Eporatio 2000 i.e./0,5 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

• Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično odpovedjo, pri odraslih

  bolnikih.

• Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih rakavih bolnikih z nemieloidnimi malignostmi, ki prejemajo kemoterapijo.

Zdravljenje z epoetinom theta smejo uvesti samo zdravniki z izkušnjami pri naštetih indikacijah.

Odmerjanje

Simptomatska anemija, povezana s kronično ledvično odpovedjo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in splošno breme bolezni. Nujna je zdravnikova ocena kliničnega poteka in stanja pri posameznem bolniku. Epoetin theta je treba dajati subkutano ali intravensko, da zvišanje ravni hemoglobina ne preseže 12 g/dl

(7,45 mmol/l).

Zaradi razlik med bolniki se lahko opazijo občasne posamezne vrednosti hemoglobina, ki so večje ali manjše od želene ravni. Te razlike vrednosti hemoglobina je treba obravnavati, tako da se spreminja odmerek, pri čemer je treba upoštevati razpon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni ravni hemoglobina, višji od 12 g/dl (7,45 mmol/l), se je treba izogibati.

Spodaj so opisane smernice za ustrezno prilagajanje odmerka, če vrednosti hemoglobina presegajo

12 g/dl (7,45 mmol/l), ki jih je treba upoštevati.

Treba se je izogibati povečanju vrednosti hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l), v štirih tednih.

Če se vrednost hemoglobina v štirih tednih poveča za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali je večja od

12 g/dl (7,45 mmol/l), je treba odmerek zmanjšati za od 25 do 50 %. Priporočeno je, da se vrednost hemoglobina spremlja vsaka dva tedna, dokler se ravni ne stabilizirajo, potem pa občasno. Če se raven hemoglobina še vedno viša, je treba zdravljenje prekiniti, dokler se raven hemoglobina ne začne nižati. Potem je treba zdravljenje ponovno uvesti z odmerkom, ki je približno za 25 % manjši od predhodnega odmerka.

Ob hipertenziji ali obstoječi kardiovaskularni, cerebrovaskularni ali periferni vaskularni bolezni je treba povečanje vrednosti hemoglobina in ciljno vrednost hemoglobina določiti individualno, pri čemer je treba upoštevati klinično sliko.

Zdravljenje z epoetinom theta poteka v dveh fazah. Korekcijska faza

Subkutana uporaba: začetno odmerjanje je 20 i.e./kg telesne mase 3-krat na teden. Po štirih tednih se lahko odmerek poveča na 40 i.e./kg trikrat na teden, če povečanje vrednosti hemoglobina ni zadostno (< 1 g/dl [0,62 mmol/l] v štirih tednih). Dokler se pri posamezniku ne doseže ciljna raven hemoglobina, se lahko odmerek povečuje za 25 % v mesečnih presledkih.

Intravenska uporaba: začetno odmerjanje je 40 i.e./kg telesne mase 3-krat na teden. Po štirih tednih se lahko odmerek poveča na 80 i.e./kg trikrat na teden, pozneje pa po potrebi za 25 % predhodnega odmerka v mesečnih presledkih.

Pri obeh poteh uporabe največji odmerek ne sme preseči 700 i.e./kg telesne mase na teden. Vzdrževalna faza

Po potrebi je treba odmerek prilagoditi, da se pri posamezniku vzdržuje ciljna raven hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l), pri čemer pa se ne sme preseči raven hemoglobina 12 g/dl (7,45 mmol/l). Če je za vzdrževanje želene ravni hemoglobina treba prilagoditi odmerek, se priporoča, da se odmerek prilagodi za približno 25 %.

Subkutana uporaba: tedenski odmerek se lahko daje kot eno injiciranje na teden ali trikrat na teden.

Intravenska uporaba: pri bolnikih, pri katerih je raven stabilna ob trikratnem odmerjanju na teden, lahko preidete na uporabo dvakrat na teden.

Če se spremeni pogostost uporabe, je treba skrbno spremljati raven hemoglobina in morda prilagoditi odmerek.

Največji odmerek ne sme presegati 700 i.e./kg telesne mase na teden.

Če se epoetin theta zamenja z drugim epoetinom, je treba skrbno spremljati raven hemoglobina in

uporabiti enako pot.

Bolnike je treba skrbno spremljati, da se zagotovi, da se za zadostni nadzor simptomov anemije uporablja najmanjši odobreni učinkoviti odmerek epoetina theta, medtem ko se koncentracije hemoglobina vzdržuje pri 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali manj.

Pri zviševanju odmerkov epoetina theta bolnikom s kronično ledvično odpovedjo je potrebna pozornost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetin theta je treba razmisliti o možnih drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Simptomatska anemija pri rakavih bolnikih z nemieloidnimi malignostmi, ki prejemajo kemoterapijo Epoetin theta je treba subkutano dajati bolnikom z anemijo (npr. koncentracijo hemoglobina ≤ 10 g/dl [6,21 mmol/l]). Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in splošno breme bolezni; nujna je zdravnikova ocena kliničnega poteka in stanja pri posameznem bolniku.

Med bolniki obstajajo razlike, zato je mogoče opaziti občasne posamezne vrednosti hemoglobina, ki so večje ali manjše od želene ravni. Te razlike vrednosti hemoglobina je treba obravnavati, tako da se spreminja odmerek, pri čemer je treba upoštevati razpon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni ravni hemoglobina, višji od 12 g/dl (7,45 mmol/l), se je treba izogibati. Spodaj so opisane smernice za ustrezno prilagajanje odmerka, če vrednosti hemoglobina presegajo 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Priporočeni začetni odmerek je 20.000 i.e., ne glede na telesno maso, ki se daje enkrat na teden. Če se po 4 tednih zdravljenja vrednost hemoglobina poveča za vsaj 1 g/dl (0,62 mmol/l), je treba nadaljevati s trenutnim odmerkom. Če se vrednost hemoglobina ni povečala za vsaj 1 g/dl (0,62 mmol/l), je treba razmisliti o podvojitvi odmerka na 40.000 i.e. Če je povečanje hemoglobina po dodatnih štirih tednih še vedno nezadostno, je treba razmisliti o povečanju tedenskega odmerka na 60.000 i.e.

Največji odmerek ne sme preseči 60.000 i.e. na teden.

Če se po 12 tednih zdravljenja vrednost hemoglobina ne poveča za vsaj 1 g/dl (0,62 mmol/l), odziv ni verjeten, zato je treba zdravljenje prekiniti.

Če se vrednost hemoglobina v štirih tednih poveča za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali je večja od

12 g/dl (7,45 mmol/l), je treba odmerek zmanjšati za od 25 do 50 %. Zdravljenje z epoetinom theta je treba začasno prekiniti, če je raven hemoglobina višja od 13 g/dl (8,07 mmol/l). Ko se ravni hemoglobina znižajo na 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali manj, je treba zdravljenje ponovno začeti s približno 25 % manjšim odmerkom.

Zdravljenje je treba nadaljevati do 4 tedne po končani kemoterapiji.

Bolnike je treba skrbno spremljati, da se tako zagotovi, da se za zadostni nadzor simptomov anemije uporablja najmanjši odobreni odmerek epoetina theta.

Posebne skupine Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Eporatio pri otrocih in mladostnikih, starih do 17 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Raztopina se lahko uporablja subkutano ali intravensko. Subkutana uporaba se priporoča pri bolnikih na hemodializi, da se izognete predrtju perifernih ven. Če se epoetin theta zamenja z drugim epoetinom, je treba uporabiti enako pot. Pri bolnikih z nemieloidnimi malignostmi, ki prejemajo kemoterapijo, se lahko epoetin theta daje samo subkutano.

Subkutano injiciranje se sme dajati samo v abdomen, roko ali stegno.

Mesta injiciranja je treba menjavati. Injiciranje je treba opraviti počasi, da se izognete neugodju na

mestu injiciranja.

Za navodila glede ravnanja z zdravilom pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, druge epoetine in derivate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Nenadzorovana hipertenzija.

Splošna

Pri vseh bolnikih z vrednostmi feritina v serumu, manjšimi od 100 µg/l, ali saturacijo transferina, manjšo od 20 %, se priporoča zdravljenje z nadomeščanjem železa. Da se zagotovi učinkovita eritrocitopoeza, je treba pri vseh bolnikih pred zdravljenjem in med njim oceniti stanje železa.

Če se bolnik ne odziva na zdravljenje z epoetinom theta, je treba poiskati vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B¹² zmanjša učinkovitost epoetinov, zato ga je treba popraviti. Eritropoetski odziv lahko ogrozijo tudi interkurentne okužbe, vnetne ali travmatske epizode, okultna izguba krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, osnovne hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocene je treba razmisliti o preiskavi števila retikulocitov.

Čista aplazija rdečih krvničk (PRCA)

Če ste izključili značilne vzroke neodzivnosti in se je pri bolniku pojavilo nenadno zmanjšanje hemoglobina, povezano z retikulocitopenijo, je treba razmisliti o preiskavi protiteles proti eritropoetinu in kostnega mozga za diagnosticiranje čiste aplazije rdečih krvničk. Treba je pretehtati možnost prekinitve zdravljenja z epoetinom theta.

O aplaziji PRCA, ki jo povzročajo nevtralizirajoča protitelesa proti eritropoetinu, so poročali v povezavi z zdravljenjem z eritropoetinom, vključno z epoetinom theta. Pokazali so, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi epoetini, zato se pri bolnikih s sumom na nevtralizirajoča protitelesa proti eritropoetinu ali njihovo potrditvijo epoetin theta ne sme uvajati (glejte poglavje 4.8).

Za izboljšanje sledljivosti epoetinov je treba v bolnikovo kartoteko jasno zabeležiti ime uporabljenega epoetina.

Paradoksalno zvišanje hemoglobina in razvoj hude anemije, povezane s številom retikulocitov, je razlog za takojšnjo ukinitev zdravljenja z epoetinom in preiskavo prisotnosti protiteles proti eritropoetinu. Pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavarinom, so o teh

primerih poročali ob sočasnem zdravljenju z epoetini. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije,

povezane s hepatitisom C.

Hipertenzija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z epoetinom theta, se lahko pojavi zvišanje krvnega tlaka ali poslabšanje

obstoječe hipertenzije, predvsem med začetno fazo zdravljenja.

Zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z epoetinom theta, skrbno spremljati in nadzorovati krvni tlak. Pred začetkom zdravljenja in med njim je treba zadostno nadzorovati krvni tlak, da se izognete akutnim zapletom, kot so hipertenzivna kriza s simptomi, podobnimi encelopatiji, (npr. glavoboli, zmedenost, motnje govora, poslabšana hoja) in povezanim zapletom (epileptični napadi, kap), ki se lahko pojavijo tudi pri posameznikih, pri katerih je krvni tlak drugače normalen ali nizek. Pojav teh reakcij zahteva takojšnje ukrepanje zdravnika in intenzivno nego. Posebej je treba paziti na pojav nenadnih, zbadajočih glavobolov, podobnih migreni, ki so morebitni opozorilni znak.

Zvišanje krvnega tlaka lahko zahteva zdravljenje z antihipertenzivi ali povečanje odmerka obstoječega antihipertenziva. Poleg tega je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka epoetina theta. Če je vrednost krvnega tlaka še vedno velika, bo morda treba začasno prekiniti zdravljenje z epoetinom theta. Ko je hipertenzija ob uporabi intenzivnejšega zdravljenja nadzorovana, je treba zdravljenje z epoetinom theta ponovno uvesti z zmanjšanim odmerkom.

Zloraba

Neustrezna uporaba epoetina theta pri zdravih osebah lahko povzroči povečanje hemoglobina in

hematokrita. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi kardiovaskularnimi zapleti.

Hudi kožni neželeni učinki

V povezavi z zdravljenjem z epoetini so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR-severe cutaneous adverse reactions), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN), ki so lahko življenje ogrožajoči ali smrtni. Pri dolgodelujočih epoetinih so opazili več hujših primerov.

Ko se bolnikom predpiše zdravilo, jim je treba svetovati glede znakov in simptomov ter jih skrbno spremljati glede kožnih reakcij. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba zdravljenje z epoetinom theta takoj prekiniti in razmisliti o drugi vrsti zdravljenja.

Če je pri bolniku zaradi uporabe epoetina theta prišlo do hude kožne reakcije, kot sta SJS ali TEN, zdravljenja z epoetinom theta ni dovoljeno ponovno začeti.

Posebne skupine

Zaradi omejenih izkušenj učinkovitosti in varnosti epoetina theta ni bilo mogoče oceniti pri bolnikih z

oslabljenim delovanjem jeter ali homozigotno anemijo srpastih celic.

V kliničnih preskušanjih so imeli bolniki, starejši od 75 let, večjo incidenco resnih in hudih neželenih dogodkov, ne glede na vzročno povezanost z zdravljenjem z epoetinom theta. Poleg tega so bile smrti v tej skupini pogostejše kot pri mlajših bolnikih.

Laboratorijsko spremljanje

Priporočeno je, da se redno opravljajo meritve hemoglobina, celotna krvna slika in preiskava števila trombocitov.

Simptomatska anemija, povezana s kronično ledvično odpovedjo

Uporabo epoetina theta pri bolnikih z nefrosklerozo, ki se še ne zdravijo z dializo, je treba določati individualno, ker morebitnega pospešenega razvoja ledvične odpovedi ni mogoče z gotovostjo izključiti.

Med hemodializo bodo bolniki, ki se zdravijo z epoetinom theta, morda potrebovali intenzivnejše

zdravljenje z antikoagulanti, da se tako prepreči strjevanje krvi v arteriovenskem spoju.

Pri bolnikih s kronično ledvično okvaro vzdrževalna koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje smrti in resnih kardiovaskularnih dogodkov, kadar so bile ob dajanju epoetina ciljne ravni hemoglobina višje od 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nadzorovana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, povezanih z dajanjem epoetinov, kadar je koncentracija hemoglobina večja od ravni, potrebne za nadzorovanje simptomov anemije in odsotnost krvne transfuzije.

Pri zviševanju odmerkov epoetina theta bolnikom s kronično ledvično odpovedjo je potrebna pozornost, saj so lahko visoki kumulativni odmerki epoetina povezani z večjim tveganjem za smrtnost, resne kardiovaskularne in cerebrovaskularne dogodke. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetin theta je treba razmisliti o možnih drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Simptomatska anemija pri rakavih bolnikih z nemieloidnimi malignostmi, ki prejemajo kemoterapijo Učinek na rast tumorja

Epoetini so rastni faktorji, ki primarno stimulirajo tvorbo rdečih krvničk. Receptorji eritropoetina so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih faktorjih tudi pri epoetinih obstaja tveganje, da bodo stimulirali rast katere koli vrste malignosti (glejte poglavje 5.1).

V več nadzorovanih študijah epoetini niso pokazali izboljšanja preživetja ali zmanjšanja tveganja napredovanja tumorja pri bolnikih z anemijo, povezano z rakom. V nadzorovanih kliničnih študijah je uporaba epoetinov pokazala:

• skrajšan čas do napredovanja tumorja pri bolnikih z napredovalim rakom glave in vratu, ki se

  zdravijo z obsevanjem, kadar so se dajali za ciljno raven hemoglobina, višjo od 14 g/dl (8,69 mmol/l);

• skrajšano splošno preživetje in povečano število smrti, povezanih z napredovanjem bolezni v štirih mesecih, pri bolnikih z metastatskim rakom dojke, ki prejemajo kemoterapijo, kadar so se dajali za ciljno vrednost hemoglobina od 12 do 14 g/dl (7,45–8,69 mmol/l);

• povečano tveganje smrti, kadar so se bolnikom z aktivno maligno boleznijo, ki ne prejemajo

kemoterapije ali obsevanja, dajali za ciljno vrednost hemoglobina 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Epoetini niso indicirani za uporabo pri tej skupini bolnikov.

Glede na navedeno je v nekaterih kliničnih primerih krvna transfuzija boljše zdravljenje za obravnavo anemije pri bolnikih z rakom. Odločitev za uporabo rekombinantnih eritropoetinov mora temeljiti na oceni razmerja med koristjo in tveganjem pri posameznem bolniku, ki mora upoštevati poseben klinični kontekst. Dejavniki, ki jih je treba pretehtati v tej oceni, morajo vključevati vrsto tumorja in njegov stadij, stopnjo anemije, pričakovano življenjsko dobo, okolje, v katerem se bolnik zdravi, in bolnikovo prednostno izbiro (glejte poglavje 5.1).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na napolnjeno injekcijsko brizgo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija‘.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Nosečnost

Podatkov o uporabi epoetina theta pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Študije pri živalih z drugimi epoetini ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Eporatio bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se epoetin theta/presnovki izločajo v materino mleko, vendar podatki pri novorojenčkih ne kažejo absorpcije ali farmakološke dejavnosti eritropoetina, kadar se daje skupaj z materinim mlekom. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Eporatio, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov ni na voljo.

Epoetin theta nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Pri približno 9 % bolnikov se pričakuje, da se bo pojavil neželeni učinek. Najpogostejši neželeni učinki so hipertenzija, bolezen, podobna gripi, in glavobol.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Varnost epoetina theta so ocenili na podlagi rezultatov kliničnih študij, ki so vključile 972 bolnikov.

Navedeni neželeni učinki so razvrščeni v spodnji preglednici 1 glede na organske sisteme. Pogostnosti so opredeljene glede na naslednje:

Zelo pogosti: ≥ 1/10

Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10

Občasni: ≥ 1/1000 do < 1/100

Redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1000

Zelo redki: < 1/10.000

Neznana: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri posameznih bolnikih s kronično ledvično odpovedjo so v obdobju trženja zdravila poročali o čisti aplaziji rdečih krvničk (PRCA – pure red cell aplasia), ki so jo sprožila nevtralizirajoča protitelesa proti eritropoetinu, in je bila povezana z zdravljenjem z epoetinom theta. Če se postavi diagnoza PRCA, je treba zdravljenje z epoetinom theta prekiniti, bolniki pa ne smejo preiti na drug rekombinantni epoetin (glejte poglavje 4.4).

Eden najpogostejših neželenih učinkov med zdravljenjem z epoetinom theta je zvišanje krvnega tlaka ali poslabšanje obstoječe hipertenzije, predvsem med začetno fazo zdravljenja. Hipertenzija se pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo pogosteje pojavi med korekcijsko fazo kot vzdrževalno fazo. Zdravi se lahko z ustreznimi zdravili (glejte poglavje 4.4).

Hipertenzivna kriza s simptomi, podobnimi encelopatiji, (npr. glavoboli, zmedenost, motnje govora, poslabšana hoja) in povezanimi zapleti (epileptični napadi, kap) se lahko pojavijo tudi pri posameznikih, pri katerih je krvni tlak drugače normalen ali nizek (glejte poglavje 4.4).

Pojavi se lahko tromboza spoja, predvsem pri bolnikih, nagnjenih k hipertenziji in pri katerih se na arteriovenskih fistulah pojavljajo zapleti (npr. stenoze, anevrizme) (glejte poglavje 4.4).

Pojavijo se lahko kožne reakcije, kot so izpuščaj, pruritus ali reakcije na mestu injiciranja.

V povezavi z zdravljenjem z epoetini so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR-severe cutaneous adverse reactions), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN), ki so lahko življenje ogrožajoči ali smrtni (glejte poglavje 4.4).

Poročali so tudi o simptomih bolezni, podobnih gripi, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica in

astenična stanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Terapevtski interval epoetina theta je zelo velik. Ob prevelikem odmerjanju se lahko pojavi

policitemija. Če se ta pojavi, je treba začasno prekiniti zdravljenje z epoetinom theta.

Če se pojavi huda policitemija, so lahko indicirane konvencionalne metode (flebotomija) za znižanje

ravni hemoglobina.