Donepezil Accord 5 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Donepezil Accord je indicirano za simptomatsko zdravljenje blage do zmerno hude Alzheimerjeve demence.

Odrasli in starejši bolniki

Zdravljenje začnite z odmerkom 5 mg/dan (enkrat dnevno odmerjanje). Zdravilo Donepezil Accord je treba jemati peroralno zvečer, tik pred spanjem. V primeru motenj spanja, vključno z neobičajnimi sanjami, nočnimi morami ali nespečnostjo (glejte poglavje 4.8), je mogoče razmisliti o jemanju zdravila Donepezil Accord zjutraj. Odmerek 5 mg/dan je treba vzdrževati vsaj en mesec, da lahko ocenite najzgodnejši klinični odziv na zdravljenje ter da bolnik lahko doseže koncentracije donepezilijevega klorida v stanju dinamičnega ravnovesja. Ko ste po enem mesecu napravili klinično oceno zdravljenja z odmerkom 5 mg/dan, lahko odmerek zdravila Donepezil Accord povečate na 10 mg/dan (enkrat dnevno odmerjanje). Največji priporočljiv dnevni odmerek je 10 mg. Odmerkov, večjih od 10 mg/dan, niso preučevali v kliničnih preskušanjih.

Zdravljenje mora začeti in nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje pri diagnosticiranju in zdravljenju Alzheimerjeve demence. Diagnozo je treba postaviti v skladu s sprejetimi smernicami (npr. DSM IV, ICD 10). Zdravljenje z donepezilom lahko začnete samo, če je na voljo skrbnik, ki bo redno spremljal vnos zdravil pri bolniku. Vzdrževalno zdravljenje lahko nadaljujete, dokler za bolnika obstaja terapevtska korist. Zato je treba redno ocenjevati klinično korist donepezila. Ko znakov terapevtskega

učinka ni več, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja. Individualnega odziva na donepezil ni mogoče predvideti.

Po prenehanju zdravljenja je opaziti postopno izzvenevanje koristnih učinkov zdravila Donepezil Accord.

Okvara ledvic in jeter:

Pri bolnikih z okvaro ledvic lahko sledite podobnemu načrtu odmerjanja, saj to stanje ne vpliva na očistek donepezilijevega klorida.

Zaradi možne povečane izpostavljenosti pri blagi do zmerni okvari jeter (glejte poglavje 5.2), je treba odmerek povečevati glede na toleranco posameznega bolnika za zdravilo. Podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter ni.

Otroci in mladostniki

Zdravila Donepezil Accord ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih.

Zdravilo Donepezil Accord je kontraindicirano pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za donepezilijev klorid, piperidinske derivate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba zdravila Donepezil Accord pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo demenco, drugimi vrstami demence ali drugimi vrstami spominske prizadetosti (npr. kognitivno poslabšanje, povezano s starostjo) ni bila raziskana.

Anestezija: Zdravilo Donepezil Accord lahko kot zaviralec holin-esteraze med anestezijo čezmerno poveča mišično relaksacijo sukcinilholinskega tipa.

Srčno-žilne bolezni: Zaradi svojega farmakološkega delovanja imajo lahko zaviralci holin-esteraze vagotonični učinek na srčno frekvenco (npr. bradikardija). Možnost omenjenega delovanja je lahko zlasti pomembna za bolnike z »boleznijo sinusnega vozla« ali drugimi supraventrikularnimi motnjami prevajanja, kot sta sinoatrialni ali atrioventrikularni blok.

Obstajajo poročila o sinkopi in epileptičnih napadih. Pri preiskovanju takšnih bolnikov je treba pomisliti na možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz.

V obdobju trženja so poročali o podaljšanju intervala QTc in torsade de pointes (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Previdnost je potrebna pri bolnikih z obstoječim podaljšanjem intervala QTc ali z družinsko anamnezo podaljšanega intervala QTc, pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vplivajo na interval QTc, ali pri bolnikih z boleznijo srca (npr. dekompenziranim srčnim popuščanjem, nedavnim miokardnim infarktom, bradiaritmijo) ali motnjami elektrolitov (hipokaliemijo, hipomagneziemijo). Morda bo potrebno klinično spremljanje (EKG).

Bolezni prebavil: Bolnike s povečanim tveganjem za razvoj razjed, npr. tiste z ulkusno boleznijo v anamnezi ali tiste, ki sočasno dobivajo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), je treba spremljati glede simptomov. Vendar pa klinične študije z zdravilom Donepezil Accord niso pokazale povečanja pojavnosti peptične ulkusne bolezni ali krvavitev iz prebavil v primerjavi s placebom.

Sečila in spolovila: Holinomimetiki lahko povzročijo zaporo odtekanja urina iz mehurja, čeprav tega v kliničnih preskušanjih z zdravilom Donepezil Accord niso opazili.

Bolezni živčevja: Epileptični napadi: Domnevajo, da imajo holinomimetiki potencial za povzročitev generaliziranih konvulzij. Vendar pa so lahko epileptični napadi tudi posledica Alzheimerjeve bolezni. Holinomimetiki lahko potencialno poslabšajo ali izzovejo ekstrapiramidne simptome.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

• NMS je potencialno življenjsko nevarno stanje, za katerega so značilni hipertermija, mišična togost, avtonomna nestabilnost, spremenjena zavest in zvišane ravni kreatin fosfokinaze v serumu; dodatni znaki so lahko mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna ledvična odpoved;

• o NMS so v povezavi z donepezilom zelo redko poročali, pojavi pa se zlasti pri bolnikih, ki sočasno prejemajo tudi antipsihotike;

• če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na NMS, če se mu nepojasnjeno zviša telesna temperatura brez dodatnih kliničnih znakov NMS, je treba zdravljenje prekiniti.

Pljučne bolezni: Zaradi holinomimetičnega delovanja je treba zaviralce holin-esteraze predpisovati previdno bolnikom z astmo ali obstruktivno pljučno boleznijo v anamnezi.

Izogibati se je treba sočasnemu jemanju zdravila Donepezil Accord z drugimi zaviralci acetilholin-esteraze in z agonisti ali antagonisti holinergičnega sistema.

Huda okvara jeter: Podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter ni.

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko pomanjkanja laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Umrljivost v kliničnih preskušanjih vaskularne demence

Izvedene so bile 3 klinične študije, ki so trajale 6 mesecev in so preučevale osebe, ki so izpolnjevale kriterije po NINDS-AIREN za verjetno ali mogočo vaskularno demenco (VaD). Kriteriji NINDS-AIREN so zasnovani za identifikacijo bolnikov, katerih demenca je izključno posledica žilnih vzrokov in izključujejo bolnike z Alzheimerjevo boleznijo. V prvi študiji so bile stopnje umrljivosti 2/198 (1,0 %) pri bolnikih, zdravljenih s 5 mg donepezilijevega klorida, 5/206 (2,4 %) pri bolnikih, zdravljenih z 10 mg donepezilijevega klorida in 7/199 (3,5 %) pri bolnikih, zdravljenih s placebom. V drugi študiji so bile stopnje umrljivosti 4/208 (1,9 %) pri bolnikih, zdravljenih s 5 mg donepezilijevega klorida, 3/215 (1,4 %) pri bolnikih, zdravljenih z 10 mg donepezilijevega klorida in 1/193 (0,5 %) pri bolnikih, zdravljenih s placebom. V tretji študiji so bile stopnje umrljivosti 11/648 (1,7 %) pri bolnikih, zdravljenih s 5 mg donepezilijevega klorida in 0/326 (0 %) pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Stopnja umrljivosti v vseh treh študijah VaD skupaj je bila numerično večja pri skupini, ki je prejemala donepezilijev klorid (1,7 %), kot pa pri skupini, ki je prejemala placebo (1,1 %). Vendar pa ta razlika ni bila statistično značilna. Večina smrti pri bolnikih, ki so prejemali bodisi donepezilijev klorid, bodisi placebo, se je pojavila zaradi različnih žilnih vzrokov, ki bi jih lahko pričakovali pri tej starejši populaciji z obstoječimi žilnimi boleznimi. Analiza vseh žilnih dogodkov, ki so bili usodni ali pa tudi ne, ni pokazala nobene razlike v pogostnosti pojavljanja pri skupini, ki je prejemala donepezilijev klorid, glede na skupino, ki je prejemala placebo.

V zbranih študijah Alzheimerjeve bolezni (n = 4146) in v primeru, ko so te študije Alzheimerjeve bolezni združili z ostalimi študijami demence, vključno s študijami vaskularne demence (skupen n = 6888), je stopnja umrljivosti v skupinah, ki so prejemale placebo, numerično presegla stopnjo umrljivosti v skupinah, ki so prejemale donepezilijev klorid.

Za donepezil so poročali o primerih podaljšanja intervala QTc in torsade de pointes. Pri uporabi donepezila v kombinaciji z drugimi zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc, je potrebna previdnost, morda bo potrebno tudi klinično spremljanje (EKG). Primeri zajemajo:

antiaritmike razreda IA (npr. kinidin) antiaritmike razreda III (npr. amjodaron, sotalol)

nekatere antidepresive (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)

druge antipsihotike (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon) nekatere antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin)

Donepezilijev klorid in/ali kateri koli izmed njegovih presnovkov ne zavira presnove teofilina, varfarina, cimetidina ali digoksina pri ljudeh. Sočasno jemanje digoksina ali cimetidina ne vpliva na presnovo donepezilijevega klorida. In vitro študije so pokazale, da sta izoencim citokroma P450 3A4 in v manjši meri 2D6 vključena v presnovo donepezila. Študije medsebojnega delovanja zdravil, ki so bile opravljene in vitro, kažejo, da ketokonazol (zaviralec CYP3A4) in kinidin (zaviralec CYP2D6) zavirata presnovo donepezila. Zato bi lahko ta dva in drugi zaviralci CYP3A4 kot sta itrakonazol in eritromicin ter zaviralci CYP2D6 kot je fluoksetin, lahko zavirali presnovo donepezila. V študiji na zdravih prostovoljcih je ketokonazol povečal povprečne koncentracije donepezila za okoli 30 %. Spodbujevalci encimov kot so rifampicin, fenitoin, karbamazepin in alkohol lahko zmanjšajo koncentracije donepezila. Ker ni znano, kakšna je velikost zaviralnega ali spodbujevalnega učinka, je treba takšne kombinacije zdravil uporabljati previdno. Donepezilijev klorid lahko ovira delovanje zdravil, ki imajo antiholinergični učinek. Pri sočasnem zdravljenju z zdravili, kot so sukcinilholin, drugi zaviralci živčno-mišičnega prenosa, holinergični agonisti ali zaviralci beta receptorjev, ki vplivajo na srčno prevajanje, obstaja možnost sinergističnega delovanja.

Nosečnost:

Zadostnih podatkov o uporabi donepezila pri nosečnicah ni.

Študije na živalih ne kažejo teratogenega učinka, vendar pa kažejo perinatalno in postnatalno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Donepezilijev klorid Accord se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno.

Dojenje:

Donepezil se izloča v mleko pri podganah. Ni znano, ali se donepezilijev klorid izloča v materino mleko pri ljudeh. Poleg tega študij pri doječih ženskah ni bilo. Zato ženske, ki se zdravijo z donepezilom, ne smejo dojiti.

Donepezil ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Demenca lahko zmanjša sposobnost za vožnjo ali poslabša sposobnost upravljanja s stroji. Poleg tega lahko donepezil povzroči utrujenost, omotico in mišične krče, zlasti na začetku zdravljenja ali ob povečanju odmerka. Lečeči zdravnik mora redno ocenjevati sposobnost bolnikov, ki jemljejo donepezil, za nadaljnjo vožnjo ali upravljanje z zapletenimi stroji.

Najpogostejši neželeni dogodki so driska, mišični krči, utrujenost, slabost, bruhanje in nespečnost. Neželeni učinki, o katerih so poročali več kot v posameznem primeru, so našteti spodaj po organskih sistemih in po pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do

<1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*Pri preiskovanju bolnikov zaradi sinkope ali epileptičnih napadov je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz (glejte poglavje 4.4).

**Poročila o halucinacijah, nenormalnih sanjah, nočnih morah, agitiranosti in agresivnem vedenju so izginila po zmanjšanju odmerka ali po prekinitvi zdravljenja.

***V primeru nepojasnjenega motenega delovanja jeter je potrebno razmisliti o ukinitvi uporabe zdravila Donepezil Accord.

****Rabdomioliza se je pojavila neodvisno od nevroleptičnega malignega sindroma in v tesni časovni povezavi z začetkom zdravljenja z donepezilom ali povečanja njegovega odmerka.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Ocenjeni srednji letalni odmerek donepezilijevega klorida po uporabi enkratnega peroralnega odmerka znaša pri miših 45 mg/kg in pri podganah 32 mg/kg, oziroma približno 225-krat in 160-krat toliko, kot znaša največji priporočeni odmerek za človeka, ki je 10 mg na dan. Pri živalih so opažali od odmerka odvisne znake holinergične stimulacije, vključno z zmanjšanjem spontanega gibanja, ležanjem na trebuhu, opotekajočo hojo, solzenjem, kloničnim krčem, depresijo dihanja, slinjenjem, miozo, fascikulacijami in znižano temperaturo na površini telesa.

Preveliko odmerjanje zaviralcev holin-esteraze lahko vodi v holinergično krizo, za katero so značilni huda navzea, bruhanje, slinjenje, potenje, bradikardija, hipotenzija, depresija dihanja, kolaps in konvulzije. Mogoča je vedno večja mišična šibkost, ki lahko vodi v smrt, če so prizadete dihalne mišice.

Kot v vsakem primeru prevelikega odmerjanja je potrebno uporabiti splošne podporne ukrepe. Kot antidot pri prevelikem odmerjanju zdravila Donepezil Accord lahko uporabimo terciarne antiholinergike kot je atropin. Priporočljivo je intravensko dajanje atropinijevega sulfata, ki ga titriramo do učinka: začetnemu odmerku, ki znaša 1,0 do 2,0 mg intravensko, sledijo nadaljnji odmerki glede na klinični odziv.

Pri sočasni uporabi drugih holinomimetikov ter kvaternarnih antiholinergikov kot je glikopirolat so poročali o atipičnih odzivih krvnega tlaka in srčne frekvence. Ni znano, ali lahko donepezilijev klorid in/ali njegove presnovke odstranimo z dializo (hemodializa, peritonealna dializa ali hemofiltracija).