Tasigna 200 mg trde kapsule
- Nilotinib
- PC*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tasigna 200 mg
Zdravilo Tasigna je indicirano za zdravljenje:
-
odraslih in pediatričnih bolnikov z novo odkrito kronično mieloično levkemijo (KML) s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi,
-
odraslih bolnikov s kronično ali pospešeno fazo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia in z rezistenco na predhodno zdravilo ali z neprenašanjem predhodnega zdravila, vključno z imatinibom. Podatki o učinkovitosti pri bolnikih s KML v blastni krizi niso dostopni.
-
pediatričnih bolnikov s kronično fazo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia in z rezistenco na predhodno zdravilo ali z neprenašanjem predhodnega zdravila, vključno z imatinibom.
Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v diagnostiki in zdravljenju bolnikov s KML.
Odmerjanje
Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler je pri bolniku mogoče opaziti klinične koristi oziroma do pojava nesprejemljive toksičnosti.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak naj vzame naslednji običajni predpisani odmerek.
Odmerjanje za odrasle bolnike s KML s prisotnim kromosomom Philadelphia
Priporočeni odmerek je:
- 300 mg dvakrat dnevno pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi,
- 400 mg dvakrat dnevno pri bolnikih s kronično ali pospešeno fazo KML z rezistenco na predhodno zdravilo ali z neprenašanjem predhodnega zdravila.
Odmerjanje za pediatrične bolnike s KML s prisotnim kromosomom Philadelphia
Pri pediatričnih bolnikih je odmerjanje individualno in temelji na telesni površini (mg/m2).
Priporočeni odmerek nilotiniba je 230 mg/m2 dvakrat na dan, zaokrožen na najbližji mnogokratnik 50-miligramskega odmerka (do najvišjega posameznega odmerka 400 mg) (glejte preglednico 1). Za doseganje izbranega odmerka je mogoče kombinirati različne jakosti trdih kapsul zdravila Tasigna.
Z zdravljenjem pediatričnih bolnikov, ki so stari manj kot 2 leti, ni nobenih izkušenj. O uporabi pri novo odkritih pediatričnih bolnikih, ki so stari manj kot 10 let, ni na voljo nobenih podatkov, malo podatkov pa je na voljo o uporabi pri pediatričnih bolnikih, ki so stari manj kot 6 let in so na imatinib rezistentni ali ga ne prenašajo.
Preglednica 1 Sistem odmerjanja nilotiniba 230 mg/m2 dvakrat na dan pri pediatričnih bolnikih
|
telesna površina |
odmerek v mg (dvakrat na dan) |
|
do 0,32 m2 |
50 mg |
|
0,33 – 0,54 m2 |
100 mg |
|
0,55 – 0,76 m2 |
150 mg |
|
0,77 – 0,97 m2 |
200 mg |
|
0,98 – 1,19 m2 |
250 mg |
|
1,20 – 1,41 m2 |
300 mg |
|
1,42 – 1,63 m2 |
350 mg |
|
≥1,64 m2 |
400 m |
Odrasli bolniki s KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi, ki so prejemali nilotinib kot zdravilo za zdravljenje prvega izbora in so dosegli trajen globok molekularni odziv (MR 4.5- molecular response)
O prekinitvi zdravljenja se lahko razmisli pri odraslih bolnikih, ki so za to primerni, ki imajo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+) v kronični fazi bolezni in so nilotinib v odmerku 300 mg dvakrat na dan prejemali že najmanj 3 leta, če pri njih globok molekularni odziv traja že najmanj eno leto, kar je treba oceniti tik pred prekinitvijo zdravljenja. O prekinitvi zdravljenja z nilotinibom lahko odloča le zdravnik, ki imaizkušnje zzdravljenjem bolnikov s KML (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Pri primernih bolnikih, ki prekinejo zdravljenje z nilotinibom, je treba spremljati raven prepisov BCR-ABL in kompletno krvno sliko skupaj z diferencialno krvno sliko v prvem letu enkrat na mesec, v drugem letu enkrat na 6 tednov, nato pa enkrat na 12 tednov. Spremljanje ravni prepisov BCR-ABL je treba izvajati s kvantitativno diagnostično preiskavo, ki je validirana za merjenje ravni molekularnega odziva po mednarodni lestvici (IS - international scale) z občutljivostjo z najmanj MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).
Pri bolnikih, pri katerih v obdobju brez zdravljenja pride do izgube odziva MR 4
(MR 4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), ne pa tudi do izgube glavnega molekularnega odziva (MMR - major molecular response) (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS), je treba raven prepisov BCR-ABL spremljati enkrat na 2 tedna, dokler se raven prepisov BCR-ABL ne vrne v okvir odzivov med MR 4 in MR 4.5. Bolniki, ki ohranijo raven prepisov BCR-ABL v okviru med odzivoma MMR in MR 4 pri najmanj 4 zaporednih meritvah, lahko ponovno začnejo z osnovnim režimom zdravljenja.
Bolniki, pri katerih pride do izgube odziva MMR, morajo ponovno začeti z zdravljenjem v 4 tednih od takrat, ko je bilo ugotovljeno poslabšanje po remisiji. Ponovno zdravljenje z nilotinibom je treba začeti z odmerkom 300 mg dvakrat na dan ali z znižano ravnijo odmerjanja 400 mg enkrat na dan, če je bolnik pred prekinitvijo zdravljenja prejemal nižje odmerke. Pri bolnikih, ki ponovno začno prejemati nilotinib, je treba spremljati raven prepisov BCR-ABL enkrat na mesec, dokler ponovno ne dosežejo odziva MMR, nato pa enkrat na 12 tednov (glejte poglavje 4.4).
Odrasli bolniki, ki imajo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi in so dosegli trajen globok molekularni odziv (MR 4.5) v času zdravljenja z nilotinibom po predhodnem zdravljenju z imatinibom
O prekinitvi zdravljenja se lahko razmisliti pri odraslih bolnikih, ki so za to primerni, ki imajo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+) v kronični fazi in so nilotinib prejemali že najmanj 3 leta, če pri njih globok molekularni odziv traja že najmanj eno leto, kar je treba oceniti tik pred prekinitvijo zdravljenja. O prekinitvi zdravljenja z nilotinibom lahko odloča le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s KML (glejte poglavji 4.4 in 5.1)
Pri primernih bolnikih, ki prekinejo zdravljenje z nilotinibom, je treba spremljati raven prepisov BCR-ABL in kompletno krvno sliko skupaj z diferencialno krvno sliko v prvem letu enkrat na mesec, v drugem letu enkrat na 6 tednov, nato pa enkrat na 12 tednov. Spremljanje ravni prepisov BCR-ABL je treba izvajati s kvantitativno diagnostično preiskavo, ki je validirana za merjenje ravni molekularnega odziva po mednarodni lestvici (IS) z občutljivostjo za zaznavanje z najmanj MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).
Če v obdobju brez zdravljenja pride do potrjene izgube odziva MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS (kar pomeni izvid izgube odziva MR 4 pri dveh zaporednih meritvah s presledkom najmanj 4 tedne) ali do izgube glavnega molekularnega odziva (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS), mora bolnik ponovno začeti z zdravljenjem v 4 tednih od takrat, ko je bilo ugotovljeno poslabšanje po remisiji. Ponovno zdravljenje z nilotinibom je treba začeti z odmerkom bodisi 300 mg ali 400 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, ki ponovno začno prejemati nilotinib, je treba spremljati raven prepisov BCR-ABL enkrat na mesec, dokler ponovno ne dosežejo že prej dosežene ravni glavnega molekularnega odziva ali odziva MR 4, nato pa enkrat na 12 tednov (glejte poglavje 4.4).
Prilagoditve in modifikacije odmerkov
Lahko se zgodi, da je treba zdravljenje z zdravilom Tasigna začasno prekiniti in/ali zmanjšati odmerek zaradi hematološke toksičnosti (nevtropenije, trombocitopenije), ki ni povezana z osnovno levkemično boleznijo (glejte preglednico 2).
Preglednica 2 Prilagoditve odmerkov pri nevtropeniji in trombocitopeniji
| odrasli bolniki z novo odkrito KML v kronični fazi pri odmerku 300 mg dvakrat dnevno in rezistenca na imatinib ali neprenašanje imatiniba v kronični fazi KML pri odmerku 400 mg dvakrat dnevno |
ANC* <1,0 x 109/l in/ali število trombocitov <50 x 109/l |
|
| odrasli bolniki z rezistenco na imatinib ali neprenašanjem imatiniba v pospešeni fazi KML pri odmerku 400 mg dvakrat dnevno | ANC* <1,0 x 109/l in/ali število trombocitov <50 x 109/l |
|
|
pediatrični bolniki z novo odkrito KML v kronični fazi pri odmerku 230 mg/m2 dvakrat na dan in bolniki z rezistenco na imatinib ali neprenašanjem imatiniba v kronični fazi KML pri 230 mg/m2 dvakrat na dan |
ANC* <1,0 x 109/l in/ali število trombocitov <50 x 109/l |
|
*ANC = absolutno število nevtrofilcev
Če pride do klinično pomembne zmerne ali hude nehematološke toksičnosti, je treba odmerjanje prekiniti in bolnika ustrezno spremljati in zdraviti. Ko toksičnost izzveni, se pri odraslih bolnikih, ki imajo novo odkrito KML v kronični fazi in so prej prejemali odmerek 300 mg, in pri odraslih bolnikih, ki imajo KML v kronični ali pospešeni fazi in rezistenco na imatinib ali ne prenašajo imatiniba, prej pa so prejemali odmerek 400 mg, sme ponovno začeti zdravljenje z odmerki 400 mg enkrat dnevno, pri pediatričnih bolnikih, ki so prej prejemali odmerek 230 mg/m2 dvakrat dnevno, pa se sme ponovno začeti zdravljenje z odmerki 230 mg/m2 enkrat dnevno. Če je odrasli bolnik že prej prejemal 400 mg enkrat na dan ali pediatrični bolnik 230 mg/m2 enkrat dnevno, mu je treba zdravljenje dokončno ukiniti. Ponovno stopnjevanje odmerka na začetni odmerek 300 mg dvakrat dnevno pri odraslih bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi ali na 400 mg dvakrat dnevno pri odraslih bolnikih z rezistenco na imatinib ali neprenašanjem imatiniba v kronični ali pospešeni fazi KML ter na 230 mg/m2 dvakrat dnevno pri pediatričnih bolnikih je treba pretehtati, če kaže, da je to klinično primerno.
Zvišana koncentracija lipaze v serumu: Pri zvišanju koncentracije lipaze stopnje 3-4 je treba pri odraslih bolnikih znižati odmerek na 400 mg enkrat dnevno ali prekiniti zdravljenje. Pri pediatričnih bolnikih je treba zdravljenje prekiniti, dokler se vrednosti ne znižajo do stopnje ≤1. Po takem znižanju je pri bolnikih, ki so prej prejemali odmerek 230 mg/m2 dvakrat na dan, mogoče zdravljenje ponovno začeti z odmerjanjem 230 mg/m2 enkrat na dan. Če je bolnik že prej prejemal 230 mg/m2 enkrat na dan, mu je treba zdravljenje dokončno ukiniti. Koncentracijo lipaze v serumu je treba določati enkrat mesečno oziroma v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.4).
Zvišane koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz: Pri zvišanju koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz stopnje 3-4 pri odraslih bolnikih je treba znižati odmerek na 400 mg enkrat dnevno ali prekiniti zdravljenje. Pri zvišanju koncentracije bilirubina stopnje ≥2 ali zvišanju koncentracij jetrnih aminotransferaz stopnje ≥3 pri pediatričnih bolnikih je treba zdravljenje prekiniti, dokler se vrednosti ne znižajo do stopnje ≤1. Po takem znižanju je pri bolnikih, ki so prej prejemali odmerek 230 mg/m2 dvakrat na dan, mogoče zdravljenje ponovno začeti z odmerjanjem 230 mg/m2 enkrat na dan. Če je bolnik že prej prejemal 230 mg/m2 enkrat na dan in za izboljševanje do stopnje ≤1 potrebuje več kot 28 dni, mu je treba zdravljenje dokončno ukiniti. Koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz v serumu je treba določati enkrat mesečno oziroma v skladu s kliničnimi indikacijami.
Posebne skupine bolnikov
Starostniki
Približno 12 % oseb v študijah faze III pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi in približno 30 % oseb v študijah faze II pri bolnikih z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba v kronični ali pospešeni fazi KML je bilo starih 65 let ali več. Pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso opažali večjih razlik glede varnosti in učinkovitosti v primerjavi z odraslimi, starimi 18 do 65 let.
Okvara ledvic
Kliničnih študij pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic niso izvajali.
Ker se nilotinib in njegovi metaboliti ne izločajo preko ledvic, pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati znižanja celotnega telesnega očistka.
Okvara jeter
Okvara jeter le malo vpliva na farmakokinetiko nilotiniba. Pri bolnikih z okvaro jeter prilagajanje odmerkov predvidoma ni potrebno. Kljub temu je pri zdravljenju bolnikov z okvaro jeter potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Bolezni srca
V kliničnih študijah so bile neurejene ali klinično pomembne bolezni srca (kot so nedavni miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje, nestabilna angina pektoris ali klinično pomembna bradikardija) izključitveni kriterij. Pri bolnikih s pomembnimi boleznimi srca je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Pri zdravljenju z nilotinibom so poročali o zvišanih vrednostih celokupnega holesterola v serumu (glejte poglavje 4.4). Vrednosti maščob v krvi je treba določiti pred začetkom zdravljenja z nilotinibom ter 3 in 6 mesecev po začetku zdravljenja, nato pa jih je med kroničnim zdravljenjem treba določati najmanj enkrat na leto.
Pri zdravljenju z nilotinibom so poročali o zvišanih vrednostih glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4). Vrednosti glukoze v krvi je treba določiti pred začetkom zdravljenja z nilotinibom in jih nato spremljati ves čas zdravljenja.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Tasigna pri pediatričnih bolnikih, ki imajo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi in so stari od 2 leti do manj kot 18 let, sta dokazani (glejte poglavja 4.8, 5.1 in 5.2). Pri pediatričnih bolnikih, ki so stari manj kot 2 leti in imajo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v pospešeni fazi ali blastni krizi, ni nobenih izkušenj z uporabo zdravila Tasigna. O uporabi pri novo odkritih pediatričnih bolnikih, ki so stari manj kot 10 let, ni na voljo nobenih podatkov, malo podatkov pa je na voljo o uporabi pri pediatričnih bolnikih, ki so stari manj kot 6 let in so na imatinib rezistentni ali ga ne prenašajo.
Način uporabe
Zdravilo Tasigna je treba jemati dvakrat dnevno s približno 12-urnim presledkom. Zdravila se ne sme jemati s hrano. Trde kapsule je treba pogoltniti cele z vodo. Hrane se ne sme uživati 2 uri pred zaužitjem odmerka in vsaj eno uro po zaužitju odmerka.
Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti trde kapsule, je mogoče vsebino vsake trde kapsule zmešati v čajni žlički jabolčnega soka (ali jabolčne kaše), kar mora bolnik zaužiti takoj. Pri tem se ne sme uporabiti več kot ene čajne žličke jabolčnega soka in nobenega drugega živila, ki ni jabolčni sok (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zaviranje delovanja kostnega mozga
Zdravljenje z nilotinibom je povezano s trombocitopenijo, nevtropenijo in anemijo (stopnje 3 in 4 po enotnih kriterijih za vrednotenje neželenih učinkov Zveznega inštituta za raka - National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria). Do tega pride pogosteje pri bolnikih s KML in z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba, zlasti pri tistih s pospešeno fazo KML. V prvih 2 mesecih je treba pregledati kompletno krvno sliko vsaka dva tedna, kasneje pa enkrat mesečno oziroma glede na klinične potrebe. Zaviranje delovanja kostnega mozga je bilo večinoma reverzibilno in so ga običajno uravnavali s prekinitvijo ali z zmanjšanjem odmerjanja zdravila Tasigna (glejte poglavje 4.2).
Podaljšanje intervala QT
Ugotovili so, da nilotinib podaljšuje repolarizacijo srčnih prekatov v odvisnosti od koncentracije, kar se kaže kot podaljšanje intervala QT pri merjenju površinskih odvodov EKG pri odraslih in pediatričnih bolnikih.
V študiji faze III je pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi, ki so prejemali odmerek 300 mg nilotiniba dvakrat dnevno, v ravnovesnem stanju prišlo do srednjega časovno povprečnega podaljšanja intervala QTcF za 6 milisekund glede na izhodišče. Interval QTcF pri nobenem od bolnikov ni bil daljši od 480 milisekund. Epizod “torsade de pointes” niso opažali.
V študiji faze II je pri bolnikih v kronični in v pospešeni fazi KML, ki so bili rezistentni na zdravljenje z imatinibom oziroma ga niso prenašali in so prejemali odmerek 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno, v ravnovesnem stanju prišlo do srednjega časovno povprečnega podaljšanja intervala QTcF za 5 oziroma 8 milisekund glede na izhodišče. Pri manj kot 1 % teh bolnikov so opažali interval QTcF, ki je bil daljši od 500 milisekund. V kliničnih študijah niso opažali epizod “torsade de pointes”.
V študiji z zdravimi prostovoljci, pri katerih so bile izpostavljenosti zdravilu podobne kot pri bolnikih, je bila časovno povprečna srednja sprememba trajanja QTcF glede na izhodišče z odšteto spremembo pri placebu 7 milisekund (IZ ± 4 milisekunde). Pri nobenem od prostovoljcev trajanje QTcF ni preseglo 450 milisekund. Poleg tega v obdobju preskušanja niso opažali nobenih klinično pomembnih
aritmij, še posebno niso opažali epizod “torsade de pointes” (niti prehodnih niti trajnih).
Pri neustreznem sočasnem jemanju nilotiniba z močnimi zaviralci CYP3A4 in/ali z zdravili, za katera je znano, da lahko podaljšujejo interval QT, in/ali s hrano, lahko pride do pomembnega podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 4.5). Hipokaliemija in hipomagneziemija lahko še dodatno okrepita ta učinek. Podaljšanje intervala QT lahko za bolnika pomeni izpostavljenost smrtni nevarnosti.
Zdravilo Tasigna je treba uporabljati previdno pri bolnikih, pri katerih je podaljšanje intervala QTc že
prisotno oziroma obstaja pomembno tveganje, da do njega pride, kot so bolniki:
-
s prirojeno dolgim intervalom QT,
-
z neurejeno ali klinično pomembno boleznijo srca, vključno z nedavnim miokardnim infarktom, s kongestivnim srčnim popuščanjem, z nestabilno angino pektoris ali s klinično pomembno bradikardijo,
-
ki jemljejo antiaritmična zdravila ali druga sredstva, ki povzročajo podaljšanje intervala QT.
Priporočljivo je natančno spremljanje učinka na interval QTc ter opravljanje izhodiščne EKG preiskave pred začetkom zdravljenja z nilotinibom in kadar je klinično potrebno. Pred uporabo zdravila Tasigna je treba odpraviti hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, med zdravljenjem pa redno spremljati vrednosti kalija in magnezija v krvi.
Nenadna smrt
Pri bolnikih, s kronično ali s pospešeno fazo KML in z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba, ki so imeli pomembne dejavnike tveganja za srčne bolezni ali so imeli srčno bolezen v preteklosti, so občasno (v 0,1 do 1 %) poročali o nenadni smrti. Pogosto so imeli ti bolniki poleg raka še druge sočasne bolezni in so sočasno jemali še druga zdravila. Poleg tega bi bila lahko vpletena tudi nenormalna repolarizacija srčnih prekatov. V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi niso poročali o primerih nenadne smrti.
Zastajanje tekočine in edemi
V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML so občasno (0,1 do 1 %) opažali hude oblike zastajanja tekočine zaradi uporabe zdravila, kot so plevralni izliv, pljučni edem in perikardialni izliv. O podobnih dogodkih so poročali tudi v obdobju trženja zdravila. Nepričakovan, hiter porast teže je treba temeljito raziskati. Če se med zdravljenjem z nilotinibom pojavijo znaki hudega zastajanja tekočine, je treba oceniti vzroke in bolnike ustrezno zdraviti (za navodila glede ukrepanja pri pojavu nehematoloških toksičnosti glejte poglavje 4.2).
Srčnožilni dogodki
O srčnožilnih dogodkih so poročali v randomizirani študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML in v obdobju trženja zdravila. V navedeni študiji, v kateri je bila mediana časa prejemanja zdravila
60,5 meseca, so srčnožilni dogodki stopnje 3 in 4 vključevali periferno arterijsko okluzivno bolezen (1,4 % pri odmerku 300 mg in 1,1 % pri odmerku 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno), ishemično srčno bolezen (2,2 % pri odmerku 300 mg in 6,1 % pri odmerku 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno) in ishemične možganskožilne dogodke (1,1 % pri odmerku 300 mg in 2,2 % pri odmerku 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno). Bolnike je treba podučiti, da v primeru pojava akutnih znakov ali simptomov srčnožilnih dogodkov takoj poiščejo zdravniško pomoč. Oceniti je treba bolnikov srčnožilni status in tekom zdravljenja z nilotinibom redno spremljati dejavnike srčnožilnega tveganja in jih obravnavati v skladu s standardnimi smernicami. Za obvladovanje dejavnikov srčnožilnega tveganja je treba predpisati ustrezno zdravljenje (za navodila glede ukrepanja pri pojavu nehematoloških toksičnosti glejte poglavje 4.2).
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce BCR-ABL tirozin-kinaze. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.
Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z nilotinibom testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa
B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z nilotinibom, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glejte poglavje 4.8).
Posebno spremljanje odraslih bolnikov, ki imajo Ph+ KML v kronični fazi in so dosegli trajen globok
molekularni odziv
Primernost za prekinitev zdravljenja
O prekinitvi zdravljenja je mogoče razmisliti pri za to primernih bolnikih, pri katerih je potrjeno izražanje tipičnih prepisov BCR-ABL e13a2/b2a2 ali e14a2/b3a2. Za kvantifikacijo BCR-ABL, vrednotenje globine molekularnega odziva in določanje možnosti za poslabšanje po molekularni remisiji in prekinitvi zdravljenja z nilotinibom morajo biti pri bolnikih prisotni tipični prepisi BCR-ABL.
Spremljanje bolnikov, ki prekinejo zdravljenje
Pri bolnikih, ki so primerni za prekinitev zdravljenja, je treba pogosto določati raven prepisov BCR-ABL s kvantitativno diagnostično preiskavo, ki je validirana za meritev ravni molekularnega odziva z občutljivostjo za zaznavanje z najmanj MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS). Raven prepisov BCR-ABL je treba meriti pred prekinitvijo zdravljenja in v času prekinitve (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Če pride do izgube glavnega molekularnega odziva (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) pri bolnikih s KML, ki so prejemali nilotinib kot zdravilo prve ali druge linije, ali do potrjene izgube odziva MR 4 (kar pomeni izvid izgube odziva MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) pri dveh zaporednih meritvah s presledkom najmanj 4 tedne) pri bolnikih s KML, ki so prejemali nilotinib kot zdravilo druge linije, je treba ponovno začeti z zdravljenjem v 4 tednih od takrat, ko je ugotovljeno poslabšanje po remisiji. V obdobju brez zdravljenja lahko pride do molekularnega relapsa, podatki o dolgoročnih izidih pa še niso na voljo. Iz tega razloga je ključnega pomena pogosto določanje ravni prepisov
BCR-ABL in kompletne krvne slike skupaj z diferencialno krvno sliko z namenom ugotavljanja morebitnega poslabšanja po remisiji (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, ki ne dosežejo odziva MMR v treh mesecih po ponovni uvedbi zdravljenja, je treba izvesti preiskavo glede mutacije na predelu za BCR-ABL kinazo.
Laboratorijske preiskave in spremljanje
Vrednosti maščob v krvi
V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML je pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno, prišlo do zvišanja vrednosti celokupnega holesterola 3. do
4. stopnje, pri čemer pa v skupini z odmerkom 300 mg dvakrat dnevno zvišanja 3. do 4. stopnje niso opazili (glejte poglavje 4.8). Vrednosti maščob v krvi je priporočeno določiti pred začetkom zdravljenja z nilotinibom ter 3 in 6 mesecev po začetku zdravljenja, nato pa jih je med kroničnim zdravljenjem treba določati najmanj enkrat na leto (glejte poglavje 4.2). Če bolnik potrebuje katerega od zaviralcev reduktaze HMG-CoA (zdravila za zniževanje vrednosti maščob v krvi), še pred začetkom zdravljenja preverite poglavje 4.5, saj se določeni zaviralci reduktaze HMG-CoA prav tako presnavljajo s CYP3A4.
Vrednosti glukoze v krvi
V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML je prišlo do zvišanja vrednosti glukoze v krvi
3. do 4. stopnje pri 6,9 % bolnikov, ki so prejemali 400 mg nilotiniba, in pri 7,2 % bolnikov, ki so prejemali 300 mg nilotiniba dvakrat na dan. Vrednosti glukoze v krvi je priporočeno določiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna in jih nato spremljati med zdravljenjem v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.2). Če bolnik glede na izvide teh preiskav potrebuje zdravljenje, naj zdravniki pri tem upoštevajo lokalne standarde in dogovorjene smernice zdravljenja.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Zdravila Tasigna se ne sme aplicirati s sredstvi, ki so močni zaviralci CYP3A4 (med drugim s ketokonazolom, z itrakonazolom, z vorikonazolom, s klaritomicinom, s telitromicinom, z ritonavirjem). Če je potrebno zdravljenje s katerim od teh sredstev, je priporočljivo, če je le mogoče, prekiniti zdravljenje z nilotinibom (glejte poglavje 4.5). Če začasna prekinitev zdravljenja ni možna, je treba posameznika natančno spremljati glede podaljšanja intervala QT (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 5.2).
Sočasna uporaba nilotiniba z zdravili, ki so močni induktorji CYP3A4 (na primer s fenitoinom, z rifampicinom, s karbamazepinom, s fenobarbitalom in s šentjanževko) z veliko verjetnostjo v klinično pomembni meri zmanjša izpostavljenost nilotinibu. Zato je treba pri zdravljenju bolnikov, ki prejemajo nilotinib, za sočasno uporabo izbrati druga možna zdravila z manjšim možnostjo induciranja CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Vpliv hrane
Hrana povečuje biološko uporabnost nilotiniba. Zdravila Tasigna se ne sme jemati skupaj s hrano (glejte poglavji 4.2 in 4.5), ampak ga je treba vzeti 2 uri po obroku. Po zaužitju odmerka se ne sme zaužiti nobene hrane še vsaj eno uro. Izogibati se je treba uživanju grenivkinega soka in drugih živil, za katera je znano, da zavirajo CYP3A4. Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti trde kapsule, je mogoče vsebino vsake trde kapsule zmešati v čajni žlički jabolčnega soka, kar mora bolnik zaužiti takoj. Pri tem se ne sme uporabiti več kot ene čajne žličke jabolčnega soka in nobenega drugega živila, ki ni jabolčni sok (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Okvara jeter le malo vpliva na farmakokinetiko nilotiniba. Enkratni odmerek 200 mg nilotiniba je povzročil zvečanje AUC za 35 % pri bolnikih z blago in pri tistih z zmerno okvaro jeter ter za 19 % pri bolnikih s hudo okvaro jeter v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov z normalnim delovanjem jeter. Najvišja koncentracija nilotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja se je pri navedenih skupinah bolnikov zvišala za 29 %, 18 % oziroma za 22 % od predvidene. V kliničnih študijah so bile koncentracije alanin-aminotrasferaze (ALT) in/ali aspartat-aminotransferaze (AST), višje od
2,5-kratne (oziroma 5-kratne v povezavi z boleznijo) zgornje meje normalnih vrednosti, in/ali koncentracije celotnega bilirubina, višje od 1,5-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, izključitveni kriteriji. Nilotinib se večinoma presnavlja v jetrih. Iz tega razloga je pri bolnikih z okvaro jeter izpostavljenost nilotinibu lahko večja in je pri zdravljenju teh bolnikov potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).
Lipaza v serumu
Opažali so zvišanje koncentracije lipaze v serumu. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je potrebna previdnost. V primeru, da so ob zvišanju koncentracije lipaze prisotni tudi abdominalni simptomi, je treba jemanje nilotiniba prekiniti in razmisliti o ustreznih diagnostičnih ukrepih za izključitev možnosti pankreatitisa.
Odstranitev celotnega želodca
Biološka uporabnost nilotiniba je lahko pri bolnikih po odstranitvi celotnega želodca zmanjšana (glejte
poglavje 5.2). Pri teh bolnikih velja razmisliti o pogostejših kontrolnih pregledih.
Sindrom tumorske lize
Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize, je pred začetkom zdravljenja z nilotinibom priporočeno odpraviti klinično pomembno dehidriranost in visoko koncentracijo sečne kisline (glejte poglavje 4.8).
Laktoza
Trde kapsule Tasigna vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko
obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Pediatrična populacija
Pri otrocih so opažali laboratorijske nepravilnosti z blagim do zmernim prehodnim zvišanjem koncentracij aminotransferaz in celotnega bilirubina pogosteje kot pri odraslih, kar kaže na večje tveganje za hepatotoksičnost pri pediatrični populaciji (glejte poglavje 4.8). Delovanje jeter (koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz) je treba spremljati enkrat mesečno oziroma v skladu s kliničnimi indikacijami. V primerih zvišanja koncentracij bilirubina in jetrnih aminotransferaz je treba ukrepati z začasno prekinitvijo zdravljenja z nilotinibom, z znižanjem odmerka in/ali z dokončno ukinitvijo zdravljenja z nilotinibom (glejte poglavje 4.2). V študiji pri pediatričnih bolnikih s KML so pri bolnikih, ki so prejemali nilotinib, zabeležili zastoj rasti (glejte poglavje 4.8). Pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo nilotinib, je priporočeno skrbno spremljanje rasti.
Zdravilo Tasigna se lahko daje v kombinaciji s hematopoetskimi rastnimi dejavniki, kot sta eritropoetin ali granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF), če je to klinično indicirano. Lahko se daje s hidroksiureo ali z anagrelidom, če je to klinično indicirano.
Nilotinib se večinoma presnavlja v jetrih, pri čemer ima pri oksidativnem metabolizmu verjetno največjo vlogo CYP3A4. Nilotinib je tudi substrat P-glikoproteina (P-gp), prenašalca mnogih zdravil iz celic. Zato snovi, ki delujejo na CYP3A4 in/ali P-gp, lahko vplivajo na absorpcijo in kasnejše izločanje sistemsko absorbiranega nilotiniba.
Snovi, ki lahko zvišajo koncentracije nilotiniba v serumu
Sočasna uporaba nilotiniba in imatiniba (ki je substrat P-gp in CYP3A4, hkrati pa tudi deluje nanju) je nekoliko zaviralno vplivala na CYP3A4 in/ali P-gp. AUC imatiniba se je povečala za 18 % do 39 %, AUC nilotiniba pa za 18 % do 40 %. Te spremembe po vsej verjetnosti niso klinično pomembne.
Pri zdravih osebah se je izpostavljenost nilotinibu 3-krat povečala, če so ga aplicirali skupaj s ketokonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A4. Zato se je treba izogibati sočasnemu zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4, med drugim s ketokonazolom, z itrakonazolom, z vorikonazolom, z ritonavirjem, s klaritomicinom in s telitromicinom (glejte poglavje 4.4). Povečano izpostavljenost nilotinibu je mogoče pričakovati tudi pri sočasni uporabi srednje močnih zaviralcev CYP3A4. Za sočasno uporabo je treba razmisliti o drugih zdravilih, ki minimalno ali sploh ne zavirajo CYP3A4.
Snovi, ki lahko znižajo koncentracije nilotiniba v serumu
Rifampicin, ki je močan induktor CYP3A4, zniža Cmax nilotiniba za 64 % in zmanša njegovo AUC za
80 %. Rifampicina in nilotiniba se ne sme uporabljati sočasno.
Sočasna aplikacija drugih zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala in šentjanževke), prav tako z veliko verjetnostjo v klinično pomembni meri zmanjša izpostavljenost nilotinibu. Pri bolnikih z indikacijami za zdravljenje z induktorji CYP3A4 je treba izbrati druge učinkovine z manjšo zmožnostjo indukcije encimov.
Topnost nilotiniba je odvisna od pH, in sicer je topnost manjša pri višji pH vrednosti. Pri zdravih osebah, ki so 5 dni prejemale esomeprazol v odmerku 40 mg enkrat na dan, se je pH vrednost v želodcu izrazito zvišala, pri tem pa se je absorpcija nilotiniba le zmerno zmanjšala (Cmax se je znižala za 27 %, AUC0-∞ pa se je zmanjšala za 34 %). Če je treba, se nilotinib lahko uporablja sočasno z esomeprazolom ali z drugimi zaviralci protonske črpalke.
V študiji pri zdravih preiskovancih niso opažali pomembnih sprememb farmakokinetike nilotiniba, če so preiskovancem odmerili posamezen odmerek 400 mg nilotiniba 10 ur po odmerjanju famotidina oziroma 2 uri pred njim. Če mora torej bolnik sočasno uporabljati antagoniste histaminskih H2 receptorjev, jih lahko vzame približno 10 ur pred odmerjanjem zdravila Tasigna ali približno 2 uri po njem.
V isti študiji so opažali, da tudi odmerjanje antacidov (aluminijevega hidroksida/magnezijevega hidroksida/simetikona) 2 uri pred odmerjanjem posameznega odmerka 400 mg nilotiniba ali 2 uri po njem ni vplivalo na farmakokinetiko nilotiniba. Če mora torej bolnik jemati antacide, jih lahko vzame približno 2 uri pred odmerjanjem zdravila Tasigna ali približno 2 uri po njem.
Snovi, pri katerih nilotinib vpliva na sistemsko koncentracijo
In vitro je nilotinib sorazmerno močan zaviralec CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 in UGT1A1, pri čemer je vrednost Ki najnižja za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).
V eni sami študiji medsebojnega delovanja med dvema zdraviloma, v katero so vključili zdrave prostovoljce, sočasna uporaba 25 mg varfarina, občutljivega substrata CYP2C9, in 800 mg nilotiniba ni povzročila nobenih sprememb farmakokinetike ali farmakodinamike varfarina, kar so ugotavljali z merjenjem protrombinskega časa in mednarodno umerjenega razmerja protrombinskega časa (international normalised ratio – INR). Podatkov iz stanja dinamičnega ravnovesja ni. Rezultati te študije kažejo, da do višine 25 mg odmerka varfarina ni veliko možnosti za klinično pomemebno medsebojno delovanje med nilotinibom in varfarinom. Ker podatki iz stanja dinamičnega ravnovesja niso na voljo, je (vsaj v prvih 2 tednih) po začetku zdravljenja z nilotinibom priporočeno določanje označevalcev farmakodinamike varfarina (protrominskega časa ali INR).
Pri bolnikih s KML je nilotinib, ki so ga 12 dni prejemali v odmerku 400 mg dvakrat dnevno, povečal sistemsko izpostavljenost peroralno apliciranemu midazolamu (substratu CYP3A4) in sicer AUC
2,6-krat in Cmax 2,0-krat. Nilotinib je zmeren zaviralec CYP3A4, zato v primeru sočasne uporabe lahko poveča sistemsko izpostavljenost drugim zdravilom, ki se presnavljajo primarno s CYP3A4 (na primer nekaterim zaviralcem reduktaze HMG-CoA). Pri sočasni uporabi nilotiniba in zdravil, ki so substrati CYP3A4 in imajo nizek terapevtski indeks (med drugim alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus in takrolimus), je potrebno ustrezno spremljanje in morda prilagajanje odmerkov.
Uporaba nilotiniba v kombinaciji s tistimi statini, ki se večinoma izločajo s pomočjo CYP3A4, lahko zveča možnost za razvoj miopatije pri zdravljenju s statini, vključno z rabdomiolizo.
Antiaritmiki in druge snovi, ki lahko podaljšujejo interval QT
Nilotinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki podaljšanje intervala QT že imajo ali do njega lahko še pride, med drugim pri bolnikih, ki jemljejo antiaritmična zdravila, kot so amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol, ali druga zdravila, ki lahko povzročajo podaljšanje intervala QT, kot so klorokin, halofantrin, klaritomicin, haloperidol, metadon in moksifloksacin (glejte poglavje 4.4).
Medsebojno delovanje s hrano
Pri zaužitju nilotiniba skupaj s hrano se njegovi absorpcija in biološka uporabnost povečata, kar povzroči višjo koncentracijo v serumu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2). Izogibati se je treba uživanju
grenivkinega soka in drugih živil, za katera je znano, da zavirajo CYP3A4. Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z nilotinibom in še dva tedna po zaključku zdravljenja uporabljati zelo učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi nilotiniba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Tasigna ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je zdravljenje z nilotinibom potrebno zaradi kliničnega stanja ženske. V primeru, da ga bolnica uporablja med nosečnostjo, mora biti seznanjena z možnimi tveganji za plod.
Če ženska, ki se zdravi z nilotinibom, želi zanositi, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja na osnovi kriterijev primernosti za prekinitev zdravljenja, ki so navedeni v poglavjih 4.2 in 4.4. O nosečnosti pri bolnicah v času poskušanja vzdrževanja remisije brez zdravljenja (TFR - treatment-free remission) je na voljo le malo podatkov. Če bolnica načrtuje zanositev v obdobju remisije brez zdravljenja, jo je treba opozoriti na možnost, da bo morda potrebna ponovna uvedba zdravljenja z nilotinibom v času nosečnosti (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se nilotinib izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje nilotiniba v mleko (glejte poglavje 5.3). Ker tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti, ženske v času zdravljenja z zdravilom Tasigna in še 2 tedna po prejemu zadnjega odmerka ne smejo dojiti.
Plodnost
Študije na živalih niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah (glejte
poglavje 5.3).
Zdravilo Tasigna nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Kljub temu velja priporočilo, da bolniki, pri katerih prihaja do omotičnosti, utrujenosti, motenj vida ali drugih neželenih učinkov, ki bi lahko vplivali na sposobnost varne vožnje ali upravljanja s stroji, ne smejo opravljati teh dejavnosti, dokler neželeni učinki vztrajajo (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Varnostni profil temelji na združenih podatkih 3422 bolnikov, ki so jih zdravili z zdravilom Tasigna v 13 kliničnih študijah za odobrene indikacije: to so bili odrasli in pediatrični bolniki z novo odkrito kronično mieloično levkemijo (KML) s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi
(5 kliničnih študij z 2414 bolniki), odrasli bolniki s kronično ali pospešeno fazo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia in z rezistenco na predhodno zdravilo ali z neprenašanjem predhodnega zdravila, vključno z imatinibom (6 kliničnih študij z 939 bolniki) in pediatrični bolniki s kronično fazo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia in z rezistenco na predhodno zdravilo ali z
neprenašanjem predhodnega zdravila, vključno z imatinibom (2 klinični študiji z 69 bolniki).
Navedeni združeni podatki predstavljajo 9039,34 bolnik-let izpostavljenosti.
Varnostni profil nilotiniba je konsistenten pri vseh indikacijah.
Po združenih varnostnih podatkih so bili najpogostejši (z incidenco ≥15 %) naslednji neželeni učinki: izpuščaj (26,4 %), okužba zgornjih dihal (vključno s faringitisom, nazofaringitisom in rinitisom) (24,8 %), glavobol (21,9 %), hiperbilirubinemija (vključno z zvišano vrednostjo bilirubina v krvi) (18,6 %), artralgija (15,8 %), utrujenost (15,4 %), navzea (16,8 %), srbenje (16,7 %) in
trombocitopenija (16,4 %).
Tabelaričen pregled neželenih učinkov
Neželeni učinki iz kliničnih študij in obdobja trženja zdravila (preglednica 3) so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA in kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3 Neželeni učinki
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| zelo pogosti: | okužba zgornjih dihal (vključno s faringitisom, nazofaringitisom in rinitisom) |
| pogosti: | folikulitis, bronhitis, kandidoza (vključno s kandidozo v ustni votlini), pljučnica, gastroenteritis, okužba sečil |
| občasni: | okužbe s herpesvirusi, analni absces, kandidoza (okužba s kandido), furunkel, sepsa, podkožni absces, tinea pedis |
| redki | reaktivacija hepatitisa B |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| občasni: | kožni papilom |
| redki: | papilom v ustni votlini, paraproteinemija |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| zelo pogosti: | anemija, trombocitopenija |
| pogosti: | levkopenija, levkocitoza, nevtropenija, trombocitemija |
| občasni: | eozinofilija, febrilna nevtropenija, limfopenija, pancitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| občasni: | preobčutljivost |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| zelo pogosti: | zastoj rasti |
| pogosti: | hipotiroidizem |
| občasni: | hipertiroidizem |
| redki: | sekundarni hiperparatiroidizem, tiroiditis |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogosti: | elektrolitsko neravnovesje (med drugim hipomagneziemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hiponatriemija, hipokalciemija, hiperkalciemija, hiperfosfatemija), sladkorna bolezen, hiperglikemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, zmanjšan apetit, protin, hiperurikemija,hipofosfatemija (vključno z znižano koncentracijo fosforja v krvi) |
| občasni: | dehidracija, povečan apetit, dislipidemija, hipoglikemija |
| redki: | motnje apetita, sindrom tumorske lize |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti: | depresija, nespečnost, tesnoba |
| občasni: | amnezija, stanje zmedenosti, dezorientiranost |
| redki: | disforija |
| Bolezni živčevja | |
| zelo pogosti: | glavobol |
| pogosti: | omotičnost, hipestezija, parestezija, migrena |
| občasni: | cerebrovaskularni dogodek, intrakranialna/možganska krvavitev, ishemična možganska kap, tranzitorna ishemična ataka, možganski infarkt, izguba zavesti (vključno s sinkopo), tremor, motnje pozornosti, hiperestezija, disestezija, letargija, periferna nevropatija, sindrom nemirnih nog, paralizaobraza |
| redki: | stenoza bazilarne arterije, možganski edem, vnetje vidnega živca |
| Očesne bolezni | |
| pogosti: | konjunktivitis, suho oko (vključno s kseroftalmijo), draženje očesa, hiperemija(beločnice, veznice, očesna hiperemija), zamegljen vid |
| občasni: | motnje vida, krvavitev v očesno veznico, zmanjšana vidna ostrina, edem vek, vnetje veke, fotopsija, alergijski konjunktivitis, dvojni vid, očesna krvavitev, bolečina v očesu, srbenje v očeh, otekanje oči, bolezen površine očesa, periorbitalni edem, fotofobija |
| redki: | horioretinopatija, edem papile vidnega živca |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| pogosti: | vrtoglavica, bolečina v ušesu, tinitus |
| občasni: | okvara sluha (naglušnost) |
| Srčne bolezni | |
| pogosti: | angina pektoris, aritmija (vključno z atrioventrikularnim blokom, s srčno undulacijo, s prekatnimi ekstrasistolami, s tahikardijo, z atrijsko fibrilacijo in z bradikardijo), palpitacije, podaljšan interval QT na elektrokardiogramu,koronarna bolezen |
| občasni: | miokardni infarkt, šum na srcu, perikardialni izliv, srčno popuščanje, diastolična disfunkcija, levokračni blok, perikarditis |
| redki: | cianoza, zmanjšan iztisni delež |
| pogostnost neznana: | disfunkcija prekata |
| Žilne bolezni | |
| pogosti: | hipertenzija, navali rdečice, periferna arterijska okluzivna bolezen |
| občasni: | hipertenzivna kriza, , intermitentna klavdikacija, stenoza periferne arterije, hematom, arterioskleroza, hipotenzija, tromboza |
| redki: | hemoragični šok |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| zelo pogosti: | kašelj |
| pogosti: | dispneja, dispneja ob naporu, krvavitev iz nosu, orofaringealna bolečina |
| občasni: | pljučni edem, plevralni izliv, intersticijska pljučna bolezen, plevritična bolečina, plevritis, draženje grla/žrela, hripavost, pljučna hipertenzija, piskajoče dihanje |
| redki: | faringolaringealna bolečina |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti: | navzea, bolečine v zgornjem delu trebuha, obstipacija, diareja, bruhanje |
| pogosti: | pankreatitis, neprijeten občutek v trebuhu, napihnjenost trebuha, flatulenca, bolečine v trebuhu, dispepsija, gastritis, gastroezofagealni refluks, hemoroidi, stomatitis |
| občasni: | gastrointestinalna krvavitev, melena, razjede v ustih, bolečine v požiralniku, suha usta, povečana občutljivost zob (zobna hiperestezija), disgevzija,enterokolitis, želodčna razjeda, vnetje dlesni, hiatusna kila, rektalna krvavitev |
| redki: | predrtje gastrointestinalne razjede, hematemeza, razjeda požiralnika, ulcerozni ezofagitis, retroperitonealna krvavitev, subileus |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| zelo pogosti: | hiperbilirubinemija (vključno z zvišano koncentracijo bilirubina v krvi) |
| pogosti: | nenormalno delovanje jeter |
| občasni: | hepatotoksičnost, toksični hepatitis, ikterus, holestaza, hepatomegalija |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti: | izpuščaj, srbenje, alopecija |
| pogosti: | nočno potenje, ekcem, urtikarija, prekomerno znojenje, obtolčenina, akna, dermatitis (vključno z alergijskim, eksfoliativnim in akneiformnim), suha koža, eritem |
| občasni: | eksfoliativni dermatitis, izpuščaj zaradi zdravil, boleča koža, ekhimoza,otekanje obraza, nastanek mehurja, dermalna cista, nodozni eritem, hiperkeratoza, petehije, fotosenzitivnost, psoriaza, sprememba barve kože,luščenje kože, hiperpigmentacija kože, hipertrofija kože, kožna razjeda |
| redki: | multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, hiperplazijalojnih žlez, atrofija kože |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| zelo pogosti: | mialgija, artralgija, bolečine v hrbtu, bolečina v okončini |
| pogosti: | mišično-skeletna bolečina prsnega koša, mišično-skeletna bolečina, bolečina v vratu, mišična oslabelost, mišični spazmi, bolečine v kosteh |
| občasni: | mišično-skeletna okorelost, otekanje sklepov, artritis, bolečina v ledvenempredelu |
| Bolezni sečil | |
| pogosti: | polakisurija, disurija |
| občasni: | nujna potreba po uriniranju, nikturija, nenormalna obarvanost urina, hematurija, ledvična odpoved, urinska inkontinenca |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| pogosti: | erektilna disfunkcija, menoragija |
| občasni: | boleče dojke, ginekomastija, oteklina bradavice |
| redki: | induracija dojke |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti: | utrujenost, zvišana telesna temperatura |
| pogosti: | bolečine v prsnem košu (vključno z nekardiogeno bolečino v prsih), bolečine, neprijeten občutek v prsih, splošno slabo počutje, astenija in periferni edemi,mrazenje, gripi podobna bolezen |
| občasni: | edem obraza, gravitacijski edem, zaznavanje sprememb telesne temperature(vključno z občutkom vročine in občutkom mraza), lokalizirana oteklina |
| redki: | nenadna smrt |
| Preiskave | |
| zelo pogosti: | zvišana koncentracija alanin-aminotransferaze, zvišana koncentracija lipaze |
| pogosti: | znižana koncentracija hemoglobina, zvišana koncentracija amilaze v krvi, zvišana koncentracija aspartat-aminotransferaze, zvišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi, zvišana koncentracija gama-glutamil transferaze, zvišana koncentracija kreatin-kinaze v krvi, zmanjšanje telesne mase, zvečanje telesnemase, zvišana koncentracija kreatinina, zvišana koncentracija celokupnega holesterola |
| občasni: | zvišana koncentracija laktat-dehidrogenaze v krvi, zvišana koncentracija sečnine v krvi, zvišana koncentracija nekonjugiranega bilirubina v krvi, zvišana koncentracija paratiroidnega hormona v krvi, zvišana koncentracija trigliceridov v krvi, znižana koncentracija globulinov, zvišana koncentracija holesterola (lipoproteinov) (vključno z lipoproteini majhne gostote inlipoproteini velike gostote), zvišana koncentracija troponina |
| redki: | znižana koncentracija glukoze v krvi, znižana koncentracija insulina v krvi, zvišana koncentracija insulina v krvi, znižana koncentracija C-peptida |
Opomba: V pediatričnih študijah niso opažali vseh navedenih neželenih učinkov.
Opis izbranih neželenih učinkov
Nenadna smrt
V kliničnih študijah in/ali v programih razširjene dostopnosti zdravila Tasigna so pri bolnikih s kronično ali s pospešeno fazo KML in z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba, ki so imeli pomembne dejavnike tveganja za srčne bolezni ali so imeli srčno bolezen v preteklosti, občasno (v 0,1 do 1 %) poročali o nenadni smrti (glejte poglavje 4.4).
Reaktivacija hepatitisa B
V zvezi z zaviralci BCR-ABL tirozin-kinaze so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glej poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost nilotiniba pri pediatričnih bolnikih (starih od 2 leti do manj kot 18 let), ki imajo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi, (n=58) so raziskovali v eni glavni študiji v obdobju 60 mesecev (glejte poglavje 5.1). Pri pediatričnih bolnikih so bile pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov večinoma podobne kot pri neželenih učinkih, ki so jih opažali pri odraslih, z izjemo hiperbilirubinemije/zvišane koncentracije bilirubina v krvi (stopnje 3-4: 10,3 %) in zvišanih koncentracij aminotransferaz (zvišanih koncentracij AST stopnje 3-4: 1,7 % in koncentracij ALT stopnje 3-4: 12,1 %), o katerih so poročali z večjo pogostnostjo kot pri odraslih bolnikih. V času zdravljenja je treba spremljati koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Zastoj rasti pri pediatrični populaciji
V študiji, ki so jo izvajali pri pediatričnih bolnikih s KML z mediano trajanja izpostavljenosti 51,9 meseca pri bolnikih z novo odkrito KML in 59,9 meseca pri bolnikih z rezistenco na
imatinib/dasatinib ali z neprenašanjem imatiniba ter s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi), so opažali upočasnitev rasti (s križanjem najmanj dveh glavnih percentilnih linij od izhodišča) pri osmih bolnikih: pri petih (8,6 %) je prišlo do križanja dveh glavnih percentilnih linij od izhodišča, pri treh (5,2 %) pa je prišlo do križanja treh glavnih percentilnih linij od izhodišča. O dogodkih, povezanih z zastojem rasti, so poročali pri 3 bolnikih (5,2 %). Pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo nilotinib, je priporočeno skrbno spremljanje rasti (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročali so o posameznih primerih namernega zaužitja prevelikega odmerka nilotiniba, v katerih so posamezniki zaužili neopredeljeno število trdih kapsul zdravila Tasigna skupaj z alkoholom in drugimi zdravili. V teh primerih je med drugim prišlo do nevtropenije, bruhanja in zaspanosti. O EKG spremembah in toksičnosti za jetra niso poročali. Poročali so, da so prizadeti posamezniki po navedenih dogodkih okrevali.
V primeru zaužitja prevelikega odmerka je treba bolnika opazovati in poskrbeti za ustrezno podporno
zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Tasigna 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci BCR-ABL
tirozin-kinaze, oznaka ATC: L01EA03 Mehanizem delovanja
Nilotinib je močan zaviralec delovanja ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina tako v celičnih linijah kot tudi v primarnih levkemičnih celicah s prisotnim kromosomom Philadelphia. Učinkovina se z visoko afiniteto veže na ATP vezavno mesto in sicer v taki meri, da močno zavira nemutiran
BCR-ABL, poleg tega pa ohranja aktivnost tudi proti 32/33 mutiranim oblikam BCR-ABL, rezistentnim na imatinib. Zaradi takega biokemičnega delovanja nilotinib selektivno zavira proliferacijo in povzroča apoptozo v celičnih linijah in v primarnih levkemičnih celicah bolnikov s KML s prisotnim kromosomom Philadelphia. Pri poskusnih glodalcih s KML je nilotinib, apliciran peroralno kot edino zdravilo, zmanjšal obseg tumorjev in podaljšal preživetje.
Farmakodinamični učinki
Nilotinib le malo oziroma sploh ne učinkuje proti večini drugih preizkušanih protein kinaz, vključno s Src, kar pa ne velja za PDGF, KIT in Ephrin receptor kinaze, ki jih zavira v okviru koncentracij, doseženih s peroralno aplikacijo priporočenih terapevtskih odmerkov za zdravljenje KML (glejte preglednico 4).
Preglednica 4 Pregled učinka nilotiniba na kinaze (IC50 nM za fosforilacijo)
| BCR-ABL | PDGFR | KIT |
| 20 | 69 | 210 |
Klinična učinkovitost
Klinične študije pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi
Izvedli so odprto, multicentrično, randomizirano študijo faze III, da bi določili učinkovitost nilotiniba v primerjavi z učinkovitostjo imatiniba pri 846 odraslih bolnikih s citogenetsko potrjeno novo odkrito KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi. Bolnikom so postavili diagnozo v zadnjih šestih mesecih pred vključitvijo v študijo in predhodno še niso bili zdravljeni, razen s hidroksiureo in/ali z anagrelidom. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1:1, tako da so prejemali bodisi nilotinib 300 mg dvakrat dnevno (n=282), nilotinib 400 mg dvakrat dnevno (n=281) ali imatinib 400 mg enkrat dnevno (n=283). Randomizacija je bila stratificirana glede na oceno tveganja po Sokalu v času postavitve diagnoze.
Osnovne karakteristike bolnikov so bile podobne v vseh treh zdravljenih skupinah. Srednja vrednost starosti bolnikov je bila 47 let v obeh skupinah z nilotinibom, v skupini z imatinibom pa je znašala
46 let. Pri tem je bilo v skupini z odmerkom nilotiniba 300 mg dvakrat dnevno 12,8 % bolnikov starih
≥65 let, v skupini z odmerkom nilotiniba 400 mg dvakrat dnevno je bilo takih bolnikov 10,0 %, v skupini z odmerkom imatiniba 400 mg enkrat dnevno pa je bilo takih bolnikov 12,4 %. Med bolniki je bilo nekoliko več bolnikov moškega spola (v skupini z odmerkom nilotiniba 300 mg dvakrat dnevno je bilo 56,0 % moških, v skupini z odmerkom nilotiniba 400 mg dvakrat dnevno jih je bilo 62,3 %, v skupini z odmerkom imatiniba 400 mg enkrat dnevno pa je bilo 55,8 % moških). Več kot 60 % vseh bolnikov je bilo belcev, 25 % vseh bolnikov pa je bilo azijcev.
Vnaprej opredeljena časovna točka primarne analize podatkov je bila takrat, ko je vseh 846 bolnikov zaključilo 12 mesecev zdravljenja (oziroma so predhodno prenehali s sodelovanjem). Nadaljnje analize vključujejo podatke bolnikov po zaključenih 24, 36, 48, 60 in 72 mesecih zdravljenja (oziroma tistih, ki so predhodno prenehali s sodelovanjem). Mediana trajanja zdravljenja je bila približno
70 mesecev v skupini z nilotinibom in 64 mesecev v skupini z imatinibom. Srednja vrednost dejanske
jakosti odmerjanja je bila 593 mg/dan za nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, 772 mg/dan za nilotinib
400 mg dvakrat dnevno in 400 mg/dan za imatinib 400 mg enkrat dnevno. Študija še poteka.
Primarni cilj opazovanja glede učinkovitosti je bil glavni molekularni odziv (MMR) po 12 mesecih, ki je bil opredeljen kot odstotek BCR-ABL/ABL ≤0,1 % po mednarodni lestvici (IS - international scale), kar so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RQ-PCR). Izmerjena vrednost ustreza zmanjšanju števila prepisov BCR-ABL za ≥3 log od standardizirane izhodiščne vrednosti.
Delež glavnih molekularnih odzivov po 12 mesecih je bil statistično značilno večji pri bolnikih, ki so prejemali nilotinib 300 mg dvakrat dnevno v primerjavi s tistimi, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno (44,3 % v primerjavi z 22,3 %, p<0,0001). Delež glavnih molekularnih odzivov po
12 mesecih je bil statistično značilno večji tudi pri bolnikih, ki so prejemali nilotinib 400 mg dvakrat dnevno v primerjavi s tistimi, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno (42,7 % v primerjavi z 22,3 %, p<0,0001).
Deleži glavnih molekularnih odzivov po 3, 6, 9 in 12 mesecih so bili 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % in 44,3 % za nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % in 42,7 % za nilotinib 400 mg dvakrat dnevno in 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % in 22,3 % za imatinib 400 mg enkrat dnevno.
V preglednici 5 so prikazani deleži glavnih molekularnih odzivov po 12, 24, 36, 48, 60 in 72 mesecih.
Preglednica 5 Deleži glavnih molekularnih odzivov
| nilotinib 300 mg dvakratdnevnon=282 (%) | nilotinib 400 mg dvakratdnevnon=281 (%) | imatinib 400 mg enkratdnevnon=283 (%) | |
| glavni molekularni odziv po12 mesecih | |||
| odziv (95-odstotni IZ) | 44,31 (38,4; 50,3) | 42,71 (36,8; 48,7) | 22,3 (17,6; 27,6) |
| glavni molekularni odziv po24 mesecih | |||
| odziv (95-odstotni IZ) | 61,71 (55,8; 67,4) | 59,11 (53,1; 64,9) | 37,5 (31,8; 43,4) |
| glavni molekularni odziv po36 mesecih2 | |||
| odziv (95-odstotni IZ) | 58,51 (52,5; 64,3) | 57,31 (51,3; 63,2) | 38,5 (32,8; 44,5) |
| glavni molekularni odziv po48 mesecih3 | |||
| odziv (95-odstotni IZ) | 59,91 (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; 61,1) | 43,8 (38,0; 49,8) |
| glavni molekularni odziv po60 mesecih4 | |||
| odziv (95-odstotni IZ) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2; 66,9) | 49,1 (43,2; 55,1) |
| glavni molekularni odziv po72 mesecih5 | |||
| odziv (95-odstotni IZ) | 52,5 (46,5; 58,4) | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; 47,7) |
1 Cochran-Mantel-Haenszel test, vrednost p za delež bolnikov z odzivom (v primerjavi z imatinibom 400 mg) <0,0001
2 Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 199 (35,2 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 36 mesecih (87 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in 112 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=17), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=7) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim 36-mesečnim obdobjem (n=175).
3 Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 305 (36,1 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 48 mesecih (98 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 88 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 119 v skupini z imatinibom), in sicer
zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=18), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=8) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim obdobjem 48 mesecev (n=279).
4 Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 322 (38,1 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 60 mesecih (99 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 93 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 130 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=9), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=8) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim obdobjem 60 mesecev (n=305).
5 Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 395 (46,7 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 72 mesecih (130 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 110 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 155 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=25), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=8) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim obdobjem 72 mesecev (n=362).
Deleži bolnikov z glavnim molekularnim odzivom ob različnih časovnih točkah (pri čemer so kot odzivni bolniki šteti bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva v času opazovanja do izbrane časovne točke ali prej) so prikazani kot kumulativna incidenca glavnega molekularnega odziva (glejte sliko 1).
Slika 1 Kumulativna incidenca glavnega molekularnega odziva
nilotinib 300 mg 2x/dan (n = 282) nilotinib 400 mg 2x/dan (n = 281)
imatinib 400 mg 1x/dan (n = 283)
po 6 letih po 4 letih po 5 letih po 3 letih po 2 letih71%; P < 0,0001
76%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
79%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
po 1 letu70%; P < 0,0001
55%; P < 0,0001
51%;
P < 0,0001
61%;
P < 0,0001
60%
56%
61
%
53%
44%
27%
kumulativna incidence glavnega molekulatnega odziva, %100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
meseci po randomizaciji66 72
V vseh skupinah, razdeljenih po oceni tveganja po Sokalu, so bili deleži bolnikov z glavnim molekularnim odzivom ob vseh časovnih točkah opazovanja v obeh skupinah z nilotinibom dosledno večji kot v skupini z imatinibom.
Po rezultatih retrospektivne analize je 91 % (234/258) bolnikov, ki so prejemali nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, po 3 mesecih zdravljenja doseglo raven BCR-ABL ≤10 % v primerjavi s 67 % (176/264) bolnikov, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno. Pri bolnikih z ravnijo BCR-ABL
≤10 % po 3 mesecih zdravljenja je bila stopnja celokupnega preživetja po 72 mesecih večja v primerjavi s tistimi, ki niso dosegli te ravni molekularnega odziva (94,5 % v primerjavi z 77,1 %, [p=0,0005]).
Po Kaplan-Meierjevi analizi časa do prvega glavnega molekularnega odziva je bila verjetnost doseganja glavnega molekularnega odziva ob različnih časih opazovanja večja v obeh skupinah z nilotinibom, tako z odmerkom 300 mg kot 400 mg dvakrat dnevno, v primerjavi s skupino z imatinibom 400 mg enkrat dnevno (razmereje tveganj HR=2,17 in vrednost p<0,0001 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in z imatinibom 400 mg enkrat dnevno; razmerje tveganj HR=1,88 in vrednost p<0,0001 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in z imatinibom 400 mg enkrat dnevno).
Deleži bolnikov, pri katerih je ob različnih časovnih točkah prišlo do molekularnega odziva ≤0,01 % oziroma ≤0,0032 % po IS, so prikazani v preglednici 6, deleži bolnikov, pri katerih je ob različnih časovnih točkah prišlo do molekularnega odziva ≤0,01 % oziroma ≤0,0032 % po IS po posameznih časovnih točkah pa so prikazani na slikah 2 in 3. Molekularna odziva ≤0,01 % in ≤0,0032 % po IS ustrezata zmanjšanju števila prepisov BCR-ABL za ≥4 log oziroma ≥4,5 log od standardizirane izhodiščne vrednosti.
Preglednica 6 Deleži bolnikov z molekularnim odzivom ≤0,01 % (zmanjšanje števila prepisov za 4 log) oziroma ≤0,0032 % (zmanjšanje števila prepisov za 4,5 log)
| nilotinib300 mg dvakrat dnevno n=282(%) | nilotinib400 mg dvakrat dnevno n=281(%) | imatinib400 mg enkrat dnevno n=283(%) | ||||
| ≤0,01 % | ≤0,0032 % | ≤0,01 % | ≤0,0032 % | ≤0,01 % | ≤0,0032 % | |
| po 12 mesecih | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| po 24 mesecih | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| po 36 mesecih | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| po 48 mesecih | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| po 60 mesecih | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| po 72 mesecih | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnega odziva ≤0,01 % (zmanjšanje števila prepisov za 4 log)
kumulativna incidenca molekularnega odziva za 4 log (BCR-ABL ≤0,01 % na mednarodni lestvici), %100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
nilotinib 300 mg 2x/dan (n = 282)
nilotinib 400 mg 2x/dan (n = 281) imatinib 400 mg 1x/dan (n = 283)
po 5 letih po 6 letih67%; P < 0,0001
po 4 letih66%; P < 0,0001
po 3 letih50%; P < 0,0001
56%; P < 0,0001
63%;
P < 0,0001
65%; P < 0,0001
po 2 letih po 1 letu20%; P < 0,0001
39%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
44%;
P < 0,0001
42%
43%
15%; P = 0,0004
33%;
P < 0,0001
32%
26%
18%
6%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
meseci po randomizaciji66 72
Slika 3 Kumulativna incidenca molekularnega odziva ≤0,0032 % (zmanjšanje števila prepisov za 4,5 log)
kumulativna incidenca molekularnega odziva za 4,5 log (BCR-ABL ≤0,0032 % na mednarodni lestvici), %100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
nilotinib 300 mg 2x/dan (n = 282) nilotinib 400 mg 2x/dan (n = 281)
imatinib 400 mg 1x/dan (n = 283)
po 6 letih po 5 letih54%; P < 0,0001 56%; P < 0,0001
po 4 letih55%; P < 0,0001
40%; P < 0,0001
po 3 letih32%; P < 0,0001
52%;
P < 0,0001
po 1 letu11%; P < 0,0001
7%; P < 0,0001
1%
po 2 letih25%; P < 0,0001
37%;
P = 0,0002
31%
33%
28%;
P = 0,0003
23%
19%;
P = 0,0006
15%
9%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
meseci po randomizaciji66 72
Po oceni trajanja prvega glavnega molekularnega odziva z metodo po Kaplan-Meierju so med tistimi, ki so dosegli glavni molekularni odziv, deleži bolnikov, ki so ohranili odziv 72 mesecev, naslednji: 92,5 % (95-odstotni IZ: 88,6-96,4 %) v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 92,2 %
(95-odstotni IZ: 88,5-95,9 %) v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 88,0 % (95-odstotni
IZ: 83,0-93,1 %) v skupini z imatinibom 400 mg enkrat na dan.
Popolni citogenetični odziv (CCyR) je bil opredeljen kot 0 % Ph+ metafaz v kostnem mozgu na osnovi pregledanih najmanj 20 metafaz. Največji delež bolnikov s popolnim citogenetičnim odzivom po 12 mesecih (pri tem so odzivni bolniki tisti, pri katerih je prišlo do popolnega citogenetičnega odziva v času opazovanja po 12 mesecih ali prej) je statistično višji pri obeh skupinah z nilotinibom (tako z odmerjanjem 300 mg kot 400 mg dvakrat dnevno) v primerjavi s skupino z imatinibom 400 mg enkrat dnevno, glejte preglednico 7.
Delež bolnikov s popolnim citogenetičnim odzivom (CCyR) po 24 mesecih (pri tem so odzivni bolniki tisti, pri katerih je prišlo do pomembnega citogenetičnega odziva v času opazovanja po 24 mesecih ali prej) je bil statistično značilno večji tako v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno kot v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno v primerjavi s tistim v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno.
Preglednica 7 Največji delež bolnikov s popolnim citogenetičnim odzivom (CCyR)
| nilotinib 300 mg dvakratdnevno n=282(%) | nilotinib 400 mg dvakratdnevno n=281(%) | imatinib 400 mg enkratdnevno n=283(%) | |
| po 12 mesecih | |||
| odziv (95-odstotni IZ) | 80,1 (75,0; 84,6) | 77,9 (72,6; 82,6) | 65,0 (59,2; 70,6) |
| brez odziva | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
| vrednost p pri testu CMH za deležbolnikov z odzivom (v primerjavi z imatinibom 400 mg enkratdnevno) | <0,0001 | 0,0005 | |
| po 24 mesecih | |||
| odziv (95-odstotni IZ) | 86,9 (82,4; 90,6) | 84,7 (79,9; 88,7) | 77,0 (71,7; 81,8) |
| brez odziva | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
| vrednost p pri testu CMH za deležbolnikov z odzivom (v primerjaviz imatinibom 400 mg enkrat dnevno) | 0,0018 | 0,0160 |
Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju so med tistimi, ki so dosegli popolni citogenetični odziv, deleži bolnikov, ki so odziv ohranili 72 mesecev, naslednji: 99,1 % (95-odstotni IZ: 97,9-100 %) v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 98,7 % (95-odstotni IZ: 97,1-100 %) v skupini z nilotinibom
400 mg dvakrat dnevno in 97,0 % (95-odstotni IZ: 94,7-99,4 %) v skupini z imatinibom 400 mg enkrat na dan.
Napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo v času zdravljenja je opredeljeno s časom od datuma randomizacije do prvega dokumentiranega napredovanja bolezni v pospešeno fazo ali blastno krizo oziroma do smrti zaradi kronične mieloične levkemije (KML). Napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo v času zdravljenja so opažali pri skupno 17 bolnikih: pri 2 bolnikih, ki sta prejemala nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, pri 3 bolnikih, ki so prejemali nilotinib 400 mg dvakrat dnevno, in pri 12 bolnikih, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno. Ocenjeni deleži bolnikov, pri katerih v 72 mesecih ni prišlo do napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo, so 99,3 %, 98,7 % oziroma 95,2 % (razmerje tveganj HR=0,1599 in vrednost p=0,0059 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno; razmerje tveganj HR=0,2457 in vrednost p=0,0185 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno). Od analize po 2 letih dalje niso poročali o nobenem novem primeru napredovanja v pospešeno fazo oziroma blastno krizo.
Pri vključitvi klonske evolucije med kriterije napredovanja bolezni je do vnaprej določenega datuma
opazovanja skupno 25 bolnikov napredovalo v pospešeno fazo ali blastno krizo v času zdravljenja (3 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 5 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 17 v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno). Ocenjeni deleži bolnikov, pri katerih v 72 mesecih ni prišlo do napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo vključno s klonsko evolucijo, so 98,7 %, 97,9 % oziroma 93,2 % (razmerje tveganj HR=0,1626 in vrednost p=0,0009 za stratificiran test
log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno; razmerje tveganj HR=0,2848 in vrednost p=0,0085 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno).
Skupno je v času zdravljenja oziroma spremljanja po prekinitvi zdravljenja umrlo 55 bolnikov (21 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 11 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 23 v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno). Od navedenih 55 smrti jih je bilo šestindvajset (26) zaradi kronične mieloične levkemije (6 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 4 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 16 v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno). Ocenjeni deleži bolnikov, ki so preživeli 72 mesecev, so 91,6 %, 95,8 % oziroma 91,4 % (razmerje tveganj HR=0,8934 in vrednost p=0,7085 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in imatinibom, HR=0,4632 in vrednost p=0,0314 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in imatinibom). Če bi za dogodek šteli samo smrt zaradi kronične mieloične levkemije, bi bili ocenjeni deleži celokupnega preživetja po 72 mesecih 97,7 %, 98,5 % oziroma 93,9 % (HR=0,3694 in vrednost p=0,0302 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in imatinibom, HR=0,2433 in vrednost p=0,0061 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in imatinibom).
Klinične študije pri bolnikih s kronično ali s pospešeno fazo KML in z rezistenco na imatinib ali neprenašanjem imatiniba
Izvedli so odprto nekontrolirano multicentrično študijo faze II, da bi določili učinkovitost nilotiniba pri odraslih bolnikih s KML, ki so rezistentni na imatinib ali pa ga ne prenašajo, pri tem so bolnike v kronični fazi bolezni in tiste v pospešeni fazi razdelili v dva ločena kraka. Učinkovitost so ocenjevali na podlagi vključenih 321 bolnikov v kronični fazi in 137 bolnikov v pospešeni fazi. Zdravljenje je mediano trajalo 561 dni pri bolnikih v kronični fazi in 264 dneva pri bolnikih v pospešeni fazi (glejte preglednico 8). Zdravilo Tasigna so bolniki prejemali neprekinjeno (dvakrat dnevno 2 uri po obroku, po aplikaciji zdravila pa vsaj eno uro niso uživali hrane), razen če so odkrili nezadosten odziv ali napredovanje bolezni. Odmerjanje v študiji je bilo 400 mg dvakrat dnevno, dovoljeno pa je bilo stopnjevanje odmerka do 600 mg dvakrat dnevno.
Preglednica 8 Trajanje izpostavljenosti nilotinibu
| kronična fazan=321 | pospešena fazan=137 | |
| mediana trajanja zdravljenja v dnevih | 561 | 264 |
| (25.–75. percentil) | (196-852) | (115-595) |
Rezistenca na imatinib je pomenila, da ni prišlo do popolnega hematološkega odziva (v 3 mesecih), do citogenetičnega odziva (v 6 mesecih) ali do pomembnega citogenetičnega odziva (v 12 mesecih), ali da je prišlo do napredovanja bolezni po predhodnem citogenetičnem ali hematološkem odzivu.
Neprenašanje imatiniba je vključevalo bolnike, ki so prenehali jemati imatinib zaradi toksičnosti, ob vstopu v študijo pa niso kazali pomembnega citogenetičnega odziva.
Skupno je bilo 73 % bolnikov rezistentnih na imatinib, 27 % pa jih ni prenašalo imatiniba. Večina bolnikov je imela KML že dolgo in so bili predhodno v veliki meri zdravljeni z drugimi antineoplastičnimi zdravili, vključno z imatinibom, s hidroksiureo, z interferonom, pri nekaterih celo transplantacija kostnega mozga ni bila uspešna (preglednica 9). Mediana najvišjega predhodnega odmerka imatiniba je bila 600 mg/dan. Najvišji predhodni odmerek imatiniba je bil pri 74 % vseh bolnikov enak ali večji od 600 mg/dan, 40 % bolnikov pa je prejemalo odmerke imatiniba, ki so bili enaki ali večji od 800 mg/dan.
Preglednica 9 Značilnosti KML v anamnezi
| kronična faza(n=321) | pospešena faza(n=137)* | |
| mediana časa od postavitve diagnoze v | 58 | 71 |
| mesecih | ||
| (obseg) | (5-275) | (2-298) |
| imatinib | ||
| rezistenca | 226 (70 %) | 109 (80 %) |
| neprenašanje brez pomembnega | 95 (30 %) | 27 (20 %) |
| citogenetičnega odziva | ||
| mediana trajanja zdravljenja z | 975 | 857 |
| imatinibom v dnevih | (519-1.488) | (424-1.497) |
| (25.–75. percentil) | ||
| predhodno zdravljenje s hidroksiureo | 83 % | 91 % |
| predhodno zdravljenje z interferonom | 58 % | 50 % |
| predhodna transplantacija kostnega mozga | 7 % | 8 % |
| * za enega bolnika ni podatkov o stanju rezistence/neprenašanju imatiniba | ||
Primarni cilj opazovanja pri bolnikih v kronični fazi je bil pomemben citogenetični odziv (MCyR), ki je bil opredeljen z odsotnostjo (CCyR, popolni citogenetični odziv) ali s pomembnim zmanjšanjem deleža Ph+ metafaz na manj kot 35 % Ph+ hematopoetskih celic (delni citogenetični odziv). Popolni hematološki odziv (CHR) so pri bolnikih v kronični fazi ocenjevali kot sekundarni cilj opazovanja.
Primarni cilj opazovanj pri bolnikih v pospešeni fazi so bili vsi ugotovljeni hematološki odzivi skupaj (HR), kar je bilo opredeljeno kot bodisi popolni hematološki odziv, odsotnost znakov levkemije ali vrnitev v kronično fazo.
Kronična faza
Delež pomembnih citogenetičnih odzivov je bil 51 % med 321 bolniki v kronični fazi. Večina odzivnih bolnikov je dosegla svoj pomemben citogenetični odziv hitro v prvih 3 mesecih (mediano po 2,8 mesecih) po začetku zdravljenja z nilotinibom. Ti odzivi so se ohranjali. Mediani čas do popolnega citogenetičnega odziva je bil nekaj več kot 3 mesece (mediano 3,4 mesece). Med bolniki, pri katerih je prišlo do pomembnega citogenetičnega odziva, se je pri 77 % (95-odstotni IZ: 70 % - 84 %) odziv po 24 mesecih ohranil. Mediana trajanja pomembnega citogenetičnega odziva ni bila dosežena. Med bolniki, pri katerih je prišlo do popolnega citogenetičnega odziva, se je pri 85 % (95-odstotni IZ:
78 % - 93 %) odziv po 24 mesecih ohranil. Mediana trajanja popolnega citogenetičnega odziva ni bila dosežena. Bolniki s popolnim hematološkim odzivom ob izhodišču so hitreje dosegali pomemben citogenetični odziv (1,9 meseca v primerjavi z 2,8 meseca). Izmed bolnikov v kronični fazi brez popolnega hematološkega odziva ob izhodišču jih je 70 % doseglo popoln hematološki odziv, pri tem je bila mediana časa do tega odziva 1 mesec, mediana trajanja teh odzivov je bila 32,8 meseca.
Ocenjeno 24-mesečno celokupno preživetje pri bolnikih s kronično fazo KML je bilo 87 %.
Pospešena faza
Izmed 137 bolnikov v pospešeni fazi je prišlo do vseh ugotovljenih hematoloških odzivov skupaj pri 50 %. Večina odzivnih bolnikov je dosegla hematološki odziv kmalu po začetku zdravljenja z nilotinibom (mediana je 1,0 meseca). Ti odzivi so bili trajni (mediana trajanja ugotovljenih hematoloških odzivov je bila 24,2 meseca). Med bolniki, pri katerih je prišlo do hematološkega odziva, se je pri 53 % (95-odstotni IZ: 39 % - 67 %) odziv po 24 mesecih ohranil. Delež pomembnih citogenetičnih odzivov je bil 30 % z mediano časa do odziva 2,8 meseca. Med bolniki, pri katerih je prišlo do pomembnega citološkega odziva, se je pri 63 % (95-odstotni IZ: 45 % - 80 %) odziv po
24 mesecih ohranil. Mediana trajanja pomembnega citogenetičnega odziva je bila 32,7 meseca.
Ocenjeno 24-mesečno celokupno preživetje pri bolnikih s pospešeno fazo KML je bilo 70 %.
Deleži odzivov v obeh terapevtskih krakih so navedeni v preglednici 10.
Preglednica 10 Odzivi pri KML
| (največji deležodzivov) | kronična faza | pospešena faza | ||||
| nepre-našanje(n=95) | rezistenca(n=226) | skupaj (n=321) | nepre-našanje(n=27) | rezistenca(n=109) | skupaj* (n=137) | |
| hematološki odziv (%) | ||||||
| vsi skupaj | - | - | - | 48 (29-68) | 51 | 50 |
| (95-odstotni IZ) | (42-61) | (42-59) | ||||
| popolni | 87 (74-94) | 65 (56-72) | 701 | 37 | ||
| NEL | - | - | (63-76) | 7 | 28 | 30 |
| vrnitev v kronično | - | - | - | 4 | 10 | 9 |
| fazo | 13 | 11 | ||||
| citogenetičniodziv (%) | ||||||
| pomemben odziv | 57 (46-67) | 49 | 51 (46-57) | 33 (17-54) | 29 | 30 |
| (95-odstotni IZ) | (42-56) | (21-39) | (22-38) | |||
| popolni | 41 | 37 | 22 | |||
| delni | 16 | 35 | 15 | 11 | 19 | 20 |
| 14 | 10 | 10 | ||||
NEL = odziv, pri katerem so odsotni znaki levkemije oziroma znaki s strani kostnega mozga
1 114 bolnikov v kronični fazi je imelo že ob izhodišču popolni hematološki odziv in zato niso bili
primerni za presojo glede popolnega hematološkega odziva.
* za enega bolnika ni podatkov o stanju rezistence/neprenašanju imatiniba
Podatki o učinkovitosti pri bolnikih s KML v blastni krizi še niso dostopni.V študijo faze II so prav tako vključili ločeno dva kraka zdravljenih bolnikov, da bi raziskali zdravilo Tasigna v skupinah bolnikov v kronični in v pospešeni fazi, ki so bili predhodno v veliki meri zdravljeni z več zdravili, vključno z imatinibu dodanim zaviralcem tirozin kinaze. Izmed 36 bolnikov jih je bilo 30 (83 %) rezistentnih na zdravljenje oziroma ga niso prenašali. Izmed 22 bolnikov v kronični fazi, pri katerih so ocenjevali učinkovitost, je nilotinib povzročil pomemben citogenetični odziv pri 32 % bolnikov, popolni hematološki odziv pa pri 50 % bolnikov. Izmed 11 bolnikov v pospešenih fazi, pri katerih so ocenjevali učinkovitost, je zdravljenje povzročilo skupni hematološki odziv pri 36 % bolnikov.
Po neuspešnem zdravljenju z imatinibom so zabeležili 24 različnih BCR-ABL mutacij pri 42 % bolnikov v kronični fazi in pri 54 % bolnikov v pospešeni fazi KML, ki so jih pregledovali glede mutacij. Zdravilo Tasigna je bilo učinkovito pri bolnikih z različnimi BCR-Abl mutacijami, povezanimi z rezistenco na imatinib, z izjemo T315I.
Prekinitev zdravljenja pri odraslih bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi, ki so prejemali nilotinib kot zdravilo prve linije in so dosegli trajen globok molekularni odziv
V odprti študiji z eno samo študijsko skupino so 215 odraslih bolnikov, ki so imeli Ph+ KML v kronični fazi in so bili zdravljeni z nilotinibom kot zdravilom za zdravljenje prvega izbora najmanj 2 leti in ki so dosegli odziv MR 4.5, kar so izmerili s preiskavo za določanje prepisov BCR-ABL MolecularMD MRDx, vključili v nadaljnje zdravljenje z nilotinibom dodatnih 52 tednov (konsolidacijska faza zdravljenja z nilotinibom). 190 od 215 bolnikov (88,4 %) je vstopilo v fazo
remisije brez zdravljenja po tem, ko so v času konsolidacijske faze dosegli trajen globok molekularni odziv, ki je bil opredeljen z naslednjimi kriteriji:
-
izvid pri zadnjih 4 četrtletnih preiskavah (opravljenih vsakih 12 tednov) je bil odziv najmanj
MR 4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % po IS) in tak odziv je vztrajal eno leto,
-
izvid zadnje preiskave je bil odziv MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % po IS),
-
največ dva od teh izvidov sta lahko v območju med odzivom MR 4.0 in MR 4.5 (0,0032 % po IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % po IS).
Primarni cilj študije je bil odstotek bolnikov, ki so po 48 tednih po začetku faze remisije brez zdravljenja (TFR) v stanju glavnega molekularnega odziva (MMR) (pri čemer velja vsak bolnik, ki potrebuje ponoven začetek zdravljenja, za neodzivnega).
Preglednica 11 Remisija brez zdravljenja po zdravljenju z nilotinibom kot zdravilom prve
linije
| Bolniki, ki so vstopili v fazo remisijebrez zdravljenja | 190 | |
| število tednov po začetku fazeremisije brez zdravljenja | 48 tednov | 264 tednov |
| bolniki, ki so ohranili odzivMMR ali boljši odziv | 98 (51,6 %, [95-odstotni IZ:44,2, 58,9]) | 79[2] (41,6 %,[95-odstotni IZ: 34,5, 48,9]) |
| Bolniki, ki so prekinili fazo remisije brez zdravljenja | 93 [1] | 109 |
| zaradi izgube odziva MMR | 88 (46,3 %) | 94 (49,5 %) |
| iz drugih razlogov | 5 | 15 |
| Bolniki, ki so po izgubi odziva MMR ponovno začeli z zdravljenjem | 86 | 91 |
| ponovno dosežen odziv MMR | 85 (98,8 %) | 90 (98,9 %) |
| ponovno dosežen odziv MR 4.5 | 76 (88,4 %) | 84 (92,3 %) |
-
Pri enem bolniku ni prišlo do izgube odziva MMR do 48. tedna, prišlo pa je do prekinitve faze
remisije brez zdravljenja.
-
Pri 2 bolnikih v 264. tednu ni bilo na voljo rezultatov testa PCR, zato njunega odziva niso upoštevali za analizo podatkov s presečnim rokom 264 tednov.
Čas, po katerem je 50 % bolnikov po ponovni uvedbi zdravljenja ponovno doseglo odziv MMR oziroma odziv MR 4.5, je bil 7 tednov oziroma 12,9 tedna. Kumulativna stopnja ponovno doseženega odziva MMR 24 tednov po ponovni uvedbi zdravljenja je bila 97,8 % (89/91 bolnikov), ponovno doseženega odziva MR 4.5 48 tednov po ponovni uvedbi zdravljenja pa 91,2 % (83/91 bolnikov).
Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju je bila mediana trajanja preživetja brez zdravljenja (TFS - treatment-free survival) 120,1 tedna (95-odstotni IZ: 36,9, neocenljivo [NE]) (Slika 4); pri 91 od 190 bolnikov (47,9 %) ni prišlo do TFS dogodka.
Slika 4 Kaplan-Meierjeva ocena preživetja brez zdravljenja po začetku faze remisije brez zdravljenja (podatki skupine bolnikov za celotno analizo - full analysis set)
boln dog cen
190 99 91
cenzurirana opažanja
100
90
preživetje brez zdravljenja (%)80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 24 48 72
96 120
144
168
192
216 240 264
288
312
ogroženi : dogodki
čas od TFR (tedni)190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99
Prekinitev zdravljenja pri odraslih bolnikih, ki imajo KML v kronični fazi, ki so dosegli trajen globok molekularni odziv v času zdravljenja z nilotinibom, pred tem pa so bili zdravljeni z imatinibom
V odprti študiji z eno samo študijsko skupino so 163 odraslih bolnikov, ki so imeli Ph+ KML v kronični fazi in so jemali zaviralce tirozin kinaze najmanj 3 leta (imatinib kot zdravilo za zdravljenje prvega izbora iz skupine zaviralcev tirozin kinaze več kot 4 tedne in so bili v času prehoda na nilotinib brez dokumentiranega odziva MR 4, po prehodu na nilotinib pa so tega prejemali najmanj dve leti), nato pa so z nilotinibom dosegli odziv MR 4.5, kar so izmerili s preiskavo za določanje prepisov
BCR-ABL MolecularMD MRDx, vključili v nadaljnje zdravljenje z nilotinibom dodatnih 52 tednov (konsolidacijska faza zdravljenja z nilotinibom). 126 od 163 bolnikov (77,3 %) je vstopilo v fazo remisije brez zdravljenja (TFR) po tem, ko so v času konsolidacijske faze dosegli trajen globok molekularni odziv, ki je bil opredeljen z naslednjimi kriterijem:
- izvid pri zadnjih 4 četrtletnih preiskavah (opravljenih vsakih 12 tednov) ni kazal potrjene izgube
odziva MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % po IS) v času enega leta,
Primarni cilj študije je bil delež bolnikov brez potrjene izgube odziva MR 4.0 ali izgube glavnega molekularnega odziva v 48 tednih po prekinitvi zdravljenja.
Preglednica 12 Remisija brez zdravljenja po zdravljenju z nilotinibom po predhodnem zdravljenju z imatinibom
| Bolniki, ki so vstopili v fazo remisijebrez zdravljenja | 126 | |
| število tednov po začetku fazeremisije brez zdravljenja | 48 tednov | 264 tednov |
| bolniki, ki so ohranili odziv MMR, pri katerih ni prišlo do potrjene izgube odziva MR 4.0 in niso ponovno začeli zdravljenja znilotinibom | 73 (57,9 %,[95-odstotni IZ: 48,8;66,7]) | 54 (42,9 % [54/126,95-odstotni IZ: 34,1, 52,0]) |
| Bolniki, ki so prekinili fazo remisije brez zdravljenja | 53 | 74 [1] |
| zaradi potrjene izgube odzivaMR 4.0 ali izgube odziva MMR | 53 (42,1 %) | 61 (82,4 %) |
| iz drugih razlogov | 0 | 13 |
| Bolniki, ki so po izgubi odziva MMR ali potrjeni izgubi odziva MR 4.0 ponovno začeli z zdravljenjem | 51 | 59 |
| ponovno dosežen odziv MR 4.0 | 48 (94,1 %) | 56 (94,9 %) |
| ponovno dosežen odziv MR 4.5 | 47 (92,2 %) | 54 (91,5 %) |
[1] Dva bolnika sta dosegla odziv MMR (potrjen s testom PCR) do 264. tedna, vendar so ju kasneje
izključili in nista pridobila nadaljnjih rezultatov testov PCR.
Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju je bila mediana trajanja zdravljenja z nilotinibom za ponovno doseganje odziva MR 4.0 11,1 tedna (95-odstotni IZ: 8,1; 12,1), za ponovno doseganje odziva MR 4.5 pa 13,1 tedna (95-odstotni IZ: 12,0; 15,9). Kumulativna stopnja ponovno doseženega odziva MR 4.0 48 tednov po ponovni uvedbi zdravljenja je bila 94,9 % (56/59 bolnikov), ponovno doseženega odziva MR 4.5 48 tednov po ponovni uvedbi zdravljenja pa 91,5 % (54/59 bolnikov).
Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju je bila mediana trajanja preživetja brez zdravljenja (TFS)
224 tednov (95-odstotni IZ: 39,9, neocenljivo) (slika 5); pri 63 od 126 bolnikov (50,0 %) ni prišlo do TFS dogodka.
Slika 5 Kaplan-Meierjeva ocena preživetja brez zdravljenja po začetku faze remisije brez zdravljenja (podatki skupine bolnikov za celotno analizo - full analysis set)
boln dog cen
126 63 63
cenzurirana opažanja
100
preživetje brez zdravljenja (%)90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 24 48 72
96 120
144
168
192
216 240 264
288
312
čas od TFR (tedni)ogroženi : dogodki
126:0 107:19 76:49 74:51 61:5236:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52
Pediatrična populacija
V glavni pediatrični študiji z nilotinibom je skupno 58 bolnikov starih od 2 leti do manj kot 18 let (25 bolnikov z novo odkrito KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi in
33 bolnikov s KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi in z rezistenco na imatinib/dasatinib ali neprenašanjem) prejemalo zdravljenje z nilotinibom v odmerku 230 mg/m2 dvakrat na dan, zaokroženem na najbližji mnogokratnik 50-miligramskega odmerka (do najvišjega posameznega odmerka 400 mg). Ključni študijski podatki so navedeni v preglednici 13.
Preglednica 13 Kratek pregled podatkov za glavno pediatrično študijo z nilotinibom
| novo odkriti bolniki s Ph+ KML v kronični fazi (n=25) | bolniki z rezistenco ali neprenašanjem ins Ph+ KML v kronični fazi(n=33) | |
| Mediana trajanja zdravljenja v mesecih (obseg) | 51,9 (1,4 - 61,2) | 60,5 (0,7 - 63,5) |
| Mediana (obseg) dejanske jakosti odmerjanja (mg/m2/dan) | 377,0 (149 - 468) | 436,9 (196 - 493) |
| Relativna jakost odmerjanja (%) v primerjavi z načrtovanim odmerkom 230 mg/m2 dvakrat na danmediana (obseg) število bolnikov zrelativno jakostjo >90 % | 82,0 (32-102)12 (48,0 %) | 95,0 (43-107)19 (57,6 %) |
| odziv MMR (BCR-ABL/ABL≤0,1 % IS) po 12 ciklusih, (95-odstotni IZ) | 60 %, (38,7; 78,9) | 48,5 %, (30,8; 66,5) |
| Odziv MMR dosežen do12. cikusa (95-odstotni IZ) | 64,0 %, (42,5; 82,0) | 57,6 %, (39,2; 74,5) |
| Odziv MMR dosežen do | 76,0 %, (54,9; 90,6) | 60,6 %, (42,1; 77,1) |
| 66. ciklusa, (95-odstotni IZ) | ||
| Mediana časa do odziva MMRv mesecih (95-odstotni IZ) | 5,56 (5,52; 10,84) | 2,79 (0,03; 5,75) |
| Število bolnikov (%), ki so dosegli odziv MR4.0(BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)do 66. ciklusa | 14 (56,0 %) | 9 (27,3 %) |
| Število bolnikov (%), ki so dosegli odziv MR4.5 (BCR-ABL/ABL≤0,0032 % IS) do 66. ciklusa | 11 (44,0 %) | 4 (12,1 %) |
| Potrjena izguba odziva MMR pri bolnikih, ki so dosegli odziv MMR | 3 od 19 | nihče od 20 |
| Pojav nove mutacije v časuzdravljenja | ni novih mutacij | ni novih mutacij |
| Napredovanje bolezni v časuzdravljenja | 1 bolnik je začasno ustrezal tehnični definiciji napredovanja v pospešeno fazo oziroma blastno krizo* | 1 bolnik je napredoval v pospešeno fazo oziroma blastno krizo po 10,1 meseca zdravljenja |
| Celokupno preživetještevilo dogodkovsmrt v času zdravljenja smrt v času spremljanja preživetja | 03 (12 %)neocenljivo | 01 (3 %)neocenljivo |
* En bolnik je začasno ustrezal tehnični definiciji napredovanja v pospešeno fazo oziroma blastno krizo (zaradi povečanja števila bazofilcev) en mesec po začetku zdravljenja z nilotinibom (z začasno prekinitvijo zdravljenja za 13 dni v prvem ciklusu). Bolnik je ostal v študiji in se vrnil v kronično fazo ter do 6. ciklusa zdravljenja z nilotinibom dosegel popolni hematološki odziv in popolni citogenetični odziv.
Absorpcija
Do najvišjih koncentracij nilotiniba pride 3 ure po zaužitju. Po zaužitju se absorbira približno 30 % nilotiniba. Absolutne biološke uporabnosti nilotiniba niso določali. V primerjavi s pitjem peroralne raztopine (z vrednostjo pH od 1,2 do 1,3) je relativna biološka uporabnost nilotiniba iz kapsul približno 50 %. Pri zdravih prostovoljcih je pri zaužitju zdravila Tasigna skupaj s hrano Cmax nilotiniba zvišana za 112 %, površina pod krivuljo časovnega poteka koncentracije nilotiniba v serumu (AUC) pa je zvečana za 82 % v primerjavi z zaužitjem zdravila Tasigna na tešče. Aplikacija zdravila Tasigna 30 minut po obroku je zvečala biološko uporabnost nilotiniba za 29 %, 2 uri po obroku pa za 15% (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).
Pri bolnikih po odstranitvi celotnega želodca je lahko absorpcija nilotiniba (relativna biološka
uporabnost) manjša za 48 %, po delni odstranitvi želodca pa za 22 %. Porazdelitev
Razmerje vsebnosti kri/plazma je pri nilotinibu 0,71. Glede na poskuse in vitro kaže, da se nilotinib veže na proteine v plazmi v približno 98 %.
Biotransformacija
Poglavitna presnovna procesa, ki so ju ugotovili pri zdravih osebah, sta oksidacija in hidroksilacija. Od vseh presnovnih stopenj kroži v serumu v glavnem nilotinib. Noben od presnovkov ne prispeva pomembno k farmakološkemu delovanju nilotiniba. Nilotinib se presnavlja predvsem s CYP3A4,
nekoliko lahko k presnovi prispeva tudi CYP2C8. Izločanje
Pri zdravih osebah se je po enkratnem odmerku več kot 90 % odmerka radioaktivno označenega nilotiniba izločilo v 7 dneh, večinoma v blato (94 % odmerka). Nespremenjeni nilotinib je znašal 69 % odmerka.
Navidezni razpolovni čas izločanja, ocenjen na podlagi farmakokinetike večkratnih odmerkov pri odmerjanju enkrat dnevno, je bil približno 17 ur. Pri farmakokinetičnih lastnostih nilotiniba je variabilnost med bolniki zmerna do visoka.
Linearnost/nelinearnost
V stanju dinamičnega ravnovesja je bila izpostavljenost nilotinibu odvisna od odmerka in sicer se je pri odmerjanju več kot 400 mg v enem odmerku dnevno sistemska izpostavljenost nilotinibu zviševala manj kot premosorazmerno z odmerkom. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila dnevna sistemska izpostavljenost nilotinibu pri odmerjanju 400 mg dvakrat na dan 35 % večja kot pridmerjanju 800 mg enkrat na dan. Pri odmerjanju 400 mg dvakrat dnevno je bila sistemska izpostavljenost nilotinibu v stanju dinamičnega ravnovesja približno za 13,4 % večja kot pri odmerjanju 300 mg dvakrat dnevno. Povprečne najnižje in najvišje koncentracije nilotiniba v 12 mesecih so bile približno za 15,7 % oziroma 14,8 % višje pri odmerjanju 400 mg dvakrat dnevno v primerjavi z odmerjanjem 300 mg dvakrat dnevno. Pri zvišanju odmerjanja s 400 mg dvakrat dnevno na 600 mg dvakrat dnevno ni prišlo do pomembnega zvečanja izpostavljenosti nilotinibu.
Do stanja dinamičnega ravnovesja je v glavnem prišlo do 8. dne. Pri odmerjanju enkrat dnevno se je od prvega odmerka do stanja dinamičnega ravnovesja izpostavljenost nilotinibu zvečala približno
2-krat, pri odmerjanju dvakrat dnevno pa 3,8-krat.
Študije biološke uporabnosti/bioekvivalentnosti
Dokazali so, da je zaužitje enkratnega odmerka 400 mg nilotiniba v obliki 2 trdih kapsul po 200 mg, katerih vsebino so zmešali v čajno žličko jabolčnega soka, biološko enakovredno zaužitju enkratnega odmerka v obliki 2 nepoškodovanih trdih kapsul po 200 mg.
Pediatrična populacija
Po dajanju nilotiniba pediatričnim bolnikom v odmerku 230 mg/m2 dvakrat na dan, zaokroženem na najbližji mnogokratnik 50-miligramskega odmerka (do najvišjega posameznega odmerka 400 mg), so opažali, da sta bila izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja in očistek nilotiniba podobna (v okviru dvakratnih vrednosti) kot pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 400 mg dvakrat na dan.
Pokazalo se je, da je farmakokinetična izpostavljenost nilotinibu po enkratnem oziroma večkratnem odmerjanju primerljiva med pediatričnimi bolniki, ki so stari od 2 leti do manj kot 10 let, in tistimi, ki so stari 10 let ali več do manj kot 18 let.
Farmacevtski podatki - Tasigna 200 mg
Tasigna 50 mg trde kapsule
Vsebina trde kapsule laktoza monohidrat krospovidon tip A poloksamer 188
brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Ovojnica trde kapsule
želatina
titanov dioksid (E171)
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)
Tiskarsko črnilo
šelak (E904)
črni železov oksid (E172)
propilenglikol amonijev hidroksid
Tasigna 150 mg trde kapsule
Vsebina trde kapsule laktoza monohidrat krospovidon tip A poloksamer 188
brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Ovojnica trde kapsule
želatina
titanov dioksid (E171)
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)
Tiskarsko črnilo
šelak
črni železov oksid (E172) n-butilalkohol propilenglikol
brezvodni etanol izopropilalkohol amonijev hidroksid
Tasigna 200 mg trde kapsule
Vsebina trde kapsule laktoza monohidrat krospovidon tip A poloksamer 188
brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Ovojnica trde kapsule
želatina
titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172)
Tiskarsko črnilo šelak (E904) brezvodni alkohol izopropilalkohol butilalkohol propilenglikol
koncentrirana raztopina amonijaka kalijev hidroksid
rdeči železov oksid (E172)
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
Zdravilo Tasigna je na voljo v naslednjih velikostih pakiranj:
Tasigna 50 mg trde kapsule
Pretisni omoti iz PVC/PVDC/Alu
-
Posamezno pakiranje vsebuje 120 (3 pakiranja po 40) trdih kapsul.
Tasigna 150 mg trde kapsule
Pretisni omoti iz PVC/PVDC/Alu
-
Posamezno pakiranje vsebuje 28 trdih kapsul (7 dnevnih pretisnih omotov, od katerih vsak vsebuje 4 trde kapsule) ali 40 trdih kapsul (5 pretisnih omotov, od katerih vsak vsebuje 8 trdih kapsul).
-
Skupno pakiranje vsebuje 112 (4 pakiranja po 28) trdih kapsul, 120 (3 pakiranja po 40) trdih
kapsul ali 392 (14 pakiranj po 28) trdih kapsul.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Tasigna 200 mg trde kapsule
Pretisni omoti iz PVC/PVDC/Alu
-
Posamezno pakiranje vsebuje 28 trdih kapsul v zloženki.
-
Posamezno pakiranje vsebuje 28 trdih kapsul (7 dnevnih pretisnih omotov, od katerih vsak vsebuje 4 trde kapsule) ali 40 trdih kapsul (5 pretisnih omotov, od katerih vsak vsebuje 8 trdih kapsul).
-
Skupno pakiranje vsebuje 112 (4 zloženke po28) trdih kapsul.
-
Skupno pakiranje vsebuje 112 (4 pakiranja po 28) trdih kapsul, 120 (3 pakiranja po 40) trdih
kapsul ali 392 (14 pakiranj po 28) trdih kapsul.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.