Gliolan 30 mg/ml prašek za peroralno raztopino

Zdravilo Gliolan je indicirano za vizualizacijo malignega tkiva pri odraslih med kirurškim posegom zaradi malignega glioma (III. in IV. stopnje po SZO).

Zdravilo smejo uporabljati samo nevrokirurgi z izkušnjami pri operacijah malignih gliomov in s poglobljenim znanjem funkcionalne anatomije možganov, ki so zaključili tečaj iz opravljanja kirurških posegov, vodenih s fluorescenco.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 20 mg 5-ALA HCl na kilogram telesne mase.

Skupno število steklenic, potrebnih za doseganje nameravanega odmerka za posamičnega bolnika, se lahko določi s spodnjo enačbo (zaokroženo na naslednjo polno steklenico):

Telesna masa bolnika (kg) Število steklenic = ——————————————

75 kg/steklenico

Količino dajanja, potrebno za doseganje nameravanega odmerka za posamičnega bolnika, se lahko

izračuna s spodnjo enačbo:

Telesna masa bolnika (kg) x 20 mg/kg

Količina dajanja (ml) = ———————————————————

30 mg/ml

Okvara ledvic ali jeter

Raziskav pri bolnikih s klinično pomembno jetrno ali ledvično okvaro niso opravili. Zato morate biti

pri uporabi tega zdravila pri teh bolnikih previdni.

Starejši

Ni posebnih navodil za uporabo pri starejših bolnikih z normalnim delovanjem organov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Gliolan pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Raztopino je treba dati peroralno tri ure (interval 2–4 ur) pred anestezijo. Uporaba 5-ALA v drugih okoliščinah, razen v tistih, v katerih se je uporabljala v kliničnih preskušanjih, ima lahko za posledico neznana tveganja.

Če je operacija odložena za več kot 12 ur, je treba operacijo ponovno načrtovati za naslednji dan ali

kasneje. 2 do 4 ure pred anestezijo se lahko vzame še en odmerek tega zdravila.

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino ali porfirine;

• Akutni ali kronični znaki porfirije;

• Nosečnost (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Fluorescenca možganskega tkiva, ki jo sproži 5-ALA, ne daje informacij o osnovni nevrološki funkciji tkiva. Zato je treba pri resekciji fluorescirajočega tkiva temeljito pretehtati njegovo nevrološko funkcijo.

Zlasti je treba biti pozoren pri bolnikih, pri katerih je tumor v neposredni bližini območja s pomembno nevrološko funkcijo, in pri bolnikih z obstoječim fokalnim deficitom (npr. afazija, motnje vida in pareza), ki se ne izboljša pri zdravljenju s kortikosteroidi. Ugotovili so, da pri teh bolnikih resekcija, vodena s fluorescenco, poveča tveganje za kritični nevrološki primanjkljaj. Treba je vzdrževati varno razdaljo vsaj 1 centimeter od elokventnih območij korteksa ne glede na stopnjo fluorescence.

Pri vseh bolnikih, ki imajo tumor v bližini območja s pomembno nevrološko funkcijo, je treba uporabiti pred- ali intraoperativne ukrepe, s katerimi se določi položaj tega območja glede na tumor in tako ohrani varno razdaljo.

Pri uporabi 5-ALA za intraoperativno vizualizacijo malignih gliomov se lahko pojavijo lažni negativni in lažni pozitivni rezultati. Ne-fluorescentno tkivo v operativnem polju pri bolnikih z gliomom ne izključuje prisotnosti tumorja. Na drugi strani lahko vidimo fluorescenco v predelih nenormalnega možganskega tkiva (na primer reaktivnih astrocitov, atipičnih celic), nekrotičnega tkiva, vnetja, infekcij (na primer glivičnih ali bakterijskih infekcij in abscesov), limfomov centralnega živčevja ali metastaz iz drugih vrst tumorjev.

Po uporabi tega zdravila bolnik 24 ur ne sme izpostavljati oči in kože virom močne svetlobe (npr. osvetlitvi za kirurške posege, neposredni sončni svetlobi ali bleščeči osvetlitvi prostorov).

Treba se je izogibati sočasni uporabi drugih potencialno fototoksičnih snovi (npr. tetraciklinov,

sulfonamidov, fluorokinolonov, ekstraktom hipericina) (glejte tudi poglavje 5.3).

24 ur po uporabi se je treba izogibati tudi uporabi drugih potencialno hepatotoksičnih zdravil.

Pri bolnikih z obstoječo kardiovaskularno boleznijo je treba to zdravilo uporabljati previdno, saj so poročila v literaturi pokazala, da lahko pride do zmanjšanja sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka, sistoličnega in diastoličnega tlaka pljučne arterije in pljučne vaskularne rezistence.

Bolniki vsaj 2 tedna po uporabi zdravila Gliolan ne smejo biti izpostavljeni nobenem

fotosenzitirajočem sredstvu.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov ali pa so ti omejeni, o uporabi 5-ALA pri nosečnicah. Nekatere študije na živalih kažejo na embriotoksično aktivnost uporabe 5-ALA in izpostavljenosti svetlobi (glejte poglavje 5.3). Zato zdravila Gliolan ne smete uporabljati pri nosečnicah.

Dojenje

Ni znano, ali se 5-ALA ali njen presnovek protoporfirin IX (PPIX) izloča v materino mleko. Izločanja 5-ALA ali PPIX v mleko pri živalih niso raziskovali. Dojenje je treba prekiniti v obdobju 24 ur po uporabi tega zdravila.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu 5-ALA na plodnost.

Podatek ni potreben. Zdravljenje samo bo imelo učinek na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, ki so jih opazili po uporabi tega zdravila pri resekciji glioma, vodeni s fluorescenco,

so razdeljeni v naslednji dve skupini:

• takojšnje reakcije, ki se pojavijo po peroralni uporabi zdravila, pred anestezijo (= neželeni učinki, značilni za učinkovino);

• kombinirani učinki 5-ALA, anestezije in resekcije tumorja (= neželeni učinki, značilni za

postopek).

Najbolj resni stranski učinki vključujejo anemijo, trombocitopenijo, levkocitozo, nevrološke motnje in tromboembolijo. Pogosto opaženi stranski učinki so bruhanje, slabost in povišanje bilirubina alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, gama glutamiltransferaze in amilaze v krvi.

Tabelarični povzetek neželenih učinkov Zelo pogosti (≥1/10)

Pogosti (≥1/100 do <1/10) Občasni (≥1/1000 do <1/100) Redki (≥1/10 000 do <1/1000) Zelo redki (<1/10 000)

Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, značilni za učinkovino

Neželeni učinki, povezani s postopkom

Obseg in pogostnost nevroloških neželenih učinkov, povezanih s postopkom, sta odvisna od položaja tumorja na možganih in stopnje resekcije tumorskega tkiva, ki leži v elokventnih območjih možganov (glejte poglavje 4.4).

Opis izbranih neželenih učinkov

V enokračni študiji, v kateri je sodelovalo 21 zdravih moških prostovoljcev, so z neposredno izpostavljenostjo UVA-svetlobi v obdobju 24 ur po peroralni uporabi 20 mg 5-ALA HCl/kg telesne mase lahko izzvali eritem kože. Pri 1 od 21 prostovoljcev so poročali o neželenem učinku zdravila, blagi navzei, ki je bila povezana z jemanjem zdravila.

V drugem enocentričnem preskušanju je 21 bolnikov z malignim gliomom prejelo 0,2, 2 ali 20 mg

5-ALA HCl/kg telesne mase, čemur je sledila resekcija tumorja, vodena s fluorescenco. Edini neželeni učinek, o katerem so poročali v tem preskušanju, je bil primer blage sončne opekline pri enem bolniku, ki je prejel največji odmerek.

V preskušanju z enim krakom, v katerem je sodelovalo 36 bolnikov z malignim gliomom, so o neželenih učinkih zdravila poročali pri 4 bolnikih (blaga diareja pri enem bolniku, zmerna hipestezija pri enem bolniku, zmerna mrzlica pri enem bolniku in arterijska hipotenzija 30 minut po zaužitju

5-ALA pri enem bolniku). Vsi bolniki so prejeli zdravilo v odmerku 20 mg/kg telesne mase in vsem so

opravili resekcijo, vodeno s fluorescenco. Čas sledenja je bil 28 dni.

V primerjalnem, neslepem preskušanju III. faze (MC-ALS.3/GLI) je 201 bolnik z malignim gliomom prejel 5-ALA HCl v odmerku 20 mg/kg telesne mase, med njimi pa so pri 176 bolnikih opravili resekcijo, vodeno s fluorescenco, ki ji je sledila radioterapija. Pri 173 bolnikih so opravili standardno resekcijo brez uporabe zdravila, nato pa so prejemali radioterapijo. Čas sledenja je bil vsaj 180 dni po uporabi zdravila. O neželenih učinkih, ki so vsaj morebiti povezani z uporabo zdravila, so poročali pri 2/201 bolnikov (1,0 %): blago bruhanje 48 ur po kirurškem posegu in blaga fotosenzitivnost 48 ur po kirurškem posegu v preskušanju. En bolnik je pomotoma prejel prevelik odmerek zdravila (3000 mg namesto 1580 mg). Respiratorno insuficienco, o kateri so poročali pri tem bolniku, so obravnavali s prilagoditvijo ventilacije in jo v celoti odpravili. Pri bolnikih, ki so prejeli 5-ALA, so opazili izrazitejše prehodno zvišanje jetrnih encimov brez kliničnih simptomov. Najvišje vrednosti so se pojavile med 7. in 14. dnevom po uporabi. Opazili so zvišane ravni amilaze, skupnega bilirubina in levkocitov ter znižane ravni trombocitov in eritrocitov, vendar razlike med skupinami bolnikov niso bile statistično pomembne.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V kliničnem preskušanju so 63-letnemu bolniku z znano kardiovaskularno boleznijo pomotoma dali prevelik odmerek 5-ALA HCl (3.000 mg namesto 1.580 mg). Med kirurškim posegom je prišlo do respiratorne insuficience, ki so jo obravnavali s prilagoditvijo ventilacije. Po kirurškem posegu je imel bolnik tudi eritem obraza. Izjavili so, da je bil bolnik bolj izpostavljen svetlobi, kot je bilo dovoljeno v preskušanju. Respiratorna insuficienca in eritem sta bila popolnoma odpravljena.

Ob prevelikem odmerjanju je treba po potrebi uporabiti podporne ukrepe, vključno z zadostno zaščito pred viri močne svetlobe (npr. neposredna sončna svetloba).