Zdravljenje esencialne hipertenzije.

Ta fiksna kombinacija je namenjena za zdravljenje odraslih bolnikov, pri katerih krvni tlak ob jemanju samega irbesartana ali samega hidroklorotiazida ni primerno urejen (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Bolniki lahko zdravilo Ifirmacombi jemljejo enkrat na dan skupaj s hrano ali brez nje. Priporočeno je individualno prilagajanje odmerka posameznih učinkovin (irbesartana in hidroklorotiazida).

Kadar je klinično primerno, se lahko razmisli o prehodu z monoterapije na kombinirano zdravljenje.

• Zdravilo Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se zvišan krvni tlak med zdravljenjem samo s hidroklorotiazidom ali samo s 150 mg irbesartana ni dovolj znižal.

• Zdravilo Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 300 mg irbesartana ali z zdravilom Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

• Zdravilo Ifirmacombi 300 mg/25 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem z zdravilom Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

Dnevni odmerki, večji od 300 mg irbesartana in 25 mg hidroklorotiazida, niso priporočeni. Kadar je nujno, smejo bolniki poleg zdravila Ifirmacombi jemati tudi drug antihipertenziv (glejte poglavja 5.1).

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara

Zdravilo Ifirmacombi vsebuje hidroklorotiazid, zato za bolnike z zelo motenim ledvičnim delovanjem (kreatininski očistek < 30 ml/min) ni primeren. Za te bolnike so bolj kot tiazidi primerni diuretiki Henlejeve zanke. Pri bolnikih z ledvično okvaro, pri katerih je kreatininski očistek ≥ 30 ml/min, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 4.4).

Jetrna okvara

Zdravilo Ifirmacombi ni primerno za bolnike s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih z okvarjenom jetrnim delovanjem je treba tiazidne diuretike uporabljati zelo previdno. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.3).

Starostniki

Pri starostnikih odmerka zdravila Ifirmacombi ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Ifirmacombi nista bili dokazani, zato uporaba pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

peroralna uporaba

• Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali druge sulfonamidne derivate (hidroklorotiazid je sulfonamidni derivat).

• Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.6).

• Huda ledvična okvara (kreatininski očistek < 30 ml/min).

• Refraktarna hipokaliemija, hiperkalciemija.

• Huda jetrna okvara, biliarna ciroza ali holestaza.

• Sočasna uporaba zdravila Ifirmacombi in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije

  < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 5.1).

Hipotenzija – zmanjšan intravaskularni volumen

Simptomatska hipotenzija je pri bolnikih z zvišanim krvnim tlakom, ki jemljejo zdravilo Ifirmacombi, nimajo pa drugih dejavnikov tveganja za hipotenzijo, redka. Pojavi se lahko pri bolnikih z zmanjšanim intravaskularnim volumnom in/ali pomanjkanjem natrija zaradi intenzivnega diuretičnega zdravljenja, omejitve soli v prehrani, driske ali bruhanja. Ta stanja je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ifirmacombi.

Stenoza ledvične arterije – renovaskularna hipertenzija

Pri bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvičnih arterij ali zožitvijo arterije delujoče ledvice se med

jemanjem zaviralcev angiotenzinske konvertaze ali antagonistov angiotenzina II poveča nevarnost pojava hude hipotenzije in motnje v ledvičnem delovanju. Podoben učinek bi lahko pričakovali pri zdravljenju z zdravilom Ifirmacombi, vendar to ni bilo dokazano.

Ledvična okvara in presaditev ledvic

Če se zdravilo Ifirmacombi uporablja pri bolnikih z okvarjenim ledvičnim delovanjem, je priporočena redna kontrola serumske koncentracije kalija, kreatinina in sečne kisline.

Izkušenj z uporabo zdravila Ifirmacombi pri bolnikih po nedavni presaditvi ledvice ni. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek < 30 ml/min) se ga ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z okvarjenim ledvičnim delovanjem se lahko zaradi jemanja tiazidnih diuretikov pojavi azotemija. Bolnikom z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek ≥ 30 ml/min, odmerka zdravila ni treba prilagajati, kljub temu pa ga je treba bolnikom z blago ali zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek ≥30 ml/min, toda < 60 ml/min) dajati zelo previdno.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Jetrna okvara

Tiazidne diuretike je treba še posebej previdno dajati bolnikom z okvarjenim jetrnim delovanjem ali napredujočo jetrno boleznijo, saj lahko že majhna sprememba tekočinskega ali elektrolitskega ravnovesja povzroči jetrno komo. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Ifirmacombi pri bolnikih z jetrno okvaro ni.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Tako kot pri zdravljenju z drugimi vazodilatatorji je tudi pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo potrebna posebna previdnost.

Primarni aldosteronizem

Pri bolnikih s primarnim aldosteronizmom zdravljenje z antihipertenzivi, ki zavirajo reninsko-angiotenzinski sistem, običajno ni učinkovito. Uporaba zdravila Ifirmacombi pri njih zato ni priporočena.

Presnova in endokrini učinki

Tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo toleranco za glukozo. Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki lahko latentna sladkorna bolezen preide v manifestno. Irbesartan lahko povzroči hipoglikemijo, zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Pri bolnikih, zdravljenih z insulinom ali antidiabetičnimi zdravili, je treba razmisliti o ustreznem nadzoru glukoze v krvi; potrebna je lahko prilagoditev odmerka insulina ali antidiabetičnih zdravil, če je indicirano (glejte poglavje 4.5).

Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko povečajo vrednosti holesterola in trigliceridov. Pri bolnikih, ki so jemali po 12,5 mg hidroklorotiazida, kolikor ga vsebuje zdravilo Ifirmacombi, je bil ta učinek zelo majhen ali pa ga sploh ni bilo.

Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, se lahko pojavita hiperurikemija ali protin.

Elektrolitsko neravnovesje

Kot pri vseh bolnikih, ki jemljejo diuretike, je treba občasno preverjati serumsko koncentracijo elektrolitov.

Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko porušijo tekočinsko ali elektrolitsko ravnovesje (hipokaliemija, hiponatriemija, hipokloremična alkaloza). Opozorilni znaki porušenega ravnovesja so suha usta, žeja, slabost, letargija, omotičnost, nemirnost, bolečine ali krči v mišicah,

mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, kot sta navzea in bruhanje. Čeprav se med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki lahko pojavi hipokaliemija, pa sočasno zdravljenje z irbesartanom lahko zmanjša z diuretiki povzročeno hipokaliemijo.

Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko pojavi hipokaliemija. Sočasno zdravljenje z irbesartanom lahko omili z diuretiki povzročeno hipokaliemijo.

Nevarnost za pojav hipokaliemije je največja pri bolnikih z jetrno cirozo, obilno diurezo, bolnikih, ki peroralno ne prejemajo dovolj elektrolitov, in bolnikih, ki se sočasno zdravijo s kortikosteroidi ali ACTH. Zaradi irbesartana, ki ga vsebuje zdravilo Ifirmacombi, se lahko pojavi hiperkaliemija, zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro in/ali srčnim popuščanjem ter sladkorno boleznijo. Pri ogroženih bolnikih je priporočeno spremljanje serumske vrednosti kalija. Pri hkratnem zdravljenju z diuretiki, ki varčujejo kalij, pripravki s kalijem, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in zdravilom Ifirmacombi je potrebna posebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Podatkov o tem, da bi irbesartan lahko zmanjšal ali preprečil nastanek z diuretiki povzročene hiponatriemije, ni. Pomanjkanje klorida je običajno blago in ga običajno ni treba zdraviti. Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija s sečem ter povzročijo občasno in blago povečanje njegove serumske vrednosti v odsotnosti motenj presnove kalcija. Izrazita hiperkalciemija je lahko znak prikritega hiperparatiroidizma. Zdravljenje s tiazidi je treba prekiniti pred ugotavljanjem delovanja obščitnic.

Tiazidi povečajo izločanje magnezija s sečem, zato se lahko pojavi hipomagneziemija.

Intestinalni angioedem

Pri bolnikih, ki so se zdravili z blokatorji receptorjev za angiotenzin II, vključno z irbesartanom, so poročali o intestinalnem angioedemu (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so poročali o bolečinah v trebuhu, navzei, bruhanju in driski. Simptomi so izzveneli po prenehanju dajanja blokatorjev receptorjev za angiotenzin II. Če je diagnosticiran intestinalni angioedem, je treba zdravljenje s kombinacijo irbesartan/hidroklorotiazid prekiniti in uvesti ustrezno spremljanje, dokler simptomi v celoti ne izzvenijo.

Litij

Kombinacija litija in zdravila Ifirmacombi ni priporočena (glejte poglavje 4.5).

Test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih substanc (antidopinški test)

Zaradi hidroklorotiazida, ki ga zdravilo vsebuje, je lahko test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih poživil pozitiven.

Splošno

Pri bolnikih, pri katerih sta žilni tonus in ledvično delovanje odvisna predvsem od delovanja reninsko-angiotenzinsko-aldosteronskega sistema (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem ali ledvično boleznijo, vključno s stenozo ledvične arterije), se lahko med zdravljenjem z zaviralci angiotenzinske konvertaze ali antagonisti angiotenzina II, ki vplivajo na ta sistem, pojavijo akutna hipotenzija, azotemija, oligurija in redko akutna ledvična odpoved (glejte poglavje 4.5). Kot pri vseh antihipertenzivih lahko preveliko znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z ishemično kardiopatijo ali ishemično kardiovaskularno boleznijo povzroči miokardni infarkt ali kap.

Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid se lahko pojavijo tako pri bolnikih, ki imajo v anamnezi podatek o alergiji ali bronhialni astmi, kot pri tistih, ki ju še niso imeli; pogosteje pa se pojavijo pri tistih, ki so alergijo ali bronhialno astmo že imeli.

Pri bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, so opazili eksacerbacijo ali aktivacijo sistemskega eritematoznega lupusa.

Pri uporabi tiazidnih diuretikov so poročali o fotosenzitivnih reakcijah (glejte poglavje 4.8). Če se takšna reakcija pojavi, je zdravljenje priporočljivo prekiniti. Če je ponovna uporaba diuretika nujna, je izpostavljene dele kože priporočljivo zaščititi pred soncem ali umetnim UVA-sevanjem.

Nosečnost

Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na drugo ustrezno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti

angiotenzina II takoj prekiniti, in če je primerno, začeti drugo ustrezno zdravljenje (glejte poglavji 4.6).

Odstop žilnice, akutna kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z zaprtim zakotjem

Zdravila, ki vsebujejo sulfonamide ali njihove derivate, lahko povzročijo idiosinkratično reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno kratkovidnost in akutni glavkom z zaprtim zakotjem. Hidroklorotiazid je sicer sulfonamid, vendar pa so do sedaj med njegovo uporabo poročali le o posameznih primerih akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akuten pojav zmanjšane ostrine vida ali bolečine v očesu in se običajno pojavijo v nekaj urah ali tednih po začetku zdravljenja. Nezdravljeni akutni glavkom z zaprtim zakotjem povzroči trajno izgubo vida. Osnovni ukrep je ukinitev uporabe zdravila v najkrajšem možnem času. Če se intraokularni tlak kljub temu ne zniža, bo morda treba razmisliti o takojšnjem zdravljenju z zdravili ali kirurškem posegu. Predhoden pojav alergije na sulfonamide ali peniciline je lahko dejavnik tveganja za razvoj akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem (glejte poglavje 4.8).

Nemelanomski kožni rak

Dve epidemiološki študiji, izvedeni na podlagi podatkov registra raka za Dansko, sta pokazali, da zaradi izpostavljenosti povečanemu kumulativnemu odmerku hidroklorotiazida obstaja povečano tveganje za razvoj nemelanomskega kožnega raka (bazalnoceličnega karcinoma in ploščatoceličnega karcinoma). Učinki hidroklorotiazida, ki povzročajo občutljivost na svetlobo, bi lahko delovali kot potencialni mehanizem za nemelanomski kožni rak.

Bolniki, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, morajo biti obveščeni o tveganju za razvoj nemelanomskega kožnega raka, in treba jim je svetovati, naj si redno pregledujejo kožo in naj takoj obvestijo zdravnika, če najdejo kakršne koli na novo nastale sumljive kožne spremembe. Možna preventivna ukrepa za zmanjševanje tveganja za nastanek kožnega raka, ki naj se svetujeta bolnikom, sta zmanjšanje izpostavljenosti sončni svetlobi in UV-žarkom ter uporaba ustrezne zaščite v primeru izpostavljenosti. Sumljive kožne spremembe je treba čim prej pregledati, po možnosti naj se opravi tudi histološki pregled biopsij. Poleg tega bi bilo morda treba ponovo premisliti o uporabi hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so že preboleli nemelanomskega kožnega raka (glejte tudi poglavje 4.8).

Akutna toksičnost za dihala

Po uporabi hidroklorotiazida so poročali o zelo redkih hudih primerih akutne respiratorne toksičnosti, vključno s sindromom akutne dihalne stiske (ARDS – acute respiratory distress syndrome). Pljučni edem se običajno razvije v nekaj minutah do urah po zaužitju hidroklorotiazida. Simptomi ob nastopu bolezni vključujejo dispnejo, povišano telesno temperaturo, pljučno poslabšanje in hipotenzijo. Če obstaja sum na ARDS, je treba zdravilo Ifirmacombi ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Hidroklorotiazid se ne sme dajati bolnikom, pri katerih se je po zaužitju hidroklorotiazida že pojavil sindrom akutne dihalne stiske.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Drugi antihipertenzivi

Antihipertenzivni učinek zdravila Ifirmacombi se lahko med sočasnim jemanjem drugih antihipertenzivov poveča. Jemanje irbesartana in hidroklorotiazida v odmerkih do 300 mg irbesartana in 25 mg hidroklorotiazida je varno tudi pri bolnikih, ki jemljejo tudi druge antihipertenzive, tudi blokatorje kalcijevih kanalčkov in adrenergičnih receptorjev beta. Na začetku zdravljenja z irbesartanom in tiazidnimi diuretiki ali brez njih se lahko zaradi predhodnega zdravljenja z velikimi odmerki diuretikov in posledično zmanjšanega intravaskularnega volumna poveča nevarnost pojava hipotenzije, če predhodno nismo uravnali intravaskularnega volumna (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki vsebujejo aliskiren ali zaviralci ACE

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron

(RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (gl. poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Litij

Med sočasnim jemanjem litija in zaviralcev angiotenzinske konvertaze so opazili reverzibilno povečanje serumske koncentracije litija in toksičnost. O podobnih učinkih so do sedaj pri irbesartanu poročali zelo redko. Tiazidi zmanjšujejo ledvični očistek litija, zato se med zdravljenjem z zdravilom Ifirmacombi poveča nevarnost zastrupitve z litijem. Sočasno jemanje litija in zdravila Ifirmacombi zato ni priporočljivo (glejte poglavje 4.4). Če pa je tako zdravljenje nujno, je priporočljivo skrbno spremljanje serumske vrednosti litija.

Zdravila, ki vplivajo na kalij

Zmanjševanje kalija, ki ga povzroča hidroklorotiazid, omili delovanje irbesartana, ki varčuje s kalijem. Kljub temu lahko pričakujemo, da se bo učinek hidroklorotiazida na izgubo kalija povečal pri sočasnem jemanju drugih zdravil, ki so povezana s povečano izgubo kalija in hipokaliemijo (npr. pri uporabi drugih kaliuretičnih diuretikov, odvajal, amfotericina, karbenoksolona, natrijeve soli penicilina G). Na podlagi izkušenj z drugimi zdravili, ki zavirajo reninsko-angiotenzinsko sistem, domnevamo, da se lahko serumska koncentracija kalija poveča pri sočasnem jemanju antikaliuretičnih diuretikov, pripravkov s kalijem, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki povečujejo serumske koncentracije kalija (npr. natrijev heparinat). Pri bolnikih s povečanim tveganjem je priporočeno redno preverjanje vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, na katera vplivajo motnje serumske koncentracije kalija

Med sočasnim zdravljenjem z zdravilom Ifirmacombi in drugimi zdravili, katerih delovanje vpliva na motnje serumske koncentracije kalija (npr. z digitalisovimi glikozidi, antiaritmiki), je priporočeno redno preverjanje kalija v serumu.

Nesteroidna protivnetna zdravila

Pri sočasnem zdravljenju z antagonisti angiotenzina II in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) (npr. s selektivnimi zaviralci COX-2, acetilsalicilno kislino /> 3 g/dan/ in neselektivnimi NSAID) se antihipertenzivni učinek lahko zmanjša.

Tako kot zdravljenje z zaviralci ACE tudi sočasno jemanje antagonistov angiotenzina II in NSAID lahko poveča tveganje za poslabšanje ledvičnega delovanja, vključno z možno akutno ledvično odpovedjo, in povečanje kalija v plazmi, še posebej pri bolnikih, pri katerih je že ugotovljeno slabše ledvično delovanje. Pri sočasnem zdravljenju je potrebna previdnost, še posebej pri starostnikih.

Bolniki morajo piti primerno količino tekočine, po uvedbi sočasnega jemanja pa je priporočljivo redno spremljanje ledvičnega delovanja.

Repaglinid

Irbesartan lahko zavira OATP1B1. V eni klinični študiji so poročali, da je irbesartan, uporabljen 1 uro pred repaglinidom (substratom OATP1B1), povečal Cmax repaglinida za 1,8-krat in njegovo AUC za 1,3-krat. V drugi študiji pa med sočasno uporabo teh dveh zdravil niso poročali o pomembnem farmakokinetičnem medsebojnem delovanju. Zato je lahko potrebna prilagoditev odmerka antidiabetičnih zdravil, kakršno je repaglinid (glejte poglavje 4.4).

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju z irbesartanom

V kliničnih študijah hidroklorotiazid ni vplival na farmakokinetiko irbesartana. Presnova irbesartana večinoma poteka prek CYP2C9 in v manjšem obsegu z glukuronidacijo. Pri sočasnem jemanju irbesartana in varfarina, zdravila, ki se presnavlja prek CYP2C9, niso opazili nobenih pomembnih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij. Vpliva induktorjev CYP2C9, kot je rifampicin, na farmakokinetiko irbesartana niso proučevali. Farmakokinetika digoksina se ob sočasnem dajanju irbesartana ni spremenila.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju s hidroklorotiazidom

Ob sočasnem jemanju se lahko pojavijo interakcije med tiazidnimi diuretiki in naslednjimi v

nadaljevanju navedenimi zdravili.

Alkohol:

Lahko se pojavi ortostatska hipotenzija.

Antidiabetiki (peroralna zdravila in inzulini):

Morda bo treba prilagoditi odmerek antidiabetika (glejte poglavje 4.4).

Holestiramin in holestipol:

Absorpcija hidroklorotiazida je zaradi anionskih izmenjevalnih smol motena. Zdravilo Ifirmacombi je treba jemati vsaj eno uro pred jemanjem teh zdravil ali štiri ure kasneje.

Kortikosteroidi, ACTH:

Znižanje elektrolitov, še posebej kalija (hipokaliemija).

Digitalisovi glikozidi:

Tiazidi, ki povzročajo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, lahko sprožijo z digitalisom spodbujeno srčno aritmijo (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila:

Pri nekaterih bolnikih se lahko med hkratnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil zmanjša diuretični, natriuretični in antihipertenzijski učinek tiazidnih diuretikov.

Presorni amini (npr. noradrenalin):

Njihova učinkovitost se lahko zmanjša, vendar ne za toliko, da bi bilo treba zdravljenje prekiniti.

Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnega mišičja (npr. tubokurarin):

Hidroklorotiazid lahko stopnjuje delovanje nedepolarizirajočih relaksantov skeletnega mišičja.

Zdravila za zdravljenje protina:

Hidroklorotiazid lahko poveča serumsko koncentracijo sečne kisline, zato je treba v takem primeru odmerek zdravil za zdravljenje protina prilagoditi. Odmerek probenecida ali sulfinpirazona je treba po potrebi povečati. Med sočasnim zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki so lahko preobčutljivostne reakcije na alopurinol pogostejše.

Kalcijeve soli:

Tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija in tako povečajo njegovo serumsko koncentracijo. Kadar bolnik dobiva pripravke s kalcijem ali zdravila, ki varčujejo s kalcijem (npr. vitamin D), je treba preverjati njegovo serumsko koncentracijo in odmerek kalcija po potrebi prilagoditi.

Karbamazepin:

Sočasna uporaba karbamazepina in hidroklorotiazida je povezana s tveganjem za pojav simptomatske hiponatriemije, zato je v tem primeru treba spremljati vrednosti elektrolitov. Če je mogoče, je treba uporabiti drugo skupino diuretikov.

Druge interakcije:

Tiazidni diuretiki lahko povečajo hiperglikemični učinek blokatorjev beta in diazoksida. Antiholinergična zdravila (npr. atropin, beperiden) lahko zmanjšajo motaliteto prebavil in praznjenje želodca, zato se poveča biološka uporabnost tiazidnih diuretikov. Zaradi uporabe tiazidnih diuretikov se poveča nevarnost pojava neželenih učinkov amantadina. Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil (npr. ciklofosfamida, metotreksata) skozi ledvice in povečajo njihovo mielosupresivno delovanje.

Nosečnost

Antagonisti angiotenzina II:

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontrolnih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti, in če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano ledvično delovanje, oligohidramnij, zapoznelo zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (ledvično odpoved, hipotenzijo, hiperkaliemijo) (glejte poglavje 5.3).

Pri izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in ledvičnega delovanja.

Otroke, katerih matere so jemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.4).

Hidroklorotiazid:

Izkušnje z jemanjem hidroklorotiazida med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Študije na živalih so nezadostne. Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Na osnovi farmakološkega mehanizma delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti ogroža feto-placentarno perfuzijo in lahko pri plodu ali novorojenčku povzroči zlatenico, motnje elektrolitskega ravnovesja in trombocitopenijo.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje gestacijskega edema, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije zaradi nevarnosti zmanjšanja prostornine plazme in posledično zmanjšanega pretoka preko posteljice, brez pozitivnih učinkov na potek bolezni.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v redkih primerih, ko ni možno uporabiti nobenega drugega zdravljenja.

Zdravilo Ifirmacombi vsebuje hidroklorotiazid, zato njegova uporaba v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočena. Že pred načrtovano nosečnostjo je treba izbrati drugo primerno zdravilo.

Dojenje

Antagonisti angiotenzina II

Podatkov o uporabi zdravila Ifirmacombi med dojenjem ni na voljo, zato uporaba zdravila Ifirmacombi med dojenjemni priporočljiva. Med dojenjem je treba dati prednost alternativnim oblikam zdravljenja z bolj poznanim profilom varnosti. To še posebej velja v času dojenja novorojencev ali nedonošenčkov.

Ni znano, ali se irbesartan ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri podganah kažejo na izločanje irbesartana ali njegovih presnovkov v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Tiazidi v velikih odmerkih, ki povzročijo močno diurezo, lahko zmanjšajo nastajanje mleka. Uporaba zdravila Ifirmacombi med dojenjem ni priporočljiva. Če se zdravilo Ifirmacombi uporablja med dojenjem, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek.

Plodnost

Irbesartan ni vplival na plodnost podgan in njihovih potomcev v odmerkih, ki so povzročili prve znake toksičnih učinkov pri starših (glejte poglavje 5.3).

Na osnovi farmakodinamičnih lastnosti je malo verjetno, da bi zdravilo Ifirmasta HCT vplivalo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri vožnji motornih vozil in delu s stroji pa je treba upoštevati, da se med zdravljenjem hipertenzije občasno lahko pojavita omotičnost in utrujenost.

Kombinacija irbesartana in hidroklorotiazida

Med 898 bolniki s hipertenzijo, ki so v s placebom nadzorovanih študijah prejemali različne odmerke kombinacije irbesartana in hidroklorotiazida (razpon: od 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg), je imelo 29,5 % bolnikov neželene učinke. Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili omotica (5,6 %), utrujenost (4,9 %), navzea/bruhanje (1,8 %) in motnje uriniranja (1,4 %). Poleg tega so v študijah pogosto opazili tudi povečanje vrednosti sečnine v krvi (BUN) (2,3 %), kreatin kinaze (1,7 %) in kreatinina (1,1 %).

V tabeli 1 so navedeni neželeni učinki, ki so jih bolniki navajali v spontanih poročilih, in tisti, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih študijah.

Pogostost neželenih učinkov je v nadaljevanju navedena v skladu z naslednjim dogovorom:

- zelo pogosti (≥ 1/10),

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

- občasni (≥ 1/1000 do < 1/100),

- redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000),

- zelo redki (< 1/10 000),

- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah po pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Dodatni podatki o posameznih učinkovinah

Poleg naštetih neželenih učinkov, ki se lahko pojavijo med uporabo kombiniranega zdravila, se med jemanjem zdravila Ifirmacombi utegnejo pojaviti tudi neželeni učinki, o katerih so poročali pri jemanju posamezne učinkovine. V tabelah 2 in 3 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi posamezne učinkovine zdravila Ifirmacombi.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Neznana: anemija, trombocitopenija

Občasni: bolečina v prsnem košu

Bolezni imunskega sistema Neznana: anafilaktična reakcija vključno z

anafilaktičnim šokom

Presnovne in prehranske

motnje

Neznana: hipoglikemija

Bolezni prebavil Redki: intestinalni angioedem

1 Nemelanomski kožni rak: Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).

Neželeni učinki hidroklorotiazida, ki so odvisni od odmerka (zlasti elektrolitske motnje), se lahko med titriranjem hidroklorotiazida povečajo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

O zdravljenju posledic prevelikega odmerjanja zdravila Ifirmacombi ni specifičnih podatkov. Bolnika je treba skrbno opazovati. Zdravljenje je simptomatsko in podporno. Ukrepanje je odvisno od tega, koliko časa je minilo od zaužitja prevelikega odmerka in kako hudi so simptomi. Pri bolniku je priporočeno izzvati bruhanje in/ali mu izprati želodec. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja je lahko koristna tudi uporaba aktivnega oglja. Pogosto je treba preverjati serumske vrednosti elektrolitov in kreatinina. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v ležeči položaj in mu hitro začeti nadomeščati sol in tekočino.

Po prevelikem odmerjanju irbesartana se najpogosteje pojavita hipotenzija in tahikardija, lahko tudi bradikardija.

Po prevelikem odmerjanju hidroklorotiazida se pojavita izguba elektrolitov (hipokaliemija, hipokloremija, hiponatriemija) in dehidracija, ki sta posledici čezmerne diureze. Najpogostejši znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so navzea in somnolenca. Posledica hipokaliemije so mišični krči in/ali poudarjene srčne aritmije, povezane s sočasno uporabo digitalisovih glikozidov in nekaterih antiaritmikov.

Irbesartan se s hemodializo ne izloči iz organizma. Koliko hidroklorotiazida se izloči s hemodializo,

niso ugotavljali.