo treba prekiniti vnos ali zmanjšati odmerek (2,4 % ali 9/372). Zdravljenje je bilo zaradi krvavitev treba prekiniti pri 0,8 % (3/372) bolnikov. Najpogostejše krvavitve so bile hematurija pri 2,7 % (10/372) bolnikov, hematohezija pri 2,7 % (10/372) in rektalna krvavitev pri 2,2 % (8/372) bolnikov. Vzrok smrti enega bolnika je bila krvavitev iz želodčne razjede s sočasno odpovedjo več organov.

Krvavitev v možganih/znotrajlobanjsko krvavitev so opazili pri 1,6 % (6/372) bolnikov, s smrtnim izidom pri 4 bolnikih.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, krvavitve opazili pri 6,6 % (17/257) bolnikov, pri čemer je pri 1,6 % (4/257) bolnikov prišlo do dogodkov 3–4. stopnje.

Kolorektalni rak

Pojav krvavitev je bil opažen pri 21,3 % (46/216) bolnikov, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, pri čemer je pri 1,4 % (3/216) bolnikov prišlo do dogodkov 3. stopnje, poročali so tudi o enem smrtnem primeru. Prekinitev vnosa ali zmanjšanje odmerka je bilo potrebno pri 1,9 % (4/216) bolnikov. Zaradi krvavitev se je zdravljenje prenehalo pri 1 bolniku (0,5 %).

Najpogostejše krvavitve so bile epistaksa, opažena pri 6,9 % (15/216) bolnikov, hematohezija pri

2,8 % (6/216) bolnikov, rektalna krvavitev pri 2,8 % (6/216) bolnikov in hematurija pri 2,8 % (6/216)

bolnikov.

Hipertenzija

Pri jemanju enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom so poročali o pojavu hipertenzije pri bolnikih

z melanomom in NSCLC (glejte poglavje 4.8 Povzetka glavnih značilnosti zdravila binimetinib).

Venski tromboembolizem

Pri jemanju enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom so poročali o pojavu VTE pri bolnikih z

melanomom in NSCLC (glejte poglavje 4.8 Povzetka glavnih značilnosti zdravila binimetinib).

Pankreatitis

Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bil opažen večinoma asimptomatični dvig encimov trebušne slinavke. O dvigu vrednosti amilaze in lipaze so poročali pri 4,0 % (15/372) in 7,8 % (29/372) bolnikov. Pankreatitis je bil opažen pri 0,8 % (3/372) bolnikov. Pri vseh 3 bolnikih so se pojavili dogodki 3. stopnje. Zaradi pankreatitisa je bil pri 0,3 % (1/372) bolnikov vnos prekinjen.

Kolorektalni rak

Pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, je bil pojav pankreatitisa 3. stopnje z dvigom vrednosti amilaze in lipaze opažen pri 1 bolniku (0,5 %), zaradi česar je bil vnos prekinjen.

Kožne reakcije Izpuščaj

Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 se je izpuščaj razvil pri 20,4 % (76/372) bolnikov. Večina dogodkov je bila za blagih, o dogodkih 3. ali 4. stopnje pa so poročali pri 1,1 % (4/372) bolnikov. Zaradi izpuščaja se je pri 0,8 % (3/372) bolnikov prenehalo zdravljenje, pri 2,4 % (9/372) bolnikov pa se je odmerjanje prekinilo ali se je odmerek spremenil.

Pri združeni populaciji bolnikov v okviru zdravljenja z enkorafenibom 300 je bil pojav izpuščaja opažen pri 43,3 % (94/217) bolnikov. Večina dogodkov je bila za blagih, o dogodkih 3. ali 4. stopnje pa so poročali pri 4,6 % (10/217) bolnikov. Zaradi izpuščaja se je pri 0,5 % (1/217) bolnikov prenehalo zdravljenje, pri 7,4 % (16/217) bolnikov pa se je odmerjanje prekinilo ali se je odmerek spremenil.

Kolorektalni rak

Pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, je bil pojav izpuščaja opažen pri 30,6 % (66/216) bolnikov. Večina dogodkov je bila blagih, pri čemer so o dogodkih

3. stopnje poročali pri 0,5 % (1/216) bolnikov. Zaradi izpuščaja se je pri 0,5 % (1/216) bolnikov odmerjanje prekinilo.

Sindrom roka-noga (PPES)

Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bil pojav PPES opažen pri 5,1 % (19/372) bolnikov. Vsi neželeni učinki pojava PPES so bili 1. stopnje (2,7 %) ali 2. stopnje (2,4 %). Pri 1,1 % (4/372) bolnikov je bil vnos prekinjen oziroma odmerek spremenjen.

V 2. delu osnovne študije so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, PPES opazili pri 3,9 % (10/257) bolnikov, pri čemer je pri 0,4 % (1/257) bolnikov prišlo do dogodka 3. stopnje.

Pri združeni populaciji bolnikov v okviru zdravljenja z enkorafenibom 300 je bil pojav PPES opažen pri 51,6 % (112/217) bolnikov. Večina dogodkov je bila blagih do zmernih: 1. stopnje pri 12,4 % (27/217) bolnikov; 2. stopnje pri 26,7 % (58/217) in 3. stopnje pri 12,4 % (27/217) bolnikov. Zaradi

PPES se je pri 4,1 % (9/217) bolnikov prenehalo zdravljenje, pri 23,0 % (50/217) bolnikov pa se je

odmerjanje prekinilo ali se je odmerek spremenil.

Kolorektalni rak

Pri populaciji bolnikov, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, je bil pojav PPES opažen pri 5,1 % (11/216) bolnikov. Večina neželenih učinkov pojava PPES je bila 1. stopnje, in sicer pri 3,7 % (8/216) bolnikov. Dogodki 2. stopnje so bili opaženi pri 0,9 % (2/216) bolnikov, dogodki 3. stopnje pa pri 0,5 % (1/216) bolnikov. Dogodki niso zahtevali prekinitve odmerjanja, spremembe odmerka ali prenehanja zdravljenja.

Akneiformni dermatitis

Melanom in NSCLC

Pri jemanju enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom so poročali o pojavu akneiformnega

dermatitisa (glejte poglavje 4.8 Povzetka glavnih značilnosti zdravila binimetinib).

Kolorektalni rak

Pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, je bil akneiformni dermatitis opažen pri 33,3 % (72/216) bolnikov in večina dogodkov je bila 1. stopnje (25,5 % (55/216) bolnikov) ali 2. stopnje (6,9 % (15/216) bolnikov). O zmanjšanju ali prekinitvi odmerjanja so poročali pri 2,3 % (5/216) bolnikov. O prenehanju zdravljenja niso poročali. Akneiformni dermatitis je bil večinoma reverzibilen.

Fotosenzitivnost

Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bil pojav fotosenzitivnosti ugotovljen pri 4,3 % (16/372) bolnikov. Večina dogodkov je bila 1.–2. stopnje, o dogodkih 3. stopnje so poročali pri 0,3 % (1/372) bolnikov, nobeden izmed dogodkov pa ni privedel do prenehanja zdravljenja. Pri 0,3 % (1/372) bolnikov so poročali o prekinjenem odmerjanju ali spremenjenem odmerku.

Pri združeni populaciji bolnikov v okviru zdravljenja z enkorafenibom 300 je bil pojav fotosenzitivnosti opažen pri 4,1 % (9/217) bolnikov. Vsi dogodki so bili 1.–2. stopnje. Nobeden izmed dogodkov ni zahteval prenehanja, spremembe odmerka ali prekinitev.

Pareza obraza Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je prišlo do pareze obraza pri 0,8 % (3/372) bolnikov, vključno s 3. stopnjo pri 0,3 % (1/372) bolnikov. Dogodki so bili reverzibilni in nobeden ni privedel do prenehanja zdravljenja. Pri 0,3 % (1/372) bolnikov so poročali o prekinjenem odmerjanju ali spremenjenem odmerku.

Pri združeni populaciji bolnikov v okviru zdravljenja z enkorafenibom 300 je bil pojav pareze obraza

ugotovljen pri 7,4 % (16/217) bolnikov. Večina dogodkov je bila blagih do zmernih: 1. stopnje pri

2,3 % (5/217) bolnikov, 2. stopnje pri 3,7 % (8/217) in 3. stopnje pri 1,4 % (3/217) bolnikov. Mediana časa do prvega pojava pareze obraza je bila 0,3 meseca (v razponu od 0,1 do 12,1 meseca). Pareza obraza je bila večinoma reverzibilna in je privedla do prenehanja zdravljenja pri 0,9 % (2/217) bolnikov. Pri 3,7 % (8/274) bolnikov so poročali o prekinjenem odmerjanju ali spremenjenem odmerku, o simptomatskem zdravljenju, vključno s kortikosteroidi, pa so poročali pri 5,1 % (11/217) bolnikov.

Dvig CK in rabdomioliza

Pri jemanju enkorafeniba v kombinaciji z binimetinibom so pri bolnikih z melanomom in NSCLC poročali o dvigu CK in rabdomiolizi (glejte poglavje 4.8 Povzetka glavnih značilnosti zdravila binimetinib).

Disfunkcija ledvic

Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 so poročali o blagem dvigu kreatinina v krvi, večinoma

1. stopnje, pri 9,4 % (35/372) bolnikov, ki so jemali kombinacijo 450. Pojav dviga do 3. ali 4. stopnje je bil opažen pri 0,8 % (3/372) bolnikov. Dogodki odpovedi ledvic, vključno z akutno poškodbo ledvic, odpovedjo ledvic in ledvično okvaro, so bili opaženi pri 3,5 % (13/372) bolnikov, zdravljenih z enkorafenibom in binimetinibom, pri čemer je pri 1,9 % (7/372) šlo za dogodke 3. ali 4. stopnje. Odpoved ledvic je bila večinoma reverzibilna s prekinitvijo jemanja odmerkov, rehidracijo in drugimi splošnimi podpornimi ukrepi.

Kolorektalni rak

O dvigu kreatinina v krvi so poročali pri 2,8 % (6/216) bolnikov, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom. Vsi dogodki so bili blagi, razen enega dogodka 4. stopnje. O dogodkih odpovedi ledvic 3. ali 4. stopnje so pri 1,9 % (4/216) bolnikov poročali kot o akutni poškodbi ledvic, pri 0,5 % (1/216) bolnikov pa kot o ledvični odpovedi.

Nenormalen laboratorijski izvid delovanja jeter

Melanom in NSCLC

Pogostost nenormalnih laboratorijskih izvidov delovanja jeter, opaženih pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450, je navedena spodaj:

• Povečana raven transaminaze: skupno 16,4 % (61/372) – 6,5 % (24/372) 3. stopnje

• Povečana vrednost GGT: skupno 11,3 % (42/372) – 6,7 % (25/372) 3.–4. stopnje

  V 2. delu študije CMEK162B2301 je bila pri bolnikih v okviru zdravljenja s kombinacijo 300 pogostnost nenormalnih laboratorijskih izvidov delovanja jeter naslednja:

• Povečana raven transaminaze: skupno 13,2 % (34/257) – 5,4 % (14/257) 3.–4. stopnje

• Povečana vrednost GGT: skupno 14,0 % (36/257) – 4,7 % (12/257) 3.–4. stopnje

Kolorektalni rak

Pogostnost povečane ravni transaminaze pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, je bila 8,8 % (19/216) bolnikov, pri čemer je pri 1,4 % (3/216) bolnikov šlo za dogodke 3. stopnje.

Bolezni prebavil Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bila driska opažena pri 41,7 % (155/372) bolnikov in je dosegla 3.-4. stopnjo pri 3,8 % (14/372) bolnikov. Zaradi driske se je pri 0,8 % bolnikov prenehalo zdravljenje, pri 8,1 % bolnikov pa se je odmerjanje prekinilo ali se je odmerek spremenil.

Do zaprtja je prišlo pri 24,7 % (92/372) bolnikov in je doseglo 1. ali 2. stopnjo. Abdominalne bolečine so bile opažene pri 28,5 % (106/372) bolnikov in so dosegle 3. stopnjo pri 2,2 % (8/372) bolnikov. Do slabosti je prišlo pri 46,0 % (171/372) bolnikov, pri čemer je bila pri 3,0 % (11/372) bolnikov opažena

3. stopnja. Do bruhanja je prišlo pri 31,2 % (116/372) bolnikov, pri čemer je bila pri 1,9 % (7/372) bolnikov opažena 3. stopnja.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, slabost opazili pri 27,2 % (70/257) bolnikov, pri čemer je pri 1,6 % (4/257) bolnikov prišlo do dogodkov

3. stopnje. Bruhanje so opazili pri 15,2 % (39/257) bolnikov, pri čemer je pri 0,4 % (1/257) bolnikov prišlo do dogodkov 3. stopnje. Drisko so opazili pri 28,4 % (73/257) bolnikov, pri čemer je pri 1,6 % (4/257) bolnikov prišlo do dogodkov 3. stopnje.

Kolorektalni rak

Pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, je bila driska opažena pri 38,4 % (83/216) bolnikov, pri čemer je pri 2,8 % (6/216) bolnikov šlo za 3. stopnjo. Zaradi driske se je pri 0,5 % (1/216) bolnikov prenehalo zdravljenje, pri 3,7 % (8/216) bolnikov pa se je odmerjanje prekinilo ali se je odmerek spremenil.

Abdominalne bolečine so bile opažene pri 36,6 % (79/216) bolnikov, pri čemer je pri 5,1 % (11/216) bolnikov šlo za 3. stopnjo. Do slabosti je prišlo pri 38,0 % (82/216) bolnikov, pri čemer je bila pri 0,5 % (1/216) bolnikov opažena 3. stopnja. Do bruhanja je prišlo pri 27,3 % (59/216) bolnikov, pri čemer je bila pri 1,4 % (3/216) bolnikov opažena 3. stopnja. Do zaprtja je prišlo pri 18,1 % (39/216) bolnikov, pri čemer je šlo za 1. ali 2. stopnjo.

Bolezni prebavil so bile večinoma obvladovane s standardnim zdravljenjem.

Anemija

Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bila anemija opažena pri 23,1 % (86/372) bolnikov; pri 7,0 % (26/372) bolnikov je prišlo do dogodkov 3. ali 4. stopnje. Zaradi anemije noben bolnik ni prekinil zdravljenja, pri 3,2 % (12/372) bolnikov se je odmerjanje moralo prekiniti ali se je odmerek moral spremeniti.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, anemijo opazili pri 9,7 % (25/257) bolnikov, pri čemer je pri 2,7 % (7/257) bolnikov prišlo do dogodkov 3.–4. stopnje.

Glavobol

Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 so glavobol opazili pri 18,8 % (70/372) bolnikov, pri

čemer je pri 1,1 % (4/372) bolnikov prišlo do dogodkov 3. stopnje.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, glavobol opazili pri 12,1 % (31/257) bolnikov, pri čemer je pri 0,4 % (1/257) bolnikov prišlo do dogodkov

3. stopnje.

Kolorektalni rak

Pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, je bil glavobol opažen

pri 20,4 % (44/216) bolnikov, pri čemer je šlo za dogodke 1. ali 2 stopnje.

Utrujenost

Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 so utrujenost opazili pri 48,1 % (179/372) bolnikov, pri

čemer je pri 4,3 % (16/372) bolnikov prišlo do dogodkov 3. ali 4. stopnje.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, utrujenost opazili pri 33,5 % (86/257) bolnikov, pri čemer je pri 1,6 % (4/257) bolnikov prišlo do dogodkov 3.-4. stopnje.

Kolorektalni rak

Pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom, so o utrujenosti

poročali pri 56,9 % (123/216) bolnikov, pri čemer je pri 7,9 % (17/216) bolnikov prišlo do 3. stopnje. Posebne populacije

Starejši bolniki

Melanom in NSCLC

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 (n = 372) je bilo 230 bolnikov (61,8 %) mlajših od

65 let, 107 bolnikov (28,8 %) je bilo starih od 65 do 74 let, 35 bolnikov (9,4 %) pa je bilo starejših od 75 let. Med starejšimi (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki skupno ni bilo opaženih razlik glede varnosti ali učinkovitosti, razen pri driski in srbenju, o katerih so pogosteje poročali pri starejših bolnikih.

V starostni podskupini bolnikov, starih 75 let ali več, so pogosteje poročali o neželenih učinkih 3. ali višje stopnje (62,9 % v primerjavi s 47,5 %) in neželenih učinkih (vse stopnje), zaradi katerih je bila potrebna sprememba odmerka katerega koli zdravila iz študije (60,0 % v primerjavi z 48,1 %) ali zaradi katerih je bilo zdravljenje prekinjeno (25,7 % v primerjavi s 7,4 %), kot pri bolnikih, mlajših od

75 let. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavljali pri bolnikih, starih 75 let ali več, v primerjavi z bolniki, ki so bili mlajši od 75 let, so vključevali utrujenost, navzeo, drisko, bruhanje in anemijo.

Kolorektalni rak

Pri bolnikih, zdravljenih s 300 mg enkorafeniba v kombinaciji s cetuksimabom (n = 216), je bilo

134 bolnikov (62 %) mlajših od 65 let, 62 bolnikov (28,7 %) je bilo starih od 65 do 74 let, 20 bolnikov (9,3 %) pa je bilo starih 75 let ali več. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavljali pri bolnikih, starih 65 let ali več, v primerjavi z bolniki, ki so bili mlajši od 65 let, so vključevali utrujenost, zmanjšan apetit in krvavitve.

Pri populaciji bolnikov s kolorektalnim rakom zaradi zelo majhnega števila bolnikov, obravnavanih v starostni podskupini bolnikov, starih 75 let ali več, ni bilo mogoče oceniti razlik v pogostnosti neželenih učinkov v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 75 let.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

Pri odmerkih enkorafeniba med 600 in 800 mg enkrat dnevno je bila okvara ledvic (hiperkreatinemija 3. stopnje) opažena pri 3 od 14 bolnikov. Najvišji vneseni odmerek je bil posledica napake pri določanju odmerka za enega bolnika, ki je 1 dan jemal dva 600-miligramska odmerka enkorafeniba dnevno (v skupnem odmerku 1200 mg). Neželeni učinki, o katerih je poročal ta bolnik, so vključevali dogodke 1. stopnje slabosti, bruhanja in zamegljenega vida, ki so vsi pozneje prenehali.

Ukrepanje

Za preveliko odmerjanje ni posebnega zdravljenja.

Enkorafenib je zmerno vezan na proteine v plazmi, zato hemodializa verjetno ne bo učinkovita pri zdravljenju prevelikega odmerjanja enkorafeniba. Za enkorafenib ni znanega antidota. V primeru zaužitja prevelikega odmerka je treba jemanje enkorafeniba prekiniti in spremljati delovanje ledvic ter neželene učinke. Po potrebi se izvede zdravljenje simptomov in podporna nega.