Tolnexa 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Rak dojke

Docetaksel je v kombinaciji z doksorubicinom in s ciklofosfamidom indiciran za adjuvantno zdravljenje bolnic:

• z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami,

• z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami.

  Pri bolnicah z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami mora biti adjuvantno zdravljenje omejeno na bolnice, primerne za prejemanje kemoterapije v skladu z mednarodno sprejetimi merili za primarno zdravljenje zgodnjega raka dojke (glejte poglavje 5.1).

  Docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki zaradi te bolezni še niso prejemale citotoksične terapije.

  Docetaksel v monoterapiji je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, pri katerih predhodna citotoksična terapija ni bila uspešna. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin ali alkilirajočo učinkovino.

  Docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom je indiciran za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2 in ki predhodno niso bile zdravljene s

  kemoterapijo za metastatsko bolezen.

  Docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin.

  Nedrobnocelični pljučni rak

  Docetaksel je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.

  Docetaksel v kombinaciji s cisplatinom je indiciran za zdravljenje neresektabilnega, lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso dobivali kemoterapije.

  Rak prostate

  Docetaksel je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim proti kastraciji odpornim rakom prostate.

  Docetaksel je v kombinaciji z zdravljenjem z deprivacijo androgenov (ADT – androgen deprivation therapy) s prednizonom oz. prednizolonom ali brez njega, indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim, hormonsko občutljivim rakom prostate.

  Adenokarcinom želodca

  Docetaksel je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki predhodno še niso bili zdravljeni s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

  Rak glave in vratu

  Docetaksel je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu.

Docetaksel se sme uporabljati le v enotah, specializiranih za citotoksično kemoterapijo, in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Odmerjanje

Pri zdravljenju raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka želodca ter raka glave in vratu lahko kot premedikacijo dajemo peroralne kortikosteroide, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat dnevno) v trajanju treh dni, in sicer en dan pred aplikacijo docetaksela, razen v primeru kontraindikacij (glejte poglavje 4.4).

Pri zdravljenju metastatskega, proti kastraciji odpornega raka prostate, v primeru sočasne uporabe prednizona ali prednizolona, je priporočena premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.4).

Za metastatskega, hormonsko občutljivega raka prostate je ne glede na sočasno uporabo prednizona ali prednizolona priporočena premedikacija z 8 mg deksametazona peroralno 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.4).

Profilaktični G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor – granulocitne kolonije stimulirajoči

faktor) se lahko uporabi za ublažitev tveganja hematološke toksičnosti. Docetaksel apliciramo v enourni infuziji vsake tri tedne.

Rak dojke

Pri dopolnilnem zdravljenju operabilnega raka dojke s pozitivnimi in negativnimi bezgavkami je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m², apliciran eno uro po doksorubicinu 50 mg/m² in ciklofosfamidu 500 mg/m² vsake tri tedne v šestih ciklusih (shema s TAC) (glejte tudi Prilagajanje odmerka med zdravljenjem).

Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek docetaksela v monoterapiji 100 mg/m². Kot zdravljenje prvega izbora se docetaksel 75 mg/m² daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m²).

Za kombinacijo s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m² vsake tri tedne, s tedensko aplikacijo trastuzumaba. V ključni študiji so s prvo infuzijo docetaksela začeli dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnji odmerki docetaksela so bili aplicirani nemudoma po zaključku infuzije trastuzumaba, če so bolnice predhodni odmerek trastuzumaba dobro prenašale. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² na tri tedne, kombiniran s kapecitabinom 1.250 mg/m² dvakrat na dan (v 30 minutah po obroku) dva tedna, čemur sledi enotedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Nedrobnocelični pljučni rak

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, je priporočena shema odmerjanja docetaksel v odmerku 75 mg/m², ki mu takoj sledi cisplatin v odmerku 75 mg/m², apliciran 30–60 minut. Za zdravljenje po neuspehu predhodne kemoterapije, osnovane na platini, je priporočeni odmerek 75 mg/m² v monoterapiji.

Rak prostate

Metastatski, proti kastraciji odporen rak prostate

Priporočeno odmerjanje docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ali prednizolon v odmerku 5 mg dvakrat na dan dajemo nepretrgoma (glejte poglavje 5.1).

Metastatski, hormonsko občutljiv rak prostate

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m² na 3 tedne 6 ciklusov. Nepretrgano je mogoče uporabljati 5 mg prednizona ali prednizolona peroralno dvakrat na dan.

Adenokarcinom želodca

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m² v enourni infuziji, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m² v eno-do triurni infuziji (oboje samo prvi dan) in nato 5-fluorouracil 750 mg/m²/dan v 24-urni neprekinjeni infuziji pet dni (z začetkom ob koncu infuzije cisplatina). Terapija se ponavlja na tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte tudi Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem).

Rak glave in vratu

Bolniki morajo dobiti premedikacijo z antiemetiki in primerno hidracijo (pred in po dajanju cisplatina). Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke se lahko profilaktično uporabi

G-CSF. Vsi bolniki v kraku z docetakselom v študijah TAX 323 in TAX 324 so prejemali antibiotično profilakso.

• Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX 323)

  Za indukcijsko zdravljenje inoperabilnega lokalno napredovalega skvamoznoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head and neck) je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² v enourni infuziji, ki ji sledi cisplatin 75 mg/m² v enourni infuziji (oboje prvi dan) in nato 5-fluorouracil 750 mg/m²/dan v neprekinjeni infuziji pet dni. Ta terapevtska shema se uporablja vsake tri tedne po štiri cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti radioterapijo.

• Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim (neresektabilen, majhna verjetnost kirurške ozdravitve, ohranitev organa) skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² v enourni intravenski infuziji, ki mu sledi cisplatin 100 mg/m² v 30-minutni do triurni infuziji (oboje prvi dan) in nato 5-fluorouracil 1000 mg/m²/dan v neprekinjeni intravenska infuziji od prvega do četrtega dneva. Ta terapevtska shema se uporablja vsake tri tedne po tri cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti še kemoradioterapijo.

Za spremembe odmerkov cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Splošno

Docetaksel je treba aplicirati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1.500 celic/mm³. Pri bolnikih, pri katerih se je med zdravljenjem z docetakselom pojavila febrilna nevtropenija, zmanjšanje števila nevtrofilcev na

< 500 celic/mm³ za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali huda periferna nevropatija, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 100 mg/m² na 75 mg/m² oz. s 75 na 60 mg/m². Če se te reakcije pojavljajo tudi pri odmerku 60 mg/m², je treba zdravljenje prekiniti.

Adjuvantna terapija raka dojke

Pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje raka dojke z docetakselom, doksorubicimom in ciklofosfamidom (TAC), pride v poštev primarna profilaksa z G-CSF. Bolnicam, pri katerih se pojavi febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela v vseh nadaljnjih ciklusih zmanjšati na 60 mg/m² (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Bolnicam, pri katerih se razvije stomatitis

1. ali 4. stopnje, moramo odmerek zmanjšati na 60 mg/m².

   V kombinaciji s cisplatinom

   Bolnikom, ki uvodoma dobijo docetaksel v odmerku 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in imajo v predhodnem ciklusu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25.000 celic/mm³, bolnikom, pri katerih se pojavi febrilna nevtropenija, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklusih zmanjšati na 65 mg/m². Za prilagoditve odmerjanja cisplatina glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

   V kombinaciji s kapecitabinom

   • Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

   • Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1 ter znova uporabite 100 % prvotnega odmerka.

   • Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklusom zdravljenja, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1, nato zdravljenje nadaljujte z docetakselom 55 mg/m².

   • V primeru ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4. stopnje prenehajte z dajanjem docetaksela.

     Za prilagajanje odmerka trastuzumaba glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

     V kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

     Če se kljub uporabi G-CSF pojavi febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m². Če se pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m². V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m². Bolniki ne smejo znova dobiti ciklusov docetaksela, dokler se število nevtrofilcev ne poveča na

     > 1.500 celic/mm³ in število trombocitov na > 100.000 celic/mm³. Če ti toksični učinki trajajo, zdravljenje prekinite (glejte poglavje 4.4).

     Priporočene prilagoditve odmerka v primeru toksičnih učinkov pri bolnikih, ki prejemajo docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):

     Toksičen učinek	Prilagoditev odmerka
     driska 3. stopnje	Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.
     driska 4. stopnje	Prvi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela in 5-FU za 20 %. Drugi pojav: prekinite zdravljenje.
     stomatitis/mukozitis3. stopnje	Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.Drugi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU. Tretji pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.
     stomatitis/mukozitis4. stopnje	Prvi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU.Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

     Za prilagoditve odmerjanja cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

     V ključnih študijah SCCHN pri bolnikih, pri katerih se je pojavila komplicirana nevtropenija (ki vključuje dolgotrajno nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo), je bilo priporočeno, naj se v vseh naslednjih ciklusih za profilaktično kritje (na primer med 6. in 15. dnem) uporablja G-CSF.

     Posebne skupine bolnikov:

     Okvara jeter

     Glede na farmakokinetične podatke o monoterapiji z docetakselom v odmerku 100 mg/m² je priporočljivi odmerek docetaksela za bolnike, pri katerih so transaminaze (ALT in/ali AST) zvišane nad 1,5-kratno zgornjo mejo normalnega območja (ULN) in alkalna fosfataza nad 2,5-kratno ULN, 75 mg/m² (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih, pri katerih je serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratna ULN ter alkalna fosfataza > 6-kratna ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksel ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran. V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike, pri katerih je ALT in/ali AST > 1,5-kratna ULN ter alkalna fosfataza

     > 2,5-kratna ULN in bilirubin > ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksel se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran. Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

     Pediatrična populacija

     Varnost in učinkovitost docetaksela za zdravljenje nazofaringealnega karcinoma pri otrocih od 1 meseca do manj kot 18 let starosti nista bili dokazani.

     Docetaksel pri pediatrični populaciji nima relevantne uporabe za indikacije rak dojke, nedrobnocelični pljučni rak, rak prostate, karcinom želodca ter rak glave in vratu, ne vključujoč manj diferenciran nazofaringealni karcinom tipa II oz. III.

     Starostniki

     Za uporabo pri starostnikih glede na analizo farmakokinetike na populaciji ni posebnih navodil.

     V kombinaciji s kapecitabinom je priporočljivo začetni odmerek kapecitabina pri bolnikih, starih 60 let ali več, zmanjšati na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

     Način uporabe

     Za navodila glede priprave in dajanja zdravila glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki z izhodiščnim številom nevtrofilcev < 1.500 celic/mm³.

Bolniki s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Če se v kombinaciji z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, veljajo tudi kontraindikacije zanje.

Pri zdravljenju raka dojke in nedrobnoceličnega pljučnega raka lahko (če ni kontraindicirana) tridnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, npr. deksametazonom 16 mg na dan (npr.

8 mg dvakrat na dan), ki se začne en dan pred aplikacijo docetaksela, zmanjša pogostnost in izrazitost zastajanja tekočine ter izrazitost preobčutljivostnih reakcij. Pri zdravljenju raka prostate je premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, ki ga damo 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.2).

Hematologija

Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Najmanjše število nevtrofilcev so ugotovili po 7 dneh (mediani čas), vendar je ta čas lahko krajši pri bolnikih, ki so že bili intenzivno zdravljeni. Vsem bolnikom, ki prejemajo docetaksel, je treba pogosto pregledovati celotno krvno sliko. Bolniki smejo docetaksel spet dobiti, šele ko se število nevtrofilcev znova zveča na vrednost ≥ 1.500 celic/mm³ (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 500 celic/mm³ sedem dni ali več), je med naslednjimi ciklusi priporočljivo zmanjšati odmerek ali uporabiti ustrezne simptomatske ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Med bolniki, ki so docetaksel prejemali v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnikih, ki so profilaktično prejemali G-CSF. Bolniki, ki prejemajo TCF, morajo profilaktično prejemati G-CSF za zmanjšanje tveganja za zapleteno nevtropenijo (febrilno nevtropenijo, dolgotrajno nevtropenijo ali nevtropenično okužbo). Bolnike, ki prejemajo TCF, je treba natančno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Med bolnicami, ki so docetaksel prejemale v kombinaciji z doksorubicinom in s ciklofosfamidom (TAC), sta se febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF. Primarna profilaksa z G-CSF pride v poštev pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje s TAC za raka dojke, za zmanjšanje tveganja zapletene nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe). Bolnice, ki dobivajo TAC, je treba natančno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Učinki na prebavila

Previdnost je priporočljiva pri bolnikih z nevtropenijo, zlasti če imajo tveganje za pojav zapletov na prebavilih. Večina primerov se je sicer pojavila med prvim ali drugim ciklusom sheme, ki je

vključevala docetaksel, toda enterokolitis se lahko razvije kadar koli in lahko povzroči smrt že prvi dan, ko se pojavi. Bolnike je treba skrbno nadzirati glede zgodnjih znakov resnih toksičnih učinkov na prebavila (glejte poglavja 4.2, 4.4 Hematologija in 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Bolnike je treba skrbno opazovati zaradi možnosti pojava preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru blažjih preobčutljivostnih reakcij, npr. pordevanja ali lokalnih kožnih reakcij, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja oz. eritema, pa je treba zdravljenje z docetakselom takoj prekiniti in uvesti ustrezno terapijo. Bolniki, pri katerih se je pojavila huda preobčutljivostna reakcija, docetaksela ne smejo več dobiti. Pri bolnikih, ki so kdaj imeli preobčutljivostno reakcijo na paklitaksel, lahko obstaja tveganje za pojav preobčutljivostne reakcije na docetaksel, vključno s hujšo preobčutljivostno reakcijo. Takšne bolnike je treba med uvedbo zdravljenja z docetakselom natančno spremljati.

Kožne reakcije

Na udih (dlaneh in podplatih) so opažali lokalen kožni eritem z edemi in poznejšim luščenjem. Opisani so hudi simptomi, npr. izpuščaji s poznejšim luščenjem, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).

V povezavi z zdravljenjem z docetakselom so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR – severe cutaneous adverse reactions), kot so Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) in akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP). Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi resnih kožnih manifestacij in jih skrbno spremljati. Če se pojavijo hudi kožni neželeni učinki, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Zastajanje tekočine

Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, npr. s plevralnim izlivom, perikardialnim izlivom ali z ascitesom, je treba skrbno spremljati.

Bolezni dihal

Poročali so o sindromu dihalne stiske, intersticijski pljučnici/pnevmonitisu, intersticijski bolezni pljuč, pljučni fibrozi in dihalni odpovedi, ki se lahko končajo s smrtjo. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so poročali o primerih radiacijskega pnevmonitisa.

Če se pojavijo novi simptomi ali pride do poslabšanja pljučne funkcije, je treba bolnike skrbno spremljati, nemudoma preiskati in ustrezno zdraviti. Priporočljiva je prekinitev zdravljenja z docetakselom, dokler ni postavljena diagnoza. K izboljšanju stanja lahko pripomore zgodnja uporaba podpornih ukrepov. Koristi nadaljevanja zdravljenja z docetakselom je treba skrbno ovrednotiti.

Okvara jeter

Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom 100 mg/m² v monoterapiji, pri katerih so serumske transaminaze (ALT in/ali AST) zvišane nad 1,5-kratno ULN in serumska alkalna fosfataza nad 2,5-kratno ULN, obstaja večja nevarnost hudih neželenih učinkov, kot so smrt zaradi zastrupitve, vključno s sepso in krvavitvijo v prebavilih, ki sta lahko usodni, febrilne nevtropenije, okužb,

trombocitopenije, stomatitisa in astenije. Zato je pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi testov jetrnega delovanja priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m², teste jetrnega delovanja pa je treba opraviti na začetku in pred vsakim ciklusom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, pri katerih je serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratna ULN ter

serumska alkalna fosfataza > 6-kratna ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksel ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike, pri katerih je ALT in/ali AST > 1,5-kratna ULN ter alkalna fosfataza > 2,5-kratna ULN in bilirubin > ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksel se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran. Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Okvara ledvic

O zdravljenju z docetakselom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni podatkov. Živčevje

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2). Kardiotoksičnost

Pri bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom, so opazili srčno popuščanje, še posebno, če je zdravljenje sledilo kemoterapiji z antraciklinom (doksorubicinom ali epirubicinon). Le-to je lahko zmerne do hude narave in je bilo povezano s smrtjo (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnicah, ki so kandidatke za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je treba opraviti temeljne preiskave za oceno delovanja srca. Med zdravljenjem je treba delovanje srca nadalje spremljati (npr. vsake tri mesece), da bi prepoznali bolnice, pri katerih bi se lahko razvila srčna okvara. Za nadaljnje podrobnosti glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom v kombiniranih shemah, ki so vključevale doksorubicin, 5-fluorouracil in/ali ciklofosfamid, so poročali o prekatnih motnjah srčnega ritma, vključno s prekatno tahikardijo (včasih s smrtnim izidom) (glejte poglavje 4.8).

Izhodiščno je priporočljivo opraviti pregled srca. Očesne bolezni

Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom, je bil opisan cistoidni makularni edem (CMO). Bolniki z okvaro vida morajo takoj opraviti popoln oftalmološki pregled. Če je diagnosticiran CMO, je treba zdravljenje z docetakselom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Drugi primarni malignomi

O pojavu drugih primarnih malignomov so poročali, če je bil docetaksel uporabljen v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, za katera je znano, da so povezana s pojavom drugih primarnih malignomov. Drugi primarni malignomi (vključno z akutno mieloično levkemijo, mielodisplastičnim sindromom in ne-Hodgkinovim limfomom) se lahko pojavijo več mesecev ali let po zdravljenju, ki vključuje docetaksel. Bolnike je treba kontrolirati glede drugih primarnih malignomov (glejte poglavje 4.8).

Sindrom lize tumorja

Po prvem ali drugem ciklu zdravljenja z docetakselom so poročali o sindromu lize tumorja (glejte poglavje 4.8). Bolnike, pri katerih obstaja tveganje za sindrom lize tumorja (npr. bolnike z okvaro ledvic, hiperurikemijo, masivnim tumorjem, hitrim napredovanjem), je treba natančno spremljati. Pred uvedbo zdravljenja je priporočljivo korigirati dehidracijo in zdraviti visoko koncentracijo sečne kisline.

Drugo

Med zdravljenjem morata tako moški kot ženska in moški vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.6).

Izogibati se je treba sočasni uporabi docetaksela in močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina in vorikonazola) (glejte poglavje 4.5).

Dodatni previdnostni ukrepi pri adjuvantni terapiji raka dojke

Komplicirana nevtropenija

Pri bolnicah, pri katerih se pojavi komplicirana nevtropenija (podaljšana nevtropenija, febrilna nevtropenija ali okužba), je treba razmisliti o G-CSF in zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi, kot so bolečine v trebuhu in občutljivost trebuha, zvišana telesna temperatura, driska z nevtropenijo ali brez nje, so lahko zgodnja manifestacija resnih toksičnih učinkov na prebavila in jih je treba nemudoma ovrednotiti in zdraviti.

Kongestivno srčno popuščanje (KSP)

Med terapijo in v obdobju spremljanja po terapiji je treba bolnice spremljati zaradi možnosti pojava simptomov kongestivnega srčnega popuščanja. Pri bolnicah, ki so bile zaradi raka dojke s pozitivnimi bezgavkami zdravljene s TAC, je bilo v prvem letu po zdravljenju tveganje za pojav kongestivnega srčnega popuščanja večje (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Bolnice s 4+ bezgavkami

Za preživetje brez bolezni (PBB) in celotno preživetje (CP) ugotovljena korist pri bolnicah z bezgavkami 4+ ni bila statistično značilna, zato končna analiza ni v celoti potrdila pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem TAC pri bolnicah z bezgavkami 4+ (glejte poglavje 5.1).

Starostniki

Previdnost pri uporabi pri adjuvantnem zdravljenju raka dojke

Podatkov o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in s ciklofosfamidom pri bolnicah starih nad 70 let je malo.

Previdnost pri uporabi pri raku prostate, odpornem proti kastraciji

Od 333 bolnikov z rakom prostate, ki so jih v študiji zdravili z docetakselom vsake tri tedne (študija TAX 327), je bilo 209 bolnikov starih 65 let ali več, 68 bolnikov pa je bilo starih nad 75 let. Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom vsake tri tedne, ki so bili starejši od 65 let, je bila pogostnost pojavljanja z zdravljenjem povezanih sprememb na nohtih za ≥ 10 % večja kot pri mlajših bolnikih. Pri bolnikih nad 75 let je bila pogostnost z zdravljenjem povezane zvišane telesne temperature, driske, anoreksije in perifernih edemov za ≥ 10 % večja kot pri bolnikih, mlajših od 65 let.

Previdnost pri uporabi pri hormonsko občutljivem raku prostate

Od 545 bolnikov, ki so bili v študiji hormonsko občutljivega raka prostate (študija STAMPEDE) zdravljeni z docetakselom na 3 tedne, je bilo 296 bolnikov starih 65 let ali več in 48 bolnikov 75 let ali več. V skupini, ki je prejemala docetaksel, je o preobčutljivostni reakciji, nevtropeniji, anemiji, zadrževanju tekočine, dispneji in spremembi nohtov poročalo več bolnikov, starih ≥ 65 let, kot bolnikov, mlajših od 65 let. Nobeno od teh povečanj pogostnosti ni doseglo 10-odstotne razlike v primerjavi s kontrolno skupino. Bolniki, stari 75 let ali več, so imeli v primerjavi z mlajšimi bolniki večjo (vsaj 10 % večjo) pojavnost nevtropenije, anemije, driske, dispneje in okužb zgornjih dihal.

Previdnost pri uporabi pri adenokarcinomu želodca

Od 300 bolnikov (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so jih v študiji raka želodca zdravili z docetakselom v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom, je bilo

74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 bolniki pa so bili stari 75 let ali več. Pogostnost resnih neželenih učinkov je bila pri starostnikih večja kot pri mlajših. Pogostnost naslednjih neželenih učinkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, za ≥ 10 % večja kot pri mlajših bolnikih.

Starostniki, ki dobivajo TCF, je treba natančno spremljati.

Pomožna snov (etanol)

20 mg/1 ml:

To zdravilo vsebuje do 395 mg etanola na vialo. Količina v 1 ml zdravila ustreza 10 ml piva oziroma 4 ml vina.

80 mg/4 ml:

To zdravilo vsebuje do 1580 mg etanola na vialo. Količina v 4 ml zdravila ustreza 40 ml piva oziroma 17 ml vina.

160 mg/8 ml:

To zdravilo vsebuje do 3160 mg etanola na vialo. Količina v 8 ml zdravila ustreza 80 ml piva oziroma 33 ml vina.

Pri odmerku 100 mg/m² tega zdravila, ki ga prejme odrasla oseba s telesno maso 70 kg, bo izpostavljenost etanolu 48 mg/kg, kar lahko povzroči dvig koncentracije alkohola v krvi na približno 8 mg/100 ml.

Za primerjavo: pri odraslem, ki popije en kozarec vina ali 500 ml piva, bo koncentracija alkohola v krvi približno 50 mg/100 ml.

Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo npr. propilenglikol ali etanol, lahko privede do kopičenja etanola in povzroči neželene učinke, zlasti pri majhnih otrocih, pri katerih je sposobnost presnove majhna oz. še nerazvita.

Ker se to zdravilo običajno daje počasi, v trajanju 1 ure, bodo učinki etanola verjetno manj izraziti.

Količina alkohola v tem zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.

Študije in vitro so pokazale, da lahko presnovo docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali inhibirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in ga tako lahko kompetitivno inhibirajo), kot so ciklosporin, ketokonazol in eritromicin. Zato je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost pomembnega medsebojnega delovanja.

V primeru kombinirane uporabe z zaviralci CYP3A4 se zaradi zmanjšane presnove lahko poveča pojavljanje neželenih učinkov docetaksela. Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina ali vorikonazola) ni mogoče izogniti, je potreben natančen klinični nadzor in prilagoditev odmerka docetaksela med zdravljenjem z močnim zaviralcem CYP3A4 (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji s 7 bolnicami je sočasna uporaba docetaksela in močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola zmanjšala očistek docetaksela za 49 %.

Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so proučevali pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se presnavlja s CYP3A4, za prednizon pa je znano, da inducira CYP3A4. Niso opazili statistično značilnih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

Docetaksel je v veliki meri (> 95 %) vezan na beljakovine. Možne interakcije docetaksela s sočasno uporabljenimi zdravili in vivo sicer niso bile formalno raziskane, a medsebojno delovanje z učinkovinami, močno vezanimi na beljakovine, kot so eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salicilati, sulfametoksazol in natrijev valproat, in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Tudi deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine.

Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.

Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega. Omejeni podatki iz ene same nekontrolirane študije so nakazovali interakcijo med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina za približno 50 % večji od vrednosti, opisanih med monoterapijo s karboplatinom.

Nosečnost

O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni podatkov. Dokazano je, da je docetaksel pri kuncih in podganah embriotoksičen in fetotoksičen ter da pri podganah zmanjšuje plodnost. Tako kot druga citotoksična zdravila lahko docetaksel škoduje plodu, če ga dajemo nosečnicam. Zato ga med nosečnostjo ne smemo uporabljati, razen če ni drugače predpisano.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi, ki dobivajo docetaksel, je treba odsvetovati nosečnost; če zanosijo, morajo o tem takoj obvestiti lečečega zdravnika.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko. Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom prekiniti.

Kontracepcija pri moških in ženskah

Med zdravljenjem se mora uporabljati učinkovita metoda kontracepcije. Plodnost

V predkliničnih študijah so opazili, da ima docetaksel genotoksične učinke in lahko prizadene moško plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zato je priporočljivo, da moški, ki se zdravijo z docetakselom, ne zaplodijo otroka med zdravljenjem in v obdobju šestih mesecev po koncu zdravljenja ter da pred začetkom zdravljenja poiščejo nasvet glede ohranitve sperme.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Količina alkohola v tem zdravilu in neželeni učinki zdravila lahko poslabšajo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Zato je treba bolnike opozoriti na možen vpliv količine alkohola in neželene učinke tega zdravila na sposobnost vožnje in upravljanja strojev ter jim naročiti, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev, če se jim med zdravljenjem pojavijo ti neželeni učinki.

Povzetek varnostnih značilnosti za vse indikacije

Podatki o neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo docetaksela, so bili zbrani pri:

• 1312 bolnikih, ki so v monoterapiji prejemali 100 mg/m² docetaksela, in 121 bolnikih, ki so prejemali 75 mg/m².

• 258 bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom.

• 406 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom.

• 92 bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom.

• 255 bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom.

• 332 bolnikih (TAX327), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom (predstavljeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem).

• 1276 bolnicah (744 v TAX 316 in 532 v GEICAM 9805), ki so prejemale docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in s ciklofosfamidom (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem).

• 300 bolnikih z adenokarcinomom želodca (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem).

• 174 in 251 bolnikih z rakom glave in vratu, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (navedeni so klinično pomembni neželeni učinki, povezani z zdravljenjem).

• 545 bolnikov (študija STAMPEDE), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom in ADT.

  Neželeni učinki so bili opisani po merilih NCI (Common Toxicity Criteria; 3. stopnja = S3, 3.–4. stopnja = S3/4, 4. stopnja = S4) in z izrazi COSTART in MedDRA. Opredelitev pogostnosti je sledeča: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

  V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

  Najpogosteje opisani neželeni učinki monoterapije z docetakselom so: nevtropenija (ki je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; mediani čas do najmanjšega števila nevtrofilcev je bil 7 dni in mediano trajanje hude nevtropenije (< 500 celic/mm³) je bilo 7 dni), anemija, alopecija, navzea, bruhanje, stomatitis, driska in astenija. Izrazitost neželenih učinkov docetaksela se lahko poveča, če se zdravilo daje v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki.

  Pri kombinaciji s trastuzumabom so predstavljeni neželeni učinki (vseh stopenj), o katerih so poročali v ≥ 10 %. V kraku študije, v katerem so bolniki dobivali docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom, je bila pogostnost resnih neželenih učinkov (40 % v primerjavi z 31 %) in neželenih učinkov 4. stopnje (34 % v primerjavi s 23 %) večja kot pri monoterapiji z docetakselom.

  Pri kombinaciji s kapecitabinom so predstavljeni najpogostejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem (≥ 5 %), o katerih so poročali v študiji III. faze pri bolnicah z rakom dojke z neuspelim zdravljenjem z antraciklini (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

  Za kombinacijo z ADT in prednizonom ali prednizolonom (študija STAMPEDE) so prikazani neželeni učinki, ki so se pojavili v 6 ciklusih zdravljenja z docetakselom in so imeli v skupini z docetakselom vsaj 2 % večjo pojavnost kot v kontrolni skupini; uporabljena je lestvica stopenj CTCAE.

  Pri uporabi docetaksela so pogosto opažali naslednje neželene učinke: Bolezni imunskega sistema

  Preobčutljivostne reakcije so se praviloma pojavile v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela in so bile ponavadi blage do zmerne. Najpogosteje opisani simptomi so zardevanje, izpuščaj s srbenjem ali brez njega, tiščanje v prsih, bolečine v hrbtu, dispneja in zvišanje telesne temperature ali mrzlica. Za hude reakcije so bili značilni hipotenzija in/ali bronhospazem ali generaliziran izpuščaj/eritem (glejte poglavje 4.4).

  Bolezni živčevja

  Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za blage do zmerne senzorične motnje so značilne parestezije, dizestezije ali bolečina s pekočim občutkom. Glavna značilnost motoričnih motenj je šibkost.

  Bolezni kože in podkožja

  Pojavljale so se reverzibilne, praviloma blage do zmerne, kožne reakcije. Za te reakcije je bil značilen izpuščaj, vključno z lokaliziranimi erupcijami, predvsem na dlaneh in stopalih (vključno z resnim sindromom roka/noga), pa tudi na rokah, obrazu in prsnem košu; pogosto jih je spremljalo srbenje.

  Izpuščaji so se ponavadi pojavili v enem tednu po infuziji docetaksela. Redkeje so poročali o hudih simptomih, npr. izpuščajih s poznejšim luščenjem, zaradi katerih je bilo treba v redkih primerih zdravljenje z docetakselom prekiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za hudo prizadetost nohtov so značilni hipo- ali hiperpigmentacija in včasih bolečine in oniholiza.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Reakcije na mestu infundiranja so bile praviloma blage; obsegale so hiperpigmentacijo, vnetje, pordelost ali suhost kože, flebitis ali ekstravazacijo in otekanje vene.

  Zastajanje tekočine je vključevalo pojave, kot so periferni edemi, redkeje plevralni izliv, perikardialni izliv, ascites in povečanje telesne mase. Periferni edemi se ponavadi začnejo na nogah in lahko postanejo generalizirani, telesna masa pa se lahko poveča za 3 kg ali več. Pogostnost in izrazitost zastajanja tekočine sta kumulativni (glejte poglavje 4.4).

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov monoterapije z docetakselom 100 mg/m² pri raku dojke

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeniučinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe (S3/4: 5,7 %; vključno s sepso inpljučnico, s smrtnim izidom v 1,7 %)	okužba, povezana z nevtropenijo S4 (S3/4: 4,6 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S4: 76,4 %); anemija (S3/4: 8,9 %);febrilna nevtropenija	trombocitopenija (S4: 0,2 %)
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (S3/4: 5,3 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (S3: 4,1 %); periferna motorična nevropatija (S3/4: 4 %);disgevzija (huda: 0,07 %)
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 0,7 %)	srčno popuščanje

  Žilne bolezni		hipotenzija;hipertenzija; krvavitev
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora	dispneja (huda: 2,7 %)
  Bolezni prebavil	stomatitis (S3/4: 5,3 %); driska (S3/4: 4 %); navzea (S3/4: 4 %); bruhanje (S3/4: 3 %)	zaprtje (hudo: 0,2 %); bolečine v trebuhu (hude: 1 %); krvavitev v prebavilih(huda: 0,3 %)	ezofagitis (hud: 0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija;kožna reakcija (S3/4: 5,9 %); spremembe nohtov (hude:2,6 %)
  Boleznimišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (huda: 1,4 %)	artralgija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zastajanje tekočine (hudo: 6,5 %);astenija (huda: 11,2 %); bolečine	reakcija na mestu infundiranja; nekardialne bolečine vprsih (hude: 0,4 %)
  Preiskave		zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (< 5 %); zvišanje alkalne fosfataze v krvi S3/4 (< 4 %);zvišanje AST S3/4 (< 3 %);zvišanje ALT S3/4 (< 2 %)

  Opis izbranih neželenih učinkov monoterapije z docetakselom 100 mg/m² pri raku dojke

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Redki: krvavitve, povezane s trombocitopenijo 3.–4. stopnje.

  Bolezni živčevja

  Podatki o reverzibilnosti so na voljo za 35,3 % bolnikov, pri katerih so se po monoterapiji z docetakselom v odmerku 100 mg/m² pojavili nevrotoksični učinki. Motnje so spontano izginile v 3 mesecih.

  Bolezni kože in podkožja

  Zelo redki: en primer alopecije, ki na koncu študije ni bila reverzibilna. 73 % kožnih reakcij je bilo reverzibilnih v 21 dneh.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Mediani kumulativni odmerek do prekinitve zdravljenja je bil več kot 1.000 mg/m² in mediani čas do izginotja zastoja tekočine 16,4 tedna (razpon od 0 do 42 tednov). Zmeren oz. hud zastoj se kasneje pojavi pri bolnicah, ki dobijo premedikacijo (mediani kumulativni odmerek: 818,9 mg/m²), kot pri tistih, ki je ne (mediani kumulativni odmerek: 489,7 mg/m²); vendar je pri nekaterih bolnicah opisan med zgodnjimi ciklusi zdravljenja.

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov monoterapije z docetakselom 75 mg/m² pri nedrobnoceličnem

  pljučnem raku

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe (S3/4: 5 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S4: 54,2 %);anemija (S3/4: 10,8 %); trombocitopenija (S4: 1,7 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (nobene hude)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (S3/4: 0,8 %)	periferna motorična nevropatija (S3/4: 2,5 %)
  Srčne bolezni		aritmija (nobene hude)
  Žilne bolezni		hipotenzija
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 3,3 %); stomatitis (S3/4: 1,7 %); bruhanje (S3/4: 0,8 %);driska (S3/4: 1,7 %)	zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	alopecija;kožna reakcija (S3/4: 0,8 %)	spremembe nohtov (hude: 0,8 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda: 12,4 %); zastajanje tekočine (hudo: 0,8 %);bolečine
  Preiskave		zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (< 2 %)

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja raka dojke z docetakselom 75 mg/m² v kombinaciji z doksorubicinom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitskebolezni	okužba (S3/4: 7,8 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S4: 91,7 %);anemija (S3/4: 9,4 %); febrilna nevtropenija;trombocitopenija (S4: 0,8 %)
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (S3/4: 1,2 %)
  Presnovne in prehranske motnje		anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (S3: 0,4 %)	periferna motorična nevropatija (S3/4:0,4 %)
  Srčne bolezni		srčno popuščanje; aritmija (nobene hude)
  Žilne bolezni			hipotenzija
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 5 %); stomatitis (S3/4: 7,8 %);

  	driska (S3/4: 6,2 %);bruhanje (S3/4: 5 %); zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	alopecija; spremembe nohtov (hude: 0,4 %);kožna reakcija (nobene hude)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda: 8,1 %); zastajanje tekočine (hudo: 1,2 %);bolečine	reakcija na mestu infundiranja
  Preiskave		zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (< 2,5 %); zvišanje alkalne fosfataze v krviS3/4(< 2,5 %)	zvišanje AST S3/4 (< 1 %);zvišanje ALT S3/4 (< 1 %)

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z docetakselom 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom pri nedrobnoceličnem pljučnem raku

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 5,7 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S4: 51,5 %);anemija (S3/4: 6,9 %); trombocitopenija (S4: 0,5 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (S3/4: 2,5 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (S3: 3,7 %); periferna motoričnanevropatija (S3/4: 2 %)
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 0,7 %)	srčno popuščanje
  Žilne bolezni		hipotenzija (S3/4: 0,7 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 9,6 %); bruhanje (S3/4: 7,6 %); driska (S3/4: 6,4 %);stomatitis (S3/4: 2 %)	zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	alopecija; spremembe nohtov (hude: 0,7 %);kožna reakcija (S3/4: 0,2 %)

  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (huda: 0,5 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda: 9,9 %); zastajanje tekočine (hudo: 0,7 %); zvišana telesna temperatura (S3/4:1,2 %)	reakcija na mestu infundiranja; bolečine
  Preiskave		zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (2,1 %); zvišanje ALT S3/4 (1,3 %)	zvišanje AST S3/4 (0,5 %);zvišanje alkalne fosfataze v krvi S3/4(0,3 %)

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja raka dojke z docetakselom 100 mg/m² v kombinaciji s trastuzumabom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeniučinki
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S3/4: 32 %);febrilna nevtropenija (vključuje nevtropenijo, povezano z zvišano telesno temperaturo in uporaboantibiotika) ali nevtropenična sepsa
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Psihiatrične motnje	nespečnost
  Bolezni živčevja	parestezije; glavobol; disgevzija; hipestezija
  Očesne bolezni	močnejše solzenje; konjunktivitis
  Srčne bolezni		srčno popuščanje
  Žilne bolezni	limfedem
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	epistaksa; faringo-laringealna bolečina; nazofaringitis; dispneja;kašelj; rinoreja
  Bolezni prebavil	navzea; driska; bruhanje; zaprtje;stomatitis; dispepsija; bolečine v trebuhu
  Bolezni kože in podkožja	alopecija;eritem; izpuščaj; spremembe nohtov
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija; artralgija;bolečine v udih; bolečine v kosteh; bolečine v hrbtu
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija; periferni edemi; pireksija; utrujenost; vnetje sluznice; bolečine; bolezen, podobna gripi; bolečine v prsih;mrzlica	letargija
  Preiskave	povečanje telesne mase

  Opis izbranih neželenih učinkov zdravljenja raka dojke z docetakselom 100 mg/m² v kombinaciji s trastuzumabom

  Srčne bolezni

  O simptomatskem srčnem popuščanju so poročali pri 2,2 % bolnic, ki so dobivale docetaksel in trastuzumab, in pri 0 % bolnic, ki so dobivale samo docetaksel. V kraku z docetakselom in trastuzumabom je 64 % bolnic predhodno dobivalo antracikline kot adjuvantno terapijo; v kraku, v katerem so bolnice dobivale samo docetaksel, je bil ta delež 55 %.

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Zelo pogosti: Hematoloških toksičnih učinkov je bilo več pri bolnicah, ki so dobivale trastuzumab in docetaksel kot pri tistih, ki so dobivale samo docetaksel (nevtropenija 3.–4. stopnje: 32 % v primerjavi z 22 %, po merilih NCI-CTC). Zavedati se je treba, da je to verjetno podcenjen delež, kajti znano je, da docetaksel sam v odmerku 100 mg/m² povzroči nevtropenijo pri 97 % bolnikov, 76 % 4. stopnje, na podlagi najnižjega števila celic v krvi. Pri bolnicah, zdravljenih s Herceptinom in docetakselom, je bila večja tudi pogostnost febrilne nevtropenije/nevtropenične sepse (23 % v primerjavi s 17 % pri bolnicah, ki so dobivali samo docetaksel).

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja raka dojke z docetakselom 75 mg/m² v kombinaciji s kapecitabinom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni		oralna kandidoza (S3/4:< 1 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S3/4: 63 %); anemija (S3/4: 10 %)	trombocitopenija (S3/4: 3 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 1 %); zmanjšan apetit	dehidracija (S3/4: 2 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija (S3/4: < 1 %); parestezije (S3/4: < 1 %)	omotica;glavobol (S3/4: < 1 %); periferna nevropatija
  Očesne bolezni	močnejše solzenje
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	faringo-laringealna bolečina (S3/4: 2 %)	dispneja (S3/4: 1 %); kašelj (S3/4: < 1 %);epistaksa (S3/4: < 1 %)
  Bolezni prebavil	stomatitis (S3/4: 18 %); driska (S3/4: 14 %); navzea (S3/4: 6 %); bruhanje (S3/4: 4 %); zaprtje (S3/4: 1 %); bolečine v trebuhu (S3/4: 2 %);dispepsija	bolečine v zgornjem delu trebuha;suha usta
  Bolezni kože in podkožja	sindrom roka-noga (S3/4: 24 %);alopecija (S3/4: 6 %);spremembe nohtov (S3/4: 2 %)	dermatitis; eritematozen izpuščaj (S3/4: < 1 %);obarvanje nohtov; oniholiza (S3/4: 1 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (S3/4: 2 %); artralgija (S3/4: 1 %)	bolečine v udih (S3/4:< 1 %);bolečine v hrbtu (S3/4: 1 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (S3/4: 3 %); pireksija (S3/4: 1 %);utrujenost/šibkost (S3/4: 5 %); periferni edemi (S3/4: 1 %)	letargija; bolečine
  Preiskave		zmanjšanje telesne mase;

  zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (9 %)

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z docetakselom 75 mg/m² pri metastatskem, proti kastraciji odpornim rakom prostate v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 3,3 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S3/4: 32 %); anemija (S3/4: 4,9 %)	trombocitopenija (S3/4: 0,6 %); febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (S3/4: 0,6 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (S3/4: 1,2 %);disgevzija (S3/4: 0 %)	periferna motorična nevropatija (S3/4: 0 %)
  Očesne bolezni		močnejše solzenje (S3/4: 0,6 %)
  Srčne bolezni		zmanjšanje delovanja levega srčnega prekata (S3/4: 0,3 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora		epistaksa (S3/4: 0 %); dispneja (S3/4: 0,6 %); kašelj (S3/4: 0 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 2,4 %); driska (S3/4: 1,2 %); stomatitis/faringitis (S3/4: 0,9 %);bruhanje (S3/4: 1,2 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija;spremembe nohtov (nobene hude)	eksfoliativen izpuščaj (S3/4: 0,3 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		artralgija (S3/4: 0,3 %); mialgija (S3/4: 0,3 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	utrujenost (S3/4: 3,9 %); zastajanje tekočine (hudo: 0,6 %)

  Za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim hormonsko občutljivim rakom prostate z velikim tveganjem so v preglednici prikazani neželeni učinki za zdravilo docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom in ADT (študija STAMPEDE)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S3/4: 12 %) anemijafebrilna nevtropenija (S3/4: 15 %
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (S3/4: 1 %)
  Bolezni endokrinega sistema		sladkorna bolezen (S3/4: 1 %)
  Presnovne in prehranske motnje		anoreksija
  Psihiatrične motnje	nespečnost (S3: 1 %)

  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (≥ S3: 2 %)a glavobol	omotica
  Očesne bolezni		zamegljen vid
  Srčne bolezni		hipotenzija (S3: 0 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	dispneja (S3: 1 %) kašelj (S3: 0 %)okužba zgornjih dihal (S3: 1 %)	faringitis (S3: 0 %)
  Bolezni prebavil	driska (S3: 3 %) stomatitis (S3: 0 %) zaprtost (S3: 0 %) navzea (S3: 1 %) dispepsijabolečine v trebuhu (S3: 0 %) flatulenca	bruhanje (S3: 1 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3: 3 %)a spremembe nohtov (S3: 1 %)	izpuščaj
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (S3/4: 2 %)gripi podobni simptomi (S3: 0 %)astenija (S3: 0 %) zastajanje tekočine	zvišana telesna temperatura (S3: 1 %) oralna kandidoza hipokalciemija (S3: 0 %)hipofosfatemija (S3/4: 1 %) hipokaliemija (S3: 0 %)

  a Iz študije GETUG AFU15.

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov adjuvantnega zdravljenja z docetakselom 75 mg/m² v kombinaciji z doksorubicinom in s ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in z negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805) – kumulativni podatki

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 2,4 %);nevtropenična okužba (S3/4: 2,6 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	anemija (S3/4: 3 %); nevtropenija (S3/4: 59,2 %);trombocitopenija (S3/4: 1,6 %);febrilna nevtropenija (S3/4: NA)
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (S3/4: 0,6 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 1,5 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija (S3/4: 0,6 %); periferna senzorična nevropatija (S3/4:<0,1 %)	periferna motorična nevropatija (S3/4: 0 %)	sinkopa (S3/4: 0 %);nevrotoksičnost (S3/4: 0 %);

  			somnolenca (S3/4: 0 %)
  Očesne bolezni	konjunktivitis (S3/4:<0,1 %)	močnejše solzenje(S3/4: <0,1 %)
  Srčne bolezni		Aritmija (S3/4: 0,2 %)
  Žilne bolezni	vročinski oblivi (S3/4: 0,5 %)	hipotenzija (S3/4: 0 %);vnetje žile (S3/4: 0 %)	limfedem (S3/4: 0 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora		kašelj (S3/4: 0 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 5,0 %); stomatitis (S3/4: 6,0 %); bruhanje (S3/4: 4,2 %);driska (S3/4: 3,4 %); zaprtje (S3/4: 0,5 %)	bolečine v trebuhu (S3/4: 0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (persistentna:<3 %);spremembe na koži (S3/4: 0,6 %);spremembe nohtov (S3/4: 0,4 %)
  Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva	mialgija (S3/4: 0,7 %);artralgija (S3/4: 0,2 %)
  Motnje reprodukcije in dojk	amenoreja (S3/4: NA)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (S3/4: 10,0 %); pireksija (S3/4: NA); periferni edemi (S3/4:0,2 %)
  Preiskave		povečanje telesne mase (S3/4: 0 %); zmanjšanje telesnemase (S3/4: 0,2 %)

  Opis izbranih neželenih učinkov adjuvantnega zdravljenja z docetakselom 75 mg/m² v kombinaciji z doksorubicinom in s ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in z negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805)

  Bolezni živčevja

  V študiji TAX316 se je pri 84 bolnicah (11,3 %) v kraku TAC in pri 15 bolnicah (2 %) v kraku FAC med zdravljenjem pojavila periferna senzorična nevropatija, ki je trajala še med obdobjem spremljanja. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 8 let) so periferno senzorično nevropatijo še vedno opažali pri 10 bolnicah (1,3 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah (0,3 %) v kraku FAC.

  V študiji GEICAM 9805 se je med zdravljenjem nastala periferna senzorična nevropatija nadaljevala še med obdobjem spremljanja pri 10 bolnicah (1,9 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) so periferno senzorično nevropatijo še vedno opažali pri 3 bolnicah (0,6 %) v kraku TAC in pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Srčne bolezni

  V študiji TAX316 se je kongestivno srčno popuščanje pojavilo pri 26 bolnicah (3,5 %) v kraku s TAC in 17 bolnicah (2,3 %) v kraku s FAC. Pri vseh bolnicah razen pri eni v obeh krakih so kongestivno srčno popuščanje diagnosticirali več kot 30 dni po obdobju zdravljenja. Dve bolnici v kraku s TAC in 4 bolnice v kraku s FAC so zaradi srčnega popuščanja umrle.

  V študiji GEICAM 9805 se je 3 bolnicam (0,6 %) v kraku TAC in 3 bolnicam (0,6 %) v kraku FAC

  med obdobjem spremljanja pojavilo kongestivno srčno popuščanje. Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) ni imela kongestivnega srčnega popuščanja (KSP) nobena bolnica v kraku TAC in 1 bolnica v kraku TAC je umrla zaradi dilatativne kardiomiopatije, še trajajoče KSP pa so zabeležili pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Bolezni kože in podkožja

  V študiji TAX316 je alopecija trajala še naprej v obdobju spremljanja po koncu kemoterapije pri 687 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC (92,3 %), in pri 645 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC (87,6 %). Na koncu obdobja spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) so še trajajočo alopecijo zabeležili pri 29 bolnicah (3,9 %), ki so prejemale TAC, in pri 16 bolnicah (2,2 %), ki so prejemale FAC.

  V študiji GEICAM 9805 so nadaljnjo prisotnost alopecije, ki se je začela med obdobjem zdravljenja in je trajala v obdobje spremljanja, zabeležili pri 49 bolnicah (9,2 %) v kraku TAC in pri 35 bolnicah (6,7

  %) v kraku FAC. Alopecija, povezana z raziskovanim zdravilom, je nastala ali se je poslabšala med obdobjem spremljanja pri 42 bolnicah (7,9 %) v kraku TAC in pri 30 bolnicah (5,8 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) so alopecijo še vedno opažali pri 3 bolnicah (0,6 %) v kraku TAC in pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Motnje reprodukcije in bolezni dojk

  V študiji TAX316 so amenorejo, ki se je pojavila med obdobjem zdravljenja in je trajala še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, zabeležili pri 202 od 744 bolnic v kraku TAC (27,2 %) in pri 125 od 736 bolnic v kraku FAC (17,0 %). Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 8 let) so amenorejo še vedno opažali pri 121 od 744 bolnic v kraku TAC (16,3 %) in pri 86 bolnicah v kraku FAC (11,7 %).

  V študiji GEICAM 9805 so nadaljnjo prisotnost amenoreje, ki se je začela med obdobjem zdravljenja in je trajala v obdobje spremljanja, zabeležili pri 18 bolnicah (3,4 %) v kraku TAC in pri 5 bolnicah (1,0 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) so amenorejo še vedno opažali pri 7 bolnicah (1,3 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  V študiji TAX316 so periferne edeme, ki so se pojavili med obdobjem zdravljenja in so trajali še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, opažali pri 119 od 744 bolnic v kraku TAC (16,0 %) in pri 23 od 736 bolnic v kraku FAC (3,1 %). Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) je v kraku TAC periferne edeme še vedno imelo 19 bolnic (2,6 %), v kraku FAC pa 4 bolnice (0,5

  %).

  V študiji TAX316 so limfedem, ki se je pojavil med obdobjem zdravljenja in je trajal še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, zabeležili pri 11 od 744 bolnic v kraku TAC (1,5 %) in pri 1 od 736 bolnic v kraku FAC (0,1 %). Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) so še trajajoč limfedem opažali pri 6 bolnicah v kraku TAC (0,8 %) in pri 1 bolnici v kraku FAC (0,1 %).

  V študiji TAX316 so astenijo, ki se je pojavila med obdobjem zdravljenja in je trajala še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, zabeležili pri 236 od 744 bolnicah v kraku TAC (31,7

  %) in pri 180 od 736 bolnicah v kraku FAC (24,5 %). Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) so še trajajočo astenijo opažali pri 29 bolnicah v kraku TAC (3,9 %) in pri 16 bolnicah v kraku FAC (2,2 %).

  V študiji GEICAM 9805 so se med zdravljenjem nastali periferni edemi nadaljevali še med obdobjem spremljanja pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah (0,4 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) ni imela perifernih edemov nobena bolnica (0 %) v kraku TAC, še vedno pa so bili prisotni pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC. Limfedem, ki se je začel med obdobjem zdravljenja, se je med obdobjem spremljanja nadaljeval pri 5 bolnicah (0,9 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah (0,4 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja so limfedem še vedno opažali pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku TAC in pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Nadaljnjo prisotnost astenije, ki se je začela med obdobjem zdravljenja trajala v obdobje spremljanja, so zabeležili pri 12 bolnicah (2,3 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja je astenija še trajala pri 2 bolnicah (0,4 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah v kraku FAC.

  Akutna levkemija / mielodisplastični sindrom

  Po 10 letih spremljanja v študiji TAX316 so akutno levkemijo zabeležili pri 3 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC (0,4 %), in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC (0,1 %). Zaradi AML je med obdobjem spremljanja umrla 1 bolnica v skupini TAC (0,1 %) in 1 bolnica v skupini FAC (0,1 %) (mediani čas spremljanja 8 let). Mielodisplastični sindrom so zabeležili pri 2 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC (0,3 %), in pri 1 od 736 bolnic (0,1 %), ki so prejemale FAC.

  Po 10 letih spremljanja v študiji GEICAM 9805 se je akutna levkemija pojavila pri 1 od 532 (0,2 %) bolnic v kraku TAC. Med bolnicami v kraku FAC niso zabeležili nobenega primera. Ne v eni ne v drugi terapevtski skupini niso odkrili nobenega primera mielodisplastičnega sindroma.

  Nevtropenični zapleti

  Spodnja preglednica kaže, da se je pogostnost nevtropenije 4. stopnje, febrilne nevtropenije in nevtropenične okužbe zmanjšala pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF, potem ko je ta postala obvezna v kraku TAC - študija GEICAM.

  Nevtropenični zapleti pri bolnicah, ki so prejemale TAC s primarno profilakso z G-CSF ali brez nje (GEICAM 9805)

  	Brez primarne profilakse z G-CSF (n = 111)n (%)	S primarno profilakso z G-CSF (n = 421)n (%)
  nevtropenija (4. stopnje)	104 (93,7)	135 (32,1)
  febrilna nevtropenija	28 (25,2)	23 (5,5)
  nevtropenična okužba	14 (12,6)	21 (5,0)
  nevtropenična okužba (3.–4. stopnje)	2 (1,8)	5 (1,2)

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja adenokarcinoma želodca z docetakselom 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	nevtropenična okužba; okužba (S3/4: 11,7 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	anemija (S3/4: 20,9 %); nevtropenija (S3/4: 83,2 %); trombocitopenija (S3/4:8,8 %);febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (S3/4: 1,7 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 11,7 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (S3/4: 8,7 %)	omotica (S3/4: 2,3 %); periferna motorična nevropatija (S3/4: 1,3 %)
  Očesne bolezni		močnejše solzenje (S3/4: 0 %)
  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta		okvara sluha (S3/4: 0 %)

  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 1,0 %)
  Bolezni prebavil	driska (S3/4: 19,7 %); navzea (S3/4: 16 %); stomatitis (S3/4: 23,7 %);bruhanje (S3/4: 14,3 %)	zaprtje (S3/4: 1,0 %);bolečine v prebavilih (S3/4: 1,0 %);ezofagitis/disfagija/odinofagija (S3/4: 0,7 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3/4: 4,0 %)	srbeč izpuščaj (S3/4: 0,7 %); spremembe nohtov (S3/4: 0,7 %);luščenje koža (S3/4: 0 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (S3/4: 19,0 %); zvišana telesna temperatura (S3/4: 2,3 %);zastajanje tekočine (hudo/smrtno nevarno: 1 %)

  Opis izbranih neželenih učinkov zdravljenja adenokarcinoma želodca z docetakselom 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 17,2 % bolnikov, nevtropenična okužba pa pri 13,5 % bolnikov, ne glede na uporabo G-CSF. G-CSF so uporabili za sekundarno profilakso pri 19,3 % bolnikov (10,7 % ciklusov). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 15,6 % tistih, ki je niso, nevtropenična okužba pa pri 3,4 % tistih, ki so profilakso dobivali, in pri 12,9 % tistih, ki je niso (glejte poglavje 4.2).

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z docetakselom 75 mg/m² pri raku glave in vratu v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

  - Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX 323)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeniučinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 6,3 %); nevtropenična okužba
  Benigne in maligneneoplazme (vključno s cistami in polipi)		bolečina zaradi raka (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S3/4: 76,3 %);anemija (S3/4: 9,2 %); trombocitopenija (S3/4: 5,2 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (nobene hude)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija/Parosmia; periferna senzoričnanevropatija (S3/4: 0,6 %)	omotica
  Očesne bolezni		močnejše solzenje; konjunktivitis
  Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta		okvara sluha

  Srčne bolezni		miokardna ishemija (S3/4:1,7 %)	aritmija (S3/4:0,6 %)
  Žilne bolezni		bolezen ven (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 0,6 %); stomatitis (S3/4: 4,0 %); driska (S3/4: 2,9 %); bruhanje (S3/4: 0,6 %)	zaprtje; ezofagitis/disfagija/ odinofagija (S3/4: 0,6 %); bolečine v trebuhu; dispepsija;krvavitev v prebavilih (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3/4: 10,9 %)	srbeč izpuščaj; suha koža;luščenje kože (S3/4:0,6 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija (S3/4: 0,6 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (S3/4: 3,4 %); pireksija (S3/4: 0,6 %); zastajanje tekočine;edem
  Preiskave		povečanje telesne mase

  - Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 3,6 %)	nevtropenična okužba
  Benigne in maligne neoplazme (vključno scistami in polipi)		bolečina zaradi raka (S3/4: 1,2 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S3/4: 83,5 %);anemija (S3/4: 12,4 %); trombocitopenija (S3/4: 4,0 %);febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema			preobčutljivost
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 12,0 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija/parozmija (S3/4: 0,4 %);periferna senzorična nevropatija (S3/4: 1,2 %)	omotica (S3/4: 2,0 %);periferna motoričnanevropatija (S3/4: 0,4 %)
  Očesne bolezni		močnejše solzenje	konjunktivitis
  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta	okvara sluha (S3/4: 1,2 %)
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4:2,0 %)	miokardnaishemija
  Žilne bolezni			bolezen ven
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 13,9 %);	dispepsija (S3/4:

  	stomatitis (S3/4: 20,7 %); bruhanje (S3/4: 8,4 %); driska (S3/4: 6,8 %); ezofagitis/disfagija/ odinofagija (S3/4:12,0 %);zaprtje (S3/4: 0,4 %)	0,8 %);bolečine v prebavilih (S3/4: 1,2 %);krvavitev v prebavilih (S3/4: 0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3/4: 4,0 %); srbeč izpuščaj	suha koža; luščenje
  Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva		mialgija (S3/4:0,4 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (S3/4: 4,0 %); pireksija (S3/4: 3,6 %); zastajanje tekočine (S3/4: 1,2 %);edem (S3/4: 1,2 %)
  Preiskave	zmanjšanje telesne mase		povečanje telesne mase

  Izkušnje v obdobju trženja

  Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi)

  O drugih primarnih malignomih (pogostnost ni znana), vključno z ne-Hodgkinovim limfomom, so poročali v povezavi z docetakselom, kadar je bil ta uporabljen v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, za katera je znano, da so povezana s pojavom drugih primarnih malignomov. O akutni mieloični levkemiji in mielodisplastičnem sindromu so (s pogostnostjo "občasno") poročali v ključnih kliničnih študijah pri raku dojke s shemo TAC.

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Poročali so o supresiji kostnega mozga in drugih neželenih hematoloških učinkih. Poročali so o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), pogosto v povezavi s sepso ali z multiorgansko odpovedjo.

  Bolezni imunskega sistema

  Poročali so o nekaj primerih anafilaktičnega šoka, včasih usodnega.

  Pri bolnikih, ki so predhodno imeli preobčutljivostne reakcije na paklitaksel, so bile zabeležene preobčutljivostne reakcije na docetaksel (pogostnost ni znana).

  Bolezni živčevja

  Ob uporabi docetaksela so opažali redke primere konvulzij ali prehodne izgube zavesti. Te reakcije se včasih pojavijo med infundiranjem zdravila.

  Očesne bolezni

  Opisani so bili zelo redki primeri prehodnih motenj vida (bliskanje, bliskajoča svetloba, skotomi), ki so se praviloma pojavili med infundiranjem zdravila in v povezavi s preobčutljivostnimi reakcijami. Po prekinitvi infundiranja so bili reverzibilni. Redko je bilo opisano solzenje s konjunktivitisom ali brez njega ter obstrukcija solzovoda s posledičnim čezmernim solzenjem. Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom so bili opisani primeri cistoidnega makularnega edema (CMO).

  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

  Opisani so bili redki primeri ototoksičnosti, okvar sluha in/ali poslabšanja sluha.

  Srčne bolezni

  Opisani so bili redki primeri miokardnega infarkta.

  Pri bolnicah, zdravljenih z docetakselom v kombiniranih shemah, ki so vključevale doksorubicin, 5-fluorouracil in/ali ciklofosfamid, so poročali o prekatnih motnjah srčnega ritma, vključno s prekatno tahikardijo (pogostnost ni znana), včasih s smrtnim izidom.

  Žilne bolezni

  Opisani so bili redki primeri venskih trombembolij.

  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

  V redkih primerih so bili opisani sindrom akutne dihalne stiske, intersticijska pljučnica/pnevmonitis, intersticijska bolezen pljuč, pljučna fibroza in dihalna odpoved, ki so lahko bili smrtni. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani redki primeri radiacijskega pnevmonitisa.

  Bolezni prebavil

  Opisani so redki primeri enterokolitisa, vključno s kolitisom, ishemičnim kolitisom in nevtropeničnim enterokolitisom, s potencialnim smrtnim izidom (pogostnost neznana).

  Opisani so redki primeri dehidracije zaradi dogodkov, povezanih s prebavili, vključno z enterokolitisom in gastrointestinalno perforacijo.

  Opisani so redki primeri ileusa in zapore črevesa.

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

  Opisani so zelo redki primeri hepatitisa, včasih s smrtnim izidom, pri bolnikih z že prej obstoječo boleznijo jeter.

  Bolezni kože in podkožja

  Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o kožnem eritematoznem lupusu, o buloznih erupcijah, npr. o multiformnem eritemu in o hudih kožnih neželenih učinkih kot so Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) in akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP). Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o spremembah podobnih sklerodermalnim spremembam.

  Pred nastankom teh sprememb je ponavadi prisoten periferni limfedem. Opisani so bili primeri trajne plešavosti (pogostnost neznana).

  Bolezni sečil

  Opisani sta bili ledvična insuficienca in odpoved ledvic. V približno 20 % teh primerov ni bilo nobenih dejavnikov tveganja za akutno ledvično odpoved, kot so sočasna nefrotoksična zdravila in bolezni prebavil.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Redko so poročali o pojavu pomnjenja obsevanja.

  Na mestu prejšnje ekstravazacije so opažali reakcijo pomnjenja na mestu injiciranja (ponovitev kožne reakcije na mestu predhodne ekstravazacije med dajanjem docetaksela na drugem mestu) (pogostnost ni znana).

  Zastajanja tekočine niso spremljale akutne epizode oligurije ali hipotenzije. V redkih primerih so poročali o dehidraciji in pljučnem edemu.

  Presnovne in prehranske motnje

  Poročali so o primerih neravnovesja elektrolitov. Opisani so bili primeri hiponatriemije, večinoma povezani z dehidracijo, bruhanjem in pljučnico. Opazili so hipokaliemijo, hipomagneziemijo in hipokalciemijo, običajno v povezavi z boleznimi prebavil, zlasti z drisko. Poročali so o sindromu lize tumorja, lahko s smrtnim izidom (pogostnost ni znana).

  Mišično-skeletne motnje

  Med zdravljenjem z docetakselom so poročali o miozitisu (pogostnost ni znana).

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

  Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Obstaja nekaj poročil o prevelikem odmerjanju. Za preveliko odmerjanje docetaksela ni znanega antidota.

Simptomi

Pri prevelikih odmerkih je mogoče pričakovati poslabšanje neželenih učinkov. Glavni pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja so supresija kostnega mozga, periferni nevrotoksični učinki in mukozitis.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pridržati v specializirani enoti in natančno spremljati njegove vitalne funkcije.

Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Uporabiti je treba še druge ustrezne simptomatske ukrepe, kot je potrebno.