Kapruvia 50 mikrogramov/ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Kapruvia 50 mikrogramov/ml
Zdravilo Kapruvia je indicirano za zdravljenje zmernega do hudega srbenja, povezanega s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih na hemodializi (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Kapruvia je treba omejiti samo na uporabo v hemodializnem centru.
Zdravilo Kapruvia je namenjeno uporabi zdravstvenih delavcev z izkušnjami pri diagnosticiranju in zdravljenju stanj, za katera je indiciran difelikefalin. Pred začetkom zdravljenja z difelikefalinom je treba izključiti druge vzroke srbenja, ki niso kronična ledvična bolezen.
Odmerjanje
Difelikefalin se aplicira 3-krat na teden z intravensko bolusno injekcijo v venski kateter dializnega
kroga na koncu hemodializnega zdravljenja, med končnim izpiranjem ali po končnem izpiranju.
Priporočeni odmerek difelikefalina je 0,5 mikrogramov/kg suhe telesne mase (tj. ciljne mase po dializi). Skupni volumen odmerka (ml) iz viale je treba izračunati na naslednji način: 0,01 × suha telesna masa (kg), zaokrožen na najbližjo desetinko (0,1 ml). Za bolnike s suho telesno maso 195 kg
ali več je priporočeni odmerek 100 mikrogramov (2 ml). Podrobne količine za injiciranje so navedene
v spodnji preglednici:
| Razpon telesne mase(suha telesna masa v kg) | Količina za injiciranje1(ml) |
| 40–44 | 0,4 |
| 45–54 | 0,5 |
| 55–64 | 0,6 |
| 65–74 | 0,7 |
| 75–84 | 0,8 |
| 85–94 | 0,9 |
| 95–104 | 1,0 |
| 105–114 | 1,1 |
| 115–124 | 1,2 |
| 125–134 | 1,3 |
| 135–144 | 1,4 |
| 145–154 | 1,5 |
| 155–164 | 1,6 |
| 165–174 | 1,7 |
| 175–184 | 1,8 |
| 185–194 | 1,9 |
| ≥ 195 | 2,0 |
1 Če količina za injiciranje presega 1 ml, bo morda potrebna več kot 1 viala.
Učinek difelikefalina na zmanjševanje srbenja je pričakovan po 2–3 tednih zdravljenja.
Izpuščeni odmerki
Če izpustite redno načrtovano zdravljenje s hemodializo, je treba zdravilo Kapruvia aplicirati pri
naslednjem zdravljenju s hemodializo v enakem odmerku.
Dodatno zdravljenje
Če se 4. zdravljenje s hemodializo opravi v istem tednu, je treba zdravilo Kapruvia aplicirati na koncu hemodialize v priporočenem odmerku. Ne sme se aplicirati več kot 4 odmerkov na teden, tudi če so na teden opravljena več kot 4 hemodializna zdravljenja. Malo verjetno je, da bi 4. odmerek zdravila Kapruvia povzročil kopičenje difelikefalina, ki bi vzbujalo skrb glede varnosti, saj se bo večina preostalega difelikefalina iz prejšnjega zdravljenja izločila s hemodializo (glejte poglavji 4.9 in 5.2). Vendar pa varnost in učinkovitost 4. odmerka nista bili v celoti dokazani zaradi nezadostnih podatkov.
Bolniki z nedokončanim hemodializnim zdravljenjem
Pri zdravljenju s hemodializo, ki traja manj kot 1 uro, je treba apliciranje difelikefalina prekiniti do
naslednje hemodialize.
Po apliciranju difelikefalina pri osebah na hemodializi se ga pred naslednjo hemodializo do 70 % izloči iz telesa (glejte poglavji 4.9 in 5.2). Raven difelikefalina v plazmi, ki ostane v telesu do naslednje hemodialize, se zmanjša za približno 40–50 % v eni uri po hemodializi.
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Difelikefalina niso preskušali pri osebah s hudo okvaro jeter (delovna skupina Nacionalnega inštituta za raka (NCI – National Cancer Institute) na področju motenj delovanja organov (ODWG – Organ Dysfunction Working Group)) in zato ni priporočljiv za uporabo pri tej populaciji bolnikov.
Starejša populacija (starost ≥ 65 let)
Priporočila za odmerjanje pri starejših bolnikih so enaka kot pri odraslih bolnikih.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost difelikefalina pri otrocih, starih od 12 do 17 let, še nista bili dokazani.
Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1.
Varnost in učinkovitost difelikefalina pri otrocih, mlajših od 12 let, še nista bili dokazani.
Podatki za bolnike, mlajše od 12 let, niso na voljo.
Način uporabe
Zdravila Kapruvia ne smete redčiti in mešati z drugimi zdravili.
Difelikefalin se odstrani z membrano dializatorja in ga je treba aplicirati po tem, ko kri ne kroži več po dializatorju. Difelikefalin se aplicira 3-krat na teden z intravensko bolusno injekcijo v venski kateter dializnega kroga na koncu hemodializnega zdravljenja, med končnim izpiranjem ali po končnem izpiranju.
Če se dodaja po končnem izpiranju, je treba po injiciranju zdravila Kapruvia aplicirati vsaj 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje po končnem izpiranju. Če se odmerek
aplicira med končnim izpiranjem, za izpiranje cevke dodajanje 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ni potrebno.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Hiperkaliemija
Hiperkaliemija se pogosto pojavi pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo na hemodializi. V s placebom kontroliranih kliničnih študijah so poročali o številčno višji stopnji neželenih učinkov hiperkaliemije pri bolnikih, zdravljenih z difelikefalinom (4,7 %; 20/424 bolnikov) v primerjavi s placebom (3,5 %; 15/424 bolnikov). Vzročna zveza ni bila ugotovljena. Priporočeno je pogosto spremljanje ravni kalija.
Srčno popuščanje in atrijska fibrilacija
Difelikefalina niso proučevali pri bolnikih s srčnim popuščanjem razreda IV po New York Heart Association. V osrednjih kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih z difelikefalinom, opazili številčno majhno neravnovesje srčnega popuščanja in dogodkov atrijske fibrilacije v primerjavi s placebom, zlasti pri bolnikih z anamnezo atrijske fibrilacije, ki so prekinili ali zamudili zdravljenje atrijske fibrilacije. Vzročna zveza ni bila ugotovljena.
Bolniki z okvaro krvno-možganske pregrade
Difelikefalin je periferno delujoči agonist kapa opioidnih receptorjev z omejenim dostopom do centralnega živčnega sistema (CNS). Celovitost krvno-možganske pregrade (BBB – blood-brain barrier) je pomembna za zmanjšanje prehajanja difelikefalina v centralni živčni sistem (glejte poglavje 5.1). Bolniki s klinično pomembnimi motnjami BBB (npr. primarni možganski malignomi, metastaze v centralnem živčnem sistemu ali druga vnetna stanja, aktivna multipla skleroza, napredovana Alzheimerjeva bolezen) so lahko izpostavljeni tveganju za prehajanje difelikefalina v centralni živčni sistem. Takšnim bolnikom je treba zdravilo Kapruvia predpisovati previdno, ob upoštevanju njihovega individualnega razmerja med koristmi in tveganji, ter opazovati možne učinke na centralni živčni sistem.
Omotica in zaspanost
Pri bolnikih, ki so jemali difelikefalin, sta se pojavili omotica in zaspanost, ki se lahko sčasoma z nadaljevanjem zdravljenja zmanjšata (glejte poglavje 4.8). Sočasna uporaba sedativnih antihistaminikov, opioidnih analgetikov ali drugih depresorjev centralnega živčevja lahko poveča verjetnost za pojav teh neželenih učinkov, zato jih je treba med zdravljenjem z difelikefalinom uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5).
V primerjavi s placebom je bila incidenca zaspanosti višja pri osebah, zdravljenih z difelikefalinom,
starih 65 let in več (7,0 %), kot pri osebah, zdravljenih z difelikefalinom, mlajših od 65 let (2,8 %). Spremembe duševnega stanja
Pojavijo se lahko spremembe duševnega stanja (vključno z zmedenostjo) (glejte poglavje 4.8), kar je
treba upoštevati zlasti pri bolj ranljivi populaciji starejših. Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija na vialo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Difelikefalin ne inhibira ali inducira encimov CYP450 in ni substrat za encime CYP450. Prav tako ni inhibitor glukuronidacijskih encimov. Difelikefalin ni substrat ali inhibitor humanih prenašalcev (glejte poglavje 5.2). Zato interakcije difelikefalina z drugimi zdravili niso verjetne.
Sočasna uporaba zdravil, kot so sedativni antihistaminiki, opioidni analgetiki ali drugi depresorji centralnega živčevja (npr. klonidin, ondansetron, gabapentin, pregabalin, zolpidem, alprazolam, sertralin, trazodon), lahko poveča verjetnost omotice in zaspanosti (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi difelikefalina pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost
razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Kapruvia bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se difelikefalin izloča v materino mleko.
Tveganja za novorojenčka/otroka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom Kapruvia, pri
čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Študije na živalih so pokazale izločanje difelikefalina v mleko živali. Plodnost
Ni podatkov o vplivu difelikefalina na plodnost pri ljudeh. Študije difelikefalina na podganah niso pokazale vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Kapruvia ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Pri bolnikih, ki so prejemali difelikefalin, so poročali o zaspanosti in/ali omotici (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba opozoriti glede vožnje ali upravljanja nevarnih strojev, dokler ni znan učinek difelikefalina na bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zaspanost se je pojavila v prvih 3 tednih zdravljenja in se je z nadaljnjim odmerjanjem zmanjšala. Omotica se je pojavila v prvih
9 tednih zdravljenja in je bila na splošno prehodna.
Povzetek varnostnega profila
V s placebom nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih študijah faze 3 je približno 6,6 % bolnikov med zdravljenjem z difelikefalinom doživelo vsaj en neželeni učinek. Najpogostejši neželeni učinki so bili zaspanost (1,1 %), omotica (0,9 %), parestezija (vključno s hipestezijo, oralno parestezijo in oralno hipestezijo) (1,1 %), glavobol (0,6 %), slabost (0,7 %), bruhanje (0,7 %), driska (0,2 %) in spremembe duševnega stanja (vključno z zmedenostjo) (0,3 %). Večina teh primerov je bila blagih ali zmernih, niso privedli do škodljivih posledic in so minili tekom zdravljenja. Noben primer ni bil resen in incidenca dogodkov, ki so privedli do prekinitve zdravljenja, je bila ≤ 0,5 % pri vsakem od zgoraj navedenih neželenih učinkov.
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, opaženi v s placebom nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih študijah faze 3 pri bolnikih, zdravljenih z difelikefalinom (N = 1306), so navedeni v preglednici 1 po organskih sistemih po MedDRA, prednostnih izrazih in pogostnosti.
Pogostnost je razvrščena kot pogosta (≥ 1/100 do < 1/10) in občasna (≥ 1/1.000 do < 1/100).
Preglednica 1: Neželeni učinki, pripisani zdravljenju z difelikefalinom pri bolnikih na hemodializi
| Organski sistem po MedDRA | Pogosti | Občasni |
| Psihiatrične motnje | spremembe duševnega stanja1 | |
| Bolezni živčevja | zaspanost, parestezija2 | omotica, glavobol |
| Bolezni prebavil | bruhanje, slabost, driska |
1 Spremembe duševnega stanja so vključevale prednostne izraze po MedDRA za stanje zmedenosti in spremembe duševnega
stanja.
2 Parestezija je vključevala prednostne izraze po MedDRA za parestezijo, hipestezijo, oralno parestezijo in oralno hipestezijo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zaspanost
O zaspanosti so poročali kot o neželenem učinku, nastalem zaradi zdravljenja pri 2,2 % oseb, ki so bile randomizirane na difelikefalin. Velika večina teh primerov je bila blagih ali zmernih. Pri 0,3 % bolnikov je zaspanost privedla do prekinitve zdravljenja z difelikefalinom. O zaspanosti so poročali kot o resnem neželenem učinku pri < 0,1 % oseb, zdravljenih z difelikefalinom. Pri 1,1 % bolnikov so poročali, da je zaspanost vzročno povezana z zdravljenjem z difelikefalinom. Zaspanost se je pojavila v prvih 3 tednih zdravljenja in se je z nadaljnjim odmerjanjem zmanjšala.
Verjetnost pojava zaspanosti se lahko poveča, če se difelikefalin uporablja sočasno z drugimi zdravili
Omotica
O omotici so poročali kot o neželenem učinku, nastalem zaradi zdravljenja, pri 7,9 % oseb, ki so bile randomizirane na difelikefalin. Velika večina teh primerov je bila blagih ali zmernih. Pri 0,5 % bolnikov je omotica privedla do prekinitve zdravljenja z difelikefalinom. O omotici so poročali kot o resnem neželenem učinku pri 0,5 % oseb, zdravljenih z difelikefalinom. Pri 0,9 % bolnikov so
poročali, da je omotica vzročno povezana z zdravljenjem z difelikefalinom. Omotica se je pojavila v
prvih 9 tednih zdravljenja in je bila na splošno prehodna.
Verjetnost pojava omotice se lahko poveča, če se difelikefalin uporablja sočasno z drugimi zdravili
Spremembe duševnega stanja
O spremembi duševnega statusa (vključno z zmedenostjo) so poročali kot o neželenem učinku,
nastalem zaradi zdravljenja pri 4,4 % oseb, ki so bile randomizirane na difelikefalin.
Večina teh primerov je bila blagih ali zmernih. Pri 0,2 % bolnikov so spremembe duševnega stanja
privedle do prekinitve zdravljenja z difelikefalinom.
O spremembah duševnega stanja so poročali kot o resnem neželenem učinku pri 2,2 % oseb, zdravljenih z difelikefalinom. Pri 0,3 % bolnikov so poročali, da so bile spremembe duševnega stanja vzročno povezane z zdravljenjem z difelikefalinom (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah pri bolnikih na hemodializi so aplicirali enkratni odmerek difelikefalina do 12-kratnega in večkratni odmerek difelikefalina do 5-kratnega kliničnega odmerka 0,5 mikrograma/kg. Opazili so od odmerka odvisno povečanje neželenih učinkov, vključno z omotico, zaspanostjo, spremembami duševnega stanja, parestezijo, utrujenostjo, hipertenzijo in bruhanjem.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba zagotoviti ustrezno zdravniško pomoč glede na bolnikov klinični status.
4-urna hemodializa z uporabo visokopretočnega dializatorja je iz plazme učinkovito odstranila približno 70–80 % difelikefalina, ob koncu drugega od dveh dializnih krogov pa difelikefalina v plazmi ni bilo mogoče zaznati (glejte poglavje 5.2).
Farmakološke lastnosti - Kapruvia 50 mikrogramov/ml
Farmakoterapevtska skupina: druga nerazvrščena zdravila za različne bolezni, druga zdravila za različne bolezni, oznaka ATC: V03AX04
Mehanizem delovanja
Difelikefalin je selektivni agonist kapa-opioidnih receptorjev z nizko penetracijo v centralni živčni
sistem.
Fizikalno-kemijske lastnosti difelikefalina (hidrofilni, sintetični D-aminokislinski peptid z visoko polarno površino in nabojem pri fiziološkem pH) zmanjšujejo njegovo pasivno difuzijo (prepustnost) in aktivni transport skozi membrane, s čimer omejujejo penetracijo v centralni živčni sistem.
Predpostavlja se, da je patofiziologija srbenja, povezanega s kronično ledvično boleznijo, večfaktorska, vključno s sistemskim vnetjem in neravnovesjem v sistemu endogenih opioidov (npr. prekomerna ekspresija mu-opioidnih receptorjev in sočasna znižana regulacija kapa-opioidnih receptorjev). Znano je, da opioidni receptorji modulirajo signale srbenja in vnetja, pri čemer aktivacija kapa-opioidnih receptorjev zmanjša srbenje in ima imunomodulatorne učinke.
Aktivacija kapa-opioidnih receptorjev na perifernih senzoričnih nevronih in imunskih celicah z difelikefalinom velja za mehansko odgovorno za antipruritične in protivnetne učinke.
Klinična učinkovitost in varnost
S placebom kontrolirane raziskave
V dveh osrednjih kliničnih študijah faze 3 podobne dvojno slepe, randomizirane, s placebom nadzorovane zasnove (KALM-1 in KALM-2) so bolniki s kronično ledvično boleznijo na hemodializi z zmernim do hudim srbenjem 12 tednov prejemali placebo ali 0,5 mikrogramov/kg difelikefalina intravensko 3-krat na teden po hemodializi. Pri bolnikih, ki so v določenem tednu prejemali dodatno dializo, so bili dovoljeni največ 4 odmerki na teden. Primarni opazovani dogodek v obeh študijah je bil odstotek bolnikov, ki so po 12 tednih dosegli vsaj 3-točkovno znižanje glede na izhodiščno vrednost na numerični ocenjevalni lestvici najhujšega srbenja (WI-NRS – Worst Itching-Numerical Rating Scale). Glavni sekundarni opazovani dogodki v obeh študijah so bili odstotki bolnikov z izboljšanjem na lestvici WI-NRS za vsaj 4 točke po 12 tednih ter spremembe v intenzivnosti srbenja in kakovosti življenja, povezane s srbenjem (QoL), merjeno s skupnim indeksom Skindex-10 in 5-D lestvico srbenja. Vključena je bila tudi analiza odziva na podlagi bolnikove globalne ocene pomembnih sprememb (PGIC – Patient Global Impression of Change).
V osrednje študije je bilo skupno vključenih 851 bolnikov z zmernim do hudim srbenjem (izhodiščni WI-NRS > 4). Povprečna starost je bila 59 let, 33,1 % jih je bilo starih 65 let in več, 11,1 % pa 75 let in več; 60 % bolnikov je bilo moških. Izhodiščni povprečni rezultati WI-NRS so bili 7,18 v obeh skupinah z difelikefalinom in placebom; izhodiščni mediani rezultati WI-NRS so bili 7,13 (razpon od 4,2 do 10) v skupini z difelikefalinom in 7,13 (razpon od 4,1 do 10) v skupini s placebom. Druge izhodiščne značilnosti bolezni so bile primerljive pri apliciranju z difelikefalinom in placebom: čas od diagnoze kronične ledvične bolezni (8,22 let proti 8,54 let), trajanje srbenja (3,20 let proti 3,31 let) in uporaba zdravil, namenjenih lajšanju srbenja, kot so antihistaminiki, kortikosteroidi, gabapentin ali pregabalin (37,5 % proti 38 %). V času študij je difelikefalin v 12 tednih znatno zmanjšal intenzivnost srbenja in izboljšal kakovost življenja, povezano s srbenjem, kot je prikazano v
preglednici Preglednica 2.
Preglednica 2: Povzetek primarnih in ključnih sekundarnih rezultatov pri KALM-1 in KALM-2 v 12. tednu
| KALM-1 (n = 378) | KALM-2 (n = 473) | |||
| Opazovani dogodek ob koncu 12. tedna | difelikefalin (n = 189) | placebo (n = 189) | difelikefalin (n = 237) | placebo (n = 236) |
| Primarni opazovani dogodek | ||||
| WI-NRS | ||||
| Bolniki z ≥ 3-točkovnim izboljšanjem (%) | 51,0 %(p < 0,001) | 27,6 % | 54,0 %(p = 0,02) | 42,2 % |
| Sekundarni opazovani dogodki | ||||
| WI-NRS | ||||
| Bolniki z ≥ 4-točkovnim izboljšanjem (%) | 38,9 %(p < 0,001) | 18,0 % | 41,2 %(p = 0,01) | 28,4 % |
| Skindex-10 | ||||
| Sprememba od izhodišča [skupna ocena] | -17,2(p < 0,001) | -12,0 | -16,6(p = 0,171) | -14,8 |
| 5-D lestvica srbenja | ||||
| Sprememba od izhodišča [skupna ocena] | -5,0(p < 0,001) | -3,7 | -4,9Navedba smiselno ni potrebna1 | -3,8 |
1 Ni bilo testirano na podlagi hierarhičnega vrstnega reda testiranja.
Slika 1 prikazuje povprečni odstotek združenih podatkov KALM-1 in KALM-2 z ≥ 3-točkovnim izboljšanjem glede na izhodiščno vrednost na ocenjevalni lestvici WI-NRS po tednih študije. Na podlagi razmerja obetov so bila statistično pomembna izboljšanja v korist skupine z difelikefalinom opažena v 3. tednu v analizi združenih podatkov KALM-1 in v 2. tednu v analizi združenih podatkov KALM-2 in so se nadaljevala vsak naslednji teden do 12. tedna v obeh študijah.
Slika 1: Odstotek bolnikov z ≥ 3-točkovnim izboljšanjem glede na ocenjevalno lestvico WI-NRS po tednih v analizah KALM-1 in KALM-2 (populacija z namenom zdravljenja (ITT) – združena analiza)
Povprečni odstotek metode najmanjših kvadratov (95 % IZ)
KALM-1
| Izhodišče | 1 teden | 2. teden | 3. teden | 4. teden | 5. teden | 6. teden | 7. teden | 8. teden | 9. teden | 10. teden | 11. teden | 12. teden |
Pregled
Zdravljenje Difelikefalin Placebo
Povprečni odstotek metode najmanjših kvadratov (95 % IZ)
KALM-2
| Izhodišče | 1 teden | 2. teden | 3. teden | 4. teden | 5. teden | 6. teden | 7. teden | 8. teden | 9. teden | 10. teden | 11. teden | 12. teden |
Pregled
Zdravljenje Difelikefalin Placebo
IZ = interval zaupanja; ITT = z namenom zdravljenja; LS = metoda najmanjših kvadratov; WI-NRS = numerična lestvica za
oceno srbenja (Worst Itching-Numerical Rating Scale)
Odprta podaljšana študija
Učinek zdravljenja z difelikefalinom v obdobju do 52 tednov je bil ovrednoten z uporabo 5-D lestvice
srbenja v enojni, podaljšani odprti študiji raziskav KALM-1 in KALM-2, ki je vključevala
712 bolnikov.
Pri bolnikih, ki so ob koncu dvojno slepe faze prešli s placeba na difelikefalin, so po 4 tednih zdravljenja opazili izboljšanje po 5-D oceni srbenja, pri čemer je bila povprečna vrednost najmanjših kvadratov (standardna napaka) spremembe od izhodiščne vrednosti primerljiva z bolniki, ki so prejemali difelikefalin od začetka študije: –6,0 (0,22) v primerjavi z –5,7 (0,23). Izboljšanje na 5-D lestvici srbenja se je ohranilo v obeh skupinah v celotnem 52-tedenskem obdobju zdravljenja.
Pediatrična populacija
V odprto študijo z eno skupino, v kateri so ocenili farmakokinetiko enkratnega odmerka intravenskega
difelikefalina, je bilo vključenih 8 mladostnikov (od 12 do 17 let) na hemodializi. Pokazalo se je, da
dajanje enkratnega odmerka difelikefalina 0,5 μg/kg glede na suho telesno maso zagotavlja primerljivo izpostavljenost med mladostniki in odraslimi na hemodializi. Varnostni profil difelikefalina 0,5 μg/kg suhe telesne mase, ki so ga mladostniki prejeli v enkratnem intravenskem odmerku, je bil skladen z znanim varnostnim profilom difelikefalina pri odraslih.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij
z difelikefalinom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju srbenja, povezanega s kronično ledvično boleznijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro, ki so na hemodializi, se celotni telesni očistek difelikefalina zmanjša v primerjavi z zdravimi osebami, plazemske koncentracije pa se počasi znižajo, dokler med dializo ne izginejo. Zaradi odstranitve 70–80 % difelikefalina med dializo se difelikefalin pri teh bolnikih aplicira po vsaki hemodializi. Razpoložljivi podatki o interindividualni variabilnosti pri bolnikih na hemodializi, ki prejemajo 0,5 mikrograma/kg difelikefalina, kažejo, da lahko variabilnost AUC preseže 30 %.
Porazdelitev
Vezava difelikefalina na plazemske beljakovine je nizka do zmerna (24–32 %) in okvara ledvic nanjo
ne vpliva. Povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja se je gibal od 145 do
189 ml/kg pri zdravih osebah in od 214 do 301 ml/kg pri bolnikih na hemodializi z zmernim do hudim srbenjem. Penetracija difelikefalina v centralni živčni sistem je omejena (pod mejo kvantifikacije), kot kažejo fizikalno-kemijski podatki, in-vitro podatki in podatki pri živalih.
Izločanje
Pri zdravih osebah je primarna pot izločanja difelikefalina preko ledvic, kar predstavlja približno 81 % odmerka, ki se izloči z urinom, v primerjavi z 11 % odmerka, ki se izloči z blatom. Tako pri zdravih prostovoljcih kot pri preiskovancih na hemodializi je večino odmerka, izločenega v urin in blato, sestavljal nespremenjen difelikefalin z manjšimi količinami domnevnih presnovkov, pri čemer nobeden ni presegal 2,5 %. Povprečni skupni očistek je bil od 54 do 71 ml/h/kg in povprečni razpolovni čas od 2 do 3 ure. Nasprotno pa je bilo pri bolnikih na hemodializi izločanje pretežno z blatom, kar v povprečju predstavlja približno 59 % odmerka; približno 19 % je bilo v dializatu; in približno 11 % je bilo najdenih v urinu. V primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic se je povprečni skupni očistek zmanjšal, razpolovni čas pa se je povečal za približno 10-krat z razponi od 5,3 do 7,5 ml/h/kg oziroma od 23 do 31 ur.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Difelikefalin ni substrat za CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4, niti
inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4/5 in ima
minimalen potencial oziroma nima potenciala za indukcijo CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A pri človeku. Prav tako ni inhibitor glukuronidacijskih encimov (UGT1A3, UGT1A9 ali UGT2B7).
Prav tako difelikefalin ni inhibitor BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-glikoproteina, PEPT1 ali PEPT2 in ni substrat za ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ,
P-glikoprotein, PEPT1 ali PEPT2.
Linearnost/nelinearnost
Pokazali so, da je farmakokinetika difelikefalina pri zdravih osebah linearna in sorazmerna z odmerkom (preizkušeno v razponu odmerkov od 1 do 40 in od 1 do 20 mikrogramov/kg v študijah z enkratnim in ponavljajočim se odmerkom). Sorazmernost odmerka v stanju dinamičnega ravnovesja je
bila ugotovljena tudi pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo na hemodializi, ki so prejemali ponavljajoče odmerke od 0,5 do 2,5 mikrograma/kg, 3-krat na teden, 1 teden. Vendar pa so v drugi študiji opazili sorazmernost odmerka pri odmerkih 0,5 in 1 mikrogram/kg, ne pa tudi pri odmerkih 1,5 mikrograma/kg. Najnižje vrednosti plazemske koncentracije so dosegle stanje dinamičnega ravnovesja pri drugem odmerku in za odmerek 0,5 mikrograma/kg je bilo povprečno razmerje
kopičenja 1,144 v eni študiji na podlagi AUC0–48h in 1,33 v drugi študiji na podlagi AUC0–44h, kar kaže,
da lahko variabilnost parametrov kopičenja presega 30 %.
Značilnosti pri določenih skupinah subjektov ali bolnikov
Na podlagi razpoložljivih dokazov ni indikacij, da bi dejavniki, kot so starost, spol, etnična pripadnost
ali blaga do zmerna okvara jeter, vplivali na farmakokinetiko difelikefalina.
Farmacevtski podatki - Kapruvia 50 mikrogramov/ml
ocetna kislina (za uravnavo pH)
natrijev acetat trihidrat (za uravnavo pH) natrijev klorid
voda za injekcije
V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Zdravilo Kapruvia je na voljo v 2-ml stekleni viali za enkratno uporabo (tipa I), z zamaškom iz bromobutilne gume, aluminijasto zaporko in modrim plastičnim pokrovčkom na navoj.
Velikosti pakiranja po 3 in 12 vial, ki vsebujejo 1 ml raztopine za injiciranje.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.