Farmakoterapevtska skupina: Imunski serumi in imunoglobulini, protivirusna monoklonska protitelesa, oznaka ATC: J06BD05

Mehanizem delovanja

Sotrovimab je humani IgG1 mAb, ki se veže na ohranjen epitop na receptorju proteina bodice, ki je vezavno mesto za SARS-CoV-2.

Protivirusna aktivnost

Sotrovimab je nevtraliziral divji tip virusa SARS-CoV-2 in vitro, s koncentracijo, ki izzove 50 % ^{maksimalnega učinka (EC}50^{), 100,1 ng/ml.}

Preglednica 2: Podatki o nevtralizacji različic SARS-CoV-2 s sotrovimabom

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

^a Na podlagi večkratnika spremembe vrednosti EC50 v primerjavi z divjim tipom. Ni sprememb:

≤5-kratna sprememba vrednosti EC50 v primerjavi z divjim tipom.

b Različice WHO ni poimenovala.

c Različice BA.2.86,BN.1 in JN.1 vsebujejo substitucijo K356T. Protivirusna odpornost

Študije celičnih kultur: Pri pasažiranju virusa v obsegu 10 pasaž (34 dni) v prisotnosti stalne koncentracije protiteles pri najmanjši testirani koncentraciji (~10 x EC50) niso opazili virusnega preboja. S forsiranjem nastanka rezistentnih različic s selekcijsko metodo povečevanja koncentracije so identificirali E340A kot mutant z odpornostjo na monoklonsko protitelo sotrovimab (MARM - mAb resistance mutant). Substitucija E340A se je pojavila v selekciji celične kulture rezistentnega virusa in je imela > 100-krat zmanjšano aktivnost v testu psevdotipiziranih virusom podobnih delcev (VLP - virus-like particle).

Preglednica 3 prikazuje podatke o aktivnosti za sotrovimab proti polimorfizmom zaporedja epitopov, ovrednotenim v ocenah psevdotipiziranih VLP v celični kulturi z uporabo proteinov bodice Wuhan-Hu-1 in Omicron BA.1, BA.2 in BA.5.

Preglednica 3: Ocene psevdotipiziranih VLP za sotrovimab v celični kulturi proti substitucijam epitopov

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

^a Na podlagi kratnika spremembe EC50 glede na vsako bodico virusne različice. Brez spremembe: ≤5-kratna sprememba; –: prikazuje, da ni testirano.

b Wuhan-Hu-1 sev

c Omikronski sevi

Klinične študije: Pri bolnikih, vključenih v klinične študije, ki so prejeli 500 mg intravensko infuzijo sotrovimaba, so bili in vitro zaznani virusi SARS-CoV-2 z izhodiščnimi in med zdravljenjem nastalimi substitucijami na aminokislinskih položajih, povezanih z zmanjšano dovzetnostjo za sotrovimab (Preglednica 4). V študijah COMET-ICE in COMET-TAIL je med bolniki, ki so bili zdravljeni s

500 mg intravensko infuzijo sotrovimaba in pri katerih so opazili substitucijo na aminokislinskem položaju 337 in/ali 340 pri katerem koli obisku, ob izhodišču ali po izhodišču, 1 od 32 in nobeden od 33 bolnikov, v tem vrstnem redu, dosegel primarni opazovani dogodek napredovanja bolezni do hospitalizacije za > 24 ur za akutno zdravljenje katere koli bolezni ali smrt zaradi katerega koli vzroka do 29. dne. Ta edini bolnik je imel substitucijo E340K zaznano po izhodišču in je bil okužen z različico Epsilon virusa SARS-CoV-2.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 4: Izhodiščne in med zdravljenjem nastale substitucije, zaznane pri bolnikih,

zdravljenih s sotrovimabom na aminokislinskih položajih, povezanih z zmanjšano dovzetnostjo za sotrovimab

an = število bolnikov, zdravljenih s sotrovimabom, z izhodiščno substitucijo, zaznano na aminokislinskih položajih bodice 337 ali 340. Položaj bodice 356 je bil vključen tudi v študijo LUNAR, ki je vključevala bolnike z različicami SARS-CoV-2 linije Omicron BA.2, BA.4 ali BA.5; N

= skupno število bolnikov, zdravljenih s sotrovimabom, z rezultati sekvenciranja ob izhodišču.

bn = število bolnikov, zdravljenih s sotrovimabom, z med zdravljenjem nastalo substitucijo, zaznano na aminokislinskih položajih bodice 337 ali 340. Položaj bodice 356 je bil vključen tudi v študijo LUNAR, ki je vključevala bolnike z različicami linije Omicron BA.2, BA.4 ali BA.5; N = skupno število bolnikov, zdravljenih s sotrovimabom, z rezultati sekvenciranja tako ob izhodišču kot po izhodišču.

c Multicentrična, enotirna, prospektivna študija genomskega nadzora, ki je spremljala nehospitalizirane imunokompromitirane bolnike, ki so prejeli 500 mg intravenske infuzije sotrovimaba.

Imunogenost

V nadzorovanih kliničnih študijah s trajanjem spremljanja od 18 do 36 tednov so pri 9 % (101/1101) udeležencev odkrili med zdravljenjem nastala protitelesa proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies) na enkratno 500 mg intravensko infuzijo sotrovimaba. Nobeden od udeležencev s potrjenimi ADA, povezanimi z zdravljenjem, ni imel nevtralizacijskih protiteles proti sotrovimabu, prav tako ni bilo dokazov o povezavi ADA z vplivom na varnost, učinkovitost ali farmakokinetiko po enkratni intravenski infuziji.

Klinična učinkovitost

Študija 214367 (COMET-ICE) je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija faze II/III, ki je ocenjevala sotrovimab kot zdravljenje COVID-19 pri nehospitaliziranih, necepljenih odraslih bolnikih, ki niso potrebovali nobene oblike dodatka kisika ob vstopu v študijo. Študija je vključevala bolnike s simptomi ≤ 5 dni in laboratorijsko potrjeno okužbo s SARS-CoV-2 in je bila izvedena, ko je prevladoval divji tip virusa Wuhan-Hu-1, z najvišjo pogostostjo variant Alpha in Epsilon. Primerni bolniki so imeli vsaj 1 od naslednjega: diabetes, debelost (ITM > 30), kronično bolezen ledvic, kongestivno srčno popuščanje, kronično obstruktivno pljučno bolezen ali zmerno do hudo astmo, ali so bili stari 55 let in več.

Bolniki so bili randomizirani na enkratno 500 mg infuzijo sotrovimaba (N = 528) ali placebo

(N = 529) v trajanju 1 ure. V populaciji z namenom zdravljenja (ITT - Intent to Treat) na 29. dan je bilo 46 % moških in mediana starost je bila 53 let (razpon: 17 – 96), z 20 % starih 65 let ali več in

11 % nad 70 let. 59 % jih je zdravljenje prejelo v 3 dneh po začetku simptomov COVID-19, 41 % pa v 4 – 5 dneh. Štirje najpogostejši predhodno definirani dejavniki tveganja ali spremljajoče bolezni so bili

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

debelost (63 %), starost 55 let ali več (47 %), diabetes, ki zahteva zdravila (22 %) in zmerna do huda astma (17 %).

Prilagojeno zmanjšanje relativnega tveganja za hospitalizacijo ali smrt na 29. dan v populaciji ITT je bilo 79 % (95 % IZ: 50 %, 91 %). Razlika je bila v stopnji hospitalizacije, brez smrti v skupini s sotrovimabom in dvema smrtima v skupini s placebo do 29. dneva. Do 29. dneva noben bolnik v skupini s sotrovimabom ni potreboval kisika z visokim pretokom ali mehanske ventilacije, v skupini s placebom pa je to potrebovalo 14 bolnikov.

Preglednica 5: Izidi primarnih in sekundarnih ciljev v ITT populaciji (COMET-ICE)

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Xevudy za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju COVID-19 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz je bila po 15-minutni do 1-urni intravenski infuziji 500 mg geometrična srednja vrednost Cmax 170 µg/ml (N = 1188, CVb % 53,4), geometrična srednja koncentracija na 28. dan pa je bila 39,7 µg/ml (N = 1188, CVb % 37,6).

Porazdelitev

Na osnovi populacijske farmakokinetične analize je bil geometrični srednji volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 7,9 l.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Biotransformacija

Sotrovimab razgradijo proteolitični encimi, ki so obsežno porazdeljeni v telesu. Izločanje

Na osnovi populacijske farmakokinetične analize je bil povprečni sistemski očistek (CL) 95 ml/dan, s povprečnim končnim razpolovnim časom približno 61 dni.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Na osnovi populacijske farmakokinetične analize ni bilo razlik v farmakokinetiki sotrovimaba pri starejših bolnikih.

Okvara ledvic

Sotrovimab je prevelik, da bi se izločal skozi ledvice, zato se ne pričakuje, da bi imela okvara ledvic kakršen koli vpliv na izločanje. Poleg tega na osnovi farmakokinetične analize ni bilo razlik v farmakokinetiki sotrovimaba pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic.

Okvara jeter

Sotrovimab razgradijo obsežno porazdeljeni proteolitični encimi, ki niso omejeni na jetrno tkivo, zato se ne pričakuje, da bi spremembe v delovanju jeter vplivale na izločanje. Poleg tega na osnovi farmakokinetične analize ni bilo razlik v farmakokinetiki sotrovimaba pri bolnikih z blagim ali zmernim povišanjem alanin aminotransferaze (1,25 do < 5 x ZMN).

Pediatrična populacija

Omejeni podatki o farmakokinetiki sotrovimaba pri bolnikih, starih manj kot 18 let, so bili pridobljeni v študiji COMET-TAIL (glejte poglavje 4.8) in študiji COMET-PACE. Študija COMET-PACE je odprta neprimerjalna pediatrična študija, ki je bila zaključena pred zaključkom nabora. Priporočeni odmerek za mladostnike, stare nad 12 let in s telesno maso nad 40 kg, je določen na osnovi pristopa alometričnega skaliranja, ki upošteva učinek spremembe telesne mase, povezane s starostjo, na očistek in volumen porazdelitve. Ta pristop je podprt s populacijsko farmakokinetično analizo, ki kaže primerljivo izpostavljenost sotrovimabu v serumu pri mladostnikih s tisto, opaženo pri odraslih. Po intravenski infuziji 500 mg sotrovimaba pri 7 mladostnikih je bila geometrična sredina Cmax 180 µg/ml (geometrična CV % 25,6), geometrična sredina koncentracije 29. dan pa 47,4 µg/ml (geometrična

CV % 17,0).

Podatki (n = 3) pri otrocih (starih od 6 do manj kot 12 let in s telesno maso najmanj 15 kg) so preveč omejeni, da bi lahko določili farmakokinetiko sotrovimaba v tej starostni skupini.

Druge posebne populacije

Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz na farmakokinetiko sotrovimaba po intravenski infuziji niso vplivali starost, spol ali ITM. Na podlagi teh značilnosti prilagoditev odmerka ni potrebna. Telesna masa je bila pomembna sospremenljivka, vendar velikost učinka ne upravičuje prilagajanja odmerka

Histidin Histidinijev klorid Saharoza

Polisorbat 80 (E 433) Metionin

Voda za injekcije

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Neodprta viala

4 leta

Razredčena raztopina za infundiranje

Razredčena raztopina je namenjena za takojšnjo uporabo. Če po redčenju takojšnje dajanje ni možno, se lahko razredčeno raztopino shranjuje pri sobni temperaturi (do 25 °C) do 6 ur ali v hladilniku (2 °C do 8 °C) do 24 ur od časa redčenja do konca dajanja.

Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

10 ml viala iz borosilikatnega prozornega stekla tipa I za enkratno uporabo, s sivim klorobutilnim elastomernim zamaškom, laminiranim s fluoropolimerom in zapečatenim z aluminijasto snemno zaporko.

Velikost pakiranja: 1 viala.

Zdravljenje mora pripraviti usposobljeno zdravstveno osebje z uporabo aseptične tehnike. Priprava na redčenje

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

1. Vzemite eno vialo sotrovimaba iz hladilnika (2 °C do 8 °C). Pustite, da se viala segreje na sobno temperaturo, zaščitena pred svetlobo, približno 15 minut.

2. Vizualno preglejte vialo za zagotovitev, da ne vsebuje delcev in da ni vidnih poškodb na viali. Če opazite, da je viala neuporabna, jo zavrzite in začnite pripravo znova z novo vialo.

3. Pred uporabo vialo nežno nekajkrat zavrtite, ne da bi nastali zračni mehurčki. Ne stresajte je in ne premikajte je sunkovito.

   Navodila za redčenje

   1. Izvlecite in zavrzite 8 ml iz infuzijske vreče, ki vsebuje 50 ml ali 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za infundiranje ali 50 mg/ml (5 %) glukoze za infundiranje.

   2. Izvlecite 8 ml iz viale sotrovimaba.

   3. Injicirajte 8 ml sotrovimaba v infuzijsko vrečo preko membrane.

   4. Zavrzite preostalo vsebino v viali. Viala je samo za enkratno uporabo in se lahko uporabi samo za enega bolnika.

   5. Pred infundiranjem nežno zazibajte infuzijsko vrečo naprej in nazaj 3 do 5-krat. Ne obračajte infuzijske vreče. Izogibajte se nastanku zračnih mehurčkov.

   Odstranjevanje

   Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.