Tapidola 100 mg/25 mg/200 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Tapidola je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih zdravljenje z levodopo/zaviralcem dopa-dekarboksilaze (DDK) ne stabilizira.

Odmerjanje

Optimalni dnevni odmerek je treba določiti s skrbno titracijo levodope pri vsakem posameznem bolniku. Dnevni odmerek je treba po možnosti optimizirati z uporabo tablet ustrezne jakosti, ki so na razpolago (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Bolnikom je treba razložiti, da naj ob vsakem odmerku vzamejo samo eno tableto zdravila Tapidola. Pri bolnikih, ki dobivajo manj kot 70-100 mg karbidope dnevno, obstaja večja verjetnost pojava navzee in bruhanja. Izkušnje z dnevnim odmerkom karbidope večjim od 200 mg so omejene, največji priporočeni dnevni odmerek entakapona pa je 2.000 mg. To pomeni, da znaša največji odmerek 10 tablet zdravila Tapidola na dan v jakostih 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg in 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet zdravila Tapidola 150 mg/37,5 mg/200 mg je enako 375 mg karbidope na dan. V skladu s tem dnevnim odmerkom karbidope je največji priporočeni dnevni odmerek zdravila Tapidola 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet na dan.

Običajno naj bi se zdravilo Tapidola uporabljalo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo ustrezne odmerke levodope/zaviralca DDK s standardnim sproščanjem in entakapona.

Kako preusmeriti bolnike, ki prejemajo levodopo/zaviralec DDK (karbidopo ali benserazid) in entakopon tablete na zdravilo Tapidola

1. Bolniki, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo s standardnim sproščanjem v odmerkih, ki po jakosti ustrezajo tabletam zdravila Tapidola, lahko neposredno preidejo na uporabo tablet Tapidola.

   Na primer bolnik, ki prejema po eno tableto 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope z eno tableto entakapona 200 mg 4-krat dnevno, lahko jemlje eno 50 mg/12,5 mg/200 mg tableto zdravila Tapidola 4-krat dnevno namesto običajnih odmerkov levodope/karbidope in entakapona.

2. Ob uvajanju terapije z zdravilom Tapidola pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo v odmerkih, ki se razlikujejo od tablet zdravila Tapidola 50 mg/12,5 mg/200 mg (ali 100 mg/25 mg/200 mg ali 150 mg/37,5 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg), je treba za dosego optimalnega kliničnega odziva odmerjanje zdravila Tapidola skrbno titrirati. Ob uvedbi zdravljenja je treba zdravilo Tapidola prilagoditi tako, da kar najbolje odgovarja skupnemu do tedaj uporabljanemu dnevnemu odmerku levodope.

3. Ko se zdravljenje z zdravilom Tapidola uvaja pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/benserazid s standardnim sproščanjem, je treba odmerjanje levodope/benserazida eno noč ukiniti in naslednje jutro začeti dajati zdravilo Tapidola. Začetni odmerek zdravila Tapidola naj zagotavlja enako ali nekoliko (5-10 %) večjo količino levodope.

Kako preusmeriti bolnike, ki trenutno ne prejemajo entakapona, na zdravilo Tapidola

O uvedbi zdravljenja z zdravilom Tapidola z odmerki, ki ustrezajo obstoječi terapiji, velja razmisliti pri nekaterih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih trenutno zdravljenje s standardnim sproščanjem levodope/zaviralca DDK ne stabilizira. Neposreden prehod z levodope/zaviralca DDK na zdravilo Tapidola pa ni priporočljiv pri bolnikih z diskinezijo ali pri tistih z dnevnim odmerkom levodope nad 800 mg. Pri takih bolnikih je priporočljivo pred prehodom na zdravilo Tapidola uvesti zdravljenje z entakaponom kot samostojnim zdravljenjem (entakapon v obliki tablet), odmerek levodope pa po potrebi prilagoditi.

Entakapon poveča učinek levodope. Zato bo morda potrebno v prvih dneh oziroma prvih tednih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Tapidola, zlasti pri bolnikih z diskinezijo zmanjšati odmerek levodope za 10-30 %. Dnevni odmerek levodope se lahko zmanjša s podaljšanjem odmernega obdobja in/ali z zmanjšanjem količine levodope na odmerek, glede na klinično stanje bolnika.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Kadar je potreben večji odmerek levodope, se je treba odločiti za pogostejše odmerjanje in/ali uporabiti zdravilo Tapidola drugačne jakosti, seveda v mejah priporočenega odmerjanja.

Kadar je potreben manjši odmerek levodope, se skupni dnevni odmerek zdravila Tapidola zmanjša bodisi z manj pogostimi odmerki, tako da se podaljša interval med posameznimi odmerki, ali pa z uporabo zdravila Tapidola manjše jakosti.

Če se sočasno s tabletami zdravila Tapidola uporabljajo druga zdravila z levodopo, je treba upoštevati priporočila o največjem dovoljenem odmerjanju.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Tapidola

Če je zdravljenje z zdravilom Tapidola (levodopa/karbidopa/entakapon) prekinjeno, bolnik pa namesto tega začne prejemati terapijo z levodopo/zaviralcem DDK brez entakapona, je treba za dosego zadovoljive ravni obvladovanja parkinsonskih simptomov prilagoditi odmerjanje drugih antiparkinsonikov, zlasti levodope.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tapidola pri otrocih starih do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki

Prilagajanje odmerka zdravila Tapidola pri starejših bolnikih ni potrebno.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter se priporoča previdnost pri uporabi zdravila Tapidola.

Morda bo potrebno zmanjšati odmerek (glejte poglavje 5.2). Za hudo okvaro jeter glejte poglavje 4.3.

Okvara ledvic

Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Študije, v katerih bi posebej preučevali farmakokinetiko levodope in karbidope pri bolnikih z ledvično insuficienco niso bile izvedene, zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Tapidola bolnikom s hudo okvaro ledvic kot tudi tistim, ki se zdravijo z dializo (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Tableto se vzame peroralno med jedjo ali na prazen želodec (glejte poglavje 5.2). Ena tableta vsebuje enkratni terapevtski odmerek, tablete pa se lahko jemlje le cele.

• preobčutljivost na učinkovino, sojo, arašide ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• huda okvara jeter,

• glavkom z zaprtim zakotjem,

• feokromocitom,

• sočasna uporaba zdravila Tapidola z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO-A in

  MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin),

• sočasna uporaba s selektivnim zaviralcem MAO-A in selektivnim zaviralcem MAO-B (glejte

  poglavje 4.5),

• nevroleptični maligni sindrom (NMS) in/ali netravmatska rabdomioliza v preteklosti.

• Zdravila Tapidola se ne priporoča za zdravljenje ekstrapiramidnih reakcij, ki jih povzročajo zdravila.

• Previdnost je potrebna tudi pri dajanju zdravila Tapidola bolnikom z ishemično boleznijo srca, s hudo kardiovaskularno ali pljučno boleznijo, bronhialno astmo, boleznijo ledvic ali žlez z notranjim izločanjem, kot tudi tistim, ki so kdaj v preteklosti imeli želodčno razjedo ali konvulzije.

• Pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta, ki imajo rezidualne preddvorne nodalne ali prekatne motnje srčnega ritma, je treba delovanje srca še posebej skrbno spremljati v obdobju prilagajanja začetnega odmerka.

• Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Tapidola, je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do psihičnih sprememb, depresije s samomorilnimi nagnjenji ter drugih resnih oblik antisocialnega vedenja. Pri zdravljenju bolnikov s preteklo ali obstoječo psihozo je potrebna previdnost.

• Sočasno dajanje antipsihotikov, ki delujejo kot zaviralci dopaminskih receptorjev, zlasti pa antagonistov receptorjev D2, zahteva previdnost, bolnika pa je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do izgube antiparkinsonskega učinka ali poslabšanja parkinsonskih simptomov.

• Bolniki s kroničnim glavkomom odprtega zakotja se ob primerni previdnosti lahko zdravijo z zdravilom Tapidola, pod pogojem, da je intraokularni tlak dobro obvladovan in da bolnika skrbno spremljamo, če bi se pojavile spremembe v intraokularnem tlaku.

• Zdravilo Tapidola lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo. Zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Tapidola bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo ortostatsko hipotenzijo.

• Entakapon v kombinaciji z levodopo povezujejo s pojavom somnolence in nenadnega spanca pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, zaradi česar je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju strojev (glejte poglavje 4.7).

• V kliničnih študijah so bili neželeni dopaminergični učinki (npr. diskinezija) pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali entakapon in agoniste dopamina (kot je bromokriptin), selegilin ali amantadin, kot pa pri tistih, ki so prejemali to kombinacijo s placebom. Kadar zdravilo Tapidola nadomešča terapijo pri bolniku, ki trenutno ne prejema entakapona, bo odmerke drugih antiparkinsonskih zdravil morda treba ustrezno prilagoditi.

• Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo redko opažajo pojav rabdomiolize, ki bi bila posledica hude diskinezije ali malignega nevroleptičnega sindroma (NMS). Zato je treba vsako nenadno zmanjšanje odmerka ali ukinitev levodope skrbno spremljati, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo tudi nevroleptike. Za NMS, vključno z rabdomiolizo in hipertermijo, so značilni motorični simptomi (otrplost, mioklonus, tremor), spremembe duševnega stanja (npr. vznemirjenost, zmedenost, koma), hipertermija, disfunkcija avtonomnega živčevja (tahikardija, labilen krvni tlak) in zvišana vrednost serumske kreatin fosfokinaze. V posameznih primerih so lahko prisotni le nekateri od teh simptomov in/ali izsledkov preiskav. Za ustrezno obravnavo NMS je pomembna zgodnja diagnoza. Ob nenadni ukinitvi antiparkinsonikov poročajo o pojavu sindroma podobnega malignemu nevroleptičnemu sindromu, ki vključuje otrplost mišic, zvišano telesno temperaturo, duševne spremembe in zvišane vrednosti serumske kreatin fosfokinaze. V kontroliranih študijah z nenadno ukinitvijo entakapona ne poročajo o pojavu bodisi NMS, bodisi rabdomiolize v povezavi z entakaponskim zdravljenjem. Od uvedbe entakapona na tržišče poročajo o posameznih primerih NMS, zlasti po nenadnem zmanjšanju ali ukinitvi entakapona in drugih sočasnih dopaminergičnih zdravil. Kadar je to potrebno, naj se zdravilo Tapidola nadomesti z levodopo in zaviralcem DDK brez entakapona ali drugega dopaminergičnega zdravljenja postopoma, morda pa bo tudi potrebno povečati odmerek levodope.

• Če je potrebna splošna anestezija, se lahko terapija z zdravilom Tapidola nadaljuje vse dokler sme bolnik jemati tekočine in zdravila peroralno. Če je treba zdravljenje začasno prekiniti, se lahko zdravljenje z zdravilom Tapidola nadaljuje z enakim režimom odmerjanja kot pred prekinitvijo takoj, ko je spet dovoljeno peroralno jemanje.

• Med dolgotrajnejšim zdravljenjem z zdravilom Tapidola je priporočljivo občasno preverjanje delovanja jeter, srčno-žilnega sistema, hematopoeze in delovanja ledvic.

• Da ne bi prišlo do čezmerne izgube telesne mase, je pri bolnikih z diarejo priporočljivo spremljanje telesne mase. Dolgotrajna ali trdovratna diareja, do katere pride med uporabo entakapona, je lahko znak kolitisa. V primeru dolgotrajne ali trdovratne diareje je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o ustreznem zdravljenju in preiskavah.

• Bolnike je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja motenj pri obvladovanju impulzov. Bolnike in njihove skrbnike je treba opozoriti, da pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Tapidola, lahko pride do vedenjskih simptomov, ki so znak motenj pri obvladovanju impulzov, kar vključuje patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prenajedanje. Če pride do takih simptomov, je treba pregledati ustreznost zdravljenja.

• Sindrom motene regulacije dopamina (DDS – Dopamine Dysregulation Syndrome) je odvisnostna motnja, ki povzroči pretirano uporabo zdravila, kar so opazili pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s karbidopo/levodopo. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike in negovalce opozoriti o možnem tveganju za razvoj DDS (glejte tudi poglavje 4.8).

• Za bolnike, ki izkusijo progresivno anoreksijo, astenijo ali zmanjšanje telesne mase v relativno kratkem obdobju je treba razmisliti o splošnem zdravniškem pregledu, vključno z delovanjem jeter.

• Levodopa/karbidopa lahko povzročita lažno pozitivne rezultate, če se za testiranje ketonov uporablja testni trak. S prevretjem urinskega vzorca se tej reakciji ne izognemo. Uporaba metod z glukoza-oksidazo lahko povzroči lažno negativne rezultate za glikozurijo.

  Natrij

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Drugi antiparkinsoniki

Do sedaj niso znane nobene interakcije, ki bi omejevale sočasno uporabo standardnih antiparkinsonikov in zdravila Tapidola. Veliki odmerki entakapona lahko vplivajo na absorpcijo karbidope. Vendar pa ob priporočenem terapevtskem režimu (200 mg entakapona do 10-krat dnevno) niso opazili nobenih interakcij s karbidopo. Interakcije med entakaponom in selegilinom so proučevali v študijah z večkratnimi odmerki pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z levodopo/zaviralcem DDK in niso ugotovili nobenih interakcij. Ob sočasni uporabi z zdravilom Tapidola skupni dnevni odmerek selegilina ne sme presegati 10 mg.

Previdnost je potrebna, kadar se sočasno z levodopo uporabljajo naslednje učinkovine.

Antihipertenzivi

Kadar se levodopa uvede v zdravljenje bolnikov, ki že prejemajo antihipertenzive, lahko pride do simptomatske posturalne hipotenzije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Antidepresivi

Redka poročila navajajo reakcije, ki vključujejo hipertenzijo in diskinezijo v povezavi s sočasno uporabo tricikličnih antidepresivov in levodope/karbidope. Interakcije med entakaponom in imipraminom ter med entakaponom in moklobemidom so proučevali v študijah z enkratnimi odmerki pri zdravih prostovoljcih. Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Znatno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo so zdravili s kombinacijo levodope, karbidope in entakapona ter številnimi učinkovinami, vključno z zaviralci MAO-A, tricikličnimi antidepresivi, zaviralci ponovnega privzema noradrenalina, kot so dezipramin, maprotilin in venlafaksin, ter zdravila, ki se presnavljajo preko COMT (npr. učinkovine, ki imajo v svoji strukturi katehol, paroksetin). Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Vseeno pa je potrebna previdnost, kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z zdravilom Tapidola (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Druge učinkovine

Antagonisti dopaminskih receptorjev (npr. nekateri antipsihotiki in antiemetiki), fenitoin in papaverin lahko zmanjšajo terapevtski učinek levodope. Bolnike, ki jemljejo ta zdravila poleg zdravila Tapidola, je treba skrbno spremljati zaradi morebitnega zmanjšanja terapevtskega odziva.

Ker ima entakapon afiniteto za citokrom P450 2C9 in vitro (glejte poglavje 5.2), lahko zdravilo Tapidola potencialno vpliva na delovanje učinkovin, katerih presnova je odvisna od tega izoencima, kot je to S-varfarin. Vendar pa v študiji interakcij pri zdravih prostovoljcih entakapon ni povzročil spremembe plazemskih koncentracij S-varfarina, medtem ko so se vrednosti AUC R-varfarina zvečale v povprečju za 18 % [CI90 11-26 %]. Vrednosti INR so se zvečale v povprečju za 13 % [CI90 6-19 %]. Zato je pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ob uvedbi zdravila Tapidola priporočljivo spremljati vrednost INR.

Druge oblike interakcij

Ker levodopa tekmuje z nekaterimi aminokislinami, je lahko pri nekaterih bolnikih, ki uživajo visoko proteinsko dieto, absorpcija zdravila Tapidola motena.

Levodopa in entakapon lahko v prebavnem traktu tvorita kelate z železom. Zato je treba pri jemanju zdravila Tapidola in železovih pripravkov upoštevati najmanj 2-3 urni razmak (glejte poglavje 4.8).

Podatki in vitro

Entakapon se veže na vezavno mesto II v humanem albuminu, kamor se vežejo še številna druga zdravila, vključno z diazepamom in ibuprofenom. In vitro študije kažejo, da ob terapevtskih koncentracijah zdravila ni pričakovati pomembnega spodrivanja. Glede na to do sedaj niso bile ugotovljene tovrstne interakcije.

Nosečnost

Podatkov o uporabi kombinacije levodope/karbidope/entakapona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv posameznih učinkovin na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Potencialno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Tapidola se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če koristi za mater odtehtajo morebitno tveganje za plod.

Dojenje

Levodopa se izloča v materino mleko. Zdravljenje z levodopo dokazano ustavlja dojenje. Karbidopa in entakapon sta se izločala v mleku živali, ni pa znano, ali se izločata tudi v materino mleko. Varnost levodope, karbidope ali entakapona za dojenčke in otroke ni znana. Med zdravljenjem z zdravilom Tapidola ženske ne smejo dojiti.

Plodnost

V predkliničnih študijah samo z entakaponom, samo s karbidopo ali samo z levodopo niso opazili neželenih učinkov na plodnost. Študij na živalih o vplivu kombinacije entakapona, levodope in karbidope na plodnost niso opravili.

Zdravilo Tapidola ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Levodopa, karbidopa in entakapon skupaj lahko povzročajo omotico in simptomatski ortostatizem. Zato je pri vožnji in upravljanju strojev potrebna previdnost.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Tapidola in navajajo pojav somnolence in nenadnega spanca, je treba odsvetovati da vozijo ali se udejstvujejo v dejavnostih, pri katerih lahko zaradi zmanjšane pozornosti sebe ali druge izpostavijo nevarnosti resne poškodbe ali smrti (npr. upravljanje strojev), vse dokler te epizode ne minejo (glejte poglavje 4.4).

1. Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

   Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri levodopi/karbidopi/entakaponu, so diskinezija, ki se pojavi pri približno 19 % bolnikov; gastrointestinalni simptomi vključno z navzeo, ki se pojavi pri 15 % bolnikov in diarejo, ki se pojavi pri 12 % bolnikov; bolečina mišic, mišično-skeletna bolečina in bolečina vezivnega tkiva, ki se pojavi pri približno 12 % bolnikov; neškodljivo rdečkastorjavkasto obarvanje urina (kromaturija), ki se pojavi pri približno 10 % bolnikov. Hude primere gastrointestinalne krvavitve (občasno) in angioedema (redko) so opredelili v kliničnih preskušanjih z levodopo/karbidopo/entakaponom ali entakaponom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem DDK. Pri levodopi/karbidopi/entakaponu se lahko pojavi huda oblika hepatitisa s pretežno holestatskimi značilnostmi, rabdomioliza in nevroleptični maligni sindrom, čeprav v podatkih s kliničnega preskušanja niso opredelili nobenega primera.

2. Tabelarični pregled neželenih učinkov

   Neželeni učinki v nadaljevanju, našteti v preglednici 1, so bili zbrani iz združenih podatkov v enajstih dvojno slepih kliničnih preskušanj, ki so zajela 3.230 bolnikov (1.810 zdravljenih z levodopo/karbidopo/entakaponom ali entakaponom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem DDK in

   1.420 zdravljenih s placebom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem DDK ali kabergolinom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem DDK), in iz podatkov v obdobju trženja, od uvedbe entakapona za kombinirano uporabo z levodopo/zaviralcem DDK.

   V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do <1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti, saj ustrezna ocena iz kliničnih preskušanj ali epidemioloških študij ni mogoča).

   Preglednica 1. Neželeni učinki

   Infekcijske in parazitske bolezni

   Zelo pogosti: okužbe sečil

   Bolezni krvi in limfatičnega sistema

   Pogosti: anemija

   Občasni: trombocitopenija

   Presnovne in prehranske motnje

   Pogosti: zmanjšanje telesne mase*, zmanjšanje apetita*

   Psihiatrične motnje

   Pogosti: depresija, halucinacije, stanje zmedenosti*, nenormalne sanje*, anksioznost, nespečnost

   Občasni: psihoza, vznemirjenost*

   Neznana pogostnost: samomorilno vedenje, sindrom motene regulacije dopamina

   Bolezni živčevja

   Zelo pogosti: diskinezija*

   Pogosti: poslabšanje parkinsonizma (npr. bradikinezija)*, tremor, fenomen vklop/izklop, distonija, duševna motnja (npr. motnja pomnjenja, demenca), somnolenca, omotica*, glavobol

   Neznana pogostnost: nevroleptični maligni sindrom*

   Očesne bolezni

   Pogosti: zamegljen vid

   Srčne bolezni

   Pogosti: dogodki ishemične srčne bolezni razen miokardnega infarkta (npr. angina pektoris)**, nepravilen srčni ritem

   Občasni: miokardni infarkt**

   Žilne bolezni

   Pogosti: ortostatska hipotenzija, hipertenzija

   Občasni: gastrointestinalna krvavitev

   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

   Pogosti: dispneja

   Bolezni prebavil

   Zelo pogosti: diareja*, navzea*

   Pogosti: zaprtost*, bruhanje*, dispepsija, abdominalna bolečina in nelagodje*, suha usta*

   Občasni: kolitis*, disfagija

   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

   Občasni: nenormalni testi delovanja jeter*

   Neznana pogostnost: hepatitis s pretežno holestatskimi značilnostmi (glejte poglavje 4.4)*

   Bolezni kože in podkožja

   Pogosti: izpuščaj*, hiperhidroza

   Občasni: obarvanje, razen urina (npr. kože, nohtov, las, znoja)* Redki: angioedem

   Neznana pogostnost: urtikarija*

   Bolezni mišično-skeletnega sistema

   Zelo pogosti: bolečina mišic, mišično-skeletna bolečina in bolečina vezivnega tkiva* Pogosti: mišični spazmi, artralgija

   Neznana pogostnost: rabdomioliza*

   Bolezni sečil

   Zelo pogosti: kromaturija*

   Občasni: zastajanje urina

   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

   Pogosti: bolečina v prsih, periferni edem, padci, težave pri hoji, astenija, utrujenost Občasni: šibkost

   *Neželeni učinki, ki se v glavnem pripisujejo entakaponu ali so z entakaponom pogostejši (z razliko v pogostnosti vsaj 1 % po podatkih iz kliničnih preskušanj) kot samo z levodopo/zaviralcem DDK. Glejte poglavje c.

   **Stopnja pogostnosti miokardnega infarkta in drugih dogodkov ishemičnih srčnih bolezni (0,43 % in 1,54 %) so izpeljani iz analize 13 dvojno slepih študij, ki so zajemale 2.082 bolnikov z motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja ob prejemanju entakapona.

3. Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki se pripisujejo pretežno entakaponu ali pa so z njim bodisi bolj pogosti kot samo z levodopo/zaviralcem DDK, so označeni z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b. Nekateri od teh neželenih učinkov so povezani z večjo dopaminergično aktivnostjo (npr. diskinezija, navzea in bruhanje) in se pogosto pojavijo ob začetku zdravljenja. Zmanjšanje odmerka levodope zmanjša resnost in pogostnost teh dopaminergičnih reakcij. Znano je, da se lahko nekateri neželeni učinki

pripišejo neposredno učinkovini entakapon, vključno z diarejo in rdečastorjavkastim obarvanjem urina. V nekaterih primerih povzroči entakapon tudi obarvanje npr. kože, nohtov, las in znoja. Drugi neželeni učinki z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b, so označeni na podlagi bodisi pogostejše pojavnosti (pri čemer je razlika v pogostnosti vsaj 1 %) v podatkih iz kliničnih preskušanj z entakaponom kot samo z levodopo/zaviralcem DDK ali posameznih primerov varnostnih poročil, prejetih po prihodu entakapona na trg.

Redko so se ob levodopi/karbidopi pojavile konvulzije, vendar pa vzročna zveza z levodopo/karbidopo ni bila potrjena.

Motnje pri obvladovanju impulzov: Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Tapidola, lahko pride do patološkega hazardiranja, povečanega libida, hiperseksualnosti, kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja, prenajedanja ali kompulzivnega prenajedanja (glejte poglavje 4.4).

Sindrom motene regulacije dopamina (DDS) je odvisnostna motnja, opažena pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s karbidopo/levodopo. Pri teh bolnikih se kaže kompulzivna oblika zlorabe dopaminergičnih zdravil z odmerki, večjimi od tistih, ki so ustrezni za obvladovanje motoričnih simptomov, kar lahko v nekaterih primerih vodi do hude diskinezije (glejte tudi poglavje 4.4).

Entakapon v povezavi z levodopo povezujejo s posameznimi primeri pretirane somnolence čez dan in epizod nenadnega spanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V posameznih primerih prevelikega odmerjanja so poročali o največjem dnevnem odmerku levodope najmanj 10.000 mg in entakapona najmanj 40.000 mg. Akutni simptomi in znaki teh primerov prevelikega odmerjanja zajemajo nemir, zmedenost, komo, bradikardijo, ventrikularno tahikardijo, obliko dihanja Cheyne-Stokes, obarvanje kože, jezika, očesne veznice in kromaturijo. Ukrepi pri akutnem prevelikem odmerjanju zdravila Tapidola so podobni kot pri akutnem prevelikem odmerjanju levodope. Vendar pa piridoksin ni učinkovit kot protisredstvo za delovanje levodope/karbidope/entakapona. Svetuje se hospitalizacija s splošnimi podpornimi ukrepi, takojšnjim izpiranjem želodca in večkratnimi odmerki aktivnega oglja v času zdravljenja. To lahko pospeši odstranjevanje entakapona s tem, da zmanjšuje njegovo absorpcijo/resorpcijo iz prebavnega trakta.

Ustreznost delovanja dihal, krvnega obtoka in ledvic je treba skrbno nadzorovati in po potrebi uvesti odgovarjajoče podporne ukrepe. Uvesti je treba tudi nadzor z EKG in bolnika skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava aritmij. Po potrebi je treba uvesti zdravljenje z ustreznimi antiaritmiki. Upoštevati je treba možnost, da je bolnik poleg levodope/karbidope/entakapona vzel še druga zdravila. Koristnost dialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja ni znana.