Zinacef 750 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, druga generacija cefalosporinov, oznaka ATC: J01DC02

Mehanizem delovanja

Cefuroksim zavira sintezo bakterijske celične stene z vezavo na beljakovine, ki vežejo peniciline (PBP – penicillin binding proteins). Posledica je prekinitev biosinteze celične stene (peptidoglikana) s posledično lizo in odmrtjem bakterijske celice.

Mehanizem odpornosti

Odpornost bakterij na cefuroksim je lahko posledica enega ali več od naslednjih mehanizmov:

• hidrolize z beta-laktamazami, vključno z (a ne omejeno na) beta-laktamazami z razširjenim spektrom (ESBL – extended-spectrum beta-lactamases) in encimi Amp-C, ki so lahko inducirani ali stabilno dereprimirani v določenih aerobnih po Gramu negativnih bakterijskih sevih;

• zmanjšane afinitete beljakovin, ki vežejo peniciline, za cefuroksim;

• neprepustnosti zunanje membrane, ki omeji dostop cefuroksima do beljakovin, ki vežejo peniciline v, po Gramu negativnih, bakterijah;

• bakterijskih efluksnih črpalk.

  Pričakovati je, da so organizmi, ki so razvili odpornost proti drugim cefalosporinom za injiciranje, odporni proti cefuroksimu. Odvisno od mehanizma odpornosti lahko organizmi, s pridobljeno odpornostjo na peniciline, kažejo zmanjšano občutljivost ali odpornost proti cefuroksimu.

  Mejne vrednosti za natrijev cefuroksimat

  Mejne vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), ki jih je postavil EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), so:

  Mikroorganizem	Mejne vrednosti (mg/l)
  	Občutljivi	Odporni
  Enterobacteriaceae1	≤ 82	> 8
  Staphylococcus spp.	opomba3	opomba3
  Streptococcus A, B, C in G	opomba4	opomba4
  Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5	> 1
  Streptococcus (drugi)	≤ 0,5	> 0,5
  Haemophilus influenzae	≤ 1	> 2
  Moraxella catarrhalis	≤ 4	> 8
  Mejne vrednosti, nepovezane z vrsto1	≤ 45	> 85
  1 Mejne vrednosti cefalosporinov za Enterobacteriaceae bodo odkrile vse klinično pomembne mehanizme odpornosti (vključno z ESBL in plazmidno posredovanim AmpC). Nekateri sevi, ki tvorijo beta-laktamaze, so občutljivi ali srednje občutljivi za 3. in 4. generacijo cefalosporinov priteh mejnih vrednostih, zato jih je treba prijaviti kot najdene, tj. prisotnost ali odsotnost ESBL sama po sebi ne vpliva na razvrstitev občutljivosti. Na številnih območjih je odkrivanje inkarakterizacija ESBL priporočljiva ali obvezna zaradi obvladovanja okužb.2 Mejna vrednost se nanaša na odmerjanja 1500 mg × 3 in le na E. coli, P. mirabilis in Klebsiella spp.3 Na občutljivost stafilokokov za cefalosporine je mogoče sklepati iz občutljivosti za meticilin, razen za ceftazidim, cefiksim in ceftibuten, ki nimajo mejnih vrednosti in se jih ne sme uporabljati pri stafilokoknih okužbah.4 Sklepanje o občutljivosti streptokokov skupin A, B, C in G na cefalosporine temelji na občutljivosti na benzilpenicilin.5 Mejne vrednosti veljajo za dnevni intravenski odmerek 750 mg × 3 in visok odmerek vsaj1500 mg × 3.

  Mikrobiološka občutljivost

  Prevalenca pridobljene odpornosti se lahko pri določenih vrstah spreminja geografsko in s časom, zato je zaželeno, da dobite lokalne podatke o odpornosti mikroorganizmov, še posebej pri zdravljenju hudih okužb. Glede na potrebe je treba poiskati nasvet strokovnjaka, če je lokalna prevalenca odpornosti

  Pogosto občutljivi sevi

  Po Gramu pozitivni aerobi:Staphylococcus aureus (občutljiv za meticilin) $Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae

  Po Gramu negativni aerobi:Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis

  Mikroorganizmi, pri katerih je lahko težava pridobljena odpornost

  Po Gramu pozitivni aerobi:Streptococcus pneumoniae Streptococcus mitis (skupina viridans)

  Po Gramu negativni aerobi:Citrobacter spp., ki ne vključuje C. freundiiEnterobacter spp., ki ne vključuje E. aerogenes in E. cloacae Escherichia coliHaemophilus influenzaeKlebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

  znana in je uporabnost tega zdravila vprašljiva pri vsaj nekaterih vrstah okužb. Cefuroksim in vitro po navadi deluje proti naslednjim mikroorganizmom:

  Proteus spp., ki ne vključuje P. penneri and P. vulgaris Providencia spp.Salmonella spp.

  Po Gramu pozitivni anaerobi:Peptostreptococcus spp.Propionibacterium spp.

  Po Gramu negativni anaerobi:Fusobacterium spp.Bacteroides spp.

  Inherentno odporni mikroorganizmi

  Po Gramu pozitivni aerobi: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

  Po Gramu negativni aerobi:Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Campylobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus penneri Proteus vulgarisPseudomonas aeruginosa Serratia marcescensStenotrophomonas maltophilia

  Po Gramu pozitivni anaerobi:Clostridioides difficile

  Po Gramu negativni anaerobi:Bacteroides fragilis

  Drugi: Chlamydia spp. Mycoplasma spp.Legionella spp.

  $ Vsi, proti meticilinu odporni, S. aureus so odporni proti cefuroksimu.

  In vitro je bilo dokazano, da natrijev cefuroksimat v kombinaciji z aminoglikozidnimi antibiotiki deluje vsaj aditivno, občasno pa so pri delovanju opazili tudi sinergizem.

Absorpcija

Po intramuskularnem (i.m.) injiciranju cefuroksima zdravim prostovoljcem je povprečna največja koncentracija v serumu segala od 27 do 35 µg/ml z odmerkom 750 mg in od 33 do 40 µg/ml z odmerkom 1000 mg; dosežena je bila v 30 do 60 minutah po uporabi. Koncentracije v serumu

15 minut po intravenskem (i.v.) vnosu so bile pri 750 mg odmerku 50 µg/ml in pri 1500 mg približno 100 µg/ml.

Kot kaže, se AUC in Cmax povečujeta linearno s povečevanjem odmerka v razponu posamičnega odmerka od 250 do 1000 mg tako po intramuskularni kot po intravenski uporabi. Po ponavljajoči se intravenski uporabi, 1500-mg odmerkov na 8 ur, v serumu zdravih prostovoljcev niso odkrili znakov kopičenja cefuroksima.

Porazdelitev

Odvisno od metodologije poročajo o 33–50 % vezavi na proteine. Povprečen volumen porazdelitve po intramuskularni ali intravenski uporabi odmerkov, v razponu od 250 do 1000 mg, sega od 9,3 do

15,8 l/1,73 m². Koncentracije cefuroksima, ki presegajo minimalno inhibitorno koncentracijo za

običajne patogene, je mogoče doseči v mandljih, sinusnih tkivih, bronhialni sluznici, kosteh, plevralni tekočini, sklepni tekočini, sinovijski tekočini, intersticijski tekočini, žolču, sputumu in očesni vodici. V primeru vnetja ovojnic osrednjega živčevja cefuroksim prehaja preko hematoencefalne bariere.

Biotransformacija Cefuroksim se ne presnavlja.

Izločanje

Cefuroksim se izloča z glomerulno filtracijo in tubulno sekrecijo. Serumski razpolovni čas je približno 70 minut tako po intramuskularnem kot intravenskem injiciranju. V 24-ih urah po prejemu odmerka se cefuroksim skoraj v celoti (85–90 %) izloči z urinom v nespremenjeni obliki. Pretežen del se izloči v prvih šestih urah. Povprečen ledvični očistek sega od 114 do 170 ml/min/1,73 m² po intramuskularni ali intravenski uporabi odmerkov v razponu od 250 do 1000 mg.

Posebne populacije bolnikov

Spol

Med moškimi in ženskami niso ugotovili razlik v farmakokinetiki cefuroksima po enkratni intravenski bolusni injekciji 1000 mg cefuroksima v obliki natrijeve soli.

Starejši

Po intramuskularni ali intravenski uporabi so absorpcija, porazdelitev in izločanje cefuroksima pri starejših bolnikih podobni kot pri mlajših bolnikih z enakovrednim delovanjem ledvic. Ker je verjetnost zmanjšanega delovanja ledvic pri starejših bolnikih večja, je treba odmerek cefuroksima določiti previdno, koristno pa je tudi spremljati delovanje ledvic (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična uporaba

Ugotovljeno je, da je serumski razpolovni čas cefuroksima pri novorojenčkih bistveno podaljšan glede na gestacijsko starost, vendar je pri starejših dojenčkih (starih več kot 3 tedne) in otrocih serumski

razpolovni čas podoben kot pri odraslih in znaša od 60 do 90 minut.

Okvara ledvic

Cefuroksim se izloča predvsem skozi ledvice. Tako kot velja za vse takšne antibiotike, je bolnikom z izrazito okvarjenim delovanjem ledvic (tj. z očistkom kreatinina < 20 ml/min) odmerek cefuroksima priporočljivo zmanjšati, da bi kompenzirali njegovo počasnejše izločanje (glejte poglavje 4.2).

Cefuroksim se učinkovito odstrani s hemodializo in peritonealno dializo.

Okvara jeter

Ker se cefuroksim izloča predvsem skozi ledvice, ni pričakovati, da bi moteno delovanje jeter vplivalo na njegovo farmakokinetiko.

Razmerje farmakokinetika/farmakodinamika

Ugotovljeno je, da je za cefalosporine najpomembnejši farmakokinetični-farmakodinamični indeks, ki korelira z učinkovitostjo in vivo, odstotek odmernega intervala (T %), v katerem je koncentracija nevezanega zdravila nad minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK) cefuroksima za posamezno ciljno vrsto (tj. % T > MIK).

Jih ni.

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Suh prašek 3 leta.

Rekonstituirano zdravilo za injiciranje je lahko shranjeno 5 ur pri temperaturi do 25 °C ali 72 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C.

Rekonstituirano zdravilo za infundiranje je lahko shranjeno 3 ure pri temperaturi do 25 °C ali 72 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. V kolikor se pripravljeno zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, pri čemer pa shranjevanje praviloma ne sme biti daljše od 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, razen če je bila raztopina pripravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Vialo shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

Viala iz brezbarvnega stekla z zamaškom iz bromobutilne gume in aluminijevim pečatom s plastičnim flip off pokrovčkom, ki vsebuje 750 mg cefuroksima (v obliki natrijevega cefuroksimata) v obliki praška.

Viala iz brezbarvnega stekla z zamaškom iz bromobutilne gume in aluminijevim pečatom s plastičnim flip off pokrovčkom, ki vsebuje 1500 mg cefuroksima (v obliki natrijevega cefuroksimata) v obliki praška.

Vialam cefuroksima v obliki praška so lahko kot topilo priložene tudi ampule vode za injiciranje.

Navodila za pripravo

Preglednica 4. Dodane količine in koncentracije, ki so lahko uporabne, če so potrebni frakcijski odmerki.

* Pripravljeno raztopino dodamo v 50 ali 100 ml kompatibilne tekočine za infuzijo (glejte podatke o kompatibilnosti spodaj)

** Končni volumen raztopine cefuroksima v mediju za rekonstitucijo je povečan zaradi upoštevanega volumna izpodrinjene tekočine zaradi učinkovine, kar se kaže v navedenih koncentracijah v mg/ml.

Kompatibilnost

1500 mg natrijevega cefuroksimata, ki ga raztopimo s 15 ml vode za injekcije, lahko dodamo injekciji metronidazola (500 mg/100 ml).

1500 mg natrijevega cefuroksimata je kompatibilno z 1 g azlocilina (v 15 ml) ali 5 g azlocilina (v 50 ml).

Natrijev cefuroksimat (5 mg/ml) se lahko uporabi v 5 % m/V ali 10 % m/V raztopini ksilitola samo za intravensko uporabo.

Zinacef 750 mg in 1500 mg prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje (samo za intramuskularno uporabo)

Natrijev cefuroksimat je kompatibilen z vodnimi raztopinami, ki vsebujejo do 1 % lidokainijevega klorida. To se sme dajati samo intramuskularno.

Natrijev cefuroksimat je kompatibilen z naslednjimi raztopinami za infundiranje:

• 0,9 % m/V raztopini natrijevega klorida za injiciranje (BP);

• 5 % raztopini glukoze za injiciranje (BP);

• 4 % raztopini glukoze v 0,18 % m/V raztopini natrijevega klorida za injiciranje (BP);

• 5 % raztopini glukoze v 0,9 % m/V raztopini natrijevega klorida za injiciranje (BP);

• 5 % raztopini glukoze v 0,45 % raztopini natrijevega klorida za injiciranje;

• 5 % raztopini glukoze v 0,225 % raztopini natrijevega klorida za injiciranje;

• 10 % raztopini glukoze za injiciranje;

• raztopini Ringerjevega laktata za injiciranje (USP);

• M/6 raztopini natrijevega laktata za injiciranje;

• sestavljeni raztopini natrijevega laktata za injiciranje (Hartmannova raztopina) (BP).

Prisotnost hidrokortizon-natrijevega fosfata ne vpliva na stabilnost natrijevega cefuroksimata v 0,9 % m/V raztopini natrijevega klorida za injiciranje (BP) in 5 % raztopini glukoze za injiciranje.

Če so natrijev cefuroksimat dodali intravenski infuziji s heparinom (10 in 50 enot/ml) v 0,9 % m/V raztopini natrijevega klorida za injiciranje (BP) ali intravenski infuziji s kalijevim kloridom (10 in

40 mEql) v 0,9 % m/V raztopini natrijevega klorida za injiciranje (BP), je bila ugotovljena kompatibilnost.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.