Fludarabin Accord 25 mg/ml koncentrat za raztopino za injiciranje/infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Fludarabin 25 mg/ml
Zdravljenje kronične limfocitne levkemije (KLL) celic B pri odraslih bolnikih z zadostno rezervo kostnega mozga.
Terapijo prve izbire z zdravilom Fludarabin Accord smete uvesti samo odraslim bolnikom z napredovalo boleznijo, tj. s stadijem III/IV po Rai-ju (stadij C po Binet-u) ali s stadijem I/II po Rai-ju (stadij A/B po Binet-u), kadar ima bolnik z boleznijo povezane simptome ali znake napredujoče bolezni.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 25 mg fludarabinfosfata/m2 telesne površine na dan, 5 zaporednih dni na vsakih 28 dni, intravensko (glejte tudi poglavje 6.6).
Potrebni odmerek rekonstituirane raztopine (izračunan na podlagi bolnikove telesne površine) se povleče v brizgo. Za intravensko bolusno injiciranje je treba ta odmerek dodatno razredčiti z 10 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml). Alternativno se lahko za infundiranje potrebni odmerek, ki ga povlečemo v brizgo, dodatno razredči s 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml) in se nato infundira približno 30 minut.
Trajanje zdravljenja je odvisno od uspešnosti zdravljenja in prenašanja zdravila.
Pri bolnikih s KLL se mora zdravilo Fludarabin Accord uporabljati dokler ni dosežen najboljši odziv (popolna ali delna remisija, običajno 6 ciklusov), nato pa je treba z uporabo zdravila prenehati.
Posebne populacije
Bolniki z okvaro ledvic
Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic je treba odmerke prilagoditi. Če je očistek kreatinina med 30 ml/min in 70 ml/min, je treba odmerek zmanjšati za do 50 %, bolnika pa natančno hematološko spremljati, da se oceni toksičnost (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje z zdravilom Fludarabin Accord je kontraindicirano, če je očistek kreatinina < 30 ml/min (glejte poglavje 4.3).
Bolniki z okvaro jeter
Podatkov o uporabi zdravila Fludarabin Accord pri bolnikih z okvaro jeter ni na voljo. V tej skupini bolnikov je treba zdravilo Fludarabin Accord uporabljati previdno (glejte tudi poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Fludarabin Accord pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani, zato uporaba zdravila Fludarabin Accord pri otrocih ni priporočljiva.
Starejši
Podatki o uporabi zdravila Fludarabin Accord pri starejših (> 75 let) so maloštevilni, zato je treba zdravilo Fludarabin Accord pri teh bolnikih uporabljati previdno.
Pri bolnikih, starejših od 65 let, je treba izmeriti očistek kreatinina (glejte razdelek »Bolniki z okvaro ledvic« in poglavje 4.4).
Način uporabe
Zdravljenje z zdravilom Fludarabin Accord mora potekati pod nadzorom usposobljenega zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo citostatikov.
Zdravilo Fludarabin Accord se sme uporabljati samo intravensko. O primerih, pri katerih bi paravensko dajanje zdravila Fludarabin Accord povzročilo hude lokalne neželene učinke, ni poročil. Kljub temu se je treba nenamernemu paravenskemu dajanju izogibati.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom
Za navodila glede ravnanja z zdravilom in rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,
-
okvara ledvic z očistkom kreatinina < 30 ml/min,
-
dekompenzirana hemolitična anemija,
-
dojenje.
Mielosupresija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Fludarabin Accord, so poročali o hudi supresiji kostnega mozga, zlasti anemiji, trombocitopeniji in nevtropeniji. V intravenski študiji I. faze pri odraslih bolnikih s čvrstimi tumorji je bil mediani čas do najmanjšega števila celic 13 dni za granulocite (razpon 3–25 dni) in 16 dni za trombocite (razpon 2–32 dni). Večina bolnikov je imela hematološko okvaro že v izhodišču bodisi zaradi bolezni bodisi zaradi predhodnega mielosupresivnega zdravljenja.
Pojavi se lahko kumulativna mielosupresija. S kemoterapijo izzvana mielosupresija je sicer pogosto reverzibilna, kljub temu pa uporaba fludarabinfosfata zahteva natančno hematološko spremljanje.
Fludarabinfosfat je močan citostatik s potencialno pomembnimi toksičnimi neželenimi učinki. Zdravljene bolnike je treba natančno spremljati glede znakov hematološke in nehematološke toksičnosti.
Priporočljive so redne kontrole periferne krvne slike za odkrivanje razvoja anemije, nevtropenije in trombocitopenije.
Pri odraslih bolnikih so poročali o več primerih trilinijske hipoplazije ali aplazije kostnega mozga s posledično pancitopenijo, ki je v nekaterih primerih privedla do smrti. Trajanje klinično pomembne citopenije v poročanih primerih je bilo v razponu od približno dveh mesecev do približno enega leta. Ti dogodki so se pojavili tako pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni, kot tudi pri bolnikih, ki niso bili predhodno zdravljeni.
Tako kot pri drugih citotoksičnih zdravilih je tudi pri fludarabinfosfatu potrebna previdnost, kadar razmišljate o nadaljnjih vzorčenjih hematopoetskih matičnih celic.
Avtoimunske bolezni
Med zdravljenjem s fludarabinom ali po njem so poročali o življenjsko ogrožajočih in včasih smrtnih avtoimunskih pojavih (glejte poglavje 4.8), neodvisno od anamneze avtoimunskih dogajanj ali od statusa Coombsovega testa. Pri večini bolnikov, pri katerih se je pojavila hemolitična anemija, se je ta po ponovnem prejemu fludarabina ponovila. Bolnike, ki se zdravijo s fludarabinom, je treba natančno spremljati glede znakov hemolize.
V primeru hemolize je priporočljivo zdravljenje s fludarabinom prenehati. Najpogostejša ukrepa za zdravljenje avtoimunske hemolitične anemije sta transfuzija krvi (obsevane, glejte spodaj) in uporaba adrenokortikoidov.
-
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter je treba fludarabinfosfat uporabljati previdno zaradi tveganja za toksične učinke na jetra. Fludarabinfosfat uporabite le, če je pričakovana korist večja od možnega tveganja. Takšne bolnike je treba natančno spremljati glede znakov povečane toksičnosti ter po potrebi odmerjanje prilagoditi ali zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Nevrotoksičnost
Učinek kronične uporabe fludarabina na osrednje živčevje ni znan. Vendar so bolniki priporočene odmerke prenašali, v nekaterih študijah razmeroma dolga obdobja zdravljenja (do 26 ciklusov zdravljenja).
Bolnike je treba natančno spremljati glede znakov nevroloških učinkov.
V študijah za določanje optimalnega odmerka pri bolnikih z akutno levkemijo so intravensko uporabo velikih odmerkov fludarabina povezali s hudimi nevrološkimi učinki, vključno s slepoto, komo in smrtjo. Simptomi so se pojavili od 21 dni do 60 dni po zadnjem odmerku. Ti hudi toksični učinki na osrednje živčevje so se pojavili pri 36 % bolnikov, ki so intravensko dobili odmerke, približno štirikrat večje
(96 mg/m2/dan, 5–7 dni) od priporočenih odmerkov. Pri bolnikih, ki so dobivali odmerke v območju priporočenega odmerka za KLL, so se hudi toksični učinki na osrednje živčevje pojavili redko (koma, epileptični napadi in vznemirjenost) ali občasno (zmedenost) (glejte poglavje 4.8).
V obdobju trženja so poročali o pojavu nevrotoksičnosti prej ali kasneje kot v kliničnih preskušanjih.
Dajanje zdravila Fludarabin Accord je lahko povezano z levkoencefalopatijo (LE), akutno toksično levkoencefalopatijo (ATL) ali sindromom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS).
Ti se lahko pojavijo:
-
pri priporočenem odmerku;
-
kadar se zdravilo Fludarabin Accord daje po jemanju zdravil ali v kombinaciji z zdravili, za katera je znano, da so povezana z LE, ATL ali RPLS;
-
ali kadar se zdravilo Fludarabin Accord daje bolnikom z drugimi dejavniki tveganja, kot so obsevanje lobanje ali celotnega telesa, presaditev hematopoetskih celic, bolezen presadka proti prejemniku, okvara ledvic ali jetrna encefalopatija;
-
ter pri odmerkih, večjih od priporočenega odmerka.
Med simptomi LE, ATL ali RPLS so lahko glavobol, navzea in bruhanje, epileptični napadi, motnje vida (npr. izguba vida), spremenjen senzorij in fokalni nevrološki izpadi. Med dodatnimi učinki so lahko optični nevritis in papilitis, zmedenost, somnolenca, vznemirjenost, parapareza/kvadripareza, spastičnost mišic in inkontinenca.
LE/ATL/RPLS so lahko ireverzibilne, življenjsko ogrožajoče ali smrtne.
V primeru suma na LE, ATL ali RPLS je treba zdravljenje z zdravilom Fludarabin Accord ustaviti. Bolnike je treba spremljati in opraviti morajo slikanje možganov, po možnosti magnetnoresonančno slikanje. Če je diagnoza potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom Fludarabin Accord trajno ukiniti.
Sindrom tumorske lize
Pri bolnikih s KLL z velikim tumorskim bremenom so poročali o sindromu tumorske lize. Pri bolnikih s tveganjem za ta zaplet je potrebna previdnost, saj fludarabin lahko izzove odziv že zgodaj, celo v prvem tednu zdravljenja. Pri teh bolnikih je zato v času prvega ciklusa zdravljenja priporočljiva hospitalizacija.
S transfuzijo povezana bolezen presadka proti prejemniku
Pri bolnikih, zdravljenih s fludarabinom, so po transfuziji neobsevane krvi opažali s transfuzijo povezano bolezen presadka proti prejemniku (reakcija transfundiranih imunokompetentnih limfocitov proti prejemniku). Pogosto so poročali o smrtnem izidu zaradi te bolezni. Da bi čim bolj zmanjšali tveganje za s transfuzijo povezano bolezen presadka proti prejemniku, morajo bolniki, ki prejemajo ali so prejemali zdravljenje s fludarabinom in potrebujejo transfuzijo krvi, dobiti le obsevano kri.
Kožni rak
Pri nekaterih bolnikih so med zdravljenjem s fludarabinom ali po njem poročali o poslabšanju ali nenadnem izbruhu predhodno obstoječih kožnih rakavih sprememb kot tudi o novem začetku kožnega raka.
Slabo zdravstveno stanje
Pri bolnikih v slabem zdravstvenem stanju je treba fludarabin uporabljati previdno in po natančni oceni razmerja med tveganjem in koristjo. To še posebej velja za bolnike s hudo okvaro delovanja kostnega mozga (trombocitopenija, anemija in/ali granulocitopenija), z imunsko pomanjkljivostjo ali anamnezo oportunistične okužbe.
Okvara ledvic
Celotni telesni očistek glavnega presnovka v plazmi, 2-F-ara-A, kaže na povezavo z očistkom kreatinina in s tem na pomembnost ledvic pri izločanju oziroma odstranjevanju spojine. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic je bila celotna telesna izpostavljenost (vrednost AUC za 2F-ara-A) povečana. Za bolnike z okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina < 70 ml/min) so na voljo maloštevilni klinični podatki.
Fludarabin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z ledvično insuficienco. Pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina med 30 ml/min in 70 ml/min) je treba odmerek zmanjšati za do 50 % in bolnika skrbno spremljati (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje s fludarabinom je kontraindicirano, če je očistek kreatinina < 30 ml/min (glejte poglavje 4.3).
Starejši
Podatkov o uporabi zdravila Fludarabin Accord pri starejših (> 75 let) je malo, zato je treba zdravilo Fludarabin Accord pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte tudi poglavje 4.2).
Pri bolnikih, starih 65 let ali več, je pred začetkom zdravljenja treba izmeriti očistek kreatinina; glejte
»Okvara ledvic« in poglavje 4.2.
Nosečnost
Zdravilo Fludarabin Accord se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno (npr. v življenjsko ogrožajočih okoliščinah; ni varnejšega alternativnega zdravljenja, ne da bi bila ogrožena terapevtska korist; zdravljenju se ni mogoče izogniti). Zdravilo lahko škoduje plodu (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Uporaba zdravila Fludarabin Accord se lahko predpiše le, če so možne koristi večje od možnih tveganj za plod.
Ženske se morajo izogibati zanositvi med zdravljenjem z zdravilom Fludarabin Accord. Ženske v rodni dobi je treba seznaniti z možno nevarnostjo za plod.
Kontracepcija
Ženske v rodni dobi ali plodni moški morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja (glejte poglavje 4.6).
Cepljenje
Med zdravljenjem z zdravilom Fludarabin Accord in po njem se je treba izogibati cepljenju z živimi cepivi.
Možnosti zdravljenja po uvodnem zdravljenju z zdravilom Fludarabin Accord
Prehodu iz začetnega zdravljenja z zdravilom Fludarabin Accord na klorambucil pri bolnikih, ki se na zdravljenje z zdravilom Fludarabin Accord niso odzvali, se je treba izogibati, ker je bila večina bolnikov, odpornih na zdravilo Fludarabin Accord, odporna tudi na klorambucil.
Pomožne snovi
Ena viala zdravila Fludarabin Accord vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg), kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
V klinični raziskavi, v kateri so za zdravljenje refraktorne kronične limfocitne levkemije (KLL) uporabljali zdravilo Fludarabin Accord intravensko v kombinaciji s pentostatinom (deoksikoformicinom), je bila incidenca usodnih pljučnih toksičnih učinkov nesprejemljivo velika. Zdravila Fludarabin Accord zato ni priporočljivo uporabljati v kombinaciji s pentostatinom.
Dipiridamol in drugi zaviralci privzema adenozina lahko zmanjšajo terapevtsko učinkovitost zdravila Fludarabin Accord.
Klinične študije in in vitro preskusi so pokazali, da sta se med uporabo zdravila Fludarabin Accord v kombinaciji s citarabinom povečali maksimalna intracelularna koncentracija in intracelularna izpostavljenost Ara-CTP (aktivni presnovek citarabina) v levkemičnih celicah. Plazemske koncentracije Ara-C in hitrost odstranjevanja Ara-CTP se niso spremenile.
Plodnost
Ženske v rodni dobi je treba seznaniti z možno nevarnostjo za plod.
Tako spolno aktivni moški kot ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Predklinični podatki pri podganah so pokazali, da zdravilo Fludarabin Accord in/ali presnovki prehajajo skozi placento. Rezultati študij embriotoksičnosti z intravensko uporabo zdravila Fludarabin pri podganah in kuncih so pokazali, da obstajata embrioletalni in teratogeni potencial pri terapevtskih odmerkih (glejte poglavje 5.3).
Podatkov o uporabi zdravila Fludarabin Accord pri nosečnicah v prvem trimesečju je zelo malo:
Zdravilo Fludarabin Accord se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno (npr. v življenjsko ogrožajočih okoliščinah; ni varnejšega alternativnega zdravljenja, ne da bi bila ogrožena terapevtska korist; zdravljenju se ni mogoče izogniti). Zdravilo Fludarabin Accord lahko škoduje plodu. Uporaba zdravila Fludarabin Accord se lahko predpiše le, če so možne koristi večje od možnih tveganj za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se to zdravilo ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.
Vendar pa obstajajo dokazi na podlagi predkliničnih podatkov, da fludarabinfosfat in/ali presnovki prehajajo iz materine krvi v mleko.
Zaradi možnih resnih neželenih učinkov zdravila Fludarabin Accord na dojenčke je uporaba zdravila Fludarabin Accord kontraindicirana pri doječih materah (glejte poglavje 4.3).
Zdravilo Fludarabin Accord lahko zmanjša sposobnost vožnje in upravljanja strojev, saj so med zdravljenjem opažali utrujenost, šibkost, motnje vida, zmedenost, vznemirjenost in epileptične napade.
Povzetek varnostnega profila
Na podlagi izkušenj z uporabo zdravila Fludarabin Accord med najpogostejše neželene učinke spadajo mielosupresija (nevtropenija, trombocitopenija in anemija), okužba, vključno s pljučnico, kašelj, zvišana telesna temperatura, utrujenost, šibkost, navzea, bruhanje in diareja. Drugi dogodki, o katerih so pogosto poročali, vključujejo mrzlico, edem, splošno slabo počutje, periferno nevropatijo, motnje vida, anoreksijo, mukozitis, stomatitis in kožni izpuščaj. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Fludarabin Accord, so se pojavljale resne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o smrtih kot posledicah resnih neželenih učinkov.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Spodnja preglednica navaja neželene dogodke po MedDRA organskih sistemih (MedDRA SOCs - MedDRA system organ classes). Pogostnosti temeljijo na podatkih kliničnih preskušanj, ne glede na vzročno povezanost z zdravilom Fludarabin Accord. Redke neželene reakcije so bile v glavnem ugotovljene v obdobju trženja.
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do < 1/100 | Redki≥ 1/10.000do< 1/1.000 | Neznana (ni mogoče oceniti izrazpoložljivih podatkov) |
| Infekcijske in | okužbe/ | limfo- | |||
| parazitske | oportunistične | proliferativn | |||
| bolezni | okužbe (kot je | a | |||
| reaktivacija latentnega | motnja | ||||
| virusa, npr. | (povezana z | ||||
| progresivna | virusom | ||||
| multifokalna | EB) |
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do < 1/100 | Redki≥ 1/10.000do< 1/1.000 | Neznana (ni mogoče oceniti izrazpoložljivih podatkov) |
| levkoencefalopatija, reaktivacija virusa herpes zostra,virusa Epstein-Barr), pljučnica | |||||
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | mielodisplastični sindrom in akutna mieloična levkemija (predvsem povezana s predhodnim, sočasnim ali nadaljnjim zdravljenjem z alkilirajočimi zdravili, zaviralci topoizomeraz aliobsevanjem) | ||||
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | nevtropenija,anemija, trombocitopenija | mielosupresija | |||
| Bolezni imunskega sistema | avtoimunske bolezni (vključno z avtoimunsko hemolitično anemijo, Evansovim sindromom, trombocitopenično purpuro, pridobljeno hemofilijo,pemfigusom) | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | anoreksija | sindrom tumorske lize (ki vključuje ledvično odpoved, metabolično acidozo, hiperkaliemijo, hipokalciemijo, hiperurikemijo, hematurijo, kristalurijo uratov,hiperfosfatemijo) |
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do < 1/100 | Redki≥ 1/10.000do< 1/1.000 | Neznana (ni mogoče oceniti izrazpoložljivih podatkov) |
| Bolezni živčevja | periferna nevropatija | zmedenost | koma, epileptični napadi, vznemirjeno st | možganske krvavitve, levkoencefalo patija (glejte poglavje 4.4), akutna toksična levkoencefalo patija (glejte poglavje 4.4), sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalo patije (RPLS)(glejte poglavje 4.4) | |
| Očesne bolezni | motnje vida | slepota, optični nevritis,optična nevropatija | |||
| Srčne bolezni | srčno popuščanje, aritmija | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj | toksični učinki na pljučih (vključno s pljučno fibrozo, pnevmonitisom,dispnejo) | pljučna krvavitev | ||
| Bolezni prebavil | bruhanje, diareja, navzea | stomatitis | gastrointestinalna krvavitev,spremenjene vrednosti pankreasnih encimov | ||
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | spremenjene vrednosti jetrnih encimov | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | kožni rak, toksična epidermalna nekroliza (Lyellovega tipa),Stevens-Johnsonov |
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do < 1/100 | Redki≥ 1/10.000do< 1/1.000 | Neznana (ni mogoče oceniti izrazpoložljivih podatkov) |
| sindrom | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | zvišana telesna temperatura, utrujenost, šibkost | edem, mukozitis, mrzlica, splošno slabo počutje |
Za opis posameznega neželenega učinka je naveden najustreznejši izraz po MedDRA. Sinonimi ali sorodna stanja niso navedena, a jih je treba prav tako upoštevati. Poimenovanje neželenih učinkov temelji na podatkovni bazi MedDRA, različica 16.1.
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Veliki odmerki zdravila Fludarabin Accord so bili povezani z levkoencefalopatijo, akutno toksično levkoencefalopatijo ali sindromom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS). Med simptomi so lahko glavobol, navzea in bruhanje, epileptični napadi, motnje vida (kot je izguba vida), spremenjen senzorij in fokalni nevrološki izpadi. Med dodatnimi učinki so lahko optični nevritis in papilitis, zmedenost, somnolenca, vznemirjenost, parapareza/kvadripareza, spastičnost mišic, inkontinenca, ireverzibilni toksični učinki na osrednje živčevje, za katere so značilne zakasnela slepota, koma in smrt. Veliki odmerki so prav tako povezani s hudo trombocitopenijo in nevtropenijo zaradi supresije kostnega mozga.
Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje zdravila Fludarabin Accord ni. Zdravljenje obsega prenehanje uporabe zdravila in podporno terapijo.
Farmakološke lastnosti - Fludarabin 25 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), analogi purinskih baz, oznaka ATC: L01BB05
Mehanizem delovanja
Zdravilo Fludarabin Accord vsebuje fludarabinfosfat, vodotopen fluoriran nukleotidni analog protivirusnega zdravila vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranoziladenin (Ara-A), ki je relativno odporen proti deaminaciji z adenozin-deaminazo.
Fludarabinfosfat se hitro defosforilira v 2F-ara-A, ki ga privzamejo celice in ga nato deoksicitidin-kinaza v celici fosforilira v aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Za ta presnovek je dokazano, da zavira ribonukleotidno reduktazo, DNK-polimerazo α/δ in ε, DNK-primazo in DNK-ligazo, s čimer zavira sintezo DNK. Poleg tega pride do delnega zaviranja RNK-polimeraze II in posledičnega zmanjšanja sinteze beljakovin.
Medtem ko so nekateri vidiki mehanizma delovanja 2F-ara-ATP še nejasni, predpostavljajo da vsi učinki na sintezo DNK, RNK in beljakovin pripomorejo k zaviranju celične rasti, pri čemer je zaviranje sinteze DNK glavni dejavnik. Dodatno so in vitro študije pokazale, da izpostavljenost KLL-limfocitov 2F-ara-A sproži obsežno fragmentiranje DNK in celično smrt, značilno za apoptozo.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinično preskušanje III. faze pri bolnikih s predhodno nezdravljeno kronično limfocitno levkemijo celic B, v katerem so primerjali zdravljenje z zdravilom Fludarabin Accord s klorambucilom (40 mg/m² na vsake 4 tedne), pri 195 in 199 bolnikih, je pokazalo naslednje rezultate: statistično značilno večji celokupni odziv in popolni odziv po zdravljenju prve izbire z zdravilom Fludarabin Accord v primerjavi s klorambucilom (61,1 % v primerjavi s 37,6 % in 14,9 % v primerjavi s 3,4 %); statistično značilno daljše trajanje odziva (19 mesecev v primerjavi z 12,2 mesecema) in daljši čas do napredovanja bolezni
(17 mesecev v primerjavi s 13,2 mesecema) za bolnike, ki so prejemali zdravilo Fludarabin Accord. Mediana vrednost preživetja pri teh dveh skupinah bolnikov je bila 56,1 mesecev v skupini z zdravilom Fludarabin Accord in 55,1 mesecev v skupini s klorambucilom. Neznačilno razliko so ugotovili tudi pri statusu zmogljivosti. Delež bolnikov, za katere so poročali, da imajo toksične učinke, je bil podoben pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Fludarabin Accord (89,7 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali klorambucil (89,9 %). Medtem ko razlika v celokupni incidenci hematoloških toksičnih učinkov med obema preiskovanima skupinama ni bila značilna, pa je značilno večji odstotek bolnikov, ki so prejemali zdravilo Fludarabin Accord, izkusil toksične učinke na levkocite (p = 0,0054) in limfocite (p = 0,0240), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali klorambucil. Odstotek bolnikov, ki so izkusili navzeo, bruhanje in drisko, je bil značilno manjši pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Fludarabin Accord (p < 0,0001,
p < 0,0001 in p = 0,0489), kot pri bolnikih, ki so prejemali klorambucil. Tudi o toksičnosti za jetra so v skupini, ki je prejemala zdravilo Fludarabin Accord, poročali pri značilno (p = 0,0487) manjšem deležu bolnikov kot v skupini, ki je prejemala klorambucil.
Bolniki, ki se na začetku odzovejo na zdravljenje z zdravilom Fludarabin Accord, imajo možnost, da se ponovno odzovejo na monoterapijo z zdravilom Fludarabin Accord.
Randomizirano preskušanje z zdravilom Fludarabin Accord v primerjavi s ciklofosfamidom, adriamicinom in prednizonom (CAP) pri 208 bolnikih s KLL v stadijih B ali C po Binet-u je v podskupini 103 predhodno že zdravljenih bolnikov dalo naslednje rezultate: celokupni in popolni odziv sta bila pri zdravilu Fludarabin Accord večja kot pri CAP (45 % v primerjavi s 26 % in 13 % v primerjavi s 6 %).
Trajanje odziva in celokupno preživetje sta bila pri zdravilu Fludarabin Accord in CAP podobna. V določenem obdobju zdravljenja 6 mesecev je bilo število smrti pri zdravilu Fludarabin Accord 9, v primerjavi s 4 pri CAP.
Post-hoc analize, ki so zajele izključno podatke prvih 6 mesecev po začetku zdravljenja, so pokazale razliko med krivuljo preživetja pri zdravilu Fludarabin Accord in krivuljo preživetja pri CAP, in sicer v prid CAP v podskupini predhodno že zdravljenih bolnikov v stadiju C po Binet-u.
Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) v plazmi in urinu
Farmakokinetiko fludarabina (2F-ara-A) so proučevali po intravenski uporabi hitre bolusne injekcije in kratkotrajni infuziji ter po neprekinjeni infuziji in peroralni uporabi fludarabinfosfata (fludarabin, 2F-ara-AMP).
Pri bolnikih z rakom niso ugotovili jasne korelacije med farmakokinetiko 2F-ara-A in učinkovitostjo zdravljenja.
Vendar pa pojav nevtropenije in sprememb hematokrita kaže, da citotoksičnost fludarabinfosfata zavre hematopoezo v odvisnosti od odmerka.
Porazdelitev in biotransformacija
2F-ara-AMP je vodotopno predzdravilo fludarabina (2F-ara-A), ki se v človeškem telesu hitro in kvantitativno defosforilira v nukleozid fludarabin (2F-ara-A).
Drugi presnovek, 2F-ara-hipoksantin, ki predstavlja glavni presnovek pri psih, so pri ljudeh opažali le v majhni meri.
Po 30-minutni infuziji enkratnega odmerka 25 mg 2F-ara-AMP na m2 pri bolnikih s KLL je 2F-ara-A dosegel povprečno največjo koncentracijo v plazmi od 3,5 μM do 3,7 μM na koncu infundiranja. Ustrezna koncentracija 2F-ara-A po petem odmerku je pokazala zmerno kopičenje s povprečno največjo koncentracijo od 4,4 μM do 4,8 μM na koncu infundiranja. Med 5-dnevno shemo zdravljenja se je najmanjša koncentracija 2F-ara-A v plazmi povečala za približno faktor 2. Kopičenje 2F-ara-A tekom več ciklusov zdravljenja je mogoče izključiti. Vrednosti po največji koncentraciji so se zmanjševale v treh odstranitvenih fazah z začetnim razpolovnim časom približno 5 minut, vmesnim razpolovnim časom 1–
2 uri in terminalnim razpolovnim časom približno 20 ur.
Primerjava farmakokinetike 2F-ara-A med študijami je podala povprečni celotni plazemski očistek (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) in povprečni volumen porazdelitve (Vss ) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Podatki so pokazali veliko interindividualno variabilnost. Po intravenski in peroralni uporabi fludarabinfosfata so koncentracija 2F-ara-A v plazmi in površine pod krivuljo plazemske koncentracije po času naraščale linearno z odmerkom. Razpolovni časi, plazemski očistek in volumni porazdelitve pa so ostali konstantni, neodvisno od odmerka, kar nakazuje linearno odmerno vedenje.
Izločanje
2F-ara-A se v glavnem izloča skozi ledvice. Od 40 % do 60 % uporabljenega intravenskega odmerka se izloči v urinu. Študije masnega ravnovesja na laboratorijskih živalih z uporabo ³H-2F-ara-AMP so pokazale, da se z urinom izloči celotna količina radioaktivno označenih snovi.
Značilnosti pri bolnikih
Posamezniki z okvaro ledvic so izkazali zmanjšan celotni telesni očistek, kar pomeni, da je treba pri njih zmanjšati odmerek zdravila. In vitro raziskave na človeških plazemskih beljakovinah so razkrile, da 2F-ara-A nima velike afinitete za vezavo na beljakovine.
Celična farmakokinetika fludarabintrifosfata
2F-ara-A se aktivno transportira v levkemične celice, kjer se refosforilira do monofosfata in nato do di- in trifosfata. Trifosfat, 2F-ara-ATP, je glavni znotrajcelični presnovek in edini presnovek, za katerega je znano, da deluje citotoksično. Največje koncentracije 2F-ara-ATP v levkemičnih limfocitih bolnikov s KLL so opažali po mediani časa 4 ure, izkazovale pa so precejšnjo variabilnost z mediano največjo koncentracijo približno 20 μM. Koncentracije 2F-ara-ATP v levkemičnih celicah so bile vedno precej večje od največjih koncentracij 2F-ara-A v plazmi, kar nakazuje kopičenje na tarčnih mestih. Inkubacija levkemičnih limfocitov in vitro je pokazala linearno razmerje med zunajcelično izpostavljenostjo 2F-ara-A (zmnožek koncentracije 2F-ara-A in trajanja inkubacije) in znotrajcelično obogatitvijo z 2F-ara-ATP. Mediana razpolovna časa izločanja 2F-ara-ATP iz tarčnih celic sta bila 15 ur in 23 ur.
Farmacevtski podatki - Fludarabin 25 mg/ml
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Kot je pakirano za prodajo: 2 leti
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta bili dokazani pri raztopinah 0,2 mg/ml in 6,0 mg/ml po redčenju z 0,9-odstotnim natrijevim kloridom in 5-odstotno raztopino glukoze za injiciranje za 7 dni pri temperaturi 2 °C - 8 °C in za 5 dni pri temperaturi 20 °C - 25 °C, v vrečah brez PVC in stekleničkah.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi 2 °C - 8 °C, razen če je bilo redčenje opravljeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
2-ml steklena viala tipa I z gumijastim zamaškom fluorotek in aluminijasto zaporko.
2-ml viale vsebujejo 50 mg fludarabinfosfata in so na voljo v pakiranjih z 1, 5 in 10 vialami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
-
Redčenje
Potrebni odmerek (izračunan na podlagi bolnikove telesne površine) je treba povleči v brizgo.
Za intravensko bolusno injiciranje je treba ta odmerek nadalje razredčiti z 10 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9mg/ml). Alternativno je za infundiranje mogoče potrebni odmerek razredčiti s 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml) in dobljeno raztopino infundirati približno 30 minut.
V kliničnih študijah so zdravilo razredčili s 100 ml ali 125 ml 5-odstotne raztopine glukoze za injiciranje ali 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml).
-
Pregled pred uporabo
Razredčena raztopina je bistra, brezbarvna ali rahlo rjavorumena. Pred uporabo je treba raztopino vizualno pregledati.
Uporabite lahko le bistro, brezbarvno ali rahlo rjavorumeno raztopino brez delcev. Če je vsebnik poškodovan, zdravila Fludarabin Accord ne smete uporabiti.
-
Ravnanje in odstranjevanje
Noseče ženske ne smejo rokovati z zdravilom Fludarabin Accord.
Upoštevati je treba postopke za pravilno ravnanje v skladu z lokalnimi zahtevami za citotoksična zdravila.
Pri ravnanju z in pripravi raztopine zdravila Fludarabin Accord je potrebna previdnost. Priporočljiva je uporaba zaščitnih rokavic in zaščitnih očal, da preprečimo izpostavljenost zdravilu v primeru razbitja viale ali drugega nenamernega razlitja. Če pride raztopina v stik s kožo ali sluznicami, morate ta predel temeljito umiti z milom in vodo. V primeru stika z očmi jih temeljito umijte z obilno količino vode.
Preprečite izpostavljenost zdravilu prek vdihavanja.
Zdravilo je namenjeno le za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo, razlito raztopino ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.