Zdravilo Doksorubicin Accord je indicirano za zdravljenje naslednjih novotvorb. Primeri vključujejo:

• drobnocelični pljučni rak

• rak dojk

• napredovali rak jajčnikov

• intravezikalno za raka sečnega mehurja

• neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje osteosarkoma

• napredovali sarkom mehkih tkiv pri odraslih

• Ewingov sarkom

• Hodgkinova bolezen

• ne-Hodgkinov limfom

• akutna limfatična levkemija

• akutna mieloblastna levkemija

• napredovali multipli mielom

• napredovali ali ponovljeni karcinom endometrija

• Wilmov tumor

• napredovali papilarni/folikularni rak ščitnice

• anaplastični rak ščitnice

• napredovali nevroblastom

  Doksorubicin se pogosto uporablja v režimih kombinirane kemoterapije z drugimi citotoksičnimi zdravili.

Zdravilo Doksorubicin Accord se sme dati le pod nadzorom usposobljenega zdravnika z izčrpnimi izkušnjami iz citotoksičnega zdravljenja. V času zdravljenja je treba bolnike skrbno in pogosto nadzirati (glejte poglavje 4.4)

Zaradi tveganja kardiomiopatije, ki je pogosto smrtna, je treba pred vsako uporabo pretehtati tveganja in koristi za posamičnega bolnika.

Doksorubicin se daje intravensko ali intravezikalno in se ga ne sme uporabljati peroralno, subkutano, intramuskularno ali intratekalno. Doksorubicin se lahko daje intravensko v obliki nekajminutnega bolusa, kot kratka infuzija (do 1 ure) ali kot neprekinjena infuzija v trajanju do 96 ur.

Raztopino se daje prek cevke prosto tekoče intravenske infuzije 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % (50 mg/ml) raztopine dekstroze za injiciranje v trajanju 3 do 10 minut. Ta tehnika zmanjša tveganje tromboflebitisa ali perivenske ekstravazacije, ki lahko povzroči resen lokalni celulitis, nastajanje mehurjev in nekrozo tkiva. Neposrednega intravenskega injiciranja ne priporočamo zaradi tveganja ekstravazacije, ki se lahko pojavi kljub ustreznemu vračanju krvi ob igelni aspiraciji.

Intravenska aplikacija

Odmerjanje doksorubicina je odvisno od režima odmerjanja, splošnega stanja in predhodnega zdravljenja bolnika. Načrt dajanja odmerkov doksorubicinijevega klorida se razlikuje glede na indikacijo (solidni tumorji ali akutna levkemija) in glede na uporabo v specifičnem terapevtskem režimu (kot samostojna učinkovina ali v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi učinkovinami ali kot del multidisciplinarnih postopkov, ki vključujejo kombinacijo kemoterapije, operativnih posegov in radioterapije ter hormonskega zdravljenja).

Monoterapija

Odmerek se običajno izračuna na podlagi telesne površine (mg/m²). Na tej podlagi se priporoča odmerek 60 – 75 mg/m² telesne površine vsake tri tedne, če se doksorubicin uporablja kot samostojno zdravilo.

Kombinirani režim

Če se daje doksorubicinijev klorid v kombinaciji z drugimi zdravili proti tumorjem s prekrivajočo se toksičnostjo, kot so veliki odmerki i.v. ciklofosfamida ali podobnih antraciklinskih spojin kot so davnorubicin, idarubicin in/ali epirubicin, je treba odmerek doksorubicina zmanjšati na 30–60 mg/m² vsake 3–4 tedne.

Pri bolnikih, ki ne morejo prejeti polnega odmerka (npr. v primeru imunosupresije, starosti), je

alternativni odmerek 15–20 mg/m² telesne površine na teden.

Intravezikalna aplikacija

Doksorubicin se lahko daje z intravezikalno instilacijo za zdravljenje površinskega raka sečnega mehurja ali kot profilaksa proti ponovitvi tumorja po transuretralni resekciji (T.U.R) pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev. Priporočeni odmerek doksorubicinijevega klorida za lokalno intravezikalno zdravljenje površinskih tumorjev sečnega mehurja je 30– 50 mg v 25–50 ml 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje na instilacijo. Optimalna koncentracija je približno 1 mg/ml. Raztopina mora ostati v sečnem mehurju 1 do 2 uri. V tem času je treba bolnika obrniti za 90° vsakih 15 minut. Bolnik 12 ur pred zdravljenjem ne sme piti nobenih tekočin, da ne pride do neželenega razredčenja z urinom (to zmanjša nastajanje urina na približno 50 ml/h). Instilacija se lahko ponovi v enotedenskih ali enomesečnih intervalih , odvisno od tega, ali je zdravljenje terapevtsko ali profilaktično.

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Ker se doksorubicinijev klorid izloča pretežno skozi jetra in žolč, je morda izločanje zdravila zmanjšano pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali oviranim pretokom žolča, kar ima lahko hude sekundarne učinke.

Splošno priporočilo za prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter temelji na koncentraciji bilirubina v serumu:

Doksorubicin Accord je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (glejte

poglavje 4.3).

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Pri bolnikih z renalno insuficienco (stopnja glomerurne filtracije (GFR) < 10 ml/min), je treba dati samo 75 % načrtovanega odmerka.

V izogib kardiomiopatiji se priporoča, da kumulativni skupni odmerek (v celem življenju) doksorubicina (vključno s podobnimi zdravili, kot je daunorubicin) ne preseže 450–550 mg/m² telesne površine. Pri bolnikih s sočasno boleznijo srca, ki prejemajo mediastinalno in/ali srčno obsevanje, bolnikih, ki so se predhodno zdravili z alkilirajočimi zdravili in pri bolnikih z visokim tveganjem (z arterijsko hipertenzijo že > 5 let, s predhodno koronarno, valvularno ali miokardijsko poškodbo srca, s starostjo več kot 70 let) se ne sme preseči največjega skupnega odmerka 400 mg/m² telesne površine. Pri teh bolnikih je treba nadzirati delovanje srca (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje pri pediatrični populaciji

Morda bo treba odmerek pri otrocih zmanjšati, glejte protokol zdravljenja in strokovno literaturo.

Bolniki s prekomerno telesno maso in bolniki z neoplastično infiltracijo kostnega mozga Morda bo treba pri bolnikih s prekomerno telesno maso in bolnikih z neoplastično infiltracijo kostnega mozga pomisliti na zmanjšan začetni odmerek ali podaljšan interval med odmerki (glejte poglavje 4.4).

Preobčutljivost na učinkovino doksorubicinijev klorid ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Kontraindikacije za intravensko dajanje:

• preobčutljivost na antracendione ali druge antracikline

• izrazita persistentna mielosupresija in/ali hud stomatitis, ki ga povzroči predhodno zdravljenje z drugimi citotoksičnimi zdravili in/ali obsevanje

• predhodno zdravljenje z največjim kumulativnim odmerkom doksorubicina in/ali drugih antraciklinov (npr. daunorubicina, epirubicina, idarubicina) in antracenedioni (glejte poglavje 4.4)

• generalizirana okužba

• hudo okvarjeno delovanje jeter

• hude aritmije, srčno popuščanje, predhodni miokardni infarkt, akutna vnetna bolezen srca

• dojenje (glejte poglavje 4.6)

  Kontraindikacije za intravezikalno dajanje:

• invazivni tumorji, ki so prebili steno mehurja (stopnje več kot T1)

• vnetje mehurja

• hematurija

• težavna uvedba sečnega katetra (npr. pri velikih intravezikalnih tumorjih)

• dojenje (glejte poglavje 4.6)

• preobčutljivost na druge antracikline ali antracendione (glejte poglavje 4.4)

• okužbe sečil

Zdravilo Doxorubicin Accord je dovoljeno dajati le pod nadzorom usposobljenega zdravnika z izkušnjami v citotoksičnem zdravljenju za i.v. ali intravezikalno uporabo. Doksorubicinijev klorid lahko okrepi toksičnost drugih zdravljenj proti raku. Bolnike je treba skrbno spremljati glede možnih kliničnih zapletov, zlasti starejše bolnike, bolnike s srčnimi boleznimi v anamnezi ali s supresijo kostnega mozga ali bolnike, predhodno zdravljene z antraciklini ali obsevanjem mediastinuma.

Pri začetnem zdravljenju z doksorubicinom je treba bolnika skrbno opazovati in opravljati obsežne laboratorijske preiskave. Zato se priporoča, da bolnike vsaj v prvi fazi zdravljenja hospitalizirate. Doksirubicin lahko povzroči neplodnost v času dajanja zdravila.

Bolniki morajo najprej okrevati od posledic akutne toksičnosti citotoksičnega zdravljenja (kot so stomatitis, nevtropenija, trombocitopenija in generalizirane okužbe), preden se začnejo zdraviti z doksorubicinom.

Pred zdravljenjem z doksorubicinom ali med njim se priporočajo naslednji kontrolni pregledi (pogostnost teh pregledov je odvisna od splošnega stanja, odmerka in sočasno uporabljanih zdravil):

• radiografija pljuč, prsnega koša in EKG

• redna kontrola delovanja srca (iztisnega deleža levega prekata (LVEF) z npr. EKG, ultrazvočna kardiografija in večvhodna radionuklidna arteriografija (multi-gated radionuclide angiography – MUGA)

• dnevni pregledi ustne votline in žrela glede sluzničnih sprememb

• krvne preiskave: hematokrit, trombociti, diferencialna bela krvna slika, SGPT, SGOT, LDH, bilirubin, sečna kislina.

Nadzor zdravljenja

Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo, da opravite meritve delovanja jeter z običajnimi preiskavami kot so AST, ALT, ALP in bilirubin ter preiskave delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

Nadzor iztisnega deleža levega prekata (left ventricular function – LVEF)

Opraviti morate analizo LVEF z ultrazvokom ali scintigrafijo srca, da optimirate stanje bolnikovega srca. To preiskavo opravite pred začetkom zdravljenja in po vsakem akumuliranem odmerku približno 100 mg/m² (glejte poglavje 4.4).

Delovanje srca

Kardiotoksičnost je tveganje zdravljenja z antraciklini, ki se lahko kaže v obliki zgodnjih (tj. akutnih) ali poznih (tj. zakasnelih) dogodkov.

Zgodnji (tj. akutni) dogodki: Zgodnjo kardiotoksičnost doksorubicina predstavljajo zlasti sinusna tahikardija in/ali abnormalnosti na EKG, kot je nespecifična sprememba valov ST-T. Poročali so o tahiaritmijah, vključno s prezgodnjim skrčenjem prekata in prekatno tahikardijo, bradikardijo ter atrioventrikularnim in kračnim blokom. Ti simptomi nakazujejo akutno prehodno toksičnost, vendar običajno ne nakazujejo posledičnega razvoja zakasnjene kardiotoksičnosti in na splošno niso vzrok za prekinitev zdravljenja z doksorubicinom. Sploščenje ali razširjenje kompleksa QRS čez običajne meje lahko kaže na kardiomiopatijo, izzvano z doksorubicinijevim kloridom. Praviloma pri bolnikih z normalno izhodiščno vrednostjo LVEF (= 50 %) 10-odstotno zmanjšanje absolutne vrednosti ali padec pod 50-odstotni prag kaže na srčno disfunkcijo. V takih primerih je treba zdravljenje z doksorubicinijevim kloridom skrbno pretehtati.

Pozni (tj. zakasneli) dogodki: Zakasnela kardiotoksičnost se običajno razvije pozno v teku zdravljenja z doksorubicinom ali v 2 do 3 mesecih po končanju zdravljenja, vendar so poročali tudi o kasnejših dogodkih, ki so se pojavili več mesecev do let po končanem zdravljenju. Zakasnela kardiomiopatija se kaže z zmanjšanim iztisnim deleža levega prekata (LVEF) in/ali znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja (congestive heart failure - CHF) kot so dispneja, pljučni edem, edem okončin, kardiomegalija in hepatomegalija, oligurija, ascites, plevralna efuzija in galopirajoči srčni ritem. Poročali so tudi o subakutnih učinkih, kot sta perikarditis/miokarditis. Življenje ogrožajoče kongestivno srčno popuščanje je najhujša oblika kardiomiopatije, ki jo povzročijo antraciklini, in predstavlja kumulativno toksičnost zdravila, ki omejuje odmerek.

Preden se začne bolnik zdraviti z doksorubicinom, je treba oceniti srčno funkcijo in jo nadzirati ves čas zdravljenja, da se kolikor je mogoče zmanjša tveganje za nastanek hude srčne okvare. Tveganje se lahko zmanjša z rednim nadziranjem LVEF v času zdravljenja in s hitro prekinitvijo uporabe doksorubicina pri prvih znakih okvarjene funkcije. Ustrezna kvantitativna metoda za ponovno ocenitev delovanja srca (ocenitev LVEF) vključuje večvhodno radionuklidno angiografijo (MUGA) ali ehokardiografijo (ECHO). Izhodiščna ocenitev srca z EKG in slikanjem MUGA ali ECHO se priporoča zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja za povečano kardiotoksičnost. Ponovno preverjanje LVEF s slikanji MUGA ali ECHO je treba opraviti še zlasti pri večjih, kumulativnih odmerkih antraciklinov. Tehnika, ki se uporablja za ocenitev, mora biti ves čas spremljanja ista.

Verjetnost razvoja kongestivnega srčnega popuščanja, ki se ocenjuje na približno 1 % do 2 % pri kumulativnem odmerku 300 mg/m², počasi narašča do skupnega kumulativnega odmerka 450-550 mg/m². Nato začne tveganje za razvoj kongestivnega srčnega popuščanja strmo naraščati, zato priporočamo, da se ne prekorači največji kumulativni odmerek 550 mg/m².

Dejavniki tveganja za srčno toksičnost vključujejo aktivno ali mirujočo kardiovaskularno bolezen, predhodno ali sočasno radioterapijo mediastinalnega/perikardialnega področja, predhodno zdravljenje z drugimi antraciklini ali antracendioni in sočasno uporabo zdravil, ki lahko zavirajo kontraktilnost srca, ali kardiotoksičnih snovi (npr. trastuzumab) in starost nad 70 let. Antraciklinov, vključno z doksorubicinom, ne smemo dajati v kombinaciji z drugimi kardiotoksičnimi učinkovinami, razen če natančno spremljamo bolnikovo srčno delovanje (glejte poglavje 4.5). Bolniki, ki prejemajo antracikline po prekinitvi zdravljenja z drugimi kardiotoksičnimi učinkovinami, zlasti tistimi z dolgim razpolovnim časom, kot je trastuzumab, so prav tako lahko izpostavljeni povečanemu tveganju za razvoj kardiotoksičnosti. Poročani razpolovni čas trastuzumaba je spremenljiv. Trastuzumab lahko ostane v obtoku do 7 mesecev. Zato se morajo zdravniki izogibati zdravljenju na osnovi antraciklinov do 7 mesecev po prekinitvi zdravljenja s trastuzumabom, kadar je to mogoče. Če to ni mogoče, je treba skrbno spremljati delovanje bolnikovega srca.

Pri bolnikih, ki prejemajo visoke kumulativne odmerke, in pri tistih z dejavniki tveganja je treba skrbno spremljati delovanje srca. Vendar se lahko kardiotoksičnost doksorubicina pojavi

pri nižjih kumulativnih odmerkih ne glede na to, ali so prisotni dejavniki tveganja za srce ali

ne.

Pri bolnikih z oslabljenim delovanjem srca je treba skrbno pretehtati korist nadaljnjega zdravljenja glede na možno tveganje.

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih obstaja povečano tveganje za razvoj zakasnjene kardiotoksičnosti po odmerku doksorubicina. Pri bolnicah je lahko tveganje večje kot pri bolnikih. Za spremljanje tega učinka se priporoča izvajanje rednih naknadnih ocen delovanja srca.

Verjetno je, da se toksičnost doksorubicina in drugih antraciklinov ali antracenedionov seštevajo.

Delovanje jeter

Glavna pot izločanja doksorubicina je skozi hepatobiliarni sistem. Skupni bilirubin v serumu je treba oceniti pred zdravljenjem z doksorubicinom in med njim, pri bolnikih z oslabljenim delovanjem jeter pa je treba odmerek zmanjšati. Pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi bilirubina je lahko očistek zdravila počasnejši in zato splošna toksičnost povečana. Pri teh bolnikih se priporočajo manjši odmerki (glejte poglavje 4.2). Bolniki s hudo okvaro jeter ne smejo prejemati doksorubicina (glejte poglavje 4.3).

Hematološka toksičnost in toksičnost kostnega mozga

Tako kot druge citotoksične učinkovine lahko doksorubicin povzroči mielosupresijo. Hematološke profile je treba oceniti pred in med vsakim ciklom terapij z doksorubicinom, vključno s celotno in diferencialno belo krvno sliko, številom rdečih krvničk ter številom krvnih ploščic. Hematološka toksičnost doksorubicina se kaže zlasti v od odmerka odvisni, reverzibilni levkopeniji in/ali granulocitopeniji (nevtropeniji), in je najpogostejša toksičnost tega zdravila, ki omejuje odmerek. Levkopenija in nevtropenija sta lahko hudi (in sta na splošno hujši pri režimih z visokimi odmerki).

Levkopenija in nevtropenija običajno dosežeta najnižjo točko med 10. in 14. dnem po uporabi

zdravila; v večini primerov se število belih krvničk/nevtrofilcev vrne na normalne vrednosti do

21. dne pri bolnikih z normalno sposobnostjo regeneracije kostnega mozga.

Če pride do resne supresije kostnega mozga, bo morda potrebna ustrezna podpora kostnemu mozgu (periferne matične celice in/ali kolonije stimulirajoči faktorji [CSF – colony stimulating factors]).Pojavita se lahko tudi trombocitopenija in anemija. Klinične posledice hude mielosupresije vključujejo povišano telesno temperaturo, okužbe, sepso/septikemijo, septični šok, krvavitev, hipoksijo tkiva ali smrt. Če se pojavi febrilna nevtropenija, je treba nemudoma dati intravenske antibiotike.

Sekundarna levkemija

Pri bolnikih, zdravljenih z antraciklini (vključno z doksorubicinom), so poročali o sekundarni levkemiji s predlevkemično fazo ali brez nje. Sekundarna levkemija je bolj pogosta, če se ta zdravila uporabljajo v kombinaciji z drugimi antineoplastičnimi zdravili, ki povzročajo okvare DNK, če so bili bolniki pred tem močno izpostavljeni citotoksičnim zdravilom ali če so bili odmerki antraciklinov stopnjevani. Te levkemije imajo običajno 1- do 3-letno obdobje latentnosti.

Intravezikalna aplikacija

Intravezikalna aplikacija doksorubicina lahko povzroči simptome kemičnega cistitisa (tj. dizurija, pogosto uriniranje, nokturija, strangurija, hematurija, nekroza stene mehurja). Posebna pozornost je potrebna v primeru težav s katetrom (tj. uretralna obstrukcija, ki jo povzroči invazija intravezikalnega tumorja). Intravezikalno dajanje je kontraindicirano pri tumorjih, ki so prebili steno mehurja (stopnje več kot T1).

Pri bolnikih z invazivnimi tumorji, ki so prebili steno mehurja, pri okužbah sečevodov in vnetjih

je intravezikalna pot dajanja prepovedana.

Ekstravazacija

Paravenozno napačno injiciranje povzroči lokalno nekrozo in tromboflebitis. Za paravenozno dajanje je značilen pekoč občutek na predelu, kjer je vstavljena infundirna igla. Če pride do ekstravazacije, je treba infundiranje ali injiciranje takoj ustaviti; iglo pustite še kratek čas vstavljeno, nato pa jo po kratki aspiraciji odstranite. V primeru ekstravazacije začnite z intravenskim infundiranjem deksrazoksana najkasneje 6 ur po ekstravazaciji (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za deksrazoksan za odmerjanje in nadaljnje informacije). V primeru, da je deksrazoksan kontraindiciran, se priporoča uporaba 99-odstotnega dimetilsulfoksida (DMSO) lokalno na predel dvakratne velikosti površine prizadetega predela (4 kapljice na 10 cm² kožne površine) in ponavljanje tega postopka trikrat dnevno v obdobju, ki ni krajše od 14 dni. Po potrebi premislite o odstranitvi debrisa. Zaradi antagonističnih mehanizmov morate predel po uporabi DMSO ohladiti (vazokonstrikcija proti vazodilataciji), npr. za ublažitev bolečine. Ne uporabljajte DMSO pri bolnikih, ki prejemajo deksrazoksan za zdravljenje z antraciklini povzročene ekstravazacije. Druge ukrepe literatura obravnava različno, zato nimajo znane vrednosti.

Radioterapija

Poročali so tudi o toksičnosti zaradi obsevanja (miokard, sluznica, koža in jetra). Pri bolnikih, ki so predhodno prejemali radioterapijo, se sočasno zdravijo z radioterapijo ali slednjo načrtujejo, je potrebna posebna previdnost. Pri teh bolnikih je velika nevarnost lokalnih reakcij predhodno obsevanih predelov kože (spominska reakcija oz. »recall«), če se uporablja doksorubicinijev klorid. V tej zvezi so poročali o hudi, včasih smrtni, hepatotoksičnosti (poškodovba jeter). Predhodno obsevanje mediastinuma poveča kardiotoksičnost doksorubicina. Še zlasti v tem primeru ni dovoljeno preseči kumulativnega odmerka 400 mg/m².

Kancerogeneza, mutageneza, zmanjšanje plodnosti (glejte poglavje 4.6)

Doksorubicin ima lahko genotoksične učinke. Doksorubicin lahko povzroči neplodnost v času dajanja zdravila. Pri ženskah lahko doksorubicin povzroči amenorejo. Čeprav kaže, da se po prekinitvi zdravljenja vrneta ovulacija in menstruacija, se lahko pojavi prezgodnja menopavza. Doksorubicin je v študijah na živalih pokazal škodljive učinke na moških reproduktivnih organih, kar je povzročilo atrofijo testisov, difuzno degeneracijo semenskih tubulov in hipospermijo.

Doksorubicin je mutagen in lahko povzroči kromosomske poškodbe spermijev pri človeku. Oligospermija ali azoospermija sta lahko stalni; vendar so poročali tudi, da se v nekaterih primerih nastajanje in gibljivost spermijev vrneta na normalno raven. To se lahko pojavi več let po koncu zdravljenja. Moški, ki se zdravijo z doksorubicinom, morajo uporabljati učinkovite metode kontracepcije.

Embriofetalna toksičnost

Doksorubicin lahko povzroči genotoksičnost. Med zdravljenjem z doksorubicinom in v obdobju po njem morajo bolniki moškega in ženskega spola uporabljati učinkovito kontracepcijo. Bolnikom, ki po koncu zdravljenja želijo imeti otroke, je treba svetovati, naj poiščejo genetsko svetovanje, če je to na voljo (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Gastrointestinalna toksičnost

Med zdravljenjem z doksorubicinom se pri bolnikih lahko pojavi mukozitis (večinoma stomatitis, redkeje ezofagitis). Klinični znaki in simptomi mukozitisa vključujejo bolečino ali občutek draženja, eritem, erozije/razjede (pogosto po celotnem stranskem delu jezika in na podjezični sluznici), krvavitve in okužbe. Stomatitis se običajno pojavi kmalu po zaužitju

zdravila in se v hujših primerih lahko v nekaj dneh razvije v razjede na sluznici, vendar običajno izzveni okoli tretjega tedna zdravljenja. Pojavijo se lahko slabost, bruhanje in občasno driska ter bolečine v trebuhu. Hudi primeri bruhanja in driske lahko povzročijo dehidracijo.

Slabost in bruhanje je mogoče preprečiti ali omiliti z ustreznim antiemetičnim zdravljenjem. Pri bolnikih z akutno nelimfoblastno levkemijo, zdravljenih s 3-dnevnim ciklom doksorubicina v kombinaciji s citarabinom, so opisali pojav razjed in nekroze debelega črevesa, zlasti slepega črevesa. Te lahko povzročijo krvavitve ali hude, včasih smrtne okužbe.

Terapije proti raku

Doksorubicin lahko okrepi toksičnost drugih zdravljenj proti raku. Poročali so o poslabšanju s ciklofosfamidom povzročenega hemoragičnega cistitisa in okrepitev hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina. Kot pri drugih citotoksičnih zdravilih so pri uporabi doksorubicina poročali o tromboflebitisu in pojavu trombembolizma, vključno s pljučnim embolizmom (v nekaterih primerih smrtnim) (glejte poglavje 4.8).

Cepiva

Uporaba tega zdravila na splošno ni priporočljiva v kombinaciji z živimi, oslabljenimi cepivi. Izogniti se je treba stiku z ljudmi, ki so bile pred kratkim cepljeni proti otroški paralizi. Uporaba živih ali oslabljenih cepiv pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom zaradi kemoterapevtikov, vključno z doksorubicinom, lahko povzroči resne ali smrtne okužbe. Uporaba uničenih ali inaktiviranih cepiv je mogoča, vendar je lahko odziv na takšna zdravila zmanjšan.

Drugo

Sistemski očistek doksorubicina se zmanjša pri debelih bolnikih (tj. > 130 % idealne telesne mase); takšne bolnike je treba skrbno spremljati pri zdravljenju s polnim odmerkom (glejte poglavje 4.2).

Sindrom razpada tumorja

Doksorubicin lahko povzroči hiperurikemijo kot posledico obsežnega katabolizma purina, ki spremlja z zdravili povzročeno hitro lizo neoplastičnih celic (sindrom tumorske lize) (glejte poglavje 4.8). Po začetnem zdravljenju je treba ovrednotiti ravni sečne kisline v krvi, kalija, kalcijevega fosfata in kreatinina. Hidracija, alkalinizacija urina in profilaksa z alopurinolom za preprečitev hiperurikemije lahko možne zaplete sindroma tumorske lize zmanjšajo na najmanjšo možno mero.

Doksorubicinijev klorid lahko povzroči rdeče obarvan urin. Bolnikom je treba povedati, da to

ne predstavlja tveganja za zdravje.

Ob razvoju depresije kostnega mozga ali pri razjedah v ustih odmerka ni dovoljeno ponoviti. Pred slednjimi se lahko pojavijo zgodnji simptomi v obliki pekočega občutka, zato se ponovitev v prisotnosti teh simptomov odsvetuje.

Kožne reakcije in preobčutljivostne reakcije

Pogosto se pojavi alopecija in prekinjena rast brade. Ta neželeni učinek je običajno reverzibilen, s popolno ponovno rastjo vseh dlak v dveh do treh mesecih po koncu zdravljenja.

Pojavijo se lahko tudi zardevanje, hiperpigmentacija kože in nohtov, fotosenzitivnost in preobčutljivost obsevane kože (povratna reakcija zaradi izpostavitve sevanju).

V redkih primerih se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije. Pri bolnikih, zdravljenih z doksorubicinom, so poročali o urtikariji in anafilaksiji; znaki ali simptomi teh reakcij lahko vključujejo vse od kožnega izpuščaja in pruritusa do zvišane telesne temperature, mrzlice in

šoka. Poročali so tudi o »sindromu roka-noga« (palmoplantarna eritrodisestezija ali akralni

eritem).

Natrij

To zdravilo vsebuje 0,15 mmol (3,5 mg) natrija na ml. To morajo upoštevati bolniki na dieti z nadzorovanim vnosom natrija. Različne velikosti pakiranj tega zdravila vsebujejo naslednje količine natrija:

Kardiotoksičnost doksorubicina okrepi predhodna ali sočasna uporaba drugih antraciklinov ali potencialno kardiotoksičnih zdravil (npr. 5-fluorouracil, ciklofosfamid ali paklitaksel) ali zdravil, ki vplivajo na srčno funkcijo (kot so kalcijevi antagonisti). Ko se doksorubicin uporablja skupaj z zgoraj omenjenimi zdravili, je potrebno skrbno spremljati srčno funkcijo.

Uporaba trastuzumaba v kombinaciji z antraciklini (kot je doksorubicin) je povezana z velikim kardiotoksičnim tveganjem. Trastuzumaba in antraciklinov se trenutno ne sme uporabljati v kombinaciji, razen v dobro nadzorovanih kliničnih študijah s spremljanjem delovanja srca (glejte poglavje 4.4).

Hepatotoksičnost doksorubicina lahko še okrepijo druga hepatotoksična zdravila (npr. 6-merkaptopurin).

Doksorubicin se presnavlja prek citokroma P450 (CYP450) in je substrat za transportno beljakovino Pgp. Sočasna uporaba zaviralcev CYP450 in/ali Pgp lahko povzroči zvišane koncentracije doksorubicina v plazmi in s tem večjo toksičnost. Nasprotno pa lahko sočasna uporaba induktorjev CYP450 kot so rifampicin, barbiturati in šentjanževka, zniža koncentracije doksorubicina v plazmi in tako zmanjša njegovo učinkovitost.

Ciklosporin, zaviralec CYP3A4 in Pgp, zviša AUC doksorubicina za 55 % in AUC

doksorubicinola za 350 %. Pri tej kombinaciji bo morda treba prilagoditi odmerek.

Objavljena literatura kaže, da dodajanje ciklosporina doksorubicinu povzroči hujšo in dolgotrajnejšo toksičnost kot toksičnost doksorubicina samega. Opisani so bili tudi koma in/ali epileptični napadi.

Pokazalo se je, da tudi cimetidin zmanjšuje plazemski očistek in zviša AUC doksorubicina.

Paklitaksel, uporabljen tik pred doksorubicinom, lahko zmanjša očistek in zviša koncentracije doksorubicina v plazmi. Nekateri podatki kažejo, da je ta medsebojni vpliv manj očiten, če se doksorubicin uporabi pred paklitakselom.

Barbiturati lahko pospešijo očistek doksorubicina v plazmi, medtem ko sočasno dajanje fenitoina lahko povzroči nižje ravni fenitoina v plazmi.

Pri sočasni uporabi doksorubicina in ritonavirja so poročali o zvišanih koncentracijah

doksorubicina v serumu.

Toksični učinek zdravljenja z doksorubicinom se lahko okrepi v kombinaciji z drugimi citostatiki (npr. citarabin, cisplatin, ciklofosfamid). V povezavi s kombiniranim zdravljenjem s citarabinom se lahko pojavijo nekroze debelega črevesa z obsežnimi krvavitvami in hude okužbe.

Klozapin lahko poveča tveganje in stopnjo hematološke toksičnosti doksorubicina.

Med zdravljenjem z doksorubicinom se lahko pojavi izrazita nefrotoksičnost amfotericina B.

Ker se doksorubicin hitro presnavlja in izloča pretežno biliarno, lahko sočasna uporaba znanih hepatotoksičnih kemoterapevtikov (npr. merkaptopurina, metotreksata, streptozocina) potencialno poveča toksičnost doksorubicina kot posledica zmanjšanega jetrnega očistka zdravila. Če je sočasno zdravljenje s hepatotoksičnimi zdravili obvezno, je odmerjanje doksorubicina treba prilagoditi.

Doksorubicin je močno radiosenzibilizirajoče zdravilo (radiosenzibilizator) in lahko izzove spominske reakcije, ki so lahko smrtno nevarne. Vsakršna predhodna, sočasna ali naknadna radioterapija lahko poveča kardiotoksičnost ali hepatotoksičnost doksorubicina. To velja tudi za sočasno zdravljenje s kardiotoksičnimi ali hepatotoksičnimi zdravili.

Doksorubicin lahko poslabša hemoragični cistitis, povzročen s predhodnim zdravljenjem s

ciklofosfamidi.

Zdravljenje z doksorubicinom lahko poviša raven sečne kisline v serumu, zato bo morda treba prilagoditi zdravila za nižanje ravni sečne kisline.

Doksorubicin lahko zmanjša peroralno biološko uporabnost digoksina.

Med zdravljenjem z doksorubicinom bolnikov ni dovoljeno cepiti z aktivnimi cepivi, preprečiti

pa je treba tudi stik z osebami, ki so bile pred kratkim cepljene proti otroški paralizi.

V klinični študiji so zabeležili zvišanje AUC doksorubicina za 21 %, če je bil dan skupaj s

sorafenibom 400 mg dvakrat na dan. Klinični pomen te ugotovitve ni znan.

Sočasno uporabo doksorubicina in varfarina lahko spremlja povečano tveganje za visok INR in posledično krvavitev. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka varfarina ob natančnem spremljanju INR.

Nosečnost

Na podlagi citostatičnega načina delovanja domnevamo, da doksorubicin povzroča prirojene malformacije, če ga dajemo med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Doxorubicin Accord se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z doksorubicinom.

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem ne zanosijo in naj med zdravljenjem ter vsaj 7 mesecev po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Moškim s partnerkami v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z doksorubicinom in vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Doksorubicin se izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Ker je uporaba doksorubicina med dojenjem kontraindicirana, je treba med zdravljenjem z doksorubicinom in vsaj dva tedna po zadnjem odmerku prenehati z dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Ker je doksorubicin genotoksičen, lahko škodljivo vpliva na plodnost. Moškim, ki se zdravijo z doksorubicinom, se svetuje, da se pred zdravljenjem posvetujejo glede kriokonzervacije (ali krioprezervacije) sperme zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti zaradi zdravljenja z doksorubicinom.

Zaradi pogostega pojava navzee in bruhanja je treba bolnikom odsvetovati vožnjo avta in

upravljanje strojev.

Zdravljenje z doksorubicinom pogosto povzroča neželene učinke, med katerimi so nekateri tako resni, da je treba bolnike zaradi njih skrbno nadzorovati. Na pogostnost in vrsto neželenih učinkov vplivata hitrost dajanja in odmerek. Supresija kostnega mozga je akutni neželeni učinek, ki omejuje odmerek, vendar je povečini prehodna. Klinične posledice hude toksičnosti za kostni mozeg/hematološke toksičnosti doksorubicina lahko vključujejo povišano telesno temperaturo, okužbe, sepso/septikemijo, septični šok, krvavitve, hipoksijo tkiva ali smrt. Pri skoraj vseh bolnikih se pojavijo navzea, bruhanje in alopecija.

V povezavi z zdravljenjem z doksorubicinom so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

Pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom:

zelo pogosti (≥1/10) pogosti (≥1/100 do <1/10)

občasni (≥1/1000 do <1/100)

redki (≥1/10 000 do <1/1000)

zelo redki (<1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na naslednji naslov:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Akutno preveliko odmerjanje doksorubicina lahko povzroči mielosupresijo (zlasti levkopenijo in trombocitopenijo), na splošno 10 – 15 dni po prevelikem odmerjanju, toksične učinke na prebavila (zlasti mukozitis) in akutne srčne spremembe, ki se lahko pojavijo v roku 24 ur. Zdravljenje vključuje intravenske antibiotike, transfuzijo granulocitov in trombocitov, izolacijo bolnika ter zdravljenje učinkov na srce. Razmisliti je treba o premestitvi bolnika v sterilno sobo in uporabo hemopoetskega rastnega faktorja.

Akutno preveliko odmerjanje doksorubicina povzroči tudi gastrointestinalne toksične učinke (večinoma mukozitis). Ti se običajno pojavijo hitro po dajanju zdravila, večina bolnikov pa si opomore v treh tednih.

Kronično preveliko odmerjanje s kumulativnim odmerkom nad 550 mg/m² poveča tveganje za kardiomiopatijo in lahko povzroči kongestivno srčno popuščanje (CHF – congestive heart failure).

Zakasnelo srčno popuščanje se lahko pojavi z drugimi antraciklini do šest mesecev po prevelikem odmerjanju. Bolnike je treba skrbno opazovati in v primeru znakov srčne odpovedi zdraviti po konvencionalnih smernicah s pripravki digitalisa, diuretiki, perifernimi vazodilatatorji in zaviralci ACE.