Hemlibra 30 mg/ml raztopina za injiciranje
- Emicizumab
- P*+B*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Orodja
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Hemlibra 30 mg/ml
Zdravilo Hemlibra je indicirano za redno profilakso krvavitev pri bolnikih s hemofilijo A (prirojenim pomanjkanjem faktorja VIII):
-
z inhibitorji faktorja VIII,
-
brez inhibitorjev faktorja VIII, ki imajo:
-
težko stopnjo hemofilije (FVIII < 1 %),
-
srednjo stopnjo hemofilije (FVIII ≥ 1 % in ≤ 5 %) s fenotipom hude krvavitve.
-
Zdravilo Hemlibra se lahko uporablja v vseh starostnih skupinah.
Zdravljenje je treba začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem hemofilije in/ali drugih motenj strjevanja krvi.
Odmerjanje
Zdravljenje (tudi redno profilakso) z obvodnimi zdravili ("obvodna zdravila" (bypassing agents), npr. koncentrat aktiviranega protrombinskega kompleksa [aPCC - activated prothrombin complex concentrate] in aktivirani rekombinantni humani FVII [rFVIIa - activated recombinant human FVII]), je treba prekiniti na dan pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Hemlibra (glejte poglavje 4.4).
Profilaksa s faktorjem VIII (FVIII) se lahko nadaljuje še prvih 7 dni zdravljenja z zdravilom Hemlibra.
Priporočeni odmerek zdravila Hemlibra je 3 mg/kg enkrat na teden prve 4 tedne (polnilni odmerek) in od 5. tedna dalje vzdrževalni odmerek bodisi 1,5 mg/kg enkrat na teden, 3 mg/kg enkrat na dva tedna ali 6 mg/kg enkrat na štiri tedne; vsi odmerki se dajejo v obliki subkutane injekcije.
Shema polnilnih odmerkov je enaka, ne glede na shemo vzdrževalnega odmerka.
Shemo vzdrževalnega odmerka je za doseganje čim boljše adherence treba izbrati na podlagi zdravnikove in bolnikove/skrbnikove preference.
Bolnikov odmerek (v mg) in volumen (v ml) zdravila je treba izračunati takole:
-
Polnilni odmerek (3 mg/kg) enkrat na teden prve 4 tedne:
Bolnikova telesna masa (kg) x odmerek (3 mg/kg) = celotna količina (mg) emicizumaba, ki jo je treba uporabiti -
Sledi vzdrževalni odmerek od 5. tedna dalje, bodisi 1,5 mg/kg enkrat na teden, 3 mg/kg enkrat na dva tedna ali 6 mg/kg enkrat na štiri tedne:
Bolnikova telesna masa (kg) x odmerek (1,5 mg, 3 mg ali 6 mg/kg) = celotna količina (mg) emicizumaba, ki jo je treba uporabiti
Celotni volumen zdravila Hemlibra, ki ga je treba injicirati subkutano, se izračuna takole:
celotna količina (mg) emicizumaba, ki jo je treba uporabiti ÷ koncentracija v viali (mg/ml) = celotni volumen zdravila Hemlibra (ml), ki ga je treba injicirati
Pri pripravi celotnega potrebnega volumna se v isti injekcijski brizgi ne sme kombinirati različnih koncentracij (30 mg/ml in 150 mg/ml) zdravila Hemlibra.
Ne sme se uporabiti volumna, večjega od 2 ml na injekcijo.
Primeri:
Bolnik s telesno maso 16 kg s shemo vzdrževalnega odmerka 1,5 mg/kg enkrat na teden:
• Primer polnilnega odmerka (prve 4 tedne): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg emicizumaba, potrebnega za polnilni odmerek
• Za izračun potrebnega volumna delite izračunani odmerek 48 mg s 150 mg/ml: 48 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml je volumen zdravila Hemlibra s koncentracijo 150 mg/ml, ki ga je treba injicirati
• Izberite ustrezen odmerek in volumen med vialami različnih jakosti, ki so na voljo.
• Primer vzdrževalnega odmerka (od 5. tedna naprej): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg emicizumaba, potrebnega za vzdrževalni odmerek
• Za izračun potrebnega volumna delite izračunani odmerek 24 mg s 30 mg/ml: 24 mg emicizumaba ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml je volumen zdravila Hemlibra s koncentracijo 30 mg/ml, ki ga je treba injicirati enkrat na teden
• Izberite ustrezen odmerek in volumen med vialami različnih jakosti, ki so na voljo.
Bolnik s telesno maso 40 kg s shemo vzdrževalnega odmerka 3 mg/kg na dva tedna:
• Primer polnilnega odmerka (prve 4 tedne): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumaba, potrebnega za polnilni odmerek
• Za izračun potrebnega volumna delite izračunani odmerek 120 mg s 150 mg/ml: 120 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml je volumen zdravila Hemlibra s koncentracijo 150 mg/ml, ki ga je treba injicirati
• Izberite ustrezen odmerek in volumen med vialami različnih jakosti, ki so na voljo.
• Primer vzdrževalnega odmerka (od 5. tedna naprej): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumaba, potrebnega za vzdrževalni odmerek
• Za izračun potrebnega volumna delite izračunani odmerek 120 mg s 150 mg/ml: 120 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml je volumen zdravila Hemlibra s koncentracijo 150 mg/ml, ki ga je treba injicirati na dva tedna
• Izberite ustrezen odmerek in volumen med vialami različnih jakosti, ki so na voljo.
Bolnik s telesno maso 60 kg s shemo vzdrževalnega odmerka 6 mg/kg na štiri tedne:
• Primer za polnilni odmerek (prve 4 tedne): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg emicizumaba, potrebnega za polnilni odmerek
• Za izračun potrebnega volumna delite izračunani odmerek 180 mg s 150 mg/ml: 180 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml je volumen zdravila Hemlibra s koncentracijo 150 mg/ml, ki ga je treba injicirati
• Izberite ustrezen odmerek in volumen med vialami različnih jakosti, ki so na voljo.
• Vzdrževalni odmerek (od 5. tedna naprej): 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg emicizumaba, potrebnega za vzdrževalni odmerek.
• Za izračun potrebnega volumna delite izračunani odmerek 360 mg s 150 mg/ml: 360 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml je volumen zdravila Hemlibra s koncentracijo 150 mg/ml, ki ga je treba injicirati na štiri tedne
• Izberite ustrezen odmerek in volumen med vialami različnih jakosti, ki so na voljo.
Trajanje zdravljenja
Zdravilo Hemlibra je namenjeno za dolgotrajno profilaktično zdravljenje.
Prilagoditve odmerka med zdravljenjem
Prilagoditve odmerka zdravila Hemlibra niso priporočene.
Zapozneli ali izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti načrtovano subkutano injekcijo zdravila Hemlibra, mu je treba naročiti, naj izpuščeni odmerek uporabi čim prej, in sicer do en dan pred dnem, ko ima načrtovan naslednji odmerek. Bolnik mora nato uporabiti naslednji odmerek na običajni dan uporabe zdravila po urniku. Bolnik ne sme uporabiti dveh odmerkov v istem dnevu, če je pozabil uporabiti prejšnji odmerek.
Posebne populacije
Pediatrični bolniki
Za pediatrične bolnike ni priporočenih prilagoditev odmerjanja (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, mlajše od 1 leta, ni podatkov.
Starejši bolniki
Za bolnike, stare ≥ 65 let, ni priporočenih prilagoditev odmerjanja (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Za bolnike, starejše od 77 let, ni podatkov.
Okvara ledvic in jeter
Za bolnike z blago okvaro ledvic ali jeter ni priporočenih prilagoditev odmerjanja (glejte poglavje 5.2). Na voljo so omejeni podatki za uporabo zdravila Hemlibra pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic ali jeter. Emicizumaba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali jeter niso preskušali.
Vodenje v primeru operacije
Varnosti in učinkovitosti emicizumaba niso formalno ocenili v okoliščinah kirurškega posega. Bolniki so imeli v kliničnih študijah operativne posege, ne da bi prekinili profilakso z emicizumabom.
Če je v perioperativnem obdobju potrebna uporaba obvodnih zdravil (npr. aPCC in rFVIIa), glejte smernice za uporabo obvodnih zdravil v poglavju 4.4. Če je v perioperativnem obdobju potrebna uporaba FVIII, glejte poglavje 4.5.
Za spremljanje bolnikovih ostalih testov hemostaze, na katere emicizumab ne vpliva, glejte poglavje 4.4.
Indukcija imunske tolerance (ITI – immune tolerance induction)
Varnost in učinkovitost emicizumaba še nista bili dokazani pri bolnikih, pri katerih poteka indukcija imunske tolerance. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Hemlibra je namenjeno le za subkutano uporabo in ga je treba injicirati z upoštevanjem ustreznega aseptičnega postopka (glejte poglavje 6.6).
Injiciranje mora biti omejeno na priporočena mesta za injiciranje: trebuh, zunanji del nadlahti in stegna (glejte poglavje 5.2).
V zunanji del nadlahti mora zdravilo Hemlibra subkutano injicirati bolnikov skrbnik ali zdravstveni delavec.
Menjavanje mest injiciranja lahko pomaga preprečiti ali zmanjšati reakcije na mestu injiciranja (glejte poglavje 4.8). Subkutanih injekcij zdravila Hemlibra se ne sme dajati v predele, kjer je koža pordela, podpluta, občutljiva, zatrdela ali kjer so na njej znamenja ali brazgotine.
Med zdravljenjem z zdravilom Hemlibra je treba druga zdravila za subkutano uporabo po možnosti injicirati na drugih anatomskih mestih.
Dajanje zdravila s strani bolnika in/ali skrbnika
Zdravilo Hemlibra je namenjeno za uporabo pod nadzorom zdravstvenega delavca. Po ustreznem usposabljanju za subkutano injiciranje si lahko zdravilo Hemlibra injicira bolnik sam ali mu ga injicira skrbnik, če zdravnik presodi, da je to ustrezno.
Zdravnik in skrbnik morata skupaj ugotoviti, ali je primerno, da si otrok sam injicira zdravilo Hemlibra. Samoinjiciranje zdravila ni priporočljivo pri otrocih do 7. leta starosti.
Za izčrpna navodila o uporabi zdravila Hemlibra glejte poglavje 6.6 in navodilo za uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Trombotična mikroangiopatija, povezana z zdravilom Hemlibra in aPCC
V klinični študiji so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije (TMA) pri bolnikih, ki so prejemali profilakso z zdravilom Hemlibra in sočasno aPCC, in sicer, kadar so oboje prejemali 24 ur ali več in pri povprečni kumulativni količini aPCC > 100 e./kg/24 ur (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje TMA je obsegalo podporno oskrbo s plazmaferezo in hemodializo ali brez njiju. Dokaze o izboljšanju so opazili v enem tednu po prenehanju uporabe aPCC in prekinitvi zdravljenja z zdravilom Hemlibra. To hitro izboljšanje se razlikuje od običajnega kliničnega poteka pri atipičnem hemolitično- uremičnem sindromu in klasičnih TMA, kot je trombotična trombocitopenična purpura (glejte poglavje 4.8). Ko je TMA izzvenela, je en bolnik ponovno začel zdravljenje z zdravilom Hemlibra in ga varno nadaljeval.
Bolnike, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra, je treba v primeru uporabe aPCC nadzorovati glede TMA. V primeru pojava kliničnih simptomov in/ali laboratorijskih izvidov, skladnih s TMA, mora zdravnik nemudoma prenehati uporabljati aPCC, prekiniti zdravljenje z zdravilom Hemlibra in stanje obravnavati, kot je klinično ustrezno. Zdravniki in bolniki/skrbniki morajo za vsak primer posebej pretehtati koristi in tveganja nadaljnje profilakse z zdravilom Hemlibra, ko TMA popolnoma izzveni. Če je pri bolniku, ki prejema profilakso z zdravilom Hemlibra, indicirano obvodno zdravilo, glejte smernice za uporabo obvodnih zdravil spodaj.
Pri zdravljenju bolnikov z visokim tveganjem za TMA (npr. s predhodno anamnezo ali družinsko anamnezo TMA) ali tistih, ki sočasno prejemajo zdravila, za katera je znano, da je njihovo jemanje dejavnik tveganja za razvoj TMA (npr. ciklosporin, kinin, takrolimus), je potrebna previdnost.
Trombembolija, povezana z zdravilom Hemlibra in aPCC
V klinični študiji so poročali o resnih primerih trombotičnih dogodkih pri bolnikih, ki so prejemali profilakso z zdravilom Hemlibra in sočasno aPCC, in sicer, kadar so oboje prejemali 24 ur ali več in pri povprečni kumulativni količini aPCC > 100 e./kg/24 ur (glejte poglavje 4.8). V nobenem primeru ni bilo potrebno antikoagulantno zdravljenje. Po prenehanju uporabe aPCC in prekinitvi zdravljenja z zdravilom Hemlibra so dokaze o izboljšanju ali izginotju opazili v enem mesecu (glejte poglavje 4.8). Ko je trombotični dogodek izzvenel, je en bolnik ponovno začel zdravljenje z zdravilom Hemlibra in ga varno nadaljeval.
Bolnike, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra, je treba v primeru uporabe aPCC nadzorovati glede trombembolij. V primeru pojava kliničnih simptomov, slikovnih preiskav in/ali laboratorijskih izvidov, skladnih s trombotičnimi dogodki, mora zdravnik nemudoma prenehati uporabljati aPCC, prekiniti zdravljenje z zdravilom Hemlibra in stanje obravnavati, kot je klinično ustrezno. Zdravniki in bolniki/skrbniki morajo za vsak primer posebej pretehtati koristi in tveganja nadaljnje profilakse z zdravilom Hemlibra po popolnem izginotju trombotičnega dogodka. Če je pri bolniku, ki prejema profilakso z zdravilom Hemlibra, indicirano obvodno zdravilo, glejte smernice za odmerjanje obvodnih zdravil spodaj.
Smernice za uporabo obvodnih zdravil pri bolnikih, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra
Zdravljenje z obvodnimi zdravili je treba prenehati na dan pred začetkom zdravljenja z zdravilom
Hemlibra.
Zdravniki se morajo z vsemi bolniki in/ali skrbniki pogovoriti o natančnem odmerku in časovnem razporedu uporabe obvodnih zdravil, če so ta potrebna med izvajanjem profilakse z zdravilom Hemlibra.
Zdravilo Hemlibra poveča bolnikov koagulacijski potencial. Zato je lahko potrebni odmerek obvodnega zdravila manjši kot brez profilakse z zdravilom Hemlibra. Odmerek in trajanje zdravljenja z obvodnimi zdravili sta odvisna od mesta in obsežnosti krvavitve ter bolnikovega kliničnega stanja. Uporabi aPCC se je treba izogniti, razen če ni na voljo nobenih drugih alternativ/možnosti zdravljenja. Če je pri bolniku, ki prejema profilakso z zdravilom Hemlibra, indiciran aPCC, začetni odmerek ne sme presegati 50 e./kg; priporočeno je laboratorijsko spremljanje (to naj vključuje najmanj oceno ledvičnega delovanja, preiskave trombocitov in trombotičnih parametrov). Če krvavitev ni obvladana z začetnim odmerkom aPCC do 50 e./kg, je treba dodatne odmerke aPCC uporabiti pod vodstvom ali nadzorom zdravnika; poskrbeti je treba za laboratorijsko spremljanje morebitne diagnoze TMA ali trombembolije in potrditev krvavitve pred ponovnim odmerjanjem. Celotni odmerek aPCC v prvih
24 urah zdravljenja ne sme preseči 100 e./kg. Če lečeči zdravnik razmišlja o zdravljenju z aPCC v odmerku, večjem od maksimalnega 100 e./kg v prvih 24 urah, mora skrbno pretehtati tveganje za TMA in trombembolijo v primerjavi s tveganjem za krvavitev.
Pri bolnikih, ki so prejemali profilakso z zdravilom Hemlibra in sočasno le rFVIIa, v kliničnih študijah
niso opažali TMA ali trombotičnih dogodkov.
Smernice za odmerjanje obvodnega zdravila je treba upoštevati še vsaj 6 mesecev po prenehanju profilakse z zdravilom Hemlibra (glejte poglavje 5.2).
Imunogenost
Med kliničnimi študijami so občasno opazili razvoj nevtralizacijskih protiteles proti emicizumabu z zmanjšanjem koncentracije emicizumaba, kar je vodilo do izgube učinkovitosti (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Bolnike s kliničnimi znaki izgube učinkovitosti (npr. več prebojnih krvavitev) je treba takoj obravnavati, da se oceni etiologija; če obstaja sum na nevtralizacijska protitelesa proti emicizumabu, pridejo v poštev druge terapevtske možnosti.
Vpliv emicizumaba na koagulacijske teste
Emicizumab obnovi aktivnost tenaznega kofaktorja manjkajočega aktiviranega faktorja VIII (FVIIIa). Laboratorijski testi koagulacije, ki temeljijo na intrinzičnem času strjevanja, vključno z aktiviranim časom strjevanja krvi (ACT – activated clotting time) in aktiviranim parcialnim tromboplastinskim časom (npr. aPTČ), merijo celotni čas strjevanja, vključno s časom, potrebnim za aktivacijo FVIII v FVIIIa s trombinom. Takšni testi, ki temeljijo na intrinzični poti, pokažejo pretirano kratke čase strjevanja med uporabo emicizumaba, ki ne zahteva aktivacije s trombinom. Pretirano kratki časi intrinzičnega časa strjevanja nato zmotijo vse teste posameznih faktorjev na podlagi aPTČ, na primer enostopenjski test aktivnosti FVIII (glejte poglavje 4.4, preglednica 1). Emicizumab pa ne vpliva na teste posameznih faktorjev, ki uporabljajo kromogene ali imunske metode, in ti se lahko uporabljajo za oceno koagulacijskih parametrov med zdravljenjem, s specifičnim upoštevanjem značilnosti kromogenih testov aktivnosti FVIII, kot je opisano spodaj.
Kromogeni testi aktivnosti FVIII so lahko izdelani s človeškimi ali govejimi koagulacijskimi beljakovinami. Testi s človeškimi koagulacijskimi faktorji so odzivni na emicizumab, a lahko precenijo njegov klinični hemostatski potencial. Nasprotno testi z govejimi koagulacijskimi faktorji niso občutljivi na emicizumab (ni izmerjene aktivnosti) in jih je mogoče uporabljati za nadzor aktivnosti endogenega ali infundiranega FVIII ali za merjenje inhibitorjev FVIII.
Emicizumab ostane aktiven v prisotnosti inhibitorjev FVIII in tako povzroči lažno negativen rezultat v testih strjevanja na podlagi metode Bethesda za funkcijsko zavrtje FVIII. Namesto tega je mogoče uporabiti kromogeno metodo Bethesda z uporabo kromogenega testa FVIII na podlagi goveje beljakovine, ki ni občutljiv za emicizumab.
Ta dva farmakodinamična označevalca ne odražata resničnega hemostatskega učinka emicizumaba in vivo (aPTČ je pretirano kratek in ugotovljena aktivnost FVIII je lahko precenjena), vendar relativno prikažeta prokoagulacijski učinek emicizumaba.
Če povzamemo, se pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Hemlibra, ne sme uporabljati rezultatov laboratorijskih testov intrinzične poti strjevanja za nadzor aktivnosti, določanje odmerkov za nadomeščanje faktorja ali antikoagulacijo ali za merjenje titrov inhibitorjev FVIII. Previdnost je potrebna, če se uporabijo laboratorijske preiskave, ki temeljijo na intrinzični poti strjevanja, saj lahko napačna razlaga njihovih rezultatov povzroči nezadostno zdravljenje bolnikov s krvavitvami, kar lahko povzroči hude ali življenjsko ogrožajoče krvavitve.
Laboratorijski testi, na katere emicizumab vpliva oziroma ne vpliva, so prikazani v preglednici 1, spodaj. Zaradi dolgega razpolovnega časa lahko ti učinki na teste koagulacije trajajo do 6 mesecev po zadnjem odmerku (glejte poglavje 5.2).
Preglednica 1. Koagulacijski testi, na katere emicizumab vpliva oziroma ne vpliva
| Testi, na katere emicizumab vpliva | Testi, na katere emicizumab ne vpliva |
| podlagi aPTČ (APC-R) | faktorja razen FVIII1metode) |
-
aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ)
-
metoda Bethesda (na podlagi strjevanja) za titer inhibitorjev FVIII
-
enostopenjska metoda določanja aktivnosti faktorja na podlagi aPTČ
-
neodzivnost na aktivirani protein C na
-
aktivirani čas strjevanja (ACT)
-
metoda Bethesda (goveji kromogeni) za titer inhibitorjev FVIII
-
trombinski čas (TČ)
-
enostopenjska metoda določanja aktivnosti faktorja na podlagi protrombinskega časa (PČ)
-
kromogena metoda določanja aktivnosti
-
imunske metode (npr. ELISA, turbidimetrične
-
genetski testi koagulacijskih faktorjev (npr. faktor V Leiden, protrombin 20210)
1Za pomembne informacije glede kromogenih metod določanja aktivnosti FVIII glejte poglavje 4.4.
Pediatrična populacija
Pri otrocih, mlajših od 1 leta, ni podatkov. Razvoj hemostatičnega sistema pri novorojenčkih in dojenčkih je dinamičen in se spreminja, zato je treba pri teh bolnikih za oceno koristi in tveganja upoštevati relativno koncentracijo prokoagulacijskih in antikoagulacijskih beljakovin, vključno z možnim tveganjem za trombozo (npr. trombozo, povezano s centralnim venskim katetrom).
Izobraževalna gradiva
Zdravniki, za katere se pričakuje, da bodo predpisovali, uporabljali ali nadzirali dajanje
zdravila Hemlibra, morajo poskrbeti, da bodo prejeli in se seznanili z izobraževalnim gradivom za zdravnike. Zdravstveni delavci morajo bolnikom in njihovim skrbnikom predstaviti koristi in tveganja zdravljenja z zdravilom Hemlibra ter se z bolniki in skrbniki o njih pogovoriti, poskrbeti pa morajo tudi, da bodo bolniki/skrbniki prejeli kartico za bolnika in vodnik za bolnike/skrbnike.
Bolniku/skrbniku je treba naročiti, naj ima kartico za bolnika vedno pri sebi in jo pokaže vsem zdravstvenim delavcem, s katerimi se bo posvetoval.
Z emicizumabom ni bilo izvedenih ustreznih ali dobro kontroliranih študij medsebojnega delovanja.
Klinične izkušnje kažejo, da obstaja medsebojno delovanje med emicizumabom in aPCC (glejte
Na podlagi predkliničnih poskusov obstaja možnost hiperkoagulabilnosti z rFVIIa ali FVIII in emicizumabom. Emicizumab poveča koagulacijski potencial, zato so lahko odmerki rFVIIa ali FVIII, potrebni za doseganje hemostaze, manjši kot brez profilakse z zdravilom Hemlibra.
V primeru trombotičnega zapleta mora zdravnik razmisliti o prenehanju uporabe rFVIIa ali FVIII in prekiniti profilakso z zdravilom Hemlibra, kot je klinično indicirano. Nadaljnje zdravljenje je treba prilagoditi kliničnemu poteku pri posameznem bolniku.
-
Pri odločitvi o spremembah odmerka je treba upoštevati razpolovni čas zdravil. Učinek
prekinitve zdravljenja z emicizumabom morda ne bo takojšen.
-
Nadomestno zdravljenje s koagulacijskimi faktorji lahko vodimo s pomočjo kromogenih testov aktivnosti FVIII, razmisliti pa velja tudi o testih za ugotavljanje morebitnih trombotičnih stanj.
Izkušenj s sočasno uporabo antifibrinolitikov z aPCC ali rFVIIa pri bolnikih, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra, je malo. Pri bolnikih, ki prejemajo emicizumab, je treba upoštevati možnost trombotičnih dogodkov, če se sistemski antifibrinolitiki uporabljajo v kombinaciji z aPCC ali rFVIIa.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženske v rodni dobi, ki prejemajo zdravilo Hemlibra, morajo med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev
po prenehanju zdravljenja s tem zdravilom uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost
Kliničnih študij o uporabi emicizumaba pri nosečnicah ni. Študij sposobnosti razmnoževanja na živalih z zdravilom Hemlibra niso izvedli. Ni znano, ali lahko emicizumab škoduje plodu, če je uporabljen pri nosečnici, in ali lahko vpliva na reprodukcijsko sposobnost. Zdravilo Hemlibra naj bi med nosečnostjo uporabljali le, če možne koristi za mater odtehtajo možna tveganja za plod. Pri tem je treba upoštevati, da se tveganje za trombozo med nosečnostjo in po porodu poveča in da je več zapletov med nosečnostjo povezanih z večjim tveganjem za diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIK).
Dojenje
Ni znano, ali se emicizumab izloča v materinem mleku. Študij za oceno vpliva emicizumaba na nastajanje materinega mleka ali za oceno njegove prisotnosti v materinem mleku niso izvedli. Znano je, da je človeški IgG pri človeku prisoten v materinem mleku. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje zdravljenja z zdravilom Hemlibra, z upoštevanjem koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za bolnico.
Plodnost
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov glede reproduktivne toksičnosti (glejte poglavje 5.3). Podatkov o plodnosti pri človeku ni na voljo. Vpliv emicizumaba na plodnost moških in žensk ni znan.
Zdravilo Hemlibra nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Splošni varnostni profil zdravila Hemlibra temelji na podatkih iz kliničnih študij in spremljanja po prihodu zdravila na trg. Najresnejši neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah zdravila Hemlibra, so bili trombotična mikroangiopatija (TMA) in trombotični dogodki, vključno s trombozo kavernoznega sinusa in povrhnjo vensko trombozo s sočasno nekrozo kože (glejte spodaj in
poglavje 4.4).
Najpogostejši neželeni učinki, zabeleženi pri ≥ 10 % bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila Hemlibra, so bili: reakcije na mestu injiciranja (19,4 %), artralgija (14,2 %) in glavobol (14,0 %).
Iz kliničnih študij so se zaradi neželenih učinkov umaknili skupno trije bolniki (0,7 %), ki so prejemali zdravilo Hemlibra za profilakso; ti neželeni učinki so bili TMA, nekroza kože s sočasnim povrhnjim tromboflebitisom ter glavobol.
Seznam neželenih učinkov
Naslednji neželeni učinki temeljijo na podatkih spremljanja po prihodu zdravila na trg in kumulativnih podatkih petih kliničnih študij faze III (študij pri odraslih in mladostnikih [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 in BO39182 – HAVEN 4], študije pri bolnikih iz vseh starostnih skupin [BO41423 – HAVEN 6] in študije pri pediatričnih bolnikih [BH29992 - HAVEN 2]), v katerih je skupno 444 bolnikov s hemofilijo A prejelo vsaj en odmerek zdravila Hemlibra za redno profilakso (glejte poglavje 5.1). Tristo sedem bolnikov (69,1 %) iz klinične študije je bilo odraslih (od teh sta bili dve ženski), 61 (13,7 %) mladostnikov (≥ 12 do < 18 let), 71 (16,0 %) otrok (≥ 2 do < 12 let) in pet (1,1 %) dojenčkov in malčkov (1 mesec do < 2 leti). Mediana izpostavljenosti v študijah je bila
32 tednov (razpon: od 0,1 do 94,3 tedna).
Neželeni učinki v kliničnih študijah faze III in spremljanju po prihodu zdravila na trg so našteti po organskih sistemih MedDRA (preglednica 2). Ustrezne kategorije pogostnosti za vsak neželeni učinek temeljijo na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni je mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2. Povzetek neželenih učinkov iz vseh kliničnih študij HAVEN in spremljanja po prihodu zdravila Hemlibra na trg
| Organski sistem | Neželeni učinki(prednostni izraz, MedDRA) | Pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | trombotična mikroangiopatija | občasni |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti |
| Žilne bolezni | povrhnji tromboflebitis | občasni |
| tromboza kavernoznega sinusaa | občasni | |
| Bolezni prebavil | driska | pogosti |
| Organski sistem | Neželeni učinki(prednostni izraz, MedDRA) | Pogostnost |
| Bolezni kože in podkožja | nekroza kože | občasni |
| angioedem | občasni | |
| urtikarija | pogosti | |
| izpuščaj | pogosti | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | zelo pogosti |
| mialgija | pogosti | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcija na mestu injiciranja | zelo pogosti |
| zvišana telesna temperatura | pogosti | |
| zmanjšan terapevtski odzivb | občasni | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | občasni |
| aŽilne bolezni so sekundarni organski sistem za trombozo kavernoznega sinusa.bPri pojavu nevtralizacijskih protiteles proti emicizumabu z zmanjšanjem koncentracije emicizumaba so poročali o izgubi učinkovitosti (zmanjšanem terapevtskem odzivu), ki se je pokazala s povečanjem prebojnih krvavitev (glejte Opis izbranih neželenih učinkov ter poglavji 4.4 in 5.1). | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Trombotična mikroangiopatija
V združenih kliničnih študijah faze III so o primerih TMA poročali pri manj kot 1 % bolnikov (3/444) ter pri 9,7 % bolnikov (3/31), ki so med zdravljenjem z emicizumabom prejeli vsaj en odmerek aPCC. Vsi 3 primeri TMA so se pojavili, ko je bila med zdravljenjem uporabljena povprečna kumulativna količina > 100 e./kg/24 ur aPCC 24 ur ali več (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih so se pojavile trombocitopenija, mikroangiopatska hemolitična anemija in akutna okvara ledvic, brez hudega pomanjkanja aktivnosti ADAMTS13. Ko je TMA izzvenela, je en bolnik nadaljeval zdravljenje z zdravilom Hemlibra brez ponovitve.
Trombotični dogodki
V združenih kliničnih študijah faze III so o resnih trombotičnih dogodkih poročali pri manj kot 1 % bolnikov (2/444) ter pri 6,5 % bolnikov (2/31), ki so med zdravljenjem z emicizumabom prejeli vsaj en odmerek aPCC. Oba resna trombotična dogodka sta se pojavila, ko je bila med zdravljenjem uporabljena povprečna kumulativna količina > 100 e./kg/24 ur aPCC 24 ur ali več. Ko je trombotični dogodek izzvenel, je en bolnik nadaljeval zdravljenje z zdravilom Hemlibra brez ponovitve (glejte poglavje 4.4).
Opredelitev interakcije med emicizumabom in zdravljenjem z aPCC v ključnih kliničnih študijah
Evidentiranih je bilo 82 primerov zdravljenja z aPCC* pri bolnikih, ki so prejemali profilakso z zdravilom Hemlibra. V osmih primerih (10 %) so bolniki v 24 urah ali več prejeli povprečno kumulativno količino aPCC > 100 e./kg/24 ur; v dveh od teh osmih primerov so se pojavili trombotični dogodki in v treh od osmih primerov se je pojavila TMA (preglednica 3). Preostali primeri zdravljenja z aPCC niso bili povezani s TMA ali trombotičnimi dogodki. Med vsemi zdravljenji z aPCC jih je 68 % obsegalo le eno infuzijo < 100 e./kg.
Preglednica 3. Opredelitev zdravljenja z aPCC* v združenih kliničnih študijah faze III
| Trajanje zdravljenja z aPCC | Povprečna kumulativna količina aPCC v 24 urah (e./kg/24 ur) | ||
| < 50 | 50–100 | > 100 | |
| < 24 ur | 9 | 47 | 13 |
| 24-48 ur | 0 | 3 | 1b |
| > 48 ur | 1 | 1 | 7a,a,a,b |
* Primer zdravljenja z aPCC je opredeljen kot vsi odmerki aPCC, ki jih je bolnik prejel iz kakršnega koli razloga, do 36-urnega obdobja brez zdravljenja. Vključuje vse primere zdravljenja z aPCC, razen tistih v prvih 7 dneh in tistih, ki so se zgodili 30 dni po prekinitvi zdravila Hemlibra.
a Trombotična mikroangiopatija
b Trombotičen dogodek
Reakcije na mestu injiciranja
V združenih kliničnih študijah faze III so zelo pogosto (19,4 %) poročali o reakcijah na mestu injiciranja. Reakcije na mestu injiciranja, opažene v kliničnih študijah zdravila Hemlibra, niso bile resne in so bile blage do zmerne; 94,9 % jih je minilo brez zdravljenja. Najpogosteje zabeleženi simptomi reakcij na mestu injiciranja so bili eritem na mestu injiciranja (10,6 %), bolečina na mestu injiciranja (4,1 %), srbenje na mestu injiciranja (2,9 %) in oteklina na mestu injiciranja (2,7 %).
Imunogenost
V združenih kliničnih študijah faze III za zdravilo Hemlibra so se občasno pojavila nevtralizacijska
protitelesa proti emicizumabu, povezana z zmanjšanjem koncentracije emicizumaba (glejte
poglavje 5.1). Pri enem bolniku, ki so se mu pojavila nevtralizacijska protitelesa proti emicizumabu z zmanjšanjem koncentracije emicizumaba, so po petih tednih zdravljenja ugotovili izgubo učinkovitosti (pokazala se je s prebojnimi krvavitvami) in bolnik je zdravljenje z zdravilom Hemlibra pozneje prenehal (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Pediatrična populacija
Proučevana pediatrična populacija je obsegala skupno 137 bolnikov; 5 (3,6 %) od teh so bili dojenčki ali malčki (starost od 1 meseca do manj kot 2 leti), 71 (51,8 %) je bilo otrok (starost od 2 leti do manj kot 12 let) in 61 (44,5 %) je bilo mladostnikov (starost od 12 do manj kot 18 let).
Varnostne značilnosti zdravila Hemlibra pri dojenčkih, otrocih, mladostnikih in odraslih so se na
splošno skladale.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Hemlibra 30 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, drugi hemostatiki za sistemsko zdravljenje; oznaka ATC: B02BX06
Mehanizem delovanja
Emicizumab je humanizirano monoklonsko protitelo - spremenjeni imunoglobulin G4 (IgG4) z
bispecifično strukturo protitelesa.
Emicizumab poveže aktivirani faktor IX in faktor X in tako obnovi funkcijo manjkajočega FVIIIa, ki
je potrebna za učinkovito hemostazo.
Emicizumab nima strukturne sorodnosti ali homolognosti zaporedja s FVIII in tako ne povzroči in ne
pospešuje razvoja neposrednih inhibitorjev FVIII. Farmakodinamični učinki
Profilaktično zdravljenje z zdravilom Hemlibra skrajša aPTČ in poveča aktivnost FVIII (rezultat, dobljen z uporabo kromogenega testa s človeškimi koagulacijskimi faktorji). Ta dva farmakodinamična označevalca ne odražata resničnega hemostatskega učinka emicizumaba in vivo (aPTČ je pretirano kratek in ugotovljena aktivnost FVIII je lahko precenjena), vendar relativno prikažeta prokoagulacijski učinek emicizumaba.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Hemlibra za rutinsko profilakso pri bolnikih s hemofilijo A so ocenili v petih kliničnih študijah (treh študijah pri odraslih in mladostniških bolnikih s hemofilijo A z inhibitorji FVIII ali brez njih [HAVEN 1, HAVEN 3 in HAVEN 4], eni študiji pri pediatričnih bolnikih s hemofilijo A z inhibitorji FVIII [HAVEN 2] in eni študiji pri bolnikih iz vseh starostnih skupin z lahko ali srednjo stopnjo hemofilije A brez inhibitorjev FVIII [HAVEN 6]).
Klinične študije pri odraslih in mladostniških bolnikih s hemofilijo A z inhibitorji FVIII ali brez njih
Bolniki (stari ≥ 12 let s telesno maso > 40 kg) s hemofilijo A brez inhibitorjev FVIII (študija BH30071 – HAVEN 3)
Študija HAVEN 3 je bila randomizirana, multicentrična klinična študija faze III z odprtim načrtom zdravljenja pri 152 odraslih in mladostnikih moškega spola (starih ≥ 12 let s telesno maso > 40 kg) s hudo hemofilijo A brez inhibitorjev FVIII, ki so predhodno ali občasno ("po potrebi") ali profilaktično prejemali zdravljenje s FVIII. Bolniki so prejemali zdravilo Hemlibra subkutano v odmerku 3 mg/kg enkrat na teden prve štiri tedne, nato pa ali 1,5 mg/kg enkrat na teden (skupini A in D) ali 3 mg/kg na dva tedna (skupina B) oziroma nobene profilakse (skupina C). Bolniki v skupini C so lahko prešli na zdravilo Hemlibra (3 mg/kg na dva tedna), ko so dokončali vsaj 24 tednov brez profilakse. V skupinah A in B je bilo po 24 tednih dovoljeno povečanje odmerka na 3 mg/kg pri bolnikih, ki so imeli dve kvalificirani krvavitvi ali več (tj. spontani in klinično pomembni krvavitvi v stanju dinamičnega ravnovesja). Bolnikom v skupini D so odmerek lahko povečali po drugi kvalificirani krvavitvi. Ob času primarne analize je bilo povečanje vzdrževalnega odmerka zabeleženo pri petih bolnikih.
Devetinosemdeset (89) bolnikov, predhodno občasno ("po potrebi") zdravljenih s FVIII, so v razmerju 2:2:1 randomizirali na prejemanje zdravila Hemlibra bodisi enkrat na teden (skupina A, n = 36) bodisi na dva tedna (skupina B, n = 35) ali na obravnavo brez profilakse (skupina C, n = 18) s stratifikacijo po krvavitvah v zadnjih 24 tednih (< 9 ali ≥ 9). Triinšestdeset (63) bolnikov, predhodno zdravljenih s profilaktičnim FVIII, je bilo vključenih v skupino D in so prejemali zdravilo Hemlibra (1,5 mg/kg enkrat na teden).
Primarni cilj študije je bil med bolniki, predhodno občasno zdravljenimi s FVIII, oceniti učinkovitost profilaktične uporabe zdravila Hemlibra vsak teden (skupina A) ali vsaka dva tedna (skupina B) v primerjavi z bolniki brez profilakse (skupina C) na podlagi števila krvavitev, ki so zahtevale zdravljenje s koagulacijskimi faktorji (glejte preglednico 4). Med drugimi cilji študije sta bila ocena randomizirane primerjave skupin A oz. B s skupino C glede učinkovitosti profilakse z zdravilom Hemlibra, kar zadeva zmanjšanje števila vseh krvavitev, spontanih krvavitev, krvavitev v sklepe in krvavitev v tarčne sklepe (glejte preglednico 4), ter ocena bolnikove preference glede zdravljenja na podlagi ankete o preferenci.
Učinkovitost profilakse z zdravilom Hemlibra so primerjali tudi s predhodnim profilaktičnim zdravljenjem s FVIII (skupina D) pri bolnikih, ki so pred vključitvijo sodelovali v neintervencijski študiji (glejte preglednico 5). V to primerjavo so bili vključeni le bolniki iz neintervencijske študije, ker so bili podatki o krvavitvah in zdravljenju zbrani enako podrobno kot v študiji HAVEN 3.
Neintervencijska študija je opazovalna študija, katere glavni cilj je zajeti podrobne klinične podatke o krvavitvah in uporabi zdravil za hemofilijo pri bolnikih s hemofilijo A zunaj okvirja intervencijske študije.
Bolniki (stari ≥ 12 let) s hemofilijo A z inhibitorji FVIII (študija BH29884 – HAVEN 1)
Študija HAVEN 1 je bila randomizirana, multicentrična, odprta klinična študija pri 109 mladostnikih in odraslih moškega spola (starih > 12 let) s hemofilijo A, ki so imeli inhibitorje FVIII in so predhodno prejemali bodisi občasno ali profilaktično zdravljenje z obvodnimi zdravili (aPCC in rFVIIa). V študiji so bolniki prejemali tedensko profilakso z zdravilom Hemlibra (skupine A, C in D) – 3 mg/kg enkrat na teden štiri tedne in nato 1,5 mg/kg enkrat na teden v nadaljevanju – ali pa nobene profilakse (skupina B). Bolniki, randomizirani v skupino B, so lahko prešli na profilakso z zdravilom Hemlibra, potem ko so dokončali vsaj 24 tednov brez profilakse. Po 24 tednih profilakse z zdravilom Hemlibra je bilo za bolnike, ki so imeli dve kvalificirani krvavitvi ali več (tj.spontana in preverjena klinično pomembna krvavitev, ki se je pojavila v stanju dinamičnega ravnovesja) dovoljeno povečanje odmerka na 3 mg/kg enkrat na teden. V času primarne analize so dvema bolnikoma vzdrževalni odmerek povečali na 3 mg/kg enkrat na teden.
Triinpetdeset bolnikov, ki so predhodno občasno (“po potrebi”) prejemali obvodna zdravila, so v razmerju 2:1 randomizirali na prejemanje profilakse z zdravilom Hemlibra (skupina A) ali na obravnavo brez profilakse (skupina B), s stratifikacijo glede na delež krvavitev v predhodnih 24 tednih (< 9 ali ≥ 9).
Devetinštirideset bolnikov, ki so predhodno prejemali profilakso z obvodnimi zdravili, so vključili v skupino C, da so prejemali profilakso z zdravilom Hemlibra. Sedem bolnikov, ki so predhodno občasno (“po potrebi”) prejemali obvodna zdravila in so pred vključitvijo sodelovali v neintervencijski študiji, a se niso mogli vključiti v študijo HAVEN 1 pred zaključkom skupin A in B, so vključili v skupino D in so prejemali profilakso z zdravilom Hemlibra.
Primarni cilj študije je bil med bolniki, predhodno občasno (po potrebi) zdravljenimi z obvodnimi zdravili, oceniti učinek zdravljenja tedenske profilakse z zdravilom Hemlibra v primerjavi z obravnavo brez profilakse (skupina A v primerjavi s skupino B) na število krvavitev, ki so zahtevale zdravljenje s koagulacijskimi faktorji skozi čas (najmanj 24 tednov ali do datuma prenehanja) (glejte preglednico 6). Drugi sekundarni cilji randomizirane primerjave skupin A in B so bili učinkovitost tedenske profilakse z zdravilom Hemlibra na zmanjšanje števila vseh krvavitev, spontanih krvavitev, krvavitev v sklepe in krvavitev v tarčne sklepe (glejte preglednico 6) ter ocena bolnikove zdravstvene kakovosti življenja (HRQoL - health-related quality of life) in zdravstvenega stanja (glejte preglednici 10 in 11). Povprečni čas izpostavljenosti (std. odklon) vseh bolnikov v študiji je bil 21,38 tedna (12,01). Povprečni časi izpostavljenosti (std. odklon) po posameznih terapevtskih skupinah so bili 28,86 tedna (8,37) v skupini A, 8,79 (3,62) v skupini B, 21,56 (11,85) v skupini C in 7,08 (3,89) v skupini D. En bolnik v skupini A se je iz študije umaknil pred uvedbo zdravila Hemlibra.
Študija je ocenila tudi učinkovitost tedenske profilakse z zdravilom Hemlibra v primerjavi s predhodno občasno (po potrebi) oziroma profilaktično uporabo obvodnih zdravil (ločeni primerjavi) pri bolnikih, ki so pred vključitvijo v to študijo sodelovali v neintervencijski študiji (skupini A oziroma C) (glejte preglednico 7).
Bolniki (≥ 12 let) s hemofilijo A z inhibitorji FVIII ali brez njih (študija BO39182 – HAVEN 4)
Zdravilo Hemlibra so proučevali v multicentrični klinični študiji faze III z eno samo skupino pri 41 odraslih in mladostnikih moškega spola (starih ≥ 12 let in s telesno maso > 40 kg), ki so imeli hemofilijo A z inhibitorji FVIII ali hudo hemofilijo A brez inhibitorjev FVIII in so predhodno ali
občasno ("po potrebi") ali profilaktično prejemali zdravljenje z obvodnimi zdravili ali FVIII. Bolniki so prejemali profilakso z zdravilom Hemlibra – v odmerku 3 mg/kg enkrat na teden štiri tedne in nato 6 mg/kg na štiri tedne. Primarni cilj študije je bila ocena učinkovitosti profilakse z zdravilom Hemlibra, uporabljenim na štiri tedne, na vzdrževanje ustreznega nadzora krvavitev (na podlagi zdravljenih krvavitev). Drugi cilji so bili ocena klinične učinkovitosti profilakse z zdravilom Hemlibra na vse krvavitve, zdravljene spontane krvavitve, zdravljene krvavitve v sklepe in zdravljene krvavitve v tarčne sklepe (glejte preglednico 8). Na podlagi ankete o preferenci je bila ocenjena tudi preferenca bolnikov glede zdravljenja.
Bolniki (vseh starosti) z lahko ali srednjo stopnjo hemofilije A brez inhibitorjev FVIII (študija BO41423 – HAVEN 6)
Študija HAVEN 6 je bila multicentrična, odprta klinična študija faze III z eno samo skupino. Vanjo je bilo vključenih 71 z emicizumabom zdravljenih bolnikov (vseh starosti) z lahko (n = 20 [28,2 %]) ali srednjo stopnjo (n = 51 [71,8 %]) hemofilije A brez inhibitorjev FVIII, pri katerih je bila po raziskovalčevi oceni indicirana profilaksa. Večina bolnikov je bila moških (69 bolnikov [97,2 %]), 2 pa sta bili ženski (2,8 %). Ob vstopu v raziskavo je 34 bolnikov (47,9 %) prejemalo občasno zdravljenje in 37 (52,1 %) profilaktično zdravljenje s FVIII. Bolniki so prejemali zdravilo Hemlibra subkutano v odmerku 3 mg/kg enkrat na teden prve 4 tedne, potem pa od 5. tedna dalje eno od naslednjih vzdrževalnih shem po bolnikovi izbiri: 1,5 mg/kg enkrat na teden (n = 24 [33,8 %]),
3 mg/kg na 2 tedna (n = 39 [54,9 %]) ali 6 mg/kg na 4 tedne (n = 8 [11,3]). Po 24 tednih je bilo dovoljeno povečanje odmerka na 3 mg/kg na teden pri bolnikih, ki so imeli dve ali več kvalificiranih krvavitev (tj. spontano in klinično pomembno krvavitev v stanju dinamičnega ravnovesja). Ob času vmesne analize niso pri nobenem bolniku zabeležili povečanega vzdrževalnega odmerka.
Primarni cilj učinkovitosti študije je bila ocena učinkovitosti profilakse z zdravilom Hemlibra na podlagi števila krvavitev, ki so zahtevale zdravljenje s koagulacijskimi faktorji skozi čas (tj. delež zdravljenih krvavitev, glejte preglednico 9). Med drugimi cilji sta bila ocena učinkovitosti profilakse z zdravilom Hemlibra na podlagi števila vseh krvavitev, spontanih krvavitev, krvavitev v sklepe in krvavitev v ciljne sklepe skozi čas ter ocena zdravstvene kakovosti življenja po navedbi bolnika na podlagi vprašalnika CATCH (Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia) skozi čas.
Rezultati učinkovitosti
HAVEN 3
Rezultati učinkovitosti profilakse z zdravilom Hemlibra v primerjavi z obravnavo brez profilakse, kar zadeva delež zdravljenih krvavitev, vseh krvavitev, zdravljenih spontanih krvavitev, zdravljenih krvavitev v sklepe in zdravljenih krvavitev v tarčne sklepe so prikazani v preglednici 4.
Preglednica 4. Študija HAVEN 3: Na leto preračunani delež krvavitev v skupini, ki je prejemala profilakso z zdravilom Hemlibra, v primerjavi s skupino brez profilakse pri bolnikih, starih ≥ 12 let z inhibitorji FVIII
| Opazovani dogodek | Skupina C: Brez profilakse (n = 18) | Skupina A: 1,5 mg/kg zdravilaHemlibra nateden(n = 36) | Skupina B:3 mg/kg zdravila Hemlibrana 2 tedna(n = 35) |
| Zdravljene krvavitve | |||
| ABR (95-% IZ) | 38,2 (22,9; 63,8) | 1,5 (0,9; 2,5) | 1,3 (0,8; 2,3) |
| % zmanjšanje (RR), | neaplikabilno | 96 % (0,04), | 97 % (0,03), |
| vrednost p | < 0,0001 | < 0,0001 | |
| % bolnikov z 0 krvavitvami (95-% IZ) | 0,0 (0,0; 18,5) | 55,6 (38,1; 72,1) | 60,0 (42,1; 76,1) |
| Mediani ABR (IQR) | 40,4 (25,3; 56,7) | 0 (0; 2,5) | 0 (0; 1,9) |
| Vse krvavitve | |||
| ABR (95-% IZ) | 47,6 (28,5; 79,6) | 2,5 (1,6; 3,9) | 2,6 (1,6; 4,3) |
| % zmanjšanje (RR), | neaplikabilno | 95 % (0,05), | 94 % (0,06), |
| vrednost p | < 0,0001 | <0,0001 | |
| % bolnikov z 0 krvavitvami (95-% IZ) | 0 (0,0; 18,5) | 50 (32,9; 67,1) | 40 (23,9; 57,9) |
| Zdravljene spontane krvavitve | |||
| ABR (95-% IZ) | 15,6 (7,6; 31,9) | 1,0 (0,5; 1,9) | 0,3 (0,1; 0,8) |
| % zmanjšanje (RR), | neaplikabilno | 94 % (0,06), | 98 % (0,02), |
| vrednost p | < 0,0001 | < 0,0001 | |
| % bolnikov z 0 krvavitvami (95-% IZ) | 22,2 (6,4; 47,6) | 66,7 (49,0; 81,4) | 88,6 (73,3; 96,8) |
| Zdravljene krvavitve v sklepe | |||
| ABR (95-% IZ) | 26,5 (14,67; 47,79) | 1,1 (0,59; 1,89) | 0,9 (0,44; 1,67) |
| % zmanjšanje (RR), | neaplikabilno | 96 % (0,04), | 97 % (0,03), |
| vrednost p | < 0,0001 | < 0,0001 | |
| % bolnikov, ki niso imeli nobene krvavitve (95-% IZ) | 0 (0; 18,5) | 58,3 (40,8; 74,5) | 74,3 (56,7; 87,5) |
| Opazovani dogodek | Skupina C: Brez profilakse (n = 18) | Skupina A: 1,5 mg/kg zdravilaHemlibra nateden(n = 36) | Skupina B:3 mg/kg zdravila Hemlibrana 2 tedna(n = 35) |
| Zdravljene krvavitve v tarčne sklepe | |||
| ABR (95-% IZ) | 13,0 (5,2; 32,3) | 0,6 (0,3; 1,4) | 0,7 (0,3; 1,6) |
| % zmanjšanje (RR), vrednost p | neaplikabilno | 95 % (0,05),< 0,0001 | 95 % (0,05),< 0,0001 |
| % bolnikov, ki niso imeli nobene krvavitve (95-% IZ) | 27,8 (9,7; 53,5) | 69,4 (51,9; 83,7) | 77,1 (59,9; 89,6) |
| Razmerje deležev in interval zaupanja (IZ) so dobljeni na podlagi modela z negativno binomsko regresijo (NBR), vrednost p pa s stratificiranim Waldovim testom s primerjavo letnega deleža krvavitev med opredeljenima skupinama.Skupina C: vključuje le obdobje brez profilakse. Definicije krvavitev so prirejene na podlagi meril ISTH. Zdravljene krvavitve = krvavitve, zdravljene s FVIII.Vse krvavitve = krvavitve, ki so bile in ki niso bile zdravljene s FVIII.Za bolnike, pri katerih je bil odmerek povečan, so vključeni le podatki pred povečanjem odmerka.Bolniki, izpostavljeni emicizumabu, so zdravljenje začeli s polnilnim odmerkom 3 mg/kg/teden za 4 tedne.ABR (annualized bleed rate) = na leto preračunani delež krvavitev, IZ = interval zaupanja, RR (rate ratio) = razmerje deležev, IQR (interquartile range) = kvartilni razpon (od 25. do 75. percentila). | |||
V intraindividualni analizi klinične študije HAVEN 3 je profilaksa z zdravilom Hemlibra statistično značilno (p < 0,0001) zmanjšala (68 %) delež krvavitev za zdravljene krvavitve v primerjavi s predhodno profilakso s FVIII iz neintervencijske študije pred vključitvijo v to študijo (glejte preglednico 5).
Preglednica 5. Študija HAVEN 3: Intraindividualna primerjava na leto preračunanega deleža krvavitev (zdravljene krvavitve) med profilakso z zdravilom Hemlibra v primerjavi s predhodno profilakso s FVIII
| Opazovani dogodek | Skupina Dneintervencijska študija: predhodna profilaksa s FVIII(n = 48) | Skupina D:1,5 mg/kg zdravilaHemlibra na teden (n = 48) |
| Mediano obdobje učinkovitosti(tedni) | 30,1 | 33,7 |
| Zdravljene krvavitve | ||
| ABR (95-% IZ) | 4,8 (3,2; 7,1) | 1,5 (1; 2,3) |
| % zmanjšanja (RR), vrednost p | 68 % (0,32); < 0,0001 | |
| % bolnikov, ki niso imeli nobene krvavitve (95-% IZ) | 39,6 (25,8; 54,7) | 54,2 (39,2; 68,6) |
| Mediani ABR (IQR) | 1,8 (0; 7,6) | 0 (0; 2,1) |
| Razmerje deležev in interval zaupanja (IZ) so dobljeni na podlagi modela z negativno binomsko regresijo (NBR), vrednost p pa s stratificiranim Waldovim testom s primerjavo letnega deleža krvavitev med opredeljenima skupinamaIntraindividualni primerjalni podatki iz neintervencijske študije. Vključeni so le bolniki, ki so sodelovali v neintervencijski študiji in v študiji HAVEN 3.Za bolnike, pri katerih je bil odmerek povečan, so vključeni le podatki pred povečanjem odmerka.Zdravljene krvavitve = krvavitve, zdravljene s FVIII. Definicije krvavitev so prirejene na podlagi meril ISTH. ABR (annualized bleed rate) = na leto preračunani delež krvavitev, IZ = interval zaupanja,RR (rate ratio) = razmerje deležev, IQR (interquartile range) = kvartilni razpon (od 25. do 75. percentila).Čeprav so pri profilaksi z emicizumabom opazili večjo adherenco kot pri predhodni profilaksi s FVIII,razlike v na leto preračunanem deležu krvavitev pri bolnikih s komplianco profilakse s FVIII ≥ 80 % ali< 80 % glede na standardne zahteve predpisovanja, ni bilo mogoče določiti (podatke moramo zaradi majhnih velikosti vzorcev previdno interpretirati).Zaradi kratkega razpolovnega časa FVIII se po prenehanju zdravljenja z njim ne predvideva učinekprenosa.Za zagotovitev varnosti in strokovnega znanja o tehniki injiciranja je bilo treba dajati pod nadzorom le prvih pet odmerkov emicizumaba. Podobno kot pri profilaksi s FVIII je bilo dajanje zdravila doma dovoljeno za vse nadaljnje odmerke emicizumaba.Vse bolnike so zdravili strokovnjaki za hemofilijo, ki so potrdili, da so bolniki, vključeni v intraindividualno primerjavo, prejemali zadostno profilakso s FVIII, je zagotavljalo enako običajno profilaktično oskrbo med študijskimi centri in bolniki. | ||
HAVEN 1
Rezultati učinkovitosti profilakse z zdravilom Hemlibra v primerjavi z obravnavo brez profilakse, kar zadeva delež zdravljenih krvavitev, vseh krvavitev, zdravljenih spontanih krvavitev, zdravljenih krvavitev v sklepe in zdravljenih krvavitev v tarčne sklepe, so prikazani v preglednici 6.
Preglednica 6. Študija HAVEN 1: Na leto preračunani delež krvavitev v skupini, ki je prejemala profilakso z zdravilom Hemlibra, v primerjavi s skupino brez profilakse pri bolnikih, starih ≥ 12 let z inhibitorji FVIII
| Opazovani dogodek | Skupina B: brez profilakse | Skupina A: 1,5 mg/kg zdravila Hemlibra na teden |
| n = 18 | n = 35 | |
| Zdravljene krvavitve | ||
| ABR (95-% IZ) | 23,3 (12,33; 43,89) | 2,9 (1,69; 5,02) |
| % zmanjšanje (RR), vrednost p | 87 % (0,13), < 0,0001 | |
| % bolnikov z 0 krvavitvami (95-% IZ) | 5,6 (0,1; 27,3) | 62,9 (44,9; 78,5) |
| Mediani ABR (IQR) | 18,8 (12,97; 35,08) | 0 (0; 3,73) |
| Vse krvavitve | ||
| ABR (95-% IZ) | 28,3 (16,79; 47,76) | 5,5 (3,58; 8,60) |
| % zmanjšanje (RR), vrednost p | 80 % (0,20), < 0,0001 | |
| % bolnikov z 0 krvavitvami (95-% IZ) | 5,6 (0,1; 27,3) | 37,1 (21,5; 55,1) |
| Zdravljene spontane krvavitve | ||
| ABR (95-% IZ) | 16,8 (9,94; 28,30) | 1,3 (0,73; 2,19) |
| % zmanjšanje (RR), vrednost p | 92 % (0,08), < 0,0001 | |
| % bolnikov z 0 krvavitvami (95-% IZ) | 11,1 (1,4; 34,7) | 68,6 (50,7; 83,1) |
| Zdravljene krvavitve v sklepe | ||
| ABR (95-% IZ) | 6,7 (1,99; 22,42) | 0,8 (0,26; 2,20) |
| % zmanjšanje (RR), vrednost p | 89 % (0,11), 0,0050 | |
| % bolnikov z 0 krvavitvami (95-% IZ) | 50,0 (26,0; 74,0) | 85,7 (69,7; 95,2) |
| Zdravljene krvavitve v tarčne sklepe | ||
| ABR (95-% IZ) | 3,0 (0,96; 9,13) | 0,1 (0,03; 0,58) |
| % zmanjšanje (RR), vrednost p | 95 % (0,05), 0,0002 | |
| % bolnikov, ki niso imeli nobene krvavitve (95-% IZ) | 50,0 (26,0; 74,0) | 94,3 (80,8; 99,3) |
| Razmerje deležev in interval zaupanja (IZ) so dobljeni na podlagi modela z negativno binomsko regresijo (NBR), vrednost p pa s stratificiranim Waldovim testom s primerjavo deleža krvavitev med opredeljenima skupinama.Skupina B: vključuje le obdobje brez profilakse.Definicije krvavitev so prirejene na podlagi meril ISTH. Zdravljene krvavitve = krvavitve, zdravljene z obvodnimi zdravili.Vse krvavitve = krvavitve, ki so bile in ki niso bile zdravljene z obvodnimi zdravili.Za bolnike, pri katerih je bil odmerek povečan, so vključeni le podatki pred povečanjem odmerka.Bolniki, izpostavljeni emicizumabu, so zdravljenje začeli s polnilnim odmerkom 3 mg/kg/teden za 4 tedne.ABR (annualized bleed rate) = na leto preračunani delež krvavitev, IZ = interval zaupanja, RR (rate ratio) = razmerje deležev, IQR (interquartile range) = kvartilni razpon (od 25. do 75. percentila). | ||
V intraindividualni analizi študije HAVEN 1 je profilaksa z zdravilom Hemlibra dosegla statistično značilno (p = 0,0003) in klinično pomembno zmanjšanje (79 %) deleža krvavitev za zdravljene krvavitve v primerjavi s predhodno profilakso z obvodnimi zdravili, evidentirano v neintervencijski študiji pred vključitvijo v to študijo (glejte preglednico 7).
Preglednica 7. Študija HAVEN 1: Intraindividualna primerjava na leto preračunanega deleža krvavitev (zdravljene krvavitve) med profilakso z zdravilom Hemlibra v primerjavi s predhodno profilakso z obvodnim zdravilom (bolniki iz neintervencijske študije)
| Opazovani dogodek | Skupina Cneintervencijska študija: predhodna profilaksa z obvodnimzdravilom | Skupina C: zdravilo Hemlibra 1,5 mg/kg na teden |
| n = 24 | n = 24 | |
| Zdravljene krvavitve | ||
| ABR (95-% IZ) | 15,7 (11,08; 22,29) | 3,3 (1,33; 8,08) |
| % bolnikov, ki niso imeli nobene krvavitve (95-% IZ) | 12,5 (2,7; 32,4) | 70,8 (48,9; 87,4) |
| Mediani ABR (IQR) | 12,0 (5,73; 24,22) | 0,0 (0,00; 2,23) |
| % zmanjšanja (RR), vrednost p | 79 %(0,21), 0,0003 | |
| Razmerje deležev in interval zaupanja (IZ) so dobljeni na podlagi modela z negativno binomsko regresijo (NBR), vrednost p pa s stratificiranim Waldovim testom s primerjavo ABR med opredeljenima skupinama. Intraindividualni primerjalni podatki iz neintervencijske študije.Vključeni so le bolniki, ki so sodelovali v neintervencijski študiji in v študiji HAVEN 1.Za bolnike, pri katerih je bil odmerek povečan, so vključeni le podatki pred povečanjem odmerka.Zdravljene krvavitve = krvavitve, zdravljene z obvodnimi zdravili. Definicije krvavitev so prirejene na podlagi meril ISTH.ABR (annualized bleed rate) = na leto preračunani delež krvavitev, IZ = interval zaupanja, RR = razmerje deležev, IQR = kvartilni razpon (od 25. do 75. percentila).Čeprav so pri profilaksi z emicizumabom opazili večjo adherenco kot pri predhodni profilaksi z obvodnimi zdravili, razlike v na leto preračunanem deležu krvavitev pri bolnikih s komplianco profilakse z obvodnimi zdravili ≥ 80 % ali < 80 % glede na standardne zahteve predpisovanja, ni bilo mogoče določiti (podatke moramo zaradi majhnih velikosti vzorcev previdno interpretirati).Zaradi kratkega razpolovnega časa obvodnih zdravil se po prenehanju zdravljenja z njimi ne predvideva učinekprenosa.Za zagotovitev varnosti in strokovnega znanja o tehniki injiciranja je bilo treba dajati pod nadzorom le prvih pet odmerkov emicizumaba. Podobno kot pri profilaksi z obvodnimi zdravili je bilo dajanje zdravila doma dovoljeno za vse nadaljnje odmerke emicizumaba. | ||
HAVEN 4
Preglednica 8 prikazuje rezultati primarne analize učinkovitosti profilakse z zdravilom Hemlibra na štiri tedne, kar zadeva delež zdravljenih krvavitev, vseh krvavitev, zdravljenih spontanih krvavitev, zdravljenih krvavitev v sklepe in zdravljenih krvavitev v tarčne sklepe (glejte preglednico 8).
Enainštirideset (41) bolnikov, starih ≥ 12 let, so ocenili glede učinkovitosti v času opazovanja, ki je mediano trajal 25,6 tedna (razpon: od 24,1 do 29,4).
Preglednica 8. Študija HAVEN 4: Na leto preračunani delež krvavitev med profilakso z zdravilom Hemlibra pri bolnikih, starih ≥ 12 let z inhibitorji FVIII ali brez njih
| Profilaksa z zdravilom Hemlibra 6 mg/kg na 4 tedne | |||
| Opazovani dogodek | aABR (95-% IZ) | bMediani ABR (IQR) | % z 0 krvavitvami (95-% IZ) |
| n | 41 | 41 | 41 |
| Zdravljene krvavitve | 2,4 (1,4; 4,3) | 0,0 (0,0; 2,1) | 56,1 (39,7; 71,5) |
| Vse krvavitve | 4,5 (3,1; 6,6) | 2,1 (0,0; 5,9) | 29,3 (16,1; 45,5) |
| Zdravljene spontane krvavitve | 0,6 (0,3; 1,5) | 0,0 (0,0; 0,0) | 82,9 (67,9; 92,8) |
| Zdravljene krvavitve v sklepe | 1,7 (0,8; 3,7) | 0,0 (0,0; 1,9) | 70,7 (54,5; 83,9) |
| Zdravljene krvavitve vtarčne sklepe | 1,0 (0,3; 3,3) | 0,0 (0,0; 0,0) | 85.4 (70,8; 94,4) |
| a Izračunan na podlagi modela z negativno binomsko regresijo (NBR)b Izračunani ABRDefinicije krvavitev so prirejene na podlagi meril ISTH. Zdravljene krvavitve = krvavitve, zdravljene s FVIII ali rFVIIaVse krvavitve: krvavitve, ki so bile in ki niso bile zdravljene s FVIII ali rFVIIaBolniki, izpostavljeni emicizumabu, so zdravljenje začeli s polnilnim odmerkom 3 mg/kg/teden za 4 tedne. ABR (annualized bleed rate) = na leto preračunani delež krvavitev, IZ = interval zaupanja, IQR = kvartilnirazpon (od 25. do 75. percentila). | |||
Študija HAVEN 6 (vmesna analiza)
Enainpetdeset bolnikov s srednjo stopnjo hemofilije A, starih od 2 do 56 let, so ocenili glede učinkovitosti med obdobjem spremljanja, ki je mediano trajalo 30,4 tedna (razpon: 17,4 - 61,7). Preglednica 9 prikazuje rezultate vmesne analize učinkovitosti profilakse z zdravilom Hemlibra pri bolnikih s srednjo stopnjo hemofilije A (glejte poglavje 4.1) glede deleža vseh zdravljenih krvavitev, vseh krvavitev, zdravljenih spontanih krvavitev, zdravljenih krvavitev v sklepe in zdravljenih krvavitev v ciljne sklepe.
Preglednica 9. HAVEN 6: Na leto preračunani delež krvavitev med profilakso z zdravilom
Hemlibra pri bolnikih s srednjo stopnjo hemofilije A brez inhibitorjev FVIII
| cHemlibra 1,5 mg/kg na teden, 3 mg/kg na 2 tedna ali 6 mg/kg na 4 tedne | |||
| Opazovani dogodek | aABR (95-% IZ) | bMediani ABR (IQR) | % z 0 krvavitvami (95-% IZ) |
| n | 51 | 51 | 51 |
| Zdravljene krvavitve | 0,9 [0,43; 1,89] | 0,0 [0,00; 0,00] | 78,4 [64,7; 88,7] |
| Vse krvavitve | 2,6 [1,81; 3,81] | 1,7 [0,00; 3,90] | 43,1 [29,3; 57,8] |
| Zdravljene spontane krvavitve | 0,1 [0,03; 0,30] | 0,0 [0,00; 0,00] | 94,1 [83,8; 98,8] |
| Zdravljene krvavitve vsklepe | 0,3 [0,10; 0,84] | 0,0 [0,00; 0,00] | 90,2 [78,6; 96,7] |
| Zdravljene krvavitve vtarčne sklepe | 0,1 [0,02; 0,26] | 0,0 [0,00; 0,00] | 96,1 [86,5; 99,5] |
| a Izračunan na podlagi modela z negativno binomsko regresijo (NBR)b Izračunani ABRDefinicije krvavitev so prirejene na podlagi meril ISTH. Zdravljene krvavitve = krvavitve, zdravljene s FVIII.Vse krvavitve: krvavitve, ki so bile in ki niso bile zdravljene s FVIII.Bolniki, izpostavljeni emicizumabu, so zdravljenje začeli s polnilnim odmerkom 3 mg/kg/teden za 4 tedne.ABR (annualized bleed rate) = na leto preračunani delež krvavitev, IZ = interval zaupanja, IQR = kvartilni razpon (od 25. do 75. percentila);c 1,5 mg/kg na teden (n = 16); 3 mg/kg na 2 tedna (n = 30); 6 mg/kg na 4 tedne (n = 5) | |||
Ocenjevanje zdravstvenega izida
V kliničnih študijah HAVEN so ocenili zdravstveno kakovost življenja (HRQoL – Health-related quality of life) in zdravstveno stanje z merili za oceno kliničnih izidov. V študiji HAVEN 1 so uporabili vprašalnik za hemofilijo specifične kakovosti življenja (Haem-A-QoL – Haemophilia- Specific Quality of Life) pri odraslih (starih > 18 let) in v študiji HAVEN 2 različico tega vprašalnika za mladostnike (Haemo-QoL-SF, za stare od 8 do < 18 let), kjer sta bili ocena telesnega zdravja (tj. boleče otekline, prisotnost bolečin v sklepih, bolečine pri gibanju, težave pri daljši hoji in bolnikova potreba po več časa, da se pripravi) in celotna ocena (seštevek vseh ocen) v protokolu opredeljeni kot pomembna opazovana dogodka. V študiji HAVEN 2 so za skrbnikovo oceno zdravstvene kakovosti življenja pediatričnih bolnikov, mlajših od 12 let, dodatno uporabili še prilagojeni vprašalnik InhibQoL (Adapted Inhibqol with Aspects of Caregiver Burden), ki upošteva vidike bremena skrbnikov. V študiji HAVEN 6 so zdravstveno kakovost življenja odraslih in pediatričnih bolnikov ter skrbnikov pediatričnih bolnikov ocenili z vprašalnikom za ocenjevanje izzivov pri hemofiliji (CATCH – Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia). Raziskali so področja dojemanja tveganja in vpliva hemofilije na vsakodnevne dejavnosti, družabne dejavnosti, rekreativne dejavnosti in delo/šolo, pa tudi skrbi in breme zdravljenja. Za merjenje spremembe zdravstvenega stanja sta bila uporabljena indeksna ocena koristnosti (IUS – Index Utility Score) in vizualna analogna skala (VAS) vprašalnika EQ-5D-5L (EuroQoL Five-Dimension-Five Levels).
Zdravstveni izidi v študiji HAVEN 1
V tej študiji so bile izhodiščne vrednosti celotne ocene (povprečje = 41,14 oziroma 44,58) in ocene na lestvici telesnega zdravja (povprečje = 52,41 in 57,19) podobne med skupinama s profilakso z zdravilom Hemlibra oz. obravnavo brez profilakse. Preglednica 10 prikazuje povzetek primerjave med skupino, ki je prejemala profilakso z zdravilom Hemlibra (skupina A), in skupino brez profilakse (skupina B) na celotno oceno na Haem-A-QoL in lestvico telesnega zdravja po 24 tednih s korekcijo za izhodiščno vrednost. Tedenska profilaksa z zdravilom Hemlibra v primerjavi z obravnavo brez profilakse je pokazala statistično značilno in klinično pomembno izboljšanje, kar zadeva vnaprej določen opazovani dogodek, oceno telesnega zdravja na lestvici Haem-A-QoL v 25. tednu.
Preglednica 10. Študija HAVEN 1: Sprememba ocene telesnega zdravja in celotne ocene na lestvici Haem-A-QoL med bolniki, ki so prejemali profilakso z zdravilom Hemlibra, v primerjavi z bolniki, ki niso prejemali profilakse, starimi ≥ 18 let z inhibitorji FVIII
| Ocene Haem-A-QoL v 25. tednu | Skupina B: brez profilakse(n = 14) | Skupina A: 1,5 mg/kg zdravila Hemlibra na teden (n = 25) |
| Ocena telesnega zdravja (razpon: 0 do 100) | ||
| Korigirano povprečje | 54,17 | 32,61 |
| Razlika korigiranih povprečij (95-% IZ) | 21,55 (7,89; 35,22) | |
| Vrednost p | 0,0029 | |
| Celotna ocena (razpon: 0 do 100) | ||
| Korigirano povprečje | 43,21 | 29,2 |
| Razlika korigiranih povprečij (95-% IZ) | 14,01 (5,56; 22,45) | |
| Skupina B: vključuje le obdobje brez profilakse.Za bolnike, pri katerih je bil odmerek povečan, so vključeni le podatki pred povečanjem odmerka.Bolniki, izpostavljeni emicizumabu, so zdravljenje začeli s polnilnim odmerkom 3 mg/kg/teden za 4 tedne. Razpon lestvice Haem-A_QoL je od 0 do 100; nižje ocene pomenijo boljšo zdravstveno kakovost življenja. Klinično pomembna razlika: celotna ocena: 7 točk; telesno zdravje: 10 točk.Analize temeljijo na podatkih posameznikov z odzivi na podlagi ocen v izhodišču in v 25. tednu. | ||
Izidi zdravstvenega statusa v študiji HAVEN 1
Preglednica 11 prikazuje povzetek primerjav med skupino, ki je prejemala profilakso z zdravilom Hemlibra (skupina A), in skupino brez profilakse (skupina B) na IUS in VAS vprašalnika EQ-5D-5L po 24 tednih s korekcijo za izhodiščno vrednost.
Preglednica 11. Študija HAVEN 1: Ocene EQ-5D-5L pri bolnikih, starih ≥ 12 let, v 25. tednu
| Ocene EQ-5D-5L po 24 tednih | Skupina B: brez profilakse (n = 16) | Skupina A: 1,5 mg/kg zdravila Hemlibra na teden (n = 29) |
| Vizualna analogna skala | ||
| Korigirano povprečje | 74,36 | 84,08 |
| Razlika korigiranih povprečij (95-% IZ) | -9,72 (-17,62; -1,82) | |
| Indeksna ocena koristnosti | ||
| Korigirano povprečje | 0,65 | 0,81 |
| Razlika korigiranih povprečij (95-% IZ) | -0,16 (-0,25; -0,07) | |
| Skupina B: vključuje le obdobje brez profilakse.Za bolnike, pri katerih je bil odmerek povečan, so vključeni le podatki pred povečanjem odmerka.Bolniki, izpostavljeni emicizumabu, so zdravljenje začeli s polnilnim odmerkom 3 mg/kg/teden za 4 tedne. Višje ocene pomenijo boljšo kakovost življenja.Klinično pomembna razlika: VAS: 7 točk, indeksna ocena koristnosti: 0,07 točkeAnalize temeljijo na podatkih posameznikov z odzivi na podlagi ocen v izhodišču in v 25. tednu. | ||
Zdravstveni izidi v študiji HAVEN 6
V študiji HAVEN 6 so 25. teden z vprašalnikom CATCH ocenili zdravstveno kakovost življenja pri bolnikih vseh starosti s srednjo stopnjo hemofilije A. Vprašalnik CATCH (različica 1.0) je validiran instrument za ocenjevanje vpliva hemofilije in njenega zdravljenja. Obstajajo različne različice vprašalnika za odrasle bolnike, pediatrične bolnike in skrbnike pediatričnih bolnikov.
Zdravstvena kakovost življenja je med profilakso z zdravilom Hemlibra na splošno ostala stabilna, pri čemer so med anketiranimi skupinami z vprašalnikom CATCH dosledno opažali izboljšanje na področju bremena zdravljenja.
Pediatrična populacija
Pediatrični bolniki (stari < 12 let ali od 12 do 17 let in s telesno maso < 40 kg) s hemofilijo A in z inhibitorji FVIII (študija BH29992 – HAVEN 2)
Tedensko profilakso z zdravilom Hemlibra so ocenili v multicentrični, odprti klinični študiji z eno samo skupino pri pediatričnih bolnikih (starih < 12 let ali od 12 do 17 let in s telesno maso < 40 kg) s hemofilijo A in z inhibitorji FVIII. Bolniki so prejemali profilakso z zdravilom Hemlibra v odmerku 3 mg/kg enkrat na teden prve 4 tedne in pozneje 1,5 mg/kg enkrat na teden.
Študija je ocenila farmakokinetiko, varnost in učinkovitost, vključno z učinkovitostjo tedenske profilakse z zdravilom Hemlibra v primerjavi s predhodno občasno oziroma profilaktično uporabo obvodnih zdravil pri bolnikih, ki so pred vključitvijo v to študijo sodelovali v neintervencijski študiji (intraindividualna primerjava).
Rezultati učinkovitosti
Študija HAVEN 2 (vmesna analiza)
Ob času vmesne analize so učinkovitost ocenili pri 59 bolnikih, ki so bili stari < 12 let in so vsaj 12 tednov prejemali profilakso z zdravilom Hemlibra enkrat na teden, vključno s 4 bolniki, starimi
< 2 leti, 17 bolniki, starimi od 2 do < 6 let in 38 bolniki, starimi od 6 do < 12 let. Izračunali so na leto preračunani delež krvavitev in odstotek bolnikov, ki niso imeli nobene krvavitve (glejte
preglednico 12). Mediani čas opazovanja teh bolnikov je bil 29,6 tedna (razpon: od 18,4 do 63,0 tednov).
Preglednica 12. Študija HAVEN 2: Pregled učinkovitosti (vmesna analiza)
| Opazovani dogodek | aABR (95-% IZ)bn = 59 | cMediani ABR (IQR)bn = 59 | % brez krvavitev (95-% IZ)bn = 59 |
| Zdravljene krvavitve | 0,3 (0,1; 0,5) | 0 (0; 0) | 86,4 (75; 94) |
| Vse krvavitve | 3,8 (2,2; 6,5) | 0 (0; 3,4) | 55,9 (42,4; 68,8) |
| Zdravljene spontane krvavitve | 0 (0; 0,2) | 0 (0; 0) | 98,3 (90,9; 100) |
| Zdravljene krvavitve v sklepe | 0,2 (0,1; 0,4) | 0 (0; 0) | 89,8 (79,2; 96,2) |
| Zdravljene krvavitve vtarčne sklepe | 0,1 (0; 0,7) | 0 (0; 0) | 96,6 (88,3; 99,6) |
| ABR (annualized bleed rate) = na leto preračunani delež krvavitev, IZ = interval zaupanja, IQR = kvartilni razpon (od 25. do 75. percentila)a izračunan na podlagi modela z negativno binomsko regresijo (NBR)b Podatki o učinkovitosti pri zdravljenih bolnikih, starih < 12 let, ki so bili vključeni v študijo HAVEN 2 najmanj 12 tednov (n = 59), kjer je bil namen študije predvsem preiskovanje učinka zdravljenja glede na starost.c izračunani ABRDefinicije krvavitev so prirejene na podlagi meril ISTH. Zdravljene krvavitve = krvavitve, zdravljene z obvodnimi zdravili.Vse krvavitve = krvavitve, ki so bile in ki niso bile zdravljene z obvodnimi zdravili.Bolniki, izpostavljeni emicizumabu, so zdravljenje začeli s polnilnim odmerkom 3 mg/kg/teden za 4 tedne. | |||
V intraindividualni analizi je tedenska profilaksa z zdravilom Hemlibra klinično pomembno zmanjšala (98 %) delež zdravljenih krvavitev pri 18 pediatričnih bolnikih, ki so imeli vsaj 12 tednov profilakse z zdravilom Hemlibra, v primerjavi z njihovim deležem krvavitev, evidentiranih v neintervencijski študiji pred vključitvijo v to študijo (preglednica 13).
Preglednica 13. Študija HAVEN 2: Intraindividualna primerjava na leto preračunanega deleža krvavitev (zdravljene krvavitve) med profilakso z zdravilom Hemlibra v primerjavi s predhodno profilakso z obvodnim zdravilom
| Opazovani dogodek | Predhodno zdravljenje z obvodnim zdravilom*(n = 18) | Profilaksa z zdravilom Hemlibra(n = 18) |
| Zdravljene krvavitve | ||
| ABR (95-% IZ) | 19,8 (15,3; 25,7) | 0,4 (0,15; 0,88) |
| % zmanjšanja RR | 98 % | |
| (0,02) | ||
| % bolnikov, ki niso imeli nobene krvavitve (95-% IZ) | 5,6 (0,1; 27,3) | 77,8 (52,4; 93,6) |
| Mediani ABR (kvartilni razpon) | 16,2 (11,49; 25,78) | 0 (0; 0) |
| * Predhodno profilaktično zdravljenje 15 od 18 bolnikov; predhodno občasno (po potrebi) zdravljenje 3 preiskovancevRazmerja deležev in intervali zaupanja (IZ) so dobljeni na podlagi modela z negativno binomsko regresijo (NBR), vrednost p pa s stratificiranim Waldovim testom s primerjavo ABR med opredeljenima skupinama. Intraindividualni primerjalni podatki iz neintervencijske študije.Vključeni so le bolniki, ki so sodelovali v neintervencijski študiji in v študiji HAVEN 2. Definicije krvavitev so prirejene na podlagi meril ISTH.Zdravljene krvavitve = krvavitve, zdravljene z obvodnimi zdravili.Bolniki, izpostavljeni emicizumabu, so zdravljenje začeli s polnilnim odmerkom 3 mg/kg/teden za 4 tedne.ABR (annualized bleed rate) = na leto preračunani delež krvavitev, IZ = interval zaupanja, RR (rate ratio) = razmerje deležev, IQR (interquartile range) = kvartilni razpon (od 25. do 75. percentila)Čeprav so pri profilaksi z emicizumabom opazili večjo adherenco kot pri predhodni profilaksi z obvodnimi zdravili, razlike v na leto preračunanem deležu krvavitev pri bolnikih s komplianco profilakse z obvodnimi zdravili ≥ 80 % ali < 80 % glede na standardne zahteve predpisovanja, ni bilo mogoče določiti (podatke moramo zaradi majhnih velikosti vzorcev previdno interpretirati).Zaradi kratkega razpolovnega časa obvodnih zdravil se po prenehanju zdravljenja z njimi ne predvideva učinekprenosa.Za zagotovitev varnosti in strokovnega znanja o tehniki injiciranja je bilo treba dajati pod nadzorom le prvih pet odmerkov emicizumaba. Podobno kot pri profilaksi z obvodnimi zdravili je bilo dajanje zdravila doma dovoljeno za vse nadaljnje odmerke emicizumaba. | ||
Zdravstveni izidi pri pediatričnih bolnikih
Zdravstveni izidi v študiji HAVEN 2
V študiji HAVEN 2 so zdravstveno kakovost življenja bolnikov, starih od ≥ 8 do < 12 let, ocenili v
25. tednu z vprašalnikom Haemo-QoL-SF za otroke (glejte preglednico 14). Vprašalnik Haemo-QoL- SF je veljavno in zanesljivo merilo zdravstvene kakovosti življenja. Zdravstveno kakovost življenja bolnikov, mlajših od 12 let, so v 25. tednu ocenili tudi s prilagojenim vprašalnikom InhibQoL, ki upošteva vidike bremena skrbnikov (Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden); ta vprašalnik so izpolnili bolnikovi skrbniki (glejte preglednico 14). Vprašalnik Adapted InhibQoL je veljavno in zanesljivo merilo zdravstvene kakovosti življenja.
Preglednica 14. Študija HAVEN 2: Sprememba ocene telesnega zdravja od izhodišča do
25. tedna pri bolnikih, < 12 let, po profilaksi z zdravilom Hemlibra, kot so jo ocenili bolniki in skrbniki
| Vprašalnik Haemo-QoL-SF | |
| Ocena telesnega zdravja (razpon: 0 do 100)a | |
| Srednja izhodiščna ocena (95-% IZ) (n = 18) | 29,5 (16,4 – 42,7) |
| Srednja sprememba od izhodišča (95-% IZ) (n = 15) | -21,7 (-37,1 – -6,3) |
| Prilagojen vprašalnik InhibQoL, ki upošteva vidike bremena skrbnikov | |
| Ocena telesnega zdravja (razpon: 0 do 100)a | |
| Srednja izhodiščna ocena (95-% IZ) (n = 54) | 37,2 (31,5 – 42,8) |
| Srednja izhodiščna vrednost (95-% IZ) (n = 43) | -32,4 (-38,6 – -26,2) |
| a nižje ocene (negativne ocene sprememb) pomenijo boljše funkcioniranje.Analize temeljijo na podatkih posameznikov z odzivi na podlagi ocen v izhodišču in v 25. tednu. | |
Izkušenj z uporabo obvodnih zdravil ali FVIII med operacijami in posegi je malo. O uporabi obvodnega zdravila ali FVIII med operacijami in posegi se je odločal raziskovalec.
V primeru prebojne krvavitve je treba bolnike, ki dobivajo profilaktično zdravljenje z emicizumabom, obravnavati s terapijami, ki so na voljo. Za smernice za uporabo obvodnih zdravil glejte poglavje 4.4.
Imunogenost
Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja pri bolnikih, zdravljenih z emicizumabom, možnost imunskega odziva. V združenih kliničnih študijah so glede protiteles proti emicizumabu testirali 739 bolnikov. 36 bolnikov (4,9 %) je imelo pozitiven izvid protiteles proti emicizumabu. Pri 19 bolnikih (2,6 %) so bila protitelesa proti emicizumabu nevtralizacijska in vitro. Pri 15 od teh
19 bolnikov nevtralizacijska protitelesa proti emicizumabu niso klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko ali učinkovitost zdravila Hemlibra, pri štirih bolnikih (0,5 %) pa so opazili zmanjšanje koncentracije emicizumaba v plazmi. Pri enem bolniku (0,1 %) z nevtralizacijskimi protitelesi proti emicizumabu in zmanjšano koncentracijo emicizumaba v plazmi se je po petih tednih zmanjšala učinkovitost in bolnik je prenehal zdravljenje z zdravilom Hemlibra. Na splošno so bile varnostne značilnosti zdravila Hemlibra pri bolnikih s protitelesi proti emicizumabu (vključno z nevtralizacijskimi protitelesi) podobne kot pri bolnikih brez takšnih protiteles (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Starejša populacija
Uporabo zdravila Hemlibra pri bolnikih, starih 65 let ali več s hemofilijo A, podpirajo študije HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 in HAVEN 6. Na podlagi majhnega števila podatkov ni dokazov o različni učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, starih 65 let ali več.
Farmakokinetiko emicizumaba so ugotavljali z nerazdelčno analizo pri zdravih preiskovancih in z uporabo populacijske farmakokinetične analize baze podatkov o 389 bolnikih s hemofilijo A.
Absorpcija
Po subkutani uporabi pri bolnikih s hemofilijo A je bil absorpcijski razpolovni čas 1,6 dneva.
Po večkratni subkutani uporabi 3 mg/kg enkrat na teden v prvih 4 tednih pri bolnikih s hemofilijo A je
povprečna (± std. odklon) najmanjša koncentracija emicizumaba v plazmi pred naslednjim odmerkom
5. teden dosegla 52,6 ± 13,6 µg/ml.
Predvidena povprečna (± std. odklon) Ctrough, Cmax in razmerje Cmax/Ctrough v stanju dinamičnega ravnovesja med uporabo priporočenih vzdrževalnih odmerkov 1,5 mg/kg enkrat na teden, 3 mg/kg na dva tedna in 6 mg/kg na štiri tedne so prikazani v preglednici 15.
Preglednica 15. Povprečna (± SD) koncentracija emicizumaba v stanju dinamičnega
ravnovesja
| Vzdrževalni odmerek | |||
| Parametri | 1,5 mg/kg enkrat na teden | 3 mg/kg na dva tedna | 6 mg/kg na štiri tedne |
| Cmax, ss (µg/ml) | 54,9 ± 15,9 | 58,1 ± 16,5 | 66,8 ± 17,7 |
| Cavg, ss (µg/ml) | 53,5 ± 15,7 | 53,5 ± 15,7 | 53,5 ± 15,7 |
| Ctrough, ss (µg/ml) | 51,1 ± 15,3 | 46,7 ± 16,9 | 38,3 ± 14,3 |
| Cmax/Ctrough razmerje | 1,08 ± 0,03 | 1,26 ± 0,12 | 1,85 ± 0,46 |
| Cavg, ss = povprečna koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja; Cmax, ss = največja koncentracija v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja; Ctrough, ss = najmanjša koncentracija v plazmi pred naslednjim odmerkom v stanju dinamičnega ravnovesja.Farmakokinetični parametri, pridobljeni iz populacijskega farmakokinetičnega modela. | |||
Po odmerjanju enkrat na teden (3 mg/kg/teden 4 tedne, nato 1,5 mg/kg/teden) so pri odraslih/mladostnikih (≥ 12 let) in otrocih (< 12 let) opazili podobna farmakokinetična profila (glejte sliko 1).
Slika 1: Povprečna (±95-% IZ) koncentracija emicizumaba v plazmi glede na čas za bolnike
≥ 12 let (študiji HAVEN 1 in HAVEN 3) v primerjavi z bolniki < 12 let (študija HAVEN 2)
Pri zdravih preiskovancih je bila absolutna biološka uporabnost po subkutani uporabi 1 mg/kg med 80,4 % in 93,1 %, odvisno od mesta injiciranja. Po subkutanem injiciranju v trebuh, nadlaket in stegno so opažali podobne farmakokinetične značilnosti. Emicizumab je mogoče na teh anatomskih mestih uporabljati enakovredno (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Po enkratnem intravenskem odmerku 0,25 mg/kg emicizumaba pri zdravih preiskovancih je bil volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 106 ml/kg (to pomeni 7,4 l za 70 kg težkega odraslega).
Navidezni volumen porazdelitve (V/F), ocenjen s populacijsko farmakokinetično analizo, je bil pri bolnikih s hemofilijo A po večkratnih subkutanih odmerkih emicizumaba 10,4 l.
Presnova
Presnove emicizumaba niso raziskali. Protitelesa IgG se v glavnem katabolizirajo z lizosomsko
proteolizo in jih telo nato izloči ali ponovno uporabi. Izločanje
Po intravenski uporabi emicizumaba 0,25 mg/kg pri zdravih osebah je bil njegov skupni očistek 3,26 ml/kg/dan (to je 0,228 l/d pri 70 kg težkem odraslem) in povprečni končni razpolovni čas 26,7 dneva.
Po enkratni subkutani injekciji pri zdravih osebah je bil razpolovni čas izločanja približno 4 do
5 tednov.
Po večkratnih subkutanih injekcijah pri bolnikih s hemofilijo A je bil navidezni očistek 0,272 l/dan in
navidezni razpolovni čas izločanja 26,8 dneva. Linearnost glede na odmerek
Po prvem odmerku zdravila Hemlibra je imel emicizumab v razponu odmerkov od 0,3 do 6 mg/kg pri bolnikih s hemofilijo A odmerku sorazmerno farmakokinetiko. Izpostavljenost (Cavg, ss) večkratnim odmerkom je primerljiva med odmerki 1,5 mg/kg enkrat na teden, 3 mg/kg enkrat na 2 tedna in
6 mg/kg enkrat na 4 tedne. Posebne populacije
Pediatrični bolniki
Vpliv starosti na farmakokinetiko emicizumaba so ocenili v populacijski farmakokinetični analizi, ki je zajela 5 dojenčkov (≥ 1 mesec do < 2 leti), 55 otrok (starih manj kot 12 let) in 50 mladostnikov (starih od 12 do 18 let) s hemofilijo A. Starost ni vplivala na farmakokinetiko emicizumaba pri pediatričnih bolnikih.
Starejši bolniki
Vpliv starosti na farmakokinetiko emicizumaba so ocenili v populacijski farmakokinetični analizi, ki
je zajela trinajst preiskovancev, starih 65 let ali več (noben preiskovanec ni bil starejši od 77 let). Relativna biološka uporabnost se je s starostjo zmanjšala, vendar med preiskovanci, starimi < 65 let, in preiskovanci, starimi ≥ 65 let, niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki emicizumaba.
Rasa
Populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih s hemofilijo A so pokazale, da rasa ni vplivala na farmakokinetiko emicizumaba. Prilagoditev odmerka glede na ta demografski dejavnik ni potrebna.
Spol
Podatkov pri bolnicah ni dovolj za dajanje zaključkov.
Okvara ledvic
Namenskih študij za ugotavljanje vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko emicizumaba niso izvedli.
Večina bolnikov s hemofilijo A v populacijski farmakokinetični analizi je imela normalno delovanje ledvic (n = 332, očistek kreatinina ≥ 90 ml/min) ali blago okvaro ledvic (n = 27, očistek kreatinina
60-89 ml/min). Blaga okvara ledvic ni vplivala na farmakokinetiko emicizumaba. Podatkov o uporabi zdravila Hemlibra pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je malo (le dva bolnika z očistkom kreatinina v območju od 30 do 59 ml/min), pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa jih ni. O vplivu zmerne in hude okvare ledvic na farmakokinetiko emicizumaba ne moremo sklepati.
Emicizumab je monoklonsko protitelo, ki se pretežno odstrani s katabolizmom (ne z izločanjem skozi ledvice), zato se pri bolnikih z okvaro ledvic ne pričakuje, da bi bilo odmerek treba prilagoditi.
Okvara jeter
Namenskih študij za ugotavljanje vpliva okvare jeter na farmakokinetiko emicizumaba niso izvedli. Večina bolnikov s hemofilijo A v populacijski farmakokinetični analizi je imela normalno delovanje jeter (bilirubin in AST ≤ ZMN, n = 300) ali blago okvaro jeter (bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN ali bilirubin od 1,0 do 1,5 × ZMN in kakršen koli AST, n = 51). Le 6 bolnikov je imelo zmerno okvaro jeter (1,5 × ZMN < bilirubin ≤ 3 × ZMN in kakršen koli AST). Blaga okvara jeter ni vplivala na farmakokinetiko emicizumaba (glejte poglavje 4.2). Varnosti in učinkovitosti emicizumaba niso posebej testirali pri bolnikih z okvaro jeter. V klinične študije so bili vključeni bolniki z blago in zmerno okvaro jeter. Podatkov o uporabi zdravila Hemlibra pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni.
Emicizumab je monoklonsko protitelo, ki se pretežno odstrani s katabolizmom (ne s presnovo v
jetrih), zato se pri bolnikih z okvaro jeter ne pričakuje, da bi bilo odmerek treba prilagoditi.
Druge posebne populacije
Na modelih je bilo prikazano, da manj pogosto odmerjanje pri bolnikih s hipoalbuminemijo in majhno telesno maso za njihovo starost povzroči manjše izpostavljenosti emicizumabu; simulacije nakazujejo, da bi ti bolniki še vedno imeli korist od klinično pomembnega nadzora krvavitve. Bolniki s takšnimi značilnostmi niso bili vključeni v klinične študije.
Farmacevtski podatki - Hemlibra 30 mg/ml
Med zdravilom Hemlibra ter polipropilenskimi ali polikarbonatnimi brizgami in iglami iz nerjavnega jekla niso opažali inkompatibilnosti.
Ker študij kompatibilnosti ni na voljo, se zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili.
Neodprta viala
Hemlibra 30 mg/ml raztopina za injiciranje
2 leti
Hemlibra 150 mg/ml raztopina za injiciranje
2 leti
Ko neodprte viale vzamete iz hladilnika, so lahko shranjene na sobni temperaturi (do 30 °C) do 7 dni.
Po shranjevanju na sobni temperaturi lahko neodprte viale daste nazaj v hladilnik. Če so shranjene zunaj hladilnika in jih nato daste nazaj v hladilnik, celotni čas zunaj hladilnika skupaj ne sme preseči 7 dni. Viale ne smejo biti nikoli izpostavljene temperaturam nad 30 °C. Viale, ki so bile shranjene na sobni temperaturi več kot 7 dni ali so bile izpostavljene temperaturam nad 30 °C, je treba zavreči.
Prebodena viala in napolnjena brizga
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po prenosu iz viale v brizgo. Če ni uporabljeno takoj, so čas in pogoji shranjevanja odgovornost uporabnika.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
Hemlibra 30 mg/ml raztopina za injiciranje
3-ml viala iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, laminiranim s fluoro-smolnim filmom, zaprtim z aluminijskim pokrovčkom z nameščeno sivo plastično snemno ploščico. Ena viala vsebuje 12 mg emicizumaba v 0,4 ml raztopine za injiciranje. Ena škatla vsebuje eno vialo.
3-ml viala iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, laminiranim s fluoro-smolnim filmom, zaprtim z aluminijskim pokrovčkom z nameščeno sinje modro plastično snemno ploščico. Ena viala vsebuje 30 mg emicizumaba v 1 ml raztopine za injiciranje. Ena škatla vsebuje eno vialo.
Hemlibra 150 mg/ml raztopina za injiciranje
3-ml viala iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, laminiranim s fluoro-smolnim filmom, zaprtim z aluminijskim pokrovčkom z nameščeno vijolično plastično snemno ploščico. Ena viala vsebuje 60 mg emicizumaba v 0,4 ml raztopine za injiciranje. Ena škatla vsebuje eno vialo.
3-ml viala iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, laminiranim s fluoro-smolnim filmom, zaprtim z aluminijskim pokrovčkom z nameščeno turkizno plastično snemno ploščico. Ena viala vsebuje 105 mg emicizumaba v 0,7 ml raztopine za injiciranje. Ena škatla vsebuje eno vialo.
3-ml viala iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, laminiranim s fluoro-smolnim filmom, zaprtim z aluminijskim pokrovčkom z nameščeno rjavo plastično snemno ploščico. Ena viala vsebuje 150 mg emicizumaba v 1 ml raztopine za injiciranje. Ena škatla vsebuje eno vialo.
3-ml viala iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, laminiranim s fluoro-smolnim filmom, zaprtim z aluminijskim pokrovčkom z nameščeno rumeno plastično snemno ploščico. Ena viala vsebuje 300 mg emicizumaba v 2 ml raztopine za injiciranje. Ena škatla vsebuje eno vialo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Raztopina zdravila Hemlibra je sterilna, za uporabo pripravljena raztopina brez konzervansov za
subkutano injiciranje, ki je ni treba razredčiti.
Zdravilo Hemlibra je treba pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebuje delcev in da ni obarvano. Zdravilo Hemlibra je brezbarvna do rumenkasta raztopina. Če so v raztopini vidni delci ali je spremenjene barve, jo je treba zavreči.
Ne pretresajte.
Viale z raztopino zdravila Hemlibra za injiciranje so le za enkratno uporabo.
Za odvzem raztopine zdravila Hemlibra iz viale in njeno subkutano injiciranje so potrebne injekcijska brizga, igla za prenos s filtrom ali adapter za vialo s filtrom in igla za injiciranje.
Za njihove priporočene lastnosti glejte spodaj:
Za injiciranje do 1 ml raztopine treba uporabiti 1-ml brizgo, za injiciranje več kot 1 ml in do 2 ml pa je treba uporabiti 2- ali 3-ml brizgo.
Za navodila za ravnanje v primeru uporabe vsebine več vial v eni brizgi glejte "Navodila za uporabo" z zdravilom Hemlibra. Za pripravo predpisanega odmerka se v eni injekciji ne sme združevati vial zdravila Hemlibra z različno koncentracijo zdravila (30 mg/ml in 150 mg/ml).
-
ml brizga
Merila: Prozorna polipropilenska ali polikarbonatna brizga z Luer-lock priključkom in merilno skalo 0,01 ml.
-
do 3-ml brizga
Merila: Prozorna polipropilenska ali polikarbonatna brizga z Luer-lock priključkom in merilno skalo 0,1 ml.
Igla za prenos s filtrom
Merila za iglo za prenos s filtrom: izdelana iz nerjavnega jekla, z Luer-lock priključkom, debeline
18 G, dolžine 35 mm (1½″), z vgrajenim 5-mikrometrskim filtrom in ima po možnosti poltopo konico. Adapter za vialo s filtrom
Merila za adapter za vialo s filtrom: izdelan iz polipropilena, z Luer-lock priključkom, z vgrajenim 5-mikrometrskim filtrom in ustreza vratu viale z zunanjim premerom 15 mm.
Igla za injiciranje
Merila: izdelana iz nerjavnega jekla, z Luer-lock priključkom, debeline 26 G (sprejemljiv razpon debeline: 25-27 G), dolžine po možnosti 9 mm (3/8″) oz. največ 13 mm (½″), po možnosti z varnostnim pripomočkom za iglo.
Za dodatne informacije o uporabi zdravila glejte poglavje 4.2 in navodilo za uporabo (poglavje 7 Navodila za uporabo).
Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.