Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravilo za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije. Oznaka ATC: J05AR19

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Emtricitabin je nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NRTI-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) in analog 2’-deoksicitidina. Celični encimi fosforilirajo emtricitabin v emtricitabin trifosfat. Emtricitabin trifosfat kompetitivno zavira reverzno transkriptazo (RT) HIV-1, kar povzroči prekinitev verige deoksiribonukleinske kisline (DNA, deoxyribonucleic acid). Emtricitabin je aktiven proti

HIV-1, HIV-2 in HBV.

Rilpivirin je diarilpirimidin NNRTI HIV-1. Aktivnost rilpivirina poteka s pomočjo nekompetitivnega zaviranja HIV-1 RT. Rilpivirin ne zavira humanih celičnih DNA-polimeraz α, β in mitohondrijske DNA-polimeraze γ.

Tenofoviralafenamid je nukleotidni zaviralec reverzne transkriptaze (NtRTI - nucleotide reverse transcriptase inhibitor) in fosfonoamidatno predzdravilo tenofovirja (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Zaradi večje stabilnosti v plazmi in aktivacije v celici s hidrolizo s pomočjo katepsina A je tenofoviralafenamid bolj učinkovit kot dizoproksiltenofovirijev fumarat pri koncentriranju tenofovirja v mononuklearnih celicah v periferni krvi (PBMC - peripheral blood mononuclear cells)

(vključno z limfociti in drugimi ciljnimi celicami HIV) in makrofagih. Znotrajcelični tenofovir se nato fosforilira v aktivni presnovek tenofovir difosfat. Tenofovir difosfat zavira HIV RT, kar povzroči prekinitev verige DNA. Tenofovir je aktiven proti HIV-1, HIV-2 in HBV.

Protivirusna aktivnost in vitro

Kombinacija emtricitabina, rilpivirina in tenofoviralafenamida ni bila antagonistična in dokazana je bila sinergijska protivirusna aktivnost v celični kulturi.

Protivirusna aktivnost emtricitabina proti laboratorijskim in kliničnim izolatom HIV-1 je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, celični liniji MAGI CCR5 in PBMC. Vrednosti srednje efektivne koncentracije (EC⁵⁰) za emtricitabin so bile v razponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F, in G virusa HIV-1 (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,007 do 0,075 µM) in aktivnost proti virusu HIV-2 (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,007 do 1,5 µM).

Rilpivirin je pokazal aktivnost proti laboratorijskim sevom divjega tipa HIV-1 v akutno okuženi liniji T-celic z mediano vrednostjo EC⁵⁰ za virus HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin je dokazal tudi protivirusno aktivnost proti velikemu naboru primarnih izolatov virusa HIV-1 skupine M (podtip A, B, C, D, F, G, H) z vrednostmi EC⁵⁰ v razponu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) in primarnih izolatov skupine O z vrednostmi EC⁵⁰ v razponu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml). Pokazal je tudi omejeno in vitro aktivnost proti virusu HIV-2 z vrednostmi EC⁵⁰ v razponu od 2.510 do 10.830 nM (920 do 3.970 ng/ml).

Protivirusna aktivnost tenofoviralafenamida proti laboratorijskim in kliničnim izolatom virusa HIV-1 podtipa B je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, primarnih monocitnih/makrofagnih celicah in limfocitih CD4+-T. Vrednosti EC⁵⁰ za tenofoviralafenamid so bile v razponu od 2,0 do 14,7 µM. Tenofoviralafenamid je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi vseh skupin HIV-1 (M, N in O), vključno s podtipi A, B, C, D, E, F in G (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,10 do 12,0 nM) in je pokazal aktivnost proti virusu HIV-2 (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistenca

Glede na vse podatke in vitro in podatke za predhodno nezdravljene bolnike, lahko naslednje mutacije reverzne transkriptaze HIV-1, povezane z rezistenco, če so prisotne na začetku, vplivajo na delovanje zdravila Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L in kombinacija L100I in K103N.

Drugega negativnega vpliva mutacij NNRTI, razen zgoraj navedenih (npr. mutacije K103N ali L100I kot samostojni mutaciji) ni mogoče izključiti, saj študije in vivo niso bile izvedene pri zadostnem številu bolnikov.

Kot pri vseh drugih protiretrovirusnih zdravilih morajo biti testiranje rezistence in/ali podatki o rezistenci v anamnezi vodilo za uporabo zdravila Odefsey (glejte poglavje 4.4).

In vitro

Zmanjšana občutljivost za emtricitabin je povezana z mutacijami M184V/I pri HIV-1 RT.

V celični kulturi so bili izbrani na rilpivirin rezistentni sevi, od divjega tipa virusa HIV-1 različnih izvorov in podtipov ter proti NNRTI rezistenten virus HIV-1. Najpogosteje opažene substitucije aminokisline, ki so se pojavile, so vključevale: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C in M230I.

Izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za tenofoviralafenamid izražajo mutacijo K65R v HIV-1 RT. Poleg tega so prehodno opazili mutacijo K70E v HIV-1 RT.

Pri predhodno nezdravljenih odraslih bolnikih

V združeni analizi v 144. tednu v študijah faze III GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in so prejemali elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF), so opazili razvoj ene ali več primarnih mutacij pri izolatih HIV-1 pri 12 od 866 (1,4 %) bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom E/C/F/TAF. Med temi 12 izolati HIV-1 so se pojavile mutacije M184V/I (n = 11) in K65R/N (n = 2) v RT ter T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) in N155H (n = 2) v

integrazi.

V združeni analizi v 96. tednu pri bolnikih, ki so prejemali emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat (FTC/TDF) + rilpivirinijev klorid v kliničnih študijah faze III TMC278-C209 in

TMC278-C215, je prišlo pri izolatih HIV-1 pri 43 bolnikih do substitucije aminokisline, povezane z rezistenco na NNRTI (n = 39) ali NRTI (n = 41). Najpogosteje opažene mutacije, povezane z rezistenco na NNRTI, so vključevale: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y in F227C. Prisotnost mutacij V90I in V189I na začetku ni vplivala na odziv. Dvainpetdeset odstotkov izolatov HIV-1 z nastalo rezistenco v kraku z rilpivirinom je razvilo sočasne mutacije NNRTI in NRTI, najpogosteje E138K in M184V. Mutacije, povezane z rezistenco na NRTI, ki so se razvile pri 3 ali več bolnikih, so bile: K65R, K70E, M184V/I in K219E.

Do konca 96. tedna se je pri manj bolnikih v kraku z rilpivirinom z začetno virusno obremenitvijo

≤ 100.000 kopij/ml pojavila z rezistenco povezana substitucija in/ali fenotipska rezistenca na rilpivirin (7/288) kot pri bolnikih z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml (30/262).

Pri bolnikih z virusno supresijo

V klinični študiji pri bolnikih z virološko supresijo, ki so prešli z režima, ki je vseboval

emtricitabin + dizoproksiltenofovirijev fumarat, na E/C/F/TAF v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959), je bil opredeljen en bolnik s pojavom rezistence (M184M/I).

Pri bolnikih, ki so z emtricitabina/rilpivirina/dizoproksiltenofovirijevega fumarata (FTC/RPV/TDF) ali efavirenza/emtricitabina/dizoproksiltenofovirijevega fumarata (EFV/FTC/TDF) prešli na zdravilo Odefsey, (študiji GS-US-366-1216 in GS-US-366-1160; n = 754), do konca 96. tedna niso zaznali mutacij, povezanih z rezistenco, kot posledice zdravljenja.

Pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV in HBV

V klinični študiji z bolniki z virološko supresijo s HIV in sočasno okužbo s kroničnim hepatitisom B, ki so 48 tednov prejemali E/C/F/TAF (GS-US-292-1249, n = 72), sta bila 2 bolnika primerna za analizo rezistence. Pri virusih HIV-1 ali HBV pri teh 2 bolnikih niso ugotovili substitucij aminokislin, povezanih z rezistenco na katero koli od učinkovin E/C/F/TAF.

Navzkrižna rezistenca

Virusi, rezistentni na emtricitabin, s substitucijo M184V/I, so bili navzkrižno rezistentni na lamivudin, vendar so ohranili občutljivost za didanozin, stavudin, tenofovir in zidovudin.

V naboru 67 rekombinantnih laboratorijskih sevov virusa HIV-1 z eno mutacijo, povezano z rezistenco, na položajih RT, povezanih z rezistenco na NNRTI, sta bili edini mutaciji, povezani z rezistenco, ki sta bili povezani z izgubo občutljivosti na rilpivirin, K103N in Y181C. Substitucija K103N sama ni povzročila manjše občutljivosti na rilpivirin, vendar pa je kombinacija K103N in L100I povzročila 7-krat manjšo občutljivost na rilpivirin. V drugi študiji je substitucija Y188L povzročila 9-krat manjšo občutljivost kliničnih izolatov in 6-krat manjšo občutljivost lokacijsko usmerjenih mutantov na rilpivirin.

Pri bolnikih, ki so prejemali rilpivirinijev klorid v kombinaciji z FTC/TDF v študijah faze III (združeni podatki iz študij TMC278-C209 in TMC278-C215), je imela večina izolatov HIV-1 z nastalo fenotipsko rezistenco na rilpivirin navzkrižno rezistenco vsaj še na en NNRTI (28/31).

Substituciji K65R in K70E povzročita manjšo občutljivost za abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin in tenofovir, vendar ohranita občutljivost za zidovudin.

Klinični podatki

Klinično učinkovitost zdravila Odefsey so dokazali v študijah, ki so jih opravili z emtricitabinom in tenofoviralafenamidom v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki E/C/F/TAF FDC v študijah, ki so jih izvedli z rilpivirinom v kombinaciji s FTC/TDF v obliki tablete s posameznimi učinkovinami ali v obliki tablete FTC/RPV/TDF FDC, in v študijah, ki so jih izvedli z zdravilom Odefsey.

Režimi, ki vsebujejo emtricitabin + tenofoviralafenamid

Zdravljenje predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1

V študiji GS-US-292-0104 in v študiji GS-US-292-0111 so bolniki prejeli bodisi E/C/F/TAF (n = 866) bodisi elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat (E/C/F/TDF) (n = 867) enkrat dnevno v obliki tablet FDC.

Povprečna starost je bila 36 let (razpon: 18–76), 85 % je bilo moških, 57 % je bilo belcev, 25 % je bilo črncev in 10 % je bilo Azijcev. Povprečna začetna vrednost HIV-1 RNA v plazmi je bila

4,5 log¹⁰ kopij/ml (razpon: 1,3–7,0) in 23 % bolnikov je imelo začetno virusno obremenitev

> 100.000 kopij/ml. Povprečna začetna vrednost števila celic CD4+ je bila 427 celic/mm³ (razpon: 0‒1.360) in 13 % jih je imelo število celic CD4+ < 200 celic/mm³.

V študijah GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 se je zdravilo E/C/F/TAF izkazalo za statistično boljše pri doseganju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z E/C/F/TDF v 144. tednu. Razlika v odstotkih je bila 4,2 % (95-% IZ: 0,6 % do 7,8 %). Združeni izidi zdravljenja v 48. in 144. tednu so prikazani v preglednici 3.

V študiji GS-US-292-0109 so učinkovitost in varnost prehoda z EFV/FTC/TDF, FTC/TDF + atazanavir (okrepljenim s kobicistatom ali ritonavirjem) ali E/C/F/TDF na E/C/F/TAF v obliki tablete FDC ocenili z randomizirano, odprto študijo virološke supresije (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) pri odraslih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1 (n = 959, ki so prešli na E/C/F/TAF, n = 477, ki so ostali na začetnem režimu (SBR - Stayed on Baseline Regimen,)). Bolniki so bili povprečno stari 41 let (razpon 21–77), 89 % je bilo moških, 67 % je bilo belcev in 19 % je bilo črncev. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo 697 celic/mm³ (razpon 79–1.951).

V študiji GS-US-292-0109 je bil prehod z režima na osnovi dizoproksiltenofovirijevega fumarata na E/C/F/TAF boljši pri ohranjanju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z bolniki, ki so ostali na začetnem režimu. Združeni izidi zdravljenja v 48. tednu so prikazani v preglednici 3.

Preglednica 3: Virološki odzivi v študijah GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 v 48. tednu

in 144. tednu^a in v študiji GS-US-292-0109 v 48. tednu^a

1. Okno v 48. tednu je med 294. in 377. dnevom (vključno z njima); okno v 144. tednu je med 966. in 1049. dnevom (vključno z njima).

2. V obeh študijah so bili bolniki stratificirani glede na začetno vrednost HIV-1 RNA (≤ 100.000 kopij/ml,

   > 100.000 kopij/ml do ≤ 400.000 kopij/ml ali > 400.000 kopij/ml), po številu celic CD4+ (< 50 celic/μl, 50–199 celic/μl ali ≥ 200 celic/μl) in po regiji (ZDA ali zunaj ZDA).

3. Vrednost P za test superiornosti v primerjavi odstotkov virološkega uspeha je bil po testu CMH

   (Cochran-Mantel-Haenszel) stratificiran po predhodnem režimu zdravljenja (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF z ojačanim atazanavirjem ali E/C/F/TDF).

4. Vključevalo je bolnike, ki so imeli v oknu 48. tedna ali 144. tedna ≥ 50 kopij/ml; bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

5. Vključevalo je bolnike, ki so prenehali sodelovati zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dne do časovnega okna, če zaradi tega v določenem oknu ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.

6. Vključevalo je bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

V študijah GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111, je bila stopnja virološke uspešnosti podobna pri vseh podskupinah bolnikov (starost, spol, rasa, začetna vrednost HIV-1 RNA ali začetno število celic CD4+).

Povprečno povečanje od začetnega števila celic CD4+ je bilo 230 celic/mm³ pri bolnikih, zdravljenih z E/C/F/TAF in v 48. tednu 211 celic/mm³ pri bolnikih, zdravljenih z E/C/F/TDF (p = 0,024), v

144. tednu pa 326 celic/mm³ pri bolnikih, zdravljenih z E/C/F/TAF, in 305 celic/mm³ pri bolnikih, zdravljenih z E/C/F/TDF (p = 0,06).

Režimi, ki vsebujejo rilpivirin

Predhodno nezdravljeni odrasli bolniki, okuženi z virusom HIV-1

Učinkovitost rilpivirina temelji na analizah podatkov 96 tednov iz dveh randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih študij pri predhodno nezdravljenih bolnikih (TMC278-C209 in podskupina

TMC278-C215, ki je prejemala emtricitabin + dizoproksiltenofovirijev fumarat).

V združeni analizi za TMC278-C209 in TMC278-C215 1096 bolnikov, ki so prejemali osnovno shemo zdravljenja (BR-background regimen) s FTC/TDF, so demografske in začetne značilnosti uravnotežili med krakoma rilpivirina in efavirenza (EFV). Mediana starost je bila 36 let, 78 % je bilo moških, 62 % je bilo belcev in 24 % črncev/afriških Američanov. Mediana plazemska HIV-1 RNA je bila 5,0 log¹⁰ kopij/ml, mediano število celic CD4+ je bilo 255 celic/mm³.

Analiza celokupnega odziva in podskupine virološkega odziva (< 50 HIV-1 RNA kopij/ml) tako v

48. tednu kot tudi v 96. tednu in virološkega neuspeha glede na začetno vrednost virusne obremenitve (združeni podatki iz dveh kliničnih študij faze III, TMC278-C209 in TMC278-C215, za bolnike, ki so prejemali FTC/TDF BR) so predstavljeni v preglednici. 4.

Preglednica 4: Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študijah TMC278-C209 in TMC278-C215 (združeni podatki za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji s FTC/TDF) v 48. tednu (primarna) in v 96. tednu

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin

1. ITT TLOVR = čas do izgube virološkega odziva v skupini z namenom zdravljenja.

2. Razlika stopnje odziva v 48. tednu je 1 % (95-odstotni interval zaupanja -3 % do 6 %) z normalnim približanjem.

3. Med primarno analizo v 48. tednu in 96. tednom se je pojavilo 17 novih viroloških neuspehov (6 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij/ml in 11 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml). Pri primarni analizi v 48. tednu je prišlo tudi do prerazvrstitve, pri čemer je bila najpogostejša prerazvrstitev iz skupine virološkega neuspeha v skupino prekinitev, ne zaradi AE.

4. Med primarno analizo v 48. tednu in 96. tednom se je pojavilo 10 novih viroloških neuspehov (3 bolniki z začetno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij/ml in 7 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml). Pri primarni analizi v 48. tednu je prišlo tudi do prerazvrstitve, pri čemer je bila najpogostejša prerazvrstitev iz skupine virološkega neuspeha v skupino prekinitev, ne zaradi AE.

5. Npr. izgubljeni za spremljanje, neskladnost, umik soglasja.

Pokazalo se je, da FTC/TDF + rilpivirinijev klorid ni slabši pri doseganju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z FTC/TDF + efavirenz.

Režim z zdravilom Odefsey

Odrasli bolniki, okuženi z virusom HIV-1, z virološko supresijo

V študiji GS-US-366-1216 so učinkovitost in varnost prehoda s FTC/RPV/TDF na zdravilo Odefsey ocenili v randomizirani, dvojno slepi študiji pri odraslih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, z virološko supresijo. Bolniki so bili povprečno stari 45 let (razpon 23−72), 90 % je bilo moških, 75 % je bilo belcev in 19 % je bilo črncev. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo 709 celic/mm³ (razpon 104–2.527).

V študiji GS-US-366-1160 so učinkovitost in varnost prehoda z EFV/FTC/TDF na zdravilo Odefsey ocenili v randomizirani, dvojno slepi študiji pri odraslih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, z virološko supresijo. Bolniki so bili povprečno stari 48 let (razpon 19–76), 87 % je bilo moških, 67 % je bilo belcev in 27 % je bilo črncev. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo 700 celic/mm³ (razpon 140–1.862).

Izidi zdravljenj v študijah GS-US-366-1216 in GS-US-366-1160 so prikazani v preglednici 5.

Preglednica 5: Virološki izidi v študijah GS-US-366-1216 in GS-US-366-1160 v 48.^a in 96.^b tednu

ODE = Odefesey

1. Okno v 48. tednu je med 295. in 378. dnevom (vključno z njima).

2. Okno v 96. tednu je med 631. in 714. dnevom (vključno z njima).

3. Iz analize je bil izključen en bolnik, ki pred presejanjem ni prejemal FTC/RPV/TDF.

4. Vključuje bolnike, ki so imeli v oknu 48. ali 96. tedna ≥ 50 kopij/ml, bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi razlogov, ki niso pomanjkanje ali izguba učinka, in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

5. Vključuje bolnike, ki so prekinili sodelovanje zaradi razlogov, ki niso neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

V 96. tednu je bil prehod na zdravilo Odefsey neinferioren pri ohranjanju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z bolniki, ki so nadaljevali zdravljenje s FTC/RPV/TDF ali EFV/FTC/TDF v navedenih študijah.

V študiji GS-US-366-1216 je bila pri bolnikih, ki so prešli na zdravilo Odefsey, povprečna sprememba števila celic CD4+ glede na začetno vrednost v 96. tednu 12 celic/mm³, pri bolnikih, ki so nadaljevali z jemanjem FTC/RPV/TDF, pa 16 celic/mm³. V študiji GS-US-366-1160 je bila pri bolnikih, ki so prešli na zdravilo Odefsey, povprečna sprememba števila celic CD4+ glede na začetno vrednost v

96. tednu 12 celic/mm³, pri bolnikih, ki so nadaljevali z jemanjem EFV/FTC/TDF, pa 6 celic/mm³.

Odrasli bolniki z okužbo HIV-1 z blago do zmerno ledvično okvaro

V študiji GS-US-292-0112 so učinkovitost in varnost E/C/F/TAF v obliki tablete FDC ocenili z odprto klinično študijo pri 242 bolnikih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1 in z blago do zmerno ledvično okvaro (eGFR^CG: 30–69 ml/min).

Povprečna starost je bila 58 let (razpon 24–82), s 63 bolniki (26 %), starimi ≥ 65 let. Devetinsedemdeset odstotkov je bilo moških, 63 % je bilo belcev, 18 % je bilo črncev in 14 % je bilo Azijcev. Petintrideset bolnikov je bilo na režimu zdravljenja, ki ni vseboval dizoproksiltenofovirijevega fumarata. Na začetku je bila mediana eGFR^CG 56 ml/min, 33 % bolnikov pa je imelo eGFR^CG od 30 do 49 ml/min. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo

664 celic/mm³ (razpon 126–1.813).

V 144. tednu je 83,1 % (197/237 bolnikov) ohranilo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na E/C/F/TAF v obliki tablete FDC.

V študiji GS-US-292-1825 so učinkovitost in varnost E/C/F/TAF ocenili v odprti klinični študiji z eno skupino, v kateri je bilo 55 odraslih, okuženih s HIV-1, s končno ledvično odpovedjo

(eGFR^CG < 15 ml/min) na kronični hemodializi vsaj 6 mesecev pred prehodom na E/C/F/TAF tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Bolniki so imeli virološko supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) vsaj 6 mesecev pred prehodom.

Povprečna starost je bila 48 let (razpon 23–64). Šestinsedemdeset odstotkov je bilo moških, 82 % je bilo črncev in 18 % je bilo belcev. Petnajst odstotkov bolnikov je bilo opredeljenih kot španskega/latinskoameriškega porekla. Povprečna izhodiščna vrednost števila celic CD4+ je bila 545 celic/mm³ (razpon 205–1473). V 48. tednu je 81,8 % (45/55 bolnikov) ohranilo vrednost HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na E/C/F/TAF. Klinično pomembnih sprememb v laboratorijskih preiskavah lipidov na tešče pri bolnikih, ki so prešli, ni bilo.

Bolniki s sočasno okužbo s HIV in HBV

V odprti študiji GS-US-292-1249 so učinkovitost in varnost E/C/F/TAF ocenili pri odraslih bolnikih s sočasno okužbo s HIV-1 in kroničnim hepatitisom B. Devetinšestdeset od 72 bolnikov se je pred tem zdravilo s protiretrovirusno terapijo, ki je vsebovala TDF. Na začetku zdravljenja z E/C/F/TAF je imelo 72 bolnikov vsaj 6 mesecev supresijo HIV (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) s supresijo HBV DNA ali brez nje in kompenzirano jetrno funkcijo. Povprečna starost je bila 50 let (razpon 28–67), 92 % bolnikov je bilo moških, 69 % je bilo belcev, 18 % je bilo črncev in 10 % je bilo Azijcev. Povprečno število celic CD4+ ob izhodišču je bilo 636 celic/mm³ (razpon 263–1.498). Šestinosemdeset odstotkov bolnikov (62/72) je imelo supresijo HBV (HBV DNA < 29 i.e./ml) in 42 % (30/72) je bilo HBeAg pozitivnih ob izhodišču.

Med bolniki, ki so bili ob izhodišču HBeAg pozitivni, je 1/30 (3,3 %) dosegel serokonverzijo na anti-HBe v 48. tednu. Med bolniki, ki so bili ob izhodišču HBsAg pozitivni, so 3/70 (4,3 %) dosegli serokonverzijo na anti-HBs v 48. tednu.

V 48. tednu je 92 % bolnikov (66/72) ohranilo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na E/C/F/TAF. Povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča v 48. tednu je bila -2 celici/mm³.

Dvaindevetdeset odstotkov (66/72 bolnikov) je imelo v 48. tednu HBV DNA < 29 i.e./ml, izmerjeno z analizo manjkajoče = odpoved. Med 62 bolniki, ki so imeli ob izhodišču supresijo HBV, je

59 ohranilo supresijo, za 3 pa so podatki manjkali. Med 10 bolniki, ki ob izhodišču niso imeli supresije HBV (HBV DNA ≥ 29 i.e./ml), jih je 7 razvilo supresijo, pri 2 vrednost ni bila zaznavna, pri 1 pa so podatki manjkali. Normalizacija alanin-aminotransferaze (ALT) je bila dosežena pri 40 % (4/10) bolnikov, ki so ob izhodišču imeli ALT nad zgornjo mejo normalne vrednosti (ULN).

Klinični podatki o uporabi E/C/F/TAF pri bolnikih s sočasno okužbo HIV/HBV, ki se predhodno še niso zdravili, so omejeni.

Spremembe v meritvah mineralne gostote kosti

V študijah pri predhodno nezdravljenih bolnikih je bilo E/C/F/TAF do vključno 144. tedna zdravljenja povezano z manjšim zmanjšanjem mineralne gostote kosti (MGK), ki se je merila z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijsko analizo (DXA) kolka (povprečna sprememba: -0,8 % v primerjavi z

-3,4 %, p < 0,001) in ledvene hrbtenice (povprečna sprememba: -0,9 % v primerjavi z -3,0 %, p < 0,001) kot E/C/F/TDF.

V primerjavi z režimom, ki vsebuje dizoproksiltenofovirijev fumarat, so po prehodu na E/C/F/TAF po 48 tednih zdravljenja opazili majhno izboljšanje MGK.

V študijah z zdravilom Odefsey so pri odraslih bolnikih z virološko supresijo v 96. tednu po prehodu na zdravilo Odefsey opazili povečanja MGK v primerjavi z minimalnimi spremembami pri bolnikih, ki so nadaljevali z uporabo FTC/RPV/TDF ali EFV/FTC/TDF, in sicer pri kolku (povprečna sprememba 1,6 % pri zdravilu Odefsey v primerjavi z -0,6 % pri FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8 % pri zdravilu Odefsey v primerjavi z -0,6 % pri EFV/FTC/TDF, p < 0,001) in hrbtenici (povprečna sprememba 2,0 % pri zdravilu Odefsey v primerjavi z -0,3 % pri FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7 % pri zdravilu Odefsey v primerjavi z 0,1 % pri EFV/FTC/TDF, p < 0,001).

Spremembe v meritvah delovanja ledvic

V študijah predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov je bilo zdravilo E/C/F/TAF povezano z manjšim vplivom na parametre varnosti za ledvice (izmerjeno po 144 tednih zdravljenja z eGFRCG in razmerjem med beljakovinami in kreatininom [Urine Protein to Creatinine Ratio – UPCR], po

96 tednih zdravljenja pa z razmerjem med albuminom v urinu in kreatininom [Urine Albumin to Creatinine Ratio – UACR]) v primerjavi z E/C/F/TDF. Do vključno 144. tedna zdravljenja noben preskušanec ni prekinil z jemanjem E/C/F/TAF zaradi neželenega učinka na ledvice kot posledice zdravljenja, medtem ko je E/C/F/TDF (p < 0,001) prenehalo jemati 12 preskušancev. V študijah pri odraslih bolnikih z virološko supresijo so po 96 tednih zdravljenja opazili minimalne spremembe ali zmanjšanje albuminurije (UACR) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Odefsey, v primerjavi s povečanji glede na začetne vrednosti pri bolnikih, ki so nadaljevali s prejemanjem FTC/RPV/TDF ali EFV/FTC/TDF. Glejte tudi poglavje 4.4.

Pediatrična populacija

Režim, ki vsebuje emtricitabin + tenofoviralafenamid

V študiji GS-US-292-0106 so ocenili učinkovitost, varnost in farmakokinetiko tablet E/C/F/TAF FDC v odprti študiji s 50 predhodno nezdravljenimi mladostniki, okuženimi s HIV1. Bolniki so imeli povprečno starost 15 let (razpon: 12–17) in 56 % je bilo žensk, 12 % Azijcev in 88 % črncev. Na začetku je bila mediana plazemska HIV-1 RNA 4,7 log¹⁰ kopij/ml, mediano število celic CD4+ je bilo 456 celic/mm³ (razpon: 95 do 1.110) in mediana CD4+ % je bila 23 % (razpon: 7–45). Celokupno je imelo 22 % začetno plazemsko HIV-1 RNA > 100.000 kopij/ml.

V 48. tednu je 92 % (46/50) doseglo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml, podobno stopnjam odziva v študijah predhodno nezdravljenih odraslih, okuženih s HIV-1. Pojava rezistence proti E/C/F/TAF do vključno

48. tedna niso odkrili.

Režim, ki vsebuje rilpivirin

V odprti študiji faze II TMC278-C213 z enim krakom so ocenili farmakokinetične lastnosti, varnost, prenašanje in učinkovitost 25 mg rilpivirina enkrat dnevno v kombinaciji z osnovno shemo zdravljenja po izbiri raziskovalca, ki vsebuje dva NRTI, pri pediatričnih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili, starih od 12 do < 18 let s telesno maso najmanj 32 kg. Mediana trajanja izpostavljenosti za bolnike je bila 63,5 tednov.

Mediana starost šestintridesetih bolnikov je bila 14,5 let, 55,6 % je bilo žensk, 88,9 % črncev in 11,1 % Azijcev. Na začetku je bila mediana plazemska HIV-1 RNA 4,8 log¹⁰ kopij/ml, mediano število celic CD4+ je bilo 414 celic/mm³ (razpon: Delež bolnikov s HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v

48. tednu (TLOVR) je bil 72,2 % (26/36). Najpogosteje uporabljena kombinacija NRTI z rilpivirinom je bila FTC/TDF (24 preskušancev [66,7 %]).

Delež bolnikov z odzivom je bil večji pri preskušancih z začetno virusno obremenitvijo

≤ 100.000 kopij/ml (78,6 %, 22/28) v primerjavi s tistimi z začetno virusno obremenitvijo

> 100.000 kopij/ml (50,0 %, 4/8). Delež virološkega neuspeha je bil 22,2 % (8/36).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Odefsey za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 pri ljudeh (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Nosečnost

Rilpivirin (ena od učinkovin zdravila Odefsey) v kombinaciji z osnovno shemo zdravljenja je bil ocenjen v študiji TMC114HIV3015 pri 19 nosečnicah med 2. in 3. trimesečjem in po porodu.

Farmakokinetični podatki kažejo, da je bila skupna izpostavljenost (AUC) rilpivirinu kot del protiretrovirusnega režima približno 30 % nižja med nosečnostjo v primerjavi z obdobjem po porodu (6–12 tednov). Virološki odziv je bil v celotni študiji na splošno ohranjen: od 12 bolnic, ki so zaključilie študijo, je imelo na koncu študije supresijo 10 bolnic; pri drugih 2 bolnicah pa so povišanje virusne obremenitve opazili samo v obdobju po nosečnosti, pri čemer je bil pri najmanj 1 bolnici razlog domnevno neoptimalno sodelovanje z zdravljenjem. Pri nobenem od 10 novorojencev, ki so se rodili materam, ki so zaključile študijo in pri katerih je bil na voljo podatek glede HIV statusa, ni prišlo do prenosa z matere na otroka. Bolnice so rilpivirin dobro prenašale med nosečnostjo in po porodu. V primerjavi z znanim varnostnim profilom rilpivirina pri odraslih, okuženih s HIV-1, ni bilo nobenih novih varnostnih ugotovitev (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Absorpcija

Zdravilo Odefsey: Biološka enakovrednost izpostavljenosti emtricitabinu in tenofoviralafenamidu je bila ugotovljena pri primerjavi ene filmsko obložene tablete zdravila Odefsey 200/25/25 mg s tableto s fiksno kombinacijo odmerkov elvitegravirja/kobicistata/emtricitabina/tenofoviralafenamida (150/150/200/10 mg) po zaužitju enkratnega odmerka pri zdravih osebah (n = 82), po hrani.

Izpostavljenosti rilpivirinu so bile biološko enakovredne pri primerjavi zdravila Odefsey 200/25/25 mg z eno 25 mg filmsko obloženo tableto rilpivirina (v obliki klorida) po zaužitju enkratnega odmerka pri zdravih osebah (n = 95), po hrani.

Emtricitabin se po peroralni uporabi hitro in obsežno absorbira z največjimi koncentracijami v plazmi od 1 do 2 uri po odmerjanju. Po večkratnem peroralnem odmerjanju emtricitabina 20 preskušancem, okuženim s HIV-1, je bila (povprečna ± SD) površina pod krivuljo plazemskih koncentracij v odvisnosti od časa v 24-urnem intervalu odmerjanja (AUC) 10,0 ± 3,1 h•µg/ml. Povprečna plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja 24 ur po odmerjanju, pred naslednjim odmerkom je

bila enaka ali večja kot povprečna vrednost IC⁹⁰ in vitro za aktivnost proti-HIV-1. Absolutna biološka uporabnost emtricitabina iz 200 mg trde kapsule je bila ocenjena s 93 %. Dajanje emtricitabina s hrano ni vplivalo na sistemsko izpostavljenost emtricitabinu.

Po peroralnem dajanju so največje koncentracije rilpivirina v plazmi običajno dosežene v roku 4–5 ur. Absolutna biološka uporabnost rilpivirina ni znana. Relativno glede na pogoje na tešče, je dajanje zdravila Odefsey zdravim odraslim osebam z obrokom, povzročilo večjo izpostavljenost rilpivirinu (AUC) za 13–72 %.

Po peroralnem dajanju se tenofoviralafenamid hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v roku 15–45 minut po odmerku. Relativno glede na pogoje na tešče, je dajanje zdravila Odefsey zdravim odraslim osebam z obrokom, povzročilo večjo izpostavljenost tenofoviralafenamidu (AUC) za 45–53 %.

Priporočeno je jemanje zdravila Odefsey s hrano. Porazdelitev

In vitro je bila vezava emtricitabina na humane plazemske proteine < 4 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,02–200 µg/ml.

In vitro je vezava rilpivirina na humane plazemske proteine 99,7 %, v glavnem na albumin.

In vitro je vezava tenofovirja na humane plazemske proteine < 0,7 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,01–25 µg/ml. Ex vivo je bila vezava tenofoviralafenamida na humane plazemske proteine v vzorcih, zbranih med kliničnimi študijami, približno 80 %.

Biotransformacija

Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolnega dela molekule, pri čemer nastanejo

3'-sulfoksid diastereomere (približno 9 % odmerka), in konjugacijo z glukuronsko kislino, pri čemer nastane 2'-O-glukuronid (približno 4 % odmerka). Emtricitabin in vitro ni zaviral presnavljanja zdravil, ki se biotransformirajo s katerokoli od pomembnejših izooblik glavnega humanega CYP. Emtricitabin tudi ni inhibiral uridin-5'-difosfoglukuronil-transferaze (UGT), encima, ki je odgovoren za glukuronidacijo.

Poskusi in vitro kažejo, da se rilpivirinijev klorid presnavlja predvsem oksidativno preko sistema CYP3A.

Presnova je glavna pot izločanja tenofoviralafenamida pri ljudeh in predstavlja > 80 % peroralnega odmerka. Študije in vitro so pokazale, da se tenofoviralafenamid presnavlja v tenofovir (glavni presnovek) s pomočjo katepsina A v PBMC (vključno z limfociti in drugimi ciljnimi celicami HIV) in makrofagih ter s karboksilesterazo-1 v hepatocitih. In vivo se tenofoviralafenamid hidrolizira v celicah v tenofovir (glavni presnovek), ki se fosforilizira v aktivni presnovek tenofovir difosfat. V kliničnih študijah pri ljudeh je 10 mg peroralni odmerek tenofoviralafenamida v kombinaciji z emtricitabinom, kobicistatom in elvitegravirjem v PBMC povzročil > 4-krat višje koncentracije tenofovir difosfata in

> 90 % nižje koncentracije tenofovirja v plazmi v primerjavi z 245 mg peroralnim odmerkom dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata) v kombinaciji z emtricitabinom, kobicistatom in elvitegravirjem.

In vitro se tenofoviralafenamid ne presnavlja s CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno presnavlja s CYP3A4. Po sočasnem dajanju z efavirenzom, testnim zmernim induktorjem CYP3A, ni bilo značilnega vpliva na izpostavljenost tenofoviralafenamidu. Po dajanju tenofoviralafenamida je plazemska [¹⁴C]-radioaktivnost pokazala časovno odvisni profil, pri tem je bil tenofoviralafenamid najbolj zastopana vrsta radioaktivnosti v prvih nekaj urah in sečna kislina v preostalem obdobju.

Izločanje

Emtricitabin se primarno izloča preko ledvic – celoten odmerek se izolira iz urina (približno 86 %) in iz blata (približno 14 %). 13 % odmerka emtricitabina je iz urina izoliranega v obliki treh presnovkov. Sistemski očistek emtricitabina je v povprečju 307 ml/min. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovna doba izločanja emtricitabina približno 10 ur.

Končna razpolovna doba rilpivirina je približno 45 ur. Po enkratnem peroralnem odmerku

[¹⁴C]-rilpivirina se je povprečno 85 % radioaktivnosti izločilo v blatu in 6,1 % v urinu. V blatu je bil delež nespremenjenega rilpivirina povprečno 25 % danega odmerka. V urinu so bili odkriti le sledovi nespremenjenega rilpivirina (< 1 % odmerka).

Ledvično izločanje nespremenjenega tenofoviralafenamida je manj pomembna pot z < 1 % odmerka, izločenega v urinu. Tenofoviralafenamid se pretežno izloča po presnovi v tenofovir. Tenofovir se izloča preko ledvic tako z glomerularno filtracijo kot z aktivno tubularno sekrecijo.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Starost, spol in etnična pripadnost

Za emtricitabin, rilpivirin ali tenofoviralafenamid ni bilo identificirane klinično pomembne farmakokinetične razlike glede na starost, spol ali etnično pripadnost.

Pediatrična populacija

Farmakokinetične lastnosti rilpivirina pri pediatričnih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, starih od 12 do < 18 let, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in ki prejemajo 25 mg rilpivirina enkrat dnevno, je bila primerljiva s tisto pri predhodno nezdravljenih odraslih, okuženih z virusom HIV-1, ki prejemajo 25 mg rilpivirina enkrat dnevno. V študiji C213 telesna masa

(33 do 93 kg) ni vplivala na farmakokinetične lastnosti rilpivirina pri pediatričnih bolnikih, kar je podobno ugotovitvam pri odraslih. Farmakokinetične lastnosti rilpivirina pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, se preučuje.

Izpostavljenosti emtricitabinu in tenofoviralafenamidu v kombinaciji z elvitegravirom + kobicistatom, ki jih je doseglo 24 pediatričnih bolnikov, starih 12 do < 18 let, so bile podobne izpostavljenostim, doseženim pri predhodno nezdravljenih odraslih (preglednica 6).

Preglednica 6: Farmakokinetične lastnosti emtricitabina in tenofoviralafenamida pri

mladostnikih in odraslih, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili

FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamid; TFV = tenofovir, N/A = ne velja Podatki so predstavljeni kot povprečje (% CV).

1. n = 24 mladostnikov (GS-US-292-0106); n = 19 odraslih (GS-US-292-0102).

2. n = 23 mladostnikov (GS-US-292-0106, populacijska FK-analiza).

3. n = 539 (TAF) ali 841 (TFV) odraslih (GS-US-292-0111 in GS-US-292-0104, populacijska FK-analiza).

Ledvična okvara

Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki tenofoviralafenamida ali tenofovirja med zdravimi osebami in bolniki s hudo ledvično okvaro (ocenjeni CrCl ≥ 15 ml/min in < 30 ml/min) v študiji

1. faze s tenofoviralafenamidom niso opazili. V ločeni študiji 1. faze samo z emtricitabinom je bila povprečna sistemska izpostavljenost emtricitabinu večja pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ocenjeni CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic

(11,8 µg•h/ml). Učinkovitost in varnost emtricitabina in tenofoviralafenamida pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (ocenjeni CrCl ≥ 15 ml/min in < 30 ml/min) nista bili dokazani.

Izpostavljenosti emtricitabinu in tenofovirju pri 12 bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min) na kronični hemodializi, ki so prejemali emtricitabin in tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov (E/C/F/TAF) v študiji GS-US-292-1825, so bile značilno večje kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki tenofoviralafenamida v primerjavi s tistimi z normalnim delovanjem ledvic. Novih varnostnih vprašanj pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi, ki so prejemali emtricitabin in tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov, niso prepoznali (glejte poglavje 4.8).

Farmakokinetičnih podatkov o emtricitabinu ali tenofoviralafenamidu pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min), ki niso na kronični hemodializi, ni. Varnosti emtricitabina in tenofoviralafenamida pri teh bolnikih niso dokazali.

Farmakokinetičnih lastnosti rilpivirina niso proučevali pri bolnikih z ledvično insuficienco. Ledvično izločanje rilpivirina je zanemarljivo. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali z ESRD so lahko koncentracije v plazmi zvišane zaradi spremenjene absorpcije, porazdelitve in/ali presnove zdravila kot posledica ledvične disfunkcije. Ker se rilpivirin močno veže na plazemske proteine, je malo verjetno, da ga bo hemodializa ali peritonealna dializa pomembno odstranila (glejte poglavje 4.9).

Jetrna okvara

Farmakokinetičnih lastnosti emtricitabina pri bolnikih z različnimi stopnjami jetrne insuficience niso proučevali, vendar jetrni encimi emtricitabina ne presnavljajo v pomembnem obsegu, zato je vpliv jetrne okvare verjetno omejen.

Rilpivirinijev klorid se pretežno presnavlja in izloča v jetrih. V študiji so primerjali 8 bolnikov z blago jetrno okvaro (stopnje A po Child-Pughu) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci in 8 bolnikov z zmerno jetrno okvaro (stopnje B po Child-Pughu) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci, pri čemer je bila izpostavljenost rilpivirinu iz več odmerkov za 47 % višja pri bolnikih z blago jetrno okvaro in 5 % višja pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro. Vendar pa ni mogoče izključiti, da se izpostavljenost farmakološko aktivnemu, nevezanemu rilpivirinu pomembno poveča pri zmerni okvari. Rilpivirina niso preučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (stopnje C po Child-Pughu) (glejte poglavje 4.2).

Klinično pomembnih sprememb v farmakokinetičnih lastnostih tenofoviralafenamida ali njegovega presnovka tenofovirja pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro niso opazili. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro so skupne plazemske koncentracije tenofoviralafenamida in tenofovirja nižje kot pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Po popravku za vezavo na beljakovine pa je plazemska koncentracija nevezanega (prostega) tenofoviralafenamida pri bolnikih s hudo jetrno okvaro primerljiva s tisto pri osebah z normalnim delovanjem jeter.

Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

Farmakokinetične lastnosti emtricitabina, rilpivirina in tenofoviralafenamida pri bolnikih s hkratno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C niso v celoti ovrednotili.

Nosečnost in poporodno obdobje

Po jemanju rilpivirina 25 mg enkrat dnevno kot del protiretrovirusnega režima je bila skupna izpostavljenost rilpivirinu v nosečnosti (podobna v 2. in 3. trimesečju) nižja v primerjavi s poporodnim obdobjem. Zmanjšanje izpostavljenosti nevezani prosti frakciji rilpivirina (tj. aktivna) med nosečnostjo je bilo v primerjavi s poporodnim obdobjem manj izraženo kot za skupno izpostavljenost rilpivirinu.

Pri ženskah, ki so prejemale 25 mg rilpivirina enkrat dnevno med 2. trimesečjem nosečnosti, so bile srednje vrednosti med posameznicami za vrednosti celokupnega rilpivirina C^max, AUC^24h in C^min v primerjavi s poporodnim obdobjem nižje za 21 %, 29 % in 35 %; med 3. trimesečjem nosečnosti pa so bile vrednosti C^max, AUC^24h in C^min v primerjavi s poporodnim obdobjem nižje za 20 %, 31 % in 42 %.

Jedro tablete

premreženi natrijev karmelozat laktoza (v obliki laktoze monohidrata) magnezijev stearat

mikrokristalna celuloza polisorbat 20

povidon Filmska obloga

makrogol polivinilalkohol smukec

titanov dioksid (E171) črni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.

Vsebnik iz polietilena visoke gostote (HDPE), s polipropilensko, za otroke varno zaporko z neprekinjeno nitko, obloženo z indukcijsko aktivirano aluminijasto folijo, ki vsebuje 30 filmsko obloženih tablet. Vsak vsebnik vsebuje silikagelsko sušilno sredstvo in poliestrsko vato.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: škatle z 1 HDPE vsebnikom s po 30 filmsko obloženimi tabletami in škatle s po 90 (3 HDPE vsebniki po 30) filmsko obloženimi tabletami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.