NovoEight 500 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vehikel 4 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - NovoEight 500 i
Zdravljenje in preprečevanje krvavitev pri bolnikih s hemofilijo A (prirojeno pomanjkanje faktorja VIII).
Zdravilo NovoEight se lahko uporablja v vseh starostnih skupinah.
Zdravljenje mora potekati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem hemofilije.
Nadzorovanje zdravljenja
Med zdravljenjem je priporočljivo z ustreznimi testi določati aktivnost faktorja VIII, da se ugotovi
potreben odmerek in pogostnost aplikacij. Posamezni bolniki se lahko različno odzivajo na faktor VIII, kar se kaže v različnih razpolovnih časih in različnih časih okrevanja. Odmerke, ki temeljijo na telesni masi, bo pri bolnikih s premajhno ali s prekomerno telesno maso morda treba prilagoditi. V farmakokinetični študiji z enkratnim odmerkom pri odraslih bolnikih sta se z naraščanjem indeksa telesne mase (ITM) povečala največja izpostavljenost (Cmax) in skupna izpostavljenost (AUC), kar kaže na morebitno potrebo po prilagoditvi odmerka. Pri bolnikih s
premajhno telesno maso (ITM < 18,5 kg/m2) bo odmerek morda treba povečati, pri debelih bolnikih (ITM ≥ 30 kg/m2) pa zmanjšati, vendar pa je na voljo premalo podatkov, da bi lahko priporočili specifične prilagoditve odmerka. Glejte poglavje 5.2.
V primeru velikih kirurških posegov je še posebej nujno potrebno natančno nadziranje nadomestnega zdravljenja v smislu analize koagulacije (aktivnost plazemskega faktorja VIII).
Pri uporabi enostopenjskega preizkusa strjevanja na osnovi in vitro tromboplastinskega časa (aPTČ - aktivirani parcialni tromboplastinski čas) za določanje aktivnosti faktorja VIII v vzorcih krvi bolnikov, lahko na rezultate aktivnosti plazemskega faktorja VIII občutno vpliva tako tip aPTČ reagenta kot tudi referenčni standard, uporabljen pri preizkušanju. Prav tako lahko pride do velikih odstopanj med rezultati preizkušanja, pridobljenimi z enostopenjskim preizkusom strjevanja na osnovi aPTČ, in
rezultati, pridobljenimi s kromogenim preizkusom po Ph. Eur. To je še posebej pomembno pri menjavi
laboratorija in/ali reagentov, uporabljenih v preizkusu.
Odmerjanje
Odmerek zdravila in trajanje nadomestnega zdravljenja sta odvisna od stopnje pomanjkanja faktorja VIII, mesta in obsega krvavitve ter od bolnikovega kliničnega stanja.
Število apliciranih enot faktorja VIII je izraženo v mednarodnih enotah (i.e.), trenutnim standardom Svetovne zdravstvene organizacije za zdravila s faktorjem VIII. Aktivnost faktorja VIII v plazmi je lahko izražena v odstotkih (glede na koncentracijo v normalni človeški plazmi) ali v mednarodnih enotah (glede na mednarodni standard za faktor VIII v plazmi).
Ena mednarodna enota (i.e.) aktivnosti faktorja VIII ustreza količini faktorja VIII v enem mililitru
normalne človeške plazme.
Zdravljenje po potrebi
Izračun potrebnega odmerka faktorja VIII temelji na empirični ugotovitvi, da 1 mednarodna enota (i.e.) faktorja VIII na kilogram telesne mase poveča aktivnost faktorja VIII v plazmi za 2 i.e./dl.
Potrebni odmerek se izračuna po naslednji formuli:
Potrebno število enot = telesna masa (kg) x želeno zvišanje faktorja VIII (%) (i.e./dl) x 0,5 (i.e./kg na i.e./dl)
Potrebno količino zdravila in pogostnost uporabe je treba vedno določiti glede na klinično učinkovitost pri posameznem bolniku.
V primeru spodaj navedenih krvavitev aktivnost faktorja VIII ne sme biti nižja od navedene stopnje aktivnosti v plazmi (v % od normale ali i.e./dl) v ustreznem časovnem obdobju. Spodnjo preglednico je mogoče uporabiti kot vodilo za odmerjanje pri krvavitvah in kirurških posegih.
Preglednica 1. Smernice za odmerjanje pri krvavitvah in kirurških posegih| Stopnja krvavitve/vrsta kirurškega posega | Potrebna koncentracija FVIII (%) (i.e./dl) | Pogostnost odmerkov (ure)/Trajanje zdravljenja (dnevi) |
| Krvavitev | ||
| zgodnja hemartroza, krvavitev v mišico oziroma krvavitev v ustni votlini | 20–40 | Ponavljajte na 12 do 24 ur, vsaj1 dan, dokler se krvavitev (kot jo kaže bolečina) ne ustavi oziroma je doseženo celjenje. |
| obsežnejša hemartroza, krvavitev vmišico ali hematom | 30–60 | Infuzijo ponavljajte na 12 do 24 ur 3 do 4 dni ali več, dokler bolečina in akutna prizadetost ne mineta. |
| smrtno nevarne krvavitve | 60–100 | Infuzijo ponavljajte na 8 do 24 ur, dokler ogroženost ne mine. |
| Kirurški posegi | ||
| manjši kirurški posegi, vključno z ekstrakcijo zoba | 30–60 | Na 24 ur, vsaj 1 dan, dokler ni doseženo celjenje. |
| Stopnja krvavitve/vrsta kirurškega posega | Potrebna koncentracija FVIII (%) (i.e./dl) | Pogostnost odmerkov (ure)/Trajanje zdravljenja (dnevi) |
| Večji kirurški posegi | 80–100(pred posegom in po njem) | Ponovite infuzijo na 8 do 24 ur do ustrezne zacelitve rane, potem zdravite še vsaj nadaljnjih 7 dni, da bo aktivnost faktorja VIII od 30 do 60 % (i.e./dl). |
Profilaksa
Za dolgotrajno profilakso krvavitev pri bolnikih s hudo hemofilijo A so običajni priporočeni odmerki 20–40 i.e. faktorja VIII na kg telesne mase vsak drugi dan ali 20–50 i.e. faktorja VIII na kg telesne mase 3-krat na teden. Pri odraslih in mladostnikih (> 12 let) je primeren tudi manj pogost režim zdravljenja (40–60 i.e./kg vsak tretji dan ali 2-krat na teden). V nekaterih primerih, zlasti pri mlajših bolnikih, so lahko potrebni krajši presledki med uporabo ali večji odmerki.
Kirurški posegi
Pri pediatričnih bolnikih so izkušnje pri kirurških posegih omejene.
Starejši bolniki
Izkušenj pri bolnikih, starejših od 65 let, ni.
Pediatrična populacija
Za dolgotrajno profilakso krvavitev pri bolnikih, mlajših od 12 let, so priporočljivi odmerki 25–50 i.e. faktorja VIII na kg telesne mase vsak drugi dan ali 25–60 i.e. faktorja VIII na kg telesne mase 3-krat na teden. Pri pediatričnih bolnikih, starejših od 12 let, so priporočila za odmerjanje enaka kot za odrasle.
Način uporabe
Za intravensko uporabo.
Priporočena hitrost infundiranja zdravila NovoEight je 1–2 ml/min. Hitrost je treba določiti glede na bolnikovo počutje.
Za navodila glede priprave zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Znana alergijska reakcija na beljakovine hrčkov.
Sledljivost
Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Preobčutljivost
Na zdravilo NovoEight se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije alergijskega tipa. Zdravilo vsebuje sledi hrčkovih beljakovin, ki lahko nekaterim bolnikom povzročijo alergijske reakcije. Bolnikom je treba naročiti, da morajo v primeru simptomov preobčutljivosti takoj nehati uporabljati zdravilo in se posvetovati s svojim zdravnikom. Bolnike je treba seznaniti z zgodnjimi znaki preobčutljivostnih reakcij, vključno s koprivnico, generalizirano urtikarijo, tiščanjem v prsih, piskajočim dihanjem, hipotenzijo in anafilaksijo.
V primeru šoka je treba uporabiti standardno zdravljenje šoka.
Zaviralci
Pojav nevtralizirajočih protiteles (zaviralcev) faktorja VIII je znan zaplet zdravljenja bolnikov s hemofilijo A. Ti zaviralci so po navadi imunoglobulini IgG, ki zavirajo prokoagulantno delovanje faktorja VIII, njihovo količino pa določamo v enotah Bethesda (B.e.) na ml plazme z uporabo prilagojenega testa. Tveganje za nastanek zaviralcev je odvisno od resnosti bolezni in izpostavljenosti faktorju VIII, pri čemer je tveganje največje v prvih 50 dneh izpostavljenosti, občasno tveganje pa obstaja vse življenje.
Klinični pomen nastanka zaviralcev je odvisen od titra zaviralca, pri čemer zaviralci z nizkim titrom
pomenijo manjše tveganje za nezadosten klinični odziv kot zaviralci z visokim titrom.
Na splošno je treba vse bolnike, zdravljene z zdravili s koagulacijskim faktorjem VIII, skrbno spremljati glede pojava zaviralcev z ustreznim kliničnim opazovanjem in laboratorijskimi preiskavami. Če pričakovana stopnja aktivnosti faktorja VIII v plazmi ni dosežena ali če z ustreznim odmerkom ne obvladate krvavitve, je treba opraviti preiskave glede prisotnosti zaviralcev
faktorja VIII. Pri bolnikih z visokimi titri zaviralcev zdravljenje s faktorjem VIII morda ne bo uspešno in v poštev pridejo druge možnosti zdravljenja. Zdravljenje takšnih bolnikov morajo voditi zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem hemofilije in zaviralci faktorja VIII.
Srčno-žilni dogodki
Pri bolnikih z obstoječimi srčno-žilnimi dejavniki tveganja lahko nadomestno zdravljenje s faktorjem VIII poveča tveganje za srčno-žilne dogodke.
S katetrom povezani zapleti
Če je potreben pripomoček za centralni venski dostop (CVAD – Central Venous Access Device), je treba upoštevati tveganja za zaplete, povezane s tem pripomočkom, kot npr. lokalne okužbe, bakteriemija in tromboza na mestu katetra.
Zelo priporočljivo je, da vsakokrat, ko bolniku injicirate zdravilo NovoEight, zapišete ime in številko serije zdravila, da se tako ohrani povezava med bolnikom in serijo zdravila.
Pediatrična populacija
Našteta opozorila in varnostni ukrepi veljajo za odrasle in otroke.
Opomba o pomožnih snovehZdravilo po pripravi vsebuje 30,5 mg natrija na vialo, kar je enako 1,5 %
največjega dnevnega vnosa za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO, in znaša 2 g.
O medsebojnem delovanju med zdravili s humanim koagulacijskim faktorjem VIII (rDNA) in drugimi
zdravili niso poročali.
Študij na živalih o vplivu zdravila NovoEight na sposobnost razmnoževanja niso izvedli. Hemofilija A je pri ženskah zelo redka in izkušenj z uporabo faktorja VIII med nosečnostjo in dojenjem ni. Zato naj bi faktor VIII med nosečnostjo in dojenjem uporabljali le, če je to jasno indicirano.
Povzetek varnostnega profila
V redkih primerih so opažali preobčutljivostne ali alergijske reakcije (med njimi so lahko angioedem, pekoč občutek in zbadanje na mestu infundiranja, mrzlica, zardevanje, generalizirana urtikarija, glavobol, koprivnica, hipotenzija, letargija, navzea, nemir, tahikardija, tiščanje v prsih, mravljinčenje, bruhanje, piskajoče dihanje), ki lahko v nekaterih primerih napredujejo v hudo anafilaksijo (vključno s šokom).
Zelo redko so opažali pojav protiteles proti hrčkovim beljakovinam in s tem povezane preobčutljivostne reakcije.
Pri bolnikih s hemofilijo A, zdravljenih s faktorjem VIII, vključno z zdravilom NovoEight, lahko pride do nastanka nevtralizirajočih protiteles (zaviralcev). Če se pojavijo takšni zaviralci, se to lahko kaže kot nezadosten klinični odziv. V takšnih primerih je priporočljivo, da se bolnik obrne na specializiran center za hemofilijo.
Preglednica neželenih učinkov
Spodnja preglednica je pripravljena glede na razvrstitev organskih sistemov po MedDRA (organski sistem in raven prednostnega izraza).
Pogostnosti so ocenjene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10,000) in ni znano (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2. Pogostnost neželenih učinkov v kliničnih preskušanjih| Organski sistem | Pogostnosta pri PZB | Pogostnosta pri PNB | Neželeni učinek |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | občasnib | zelo pogostib | zaviranje faktorja VIII |
| Psihiatrične motnje | občasni | nespečnost | |
| Bolezni živčevja | občasni | glavobol, omotica, pekoč občutek | |
| Srčne bolezni | občasni | sinusna tahikardija, akutnimiokardni infarkt | |
| Žilne bolezni | občasni | hipertenzija, limfedem,hiperemija | |
| pogosti | zardevanje, površinskitromboflebitis | ||
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj, eritematozni izpuščaj | |
| občasni | izpuščaj, lihenoidna keratoza, pekoč občutek na koži | ||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | občasni | mišično-skeletna togost, artropatija, bolečina v okončini, mišično- skeletne bolečine | |
| pogosti | hemartroza, krvavitev vmišici | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pogosti | kašelj |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pogosti | reakcije na mestu injiciranjac | |
| pogosti | pireksija, eritem na mestukatetra | ||
| občasni | utrujenost, občutek vročine, periferni edemi, pireksija | ||
| Preiskave | pogosti | zvišana raven jetrnih encimovd | |
| pogosti | nastanek protiteles proti faktorju VIII | ||
| občasni | zvišanje frekvencesrčnega utripa | ||
| Bolezni prebavil | pogosti | bruhanje | |
| Poškodbe, zastrupitve inzapleti pri posegih | pogosti | uporabljen nepravilni odmerek | |
| pogosti | reakcije, povezane zinfundiranjem | ||
| občasni | kontuzija | ||
| Težave z zdravilom | pogosti | tromboza v pripomočku |
-
Izračunano na podlagi celotnega števila posameznih bolnikov v vseh kliničnih preskušanjih (301), od tega je bilo 242 predhodno zdravljenih bolnikov (PZB) in 60 bolnikov, ki predhodno niso bili zdravljeni (PNB).
-
Pogostnost temelji na študijah z vsemi zdravili s FVIII, ki so vključevale bolnike s hudo
hemofilijo A.
-
Reakcije na mestu injiciranja vključujejo eritem na mestu injiciranja, ekstravazacijo na mestu
injiciranja in srbenje na mestu injiciranja.
-
Zvišana raven jetrnih encimov alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze, gama- glutamiltransferaze in bilirubina.
Opis izbranih neželenih učinkov
V vseh kliničnih študijah z zdravilom NovoEight pri predhodno zdravljenih bolnikih je bilo skupno opisanih 35 neželenih učinkov pri 23 od 242 bolnikov, izpostavljenih zdravilu NovoEight.
Najpogosteje opisani neželeni učinki so bili: reakcije na mestu injiciranja, uporaba nepravilnega odmerka in zvišanje jetrnih encimov. Od 35 neželenih učinkov sta bila 2 opisana pri 1 od 31 bolnikov, mlajših od 6 let, nobeden pri bolnikih od 6. do vključno 12. leta, 1 neželeni učinek pri 1 od
24 bolnikov (starih od 12 do 18 let) in 32 neželenih učinkov pri 21 od 155 odraslih bolnikov (≥ 18 let).
Pediatrična populacija
V kliničnih preskušanjih, ki so zajela 63 predhodno zdravljenih pediatričnih bolnikov, starih od 0 do 12 let, in 24 mladostnikov, starih od 12 do 18 let, ki so imeli hudo hemofilijo A, pri pediatričnih bolnikih niso ugotovili razlik v varnostnih značilnostih zdravila NovoEight v primerjavi z odraslimi.
V preskušanju s predhodno nezdravljenimi bolniki, starimi od 0 do 6 let, je bilo skupno opisanih
46 neželenih učinkov pri 33 od 60 bolnikov, izpostavljenih zdravilu NovoEight. Najpogosteje opisan neželeni učinek je bilo zaviranje faktorja VIII (glejte poglavje 4.4). Genetske mutacije z visokim tveganjem so bile ugotovljene pri 92,3 % vseh zaviralcev in pri 93,8 % potrjenih zaviralcev visokega titra. Nobeni drugi dejavniki niso bili pomembno povezani z razvojem zaviralcev.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - NovoEight 500 i
Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, koagulacijski faktor VIII. Oznaka ATC: B02BD02.
Mehanizem delovanja
Zdravilo NovoEight vsebuje turoktokog alfa, humani koagulacijski faktor VIII (rDNA) s ciljno skrajšano domeno B. Ko je aktiviran, ima ta glikoprotein enako zgradbo kot humani faktor VIII in posttranslacijske spremembe, ki so podobne kot pri molekuli, pridobljeni iz plazme. Ugotovljeno je, da je sulfatacijsko mesto tirozina, prisotno na Tyr1680 (nativna polna dolžina), ki je pomembno za vezavo von Willebrandovega faktorja, na molekuli turoktokoga alfa povsem sulfatirano. Po injiciranju bolniku s hemofilijo se faktor VIII veže na endogeni von Willebrandov faktor v bolnikovem krvnem obtoku. Kompleks faktorja VIII in von Willebrandovega faktorja je sestavljen iz dveh molekul (faktorja VIII in von Willebrandovega faktorja), ki imata različni fiziološki funkciji. Aktiviran
faktor VIII deluje kot kofaktor aktiviranega faktorja IX in pospeši pretvorbo faktorja X v aktiviran faktor X. Aktiviran faktor X pretvarja protrombin v trombin. Trombin nato pretvori fibrinogen v fibrin in tako lahko nastane krvni strdek. Hemofilija A je na spol vezana dedna motnja strjevanja krvi zaradi pomanjkanja faktorja VIII:C. Povzroči obsežne krvavitve v sklepe, mišice ali notranje organe.
Krvavitve so lahko spontane ali posledica poškodbe oziroma kirurškega posega. Z nadomestnim zdravljenjem se poveča aktivnost faktorja VIII v plazmi. Tako se začasno popravi pomanjkanje faktorja VIII in se zmanjša nagnjenost h krvavitvam.
Opozoriti moramo, da letni delež krvavitev (ABR – annualised bleeding rate) med različnimi
koncentracijami faktorja in med različnimi kliničnimi študijami ni primerljiv.
Klinična učinkovitost
Za oceno varnosti in učinkovitosti zdravila NovoEight za preprečevanje in zdravljenje krvavitev ter
med kirurškimi posegi pri bolnikih s hudo hemofilijo A (aktivnost FVIII ≤ 1 %) so bila izvedena 4 multicentrična, odprta, nekontrolirana preskušanja. Od teh so bila 3 preskušanja izvedena pri
predhodno zdravljenih bolnikih in eno pri predhodno nezdravljenih bolnikih. Preskušanja so zajela 298 izpostavljenih bolnikov; 175 mladostnikov ali odraslih bolnikov brez zaviralcev, starejših od 12 let (≥ 150 dni izpostavljenosti), 63 predhodno zdravljenih pediatričnih bolnikov brez zaviralcev,
mlajših od 12 let (≥ 50 dni izpostavljenosti) in 60 predhodno nezdravljenih bolnikov, mlajših od 6 let. 188 od 238 predhodno zdravljenih bolnikov je sodelovalo tudi v podaljšanju preskušanja o varnosti. Zdravljenje z zdravilom NovoEight se je izkazalo za varno in je imelo pričakovani hemostatski in preventivni učinek.
Od opaženih 3.293 krvavitev pri 298 bolnikih jih je bilo 2.902 (88,1 %) ustavljenih z 1 do 2 infuzijama zdravila NovoEight.
Preglednica 3. Poraba zdravila NovoEight in deleži uspešnosti hemostaze pri predhodno nezdravljenih bolnikih (PNB) ter pri predhodno zdravljenih bolnikih (PZB)| Mlajši otroci (0 –< 6 let) PNB | Mlajši otroci(0 – < 6 let) PZB | Starejši otroci (6 –< 12 let) PZB | Mladostniki (12 –< 18 let) PZB | Odrasli (≥ 18 let) PZB | Skupaj | |
| Število bolnikov | 60 | 31 | 32 | 24 | 151 | 298 |
| Odmerek, uporabljen za preprečevanje krvavitev na bolnika (i.e./kg TM) Povprečje (SD) Minimum; maksimum | 45,2 (14,4)4,5; 363,8 | 41,5 (8,1)3,4; 196,3 | 38,4 (9,4)3,2; 62,5 | 28,5 (9,3)17,4; 73,9 | 28,5 (8,3)12,0; 97,4 | 32,8 (10,9)3,2; 363,8 |
| Odmerek, uporabljen za zdravljenje krvavitve (i.e./kg TM)Povprečje (SD) Minimum; maksimum | 43,6 (15,2)11,9; 118,9 | 44,0 (12,6)21,4; 193,8 | 40,4 (10,5)24,0; 71,4 | 29,3 (10,3)12,4; 76,8 | 35,0 (12,3)6,4; 104,0 | 37,5 (13,4)6,4; 193,8 |
| Delež uspešnostizdravljenjaa % | 87,0 % | 92,2 % | 88,4 % | 85,1 % | 89,6 % | 88,9 % |
TM: telesna masa, SD: standardni odklon
a Uspeh je opredeljen kot "izvrsten" ali "dober".
Klinične podatke iz obdobja pred odobritvijo dovoljenja za promet je potrdila neintervencijska študija varnosti po odobritvi dovoljenja za promet, ki so jo izvedli za dodatno ugotavljanje imunogenosti ter učinkovitosti in varnosti zdravila NovoEight v redni klinični praksi. Skupno je 68 predhodno že zdravljenih bolnikov (> 150 dni izpostavljenosti), od tega 14 bolnikov v starosti < 12 let in 54 bolnikov v starosti ≥ 12 let, prejemalo ali zdravljenje po potrebi (N = 5) ali profilaktično zdravljenje (N = 63) v skupnem obdobju 87,8 bolnikov-let in 8967 dni izpostavljenosti.
Kirurški posegi
Pri 25 bolnikih je bilo opravljenih 30 kirurških posegov; 26 od teh je bilo večjih in 4 manjši. Hemostaza je bila pri vseh kirurških posegih uspešna in primerov neuspešnega zdravljenja niso zabeležili.
Podatki o indukciji imunske tolerance (ITI – Immune Tolerance Induction) so bili pridobljeni pri bolnikih s hemofilijo A, pri katerih so se razvili zaviralci faktorja VIII. Med kliničnim preskušanjem pri predhodno nezdravljenih bolnikih (PNB) je bilo 21 bolnikov zdravljenih z ITI in 18 bolnikov (86 %) je dokončalo ITI z negativnim rezultatom testa zaviralcev.
Vse farmakokinetične (FK) študije z zdravilom NovoEight so izvedli po i.v. aplikaciji zdravila NovoEight v odmerku 50 i.e./kg pri predhodno že zdravljenih bolnikih s hudo hemofilijo A
(FVIII ≤ 1 %). Analiza vzorcev plazme je bila opravljena tako z enostopenjskim preizkusom strjevanja kot s kromogenim preizkusom.
Učinkovitost preizkusa zdravila NovoEight v preizkusu FVIII:C so ovrednotili in primerjali z rekombinantnim zdravilom s polno dolžino FVIII, ki je na trgu. Študija je pokazala primerljive in dosledne rezultate z obema zdraviloma in je pokazala, da je mogoče zdravilo NovoEight v plazmi zanesljivo meriti brez potrebe po ločenem standardu za zdravilo NovoEight.
Farmakokinetični parametri enkratnega odmerka zdravila NovoEight z enostopenjskim preizkusom
strjevanja so prikazani v preglednici 4, s kromogenim preizkusom pa v preglednici 5.
Preglednica 4. Farmakokinetični parametri enkratnega odmerka zdravila NovoEight (50 i.e./kg) glede na starost – enostopenjski preizkus strjevanja – povprečje (SD)| Parameter | 0 − < 6 let | 6 − < 12 let | ≥ 12 let |
| n = 14 | n = 14 | n = 33 | |
| Inkrementno okrevanje (i.e./dl)/(i.e./kg) | 1,8 (0,7) | 2,0 (0,4) | 2,2 (0,4) |
| AUC ((i.e.*h)/dl) | 992 (411) | 1.109 (374) | 1.526 (577) |
| CL (ml/h/kg) | 6,21 (3,66) | 5,02 (1,68) | 3,63 (1,09) |
| t1/2 (h) | 7,65 (1,84) | 8,02 (1,89) | 11,00 (4,65) |
| Vss (ml/kg) | 56,68 (26,43) | 46,82 (10,63) | 47,40 (9,21) |
| Cmax (i.e./dl) | 100 (58) | 107 (35) | 123 (41) |
| Povprečen čas zadrževanja (h) | 9,63 (2,50) | 9,91 (2,57) | 14,19 (5,08) |
Okrajšave: AUC = površina pod krivuljo časovnega profila aktivnosti faktorja VIII (area under the factor VIII activity time profile); CL = očistek; t1/2 = končni razpolovni čas; Vss = volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja; Cmax = največja aktivnost faktorja VIII.
Preglednica 5. Farmakokinetični parametri enkratnega odmerka zdravila NovoEight (50 i.e./kg) glede na starost – kromogeni preizkus – povprečje (SD)| Parameter | 0 − < 6 let | 6 − < 12 let | ≥ 12 let |
| n = 14 | n = 14 | n = 33 | |
| Inkrementno okrevanje (i.e./dl)/(i.e./kg) | 2,2 (0,6) | 2,5 (0,6) | 2,9 (0,6) |
| AUC ((i.e.*h)/dl) | 1.223 (436) | 1.437 (348) | 1.963 (773) |
| CL (ml/h/kg) | 4,59 (1,73) | 3,70 (1,00) | 2,86 (0,94) |
| t1/2 (h) | 9,99 (1,71) | 9,42 (1,52) | 11,22 (6,86) |
| Vss (ml/kg) | 55,46 (23,53) | 41,23 (6,00) | 38,18 (10,24) |
| Cmax (i.e./dl) | 112 (31) | 125 (27) | 163 (50) |
| Povprečen čas zadrževanja (h) | 12,06 (1,90) | 11,61 (2,32) | 14,54 (5,77) |
Okrajšave: AUC = površina pod krivuljo časovnega profila aktivnosti faktorja VIII (area under the factor VIII activity time profile); CL = očistek; t1/2 = končni razpolovni čas; Vss = volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja; Cmax = največja aktivnost faktorja VIII.
Farmakokinetični parametri so bili pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 6 let, primerljivi s tistimi pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 12 let. Med farmakokinetičnimi parametri zdravila NovoEight pri pediatričnih in odraslih bolnikih so opažali nekatere razlike. Večji očistek in krajši t1/2 pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z odraslimi bolniki s hemofilijo A sta lahko deloma posledica znanega večjega volumna plazme na kilogram telesne mase pri mlajših bolnikih.
Pri 35 bolnikih s hemofilijo (starih ≥ 18 let), ki so bili razvrščeni v različne kategorije ITM, je bilo izvedeno farmakokinetično preskušanje z enkratnim odmerkom (50 i.e./kg). Največja izpostavljenost (Cmax) in skupna izpostavljenost (AUC) sta naraščala z naraščanjem ITM, kar kaže na morebitno potrebo po prilagoditvi odmerka pri bolnikih s premajhno telesno maso (ITM < 18,5 kg/m2) in pri debelih bolnikih (ITM ≥ 30 kg/m2). Glejte poglavje 4.2.
Preglednica 6. Farmakokinetični parametri enkratnega odmerka zdravila NovoEight (50 i.e./kg) glede na skupine ITMa – enostopenjski preizkus strjevanja – povprečje (SD)| Farmakokinetičniparameter | Premajhna telesna masa N=5 | Normalna telesna masa N=7 | Prekomerna telesna masaN=8 | Debelost, razred I N=7 | Debelost, razred II/III N=7 |
| Inkrementno okrevanje (i.e./dl)/(i.e./kg) | 1,7 (0,2) | 2,0 (0,2) | 2,4 (0,4) | 2,3 (0,3)b | 2,6 (0,3) |
| AUC ((i.e.*h)/dl) | 1.510 (360) | 1.920 (610) | 1.730 (610) | 2.030 (840) | 2.350 (590) |
| CL (ml/h/kg) | 3,91 (0,94) | 3,20 (1,00) | 3,63 (1,24) | 3,37 (1,79) | 2,51 (0,63) |
| t½ (h) | 11,3 (2,0) | 11,7 (3,5) | 9,4 (2,9) | 11,2 (3,5) | 11,1 (2,7) |
| Vss (ml/kg) | 56,8 (5,4) | 44,8 (6,5) | 39,6 (6,0) | 42,0 (9,0) | 35,0 (4,6) |
| Cmax (i.e./dl) | 100 (11) | 121 (10) | 144 (26) | 140 (21) | 161 (32) |
| Povprečen čas zadrževanja (h) | 15,1 (3,0) | 15,3 (4,8) | 11,9 (3,7) | 14,4 (4,6) | 14,6 (3,7) |
a Skupine ITM: premajhna telesna masa: ITM < 18,5 kg/m2; normalna telesna masa: ITM 18,5- 24,9 kg/m2; prekomerna telesna masa: ITM 25-29,9 kg/m2; debelost razreda I: ITM 30-34,9 kg/m2; debelost razreda II/III: ITM ≥ 35 kg/m2
b Le na osnovi 6 bolnikov
Preglednica 7. Farmakokinetični parametri enkratnega odmerka zdravila NovoEight (50 i.e./kg) glede na skupine ITMa – kromogeni preizkus – povprečje (SD)| Farmakokinetičniparameter | Premajhna telesna masa N=5 | Normalna telesna masa N=7 | Prekomerna telesna masa N=9 | Debelost, razred I N=7 | Debelost, razred II/III N=7 |
| Inkrementno okrevanje (i.e./dl)/(i.e./kg) | 2,2 (0,4) | 2,9 (0,3) | 3,0 (0,5) | 3,2 (0,5) | 3,5 (0,5) |
| AUC ((i.e.*h)/dl) | 1.860 (700) | 2.730 (860) | 2.310 (1020) | 2.780 (1210) | 3.050 (730) |
| CL (ml/h/kg) | 3,28 (0,87) | 2,25 (0,73) | 2,84 (1,09) | 2,58 (1,56) | 1,94 (0,52) |
| t½ (h) | 11,7 (2,4) | 11,5 (3,6) | 9,7 (3,4) | 10,4 (3,2) | 10,5 (2,5) |
| Vss (ml/kg) | 49,1 (10,4) | 31,2 (4,5) | 31,6 (5,8) | 28,9 (5,1) | 25,7 (4,0) |
| Cmax (i.e./dl) | 138 (29) | 185 (24) | 194 (31) | 200 (33) | 227 (32) |
| Povprečen čas zadrževanja (h) | 15,5 (3,2) | 15,2 (4,9) | 12,6 (4,8) | 13,5 (4,6) | 13,9 (3,7) |
a Skupine ITM: premajhna telesna masa: ITM < 18,5 kg/m2; normalna telesna masa: ITM 18,5- 24,9 kg/m2; prekomerna telesna masa: ITM 25-29,9 kg/m2; debelost razreda I: ITM 30-34,9 kg/m2; debelost razreda II/III: ITM ≥ 35 kg/m2
Farmacevtski podatki - NovoEight 500 i
Prašek: natrijev klorid L-histidin saharoza
polisorbat 80 L-metionin
kalcijev klorid dihidrat
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)
Vehikel:
natrijev klorid voda za injekcije
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti se zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili.
Neodprta viala:
30 mesecev, če se zdravilo shranjuje v hladilniku (2 °C – 8 °C).
V času do izteka roka uporabnosti se zdravilo lahko shranjuje pri:
-
sobni temperaturi (≤ 30 °C) za enkratno obdobje, ki ni daljše od 9 mesecev,
ali
-
temperaturah, višjih od sobne temperature (30 °C – 40 °C), za enkratno obdobje, ki ni daljše od
3 mesecev.
Ko je zdravilo enkrat vzeto iz hladilnika, se ga ne sme več vrniti vanj.
Na škatlo zdravila zapišite začetek shranjevanja izven hladilnika in temperaturo zraka v prostoru
shranjevanja.
Po pripravi:
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za:
-
24 ur v primeru shranjevanja pri temperaturi 2 °C – 8 °C,
-
4 ure v primeru shranjevanja pri temperaturi 30 °C, v primeru, da je bilo zdravilo shranjeno pri
sobni temperaturi (≤ 30 °C) za enkratno obdobje, ki ni daljše od 9 mesecev,
-
4 ure v primeru shranjevanja pri temperaturi, ki ne presega 40 °C, v primeru, da je bilo zdravilo shranjeno pri temperaturah, višjih od sobne temperature (30 °C – 40 °C), za enkratno obdobje, ki ni daljše od 3 mesecev.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po pripravi. Če zdravilo ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati zgoraj navedenih časovnih okvirov, razen če je priprava opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.
Neporabljeno pripravljeno zdravilo, ki je več kot 4 ure shranjeno pri sobni temperaturi (≤ 30 °C) oz. pri temperaturi do 40 °C, je treba v celoti zavreči.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za shranjevanje pri sobni temperaturi (≤ 30 °C) oz. pri temperaturi, ki ne presega 40 °C, in za pogoje
shranjevanja po pripravi zdravila glejte poglavje 6.3.
Eno pakiranje zdravila NovoEight 250 i.e., 500 i.e., 1000 i.e., 1500 i.e., 2000 i.e. in 3000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje vsebuje:
-
1 stekleno vialo (iz stekla tipa I) s praškom in zamaškom iz klorobutilne gume,
-
1 sterilen nastavek za vialo za pripravo zdravila,
-
1 napolnjeno injekcijsko brizgo s 4 ml vehikla in z batnim zaviralom (polipropilen), gumijastim
batom (brombutil) in pokrovčkom brizge z zamaškom (brombutil),
-
1 nosilec bata (polipropilen).
Zdravilo NovoEight je treba aplicirati intravensko po pripravi praška z vehiklom, priloženim v brizgi. Po pripravi je raztopina bistra ali rahlo opalescentna. Če je raztopina motna ali so v njej odložki, je ne smete uporabiti.
Potrebovali boste tudi komplet za injiciranje (cevko in iglo z metuljčkom), sterilne alkoholne lističe, zložence gaze in obliže. Pakiranje zdravila NovoEight teh pripomočkov ne vsebuje.
Vedno uporabljajte aseptičen postopek.
Priprava
| A)Vzemite vialo, nastavek za vialo in napolnjeno injekcijsko brizgo iz škatle. Nosilec bata pustite v škatli. Ogrejte vialo in napolnjeno injekcijsko brizgo na sobno temperaturo. To lahko naredite tako, da ju držite v rokah, dokler nista tako topla kot vaše roke. Za gretje viale in napolnjene injekcijske brizge drugih postopkov ne uporabljajte. | A |
| B)Odstranite plastični pokrovček z viale. Če plastični pokrovček ni trdno pričvrščen ali ga ni, viale ne uporabite. Obrišite gumijasti zamašek viale s sterilnim alkoholnim lističem in počakajte nekaj sekund, da se posuši, preden vialo uporabite. | B |
| C)Odstranite zaščitni papir z nastavka za vialo. Če zaščitni papir ni povsem prilepljen ali če je pretrgan, nastavka za vialo ne uporabite.Nastavka za vialo ne jemljite iz zaščitnega pokrovčka s prsti. | C |
| D)Obrnite zaščitni pokrovček in nataknite nastavek za vialo na vialo. Ko je nastavek za vialo nameščen, ga ne odstranjujte več z viale. | D |
| E)Rahlo stisnite zaščitni pokrovček s palcem in kazalcem, kot je prikazano. Odstranite zaščitni pokrovček z nastavka za vialo. | E |
| F)Primite nosilec bata za široki zgornji del in ga takoj privijte v brizgo tako, da ga sučete v smeri urinega kazalca v bat, ki je v napolnjeni injekcijski brizgi, dokler ne začutite upora. | F |
| G)Odstranite pokrovček brizge z napolnjene injekcijske brizge tako, da ga upognete, dokler se perforacija ne pretrga. Ne dotikajte se konice brizge pod pokrovčkom brizge. | G |
| H)Napolnjeno injekcijsko brizgo trdno privijte na nastavek za vialo, dokler ne začutite upora. | H |
| I)Držite napolnjeno injekcijsko brizgo rahlo nagnjeno in tako, da je viala obrnjena navzdol. Potisnite nosilec bata, da boste v vialo vbrizgali vehikel. | I |
J) J
Držite nosilec bata do konca pritisnjen in previdno vrtite vialo, dokler se ves prašek ne raztopi. Viale ne stresajte, ker to povzroča penjenje.
Priporočljivo je, da zdravilo NovoEight uporabite takoj po pripravi. Za pogoje shranjevanja
pripravljenega zdravila glejte poglavje 6.3.
Če je potreben večji odmerek, ponavljajte korake od A do J z dodatnimi vialami, nastavki za viale in
| K)Držite nosilec bata potisnjen do konca. Obrnite brizgo z vialo na glavo. Prenehajte pritiskati nosilec bata in pustite, da se sam od sebe pomika nazaj, medtem ko pripravljena raztopina polni brizgo. Potegnite nosilec bata rahlo navzdol, da boste potegnili pripravljeno raztopino v brizgo.Če potrebujete le del celotne viale, uporabite merilo na brizgi, da boste videli, koliko pripravljene raztopine ste izvlekli, tako kot sta vam naročila zdravnik ali medicinska sestra.Medtem ko držite vialo obrnjeno na glavo, previdno potrkajte brizgo, da se bodo zračni mehurčki dvignili na vrh. Nosilec bata počasi potiskajte, dokler ne izginejo vsi zračni mehurčki. | K |
| L)Odvijte nastavek za vialo skupaj z vialo.Zdravilo NovoEight je zdaj pripravljeno za injiciranje. Poiščite primerno mesto in počasi, v času 2 - 5 minut, injicirajte zdravilo NovoEight v veno. | L |
napolnjenimi injekcijskimi brizgami. Aplikacija pripravljene raztopine
Odstranjevanje
Po injiciranju varno zavrzite vso neporabljeno raztopino zdravila NovoEight, brizgo s kompletom za
injiciranje, vialo z nastavkom viale in drug odpadni material, kot vam je naročil farmacevt. Ne smete jih odvreči med navadne gospodinjske odpadke.