Kaletra 100 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Ritonavir 25 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Kaletra 100 mg/25 mg
Zdravilo Kaletra je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje otrok, starejših od 2 let, mladostnikov in odraslih, okuženih z virusom (HIV-1), ki povzroča imunsko pomanjkljivost.
Izbira zdravila Kaletra za zdravljenje s HIV-1 okuženih bolnikov in bolnikov, ki so že bili zdravljeni z zaviralci proteaz, mora temeljiti na individualnem preizkusu odpornosti virusa in anamnezi bolnikovega zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Zdravilo Kaletra morajo predpisovati zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV. Tablete zdravila Kaletra mora bolnik zaužiti cele in jih ne sme žvečiti, lomiti ali drobiti.
Odmerjanje
Odrasli in mladostniki
Standardni priporočeni odmerek tablet zdravila Kaletra je 400/100 mg (dve 200/50 mg tableti) dvakrat na dan, zaužito s hrano ali brez nje. Če je za obravnavo bolnika treba pretehtati uporabo enkrat na dan, pride pri odraslih bolnikih v poštev uporaba tablet zdravila Kaletra v odmerku 800/200 mg (štiri tablete 200/50 mg) enkrat na dan s hrano ali brez nje. Uporabo enkrat na dan je treba omejiti na odrasle, ki imajo le zelo malo mutacij, povezanih z zaviralci proteaz (manj kot 3 takšne mutacije v skladu z rezultati klinične študije; za celoten opis populacije glejte poglavje 5.1), in upoštevati je treba tveganje manjše stalnosti virološke supresije (glejte poglavje 5.1) in večje tveganje driske (glejte poglavje 4.8) v primerjavi s priporočeno standardno uporabo dvakrat na dan. Za bolnike, ki imajo težave s požiranjem, je na voljo peroralna raztopina. Za navodila o odmerjanju glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Kaletra peroralna raztopina.
Pediatrična populacija (od 2. leta dalje)
Odmerek tablet zdravila Kaletra za odrasle (400/100 mg dvakrat na dan) lahko uporabite pri otrocih, ki tehtajo 40 kg ali več ali imajo telesno površino* večjo od 1,4 m2. Za otroke, ki tehtajo manj kot 40 kg ali imajo telesno površino med 0,5 in 1,4 m2 in zmorejo pogoltniti tablete, glejte spodnji preglednici, ki prikazujeta smernice za odmerjanje. Za otroke, ki ne morejo pogoltniti tablet, prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za peroralno raztopino zdravila Kaletra. Na podlagi dosedanjih podatkov, ki so na razpolago, se zdravila Kaletra ne sme odmerjati enkrat na dan pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 5.1).
Preden predpišete tablete zdravila Kaletra 100/25 mg, morate pri dojenčkih in majhnih otrocih oceniti, ali zmorejo pogoltniti cele tablete. Če otrok ne zmore zanesljivo pogoltniti tablete zdravila Kaletra, mu morate predpisati peroralno raztopino zdravila Kaletra.
Naslednja preglednica prikazuje smernice za odmerjanje tablet zdravila Kaletra 100/25 mg glede na telesno maso in telesno površino.
| Smernice za pediatrično odmerjanje brez sočasnega efavirenza ali nevirapina* | ||
| Telesna masa (kg) | Telesna površina (m2) | Priporočeno število tablet zdravila Kaletra 100/25 mg dvakrat na dan |
| 15 do 25 | ≥ 0,5 do < 0,9 | 2 tableti (200/50 mg) |
| > 25 do 35 | ≥ 0,9 do < 1,4 | 3 tablete (300/75 mg) |
| > 35 | ≥ 1,4 | 4 tablete (400/100 mg) |
*smernice za odmerjanje glede na telesno maso temeljijo na omejenih podatkih
V poštev pride tudi uporaba tablet zdravila Kaletra 200/50 mg samih ali v kombinaciji s tabletami zdravila Kaletra 100/25 mg, da bi dosegli priporočeni odmerek.
* Telesno površino lahko izračunate po naslednji enačbi:
telesna površina (m2) = √ (višina (cm) X telesna masa (kg) / 3600)
Otroci do 2. leta starosti
Varnost in učinkovitost uporabe zdravila Kaletra pri otrocih, mlajših od 2 let še ni bila ugotovljena. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočila o odmerjanju ni mogoče podati.
Sočasna zdravila: efavirenz ali nevirapin
Naslednja preglednica prikazuje smernice za odmerjanje tablet zdravila Kaletra 100/25 mg glede na telesno površino, če so tablete pri otrocih uporabljene v kombinaciji z efavirenzem ali nevirapinom.
| Smernice za pediatrično odmerjanje pri sočasni uporabi efavirenza ali nevirapina | |
| Telesna površina (m2) | Priporočeno število tablet zdravila Kaletra 100/25 mg ali priporočen volumen peroralne raztopine dvakrat na dan |
| ≥ 0,5 do < 0,8 | 2 tableti (200/50 mg) |
| ≥ 0,8 do < 1,2 | 3 tablete (300/75 mg) |
| ≥ 1,2 do < 1,4 | 4 tablete (400/100 mg) |
| ≥ 1,4 | 6,5 ml peroralne raztopine* |
* Za priporočilo o odmerjanju glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Kaletra, peroralna raztopina.
V poštev pride tudi uporaba tablet zdravila Kaletra 200/50 mg samih ali v kombinaciji s tabletami zdravila Kaletra 100/25 mg, da bi dosegli priporočeni odmerek.
Okvara jeter
Pri s HIV okuženih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so opazili za približno 30 % večjo izpostavljenost lopinavirju, vendar ni pričakovati, da bi to bilo klinično pomembno (glejte poglavje 5.2). Nobenih podatkov ni na voljo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Ti bolniki ne smejo prejeti zdravila Kaletra (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Ledvični očistek lopinavirja in ritonavirja je zanemarljiv, zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati zvišane koncentracije v plazmi. Ker sta lopinavir in ritonavir v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi ju hemodializa ali peritonealna dializa odstranila v pomembni meri.
Nosečnost in poporodno obdobje
- Med nosečnostjo in po porodu ni potrebna prilagoditev odmerka lopinavirja/ritonavirja.
- Uporaba lopinavirja/ritonavirja enkrat na dan ni priporočljiva za nosečnice zaradi pomanjkanja farmakokinetičnih in kliničnih podatkov.
Način uporabe
Tablete zdravila Kaletra se jemljejo peroralno. Potrebno jih je pogoltniti cele in ne žvečiti, prelomiti ali zdrobiti. Lahko se jemljejo s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s hudo insuficienco jeter.
Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki zavirata izoobliko CYP3A P450. Zato se je ne sme uporabljati sočasno z zdravili, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in pri katerih je zvečana koncentracija v plazmi povezana z resnimi in/ali življenjsko nevarnimi učinki. Med takšna zdravila spadajo:
Skupina zdravil Zdravilo znotraj skupine Razlog Zvišanje koncentracije sočasno uporabljenih zdravil| Zaviralec adrenergičnih receptorjev alfa1 | Alfuzosin | Večja koncentracija alfuzosina v plazmi, ki lahko povzroči hudo hipotenzijo.Sočasna uporaba z alfuzosinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5). |
| Antianginozna zdravila | Ranolazin | Večja koncentracija ranolazina v plazmi, ki lahko poveča možnost zaresne in/ali življenje ogrožajoče |
| reakcije (glejte poglavje 4.5). | ||
| Antiaritmiki | Amjodaron, dronedaron | Večja koncentracija amjodarona in dronedarona v plazmi. Zaradi tega večje tveganje za motnje srčnega ritma alidruge resne neželene učinke (glejte |
| poglavje 4.5). | ||
| Antibiotik | Fusidna kislina | Večja koncentracija fusidne kisline v plazmi. Sočasna uporaba fusidne kisline je kontraindicirana pri dermatološkihokužbah. (glejte poglavje 4.5). |
| Zdravila proti raku | Neratinib | Zvišana koncentracija neratiniba vplazmi, ki lahko poveča tveganje za resne in/ali življenje ogrožajoče reakcije |
| (glejte poglavje 4.5). | ||
| Venetoklaks | Zvišana koncentracija venetoklaksa v plazmi. Povečano tveganje za sindrom tumorske lize pri začetnem odmerjanjuin med fazo povečevanja odmerka (glejte | |
| poglavje 4.5). | ||
| Zdravila proti protinu | Kolhicin | Večja koncentracija kolhicina v plazmi. Možnost za resne in/ali življenjskoogrožajoče reakcije pri bolnikih z okvaro |
| ledvic in/ali jeter (glejte poglavji 4.4 in | ||
| 4.5). | ||
| Antihistaminiki | Astemizol, terfenadin | Večja koncentracija astemizola interfenadina v plazmi. Zaradi tega večje tveganje resnih motenj srčnega ritma, |
| povezanih s tema zdraviloma (glejte | ||
| poglavje 4.5). | ||
| Antipsihotiki/nevroleptiki | Lurasidon | Večja koncentracija lurasidona v plazmi, ki lahko poveča možnost za resne in/aliživljenje ogrožajoče reakcije (glejte |
| poglavje 4.5). | ||
| Pimozid | Večja koncentracija pimozida v plazmi. Zaradi tega večje tveganje za resne hematološke nepravilnosti ali drugeresne neželene učinke tega zdravila | |
| (glejte poglavje 4.5). | ||
| Kvetiapin | Zvišana plazemska koncentracija | |
| kvetiapina, ki lahko vodi v komo.Sočasna uporaba s kvetiapinom je | ||
| kontraindicirana (glejte poglavje 4.5). |
| Alkaloidi ergot | Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin | Večja koncentracija derivatov ergot, ki povzroči akutno ergotsko toksičnost, vključno z vazospazmom in ishemijo(glejte poglavje 4.5). |
| Zdravilo za motiliteto prebavil | Cisaprid | Večja koncentracija cisaprida v plazmi. Zaradi tega večje tveganje resnih motenjsrčnega ritma, povezanih s tem |
| zdravilom (glejte poglavje 4.5). | ||
| Zdravila z direktnim | Elbasvir/grazoprevir | Povečano tveganje za povišanje alanin |
| delovanjem proti virusu | transaminaze (ALT) (glejte poglavje | |
| hepatitisa C | 4.5). | |
| Zdravila za spreminjanje | ||
| ravni serumskih lipidov | ||
| Zaviralci reduktaze HMG Co-A | Lovastatin, simvastatin | Večje koncentracije lovastatina insimvastatina v plazmi; zaradi tega večje tveganje za miopatijo, vključno z |
| rabdomiolizo (glejte poglavje 4.5). | ||
| Zaviralci mikrosomskega | Lomitapid | Večje koncentracije lomitapida v plazmi |
| transportnega proteina | (glejte poglavje 4.5). | |
| trigliceridov (MTTP) | ||
| Zaviralci fosfodiesteraze | Avanafil | Zvišane plazemske koncentracije |
(PDE5)
avanafila (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Sildenafil Kontraindiciran je samo v primeru uporabe za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH). Večja koncentracija sildenafila v plazmi. Zaradi tega večja možnost neželenih učinkov, povezanih s sildenafilom (med takšnimi sta hipotenzija in sinkopa). Glejte poglavje
4.4 in poglavje 4.5 za sočasno uporabo sildenafila pri bolnikih z erektilno disfunkcijo.
Vardenafil Večja koncentracija vardenafila v plazmi (glejte poglavji 4.4 in 4.5)
Sedativi/hipnotiki Peroralni midazolam, triazolam Večja koncentracija peroralnega
midazolama in triazolama v plazmi. Zaradi tega večje tveganje skrajne sedacije in depresije dihanja zaradi teh zdravil.
Za previdnostne ukrepe pri parenteralni uporabi midazolama glejte poglavje 4.5.
Znižanje koncentracije zdravila z lopinavirjem/ritonavirjemZdravila rastlinskega
izvora
Šentjanževka Zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo
šentjanževko (Hypericum perforatum)) zaradi tveganja za znižanje plazemske koncentracije in zmanjšanje kliničnih učinkov lopinavirja in ritonavirja (glejte poglavje 4.5).
Bolniki s sočasnimi boleznimi
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost zdravila Kaletra nista ugotovljeni pri bolnikih s pomembnimi osnovnimi boleznimi jeter. Zdravilo Kaletra je kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3). Bolnike s kroničnim hepatitisom B ali C, ki dobivajo kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, bolj ogrožajo hudi in potencialno usodni neželeni učinki na jetrih. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja proti hepatitisu B in C je treba upoštevati tudi ustrezne informacije o teh zdravilih.
Pri bolnikih z obstoječo disfunkcijo jeter, vključno s kroničnim hepatitisom, se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogosteje pojavljajo nepravilnosti v delovanju jeter, zato jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če pri takšnih bolnikih obstajajo znaki slabšanja bolezni jeter, je treba razmisliti o prekinitvi ali opustitvi zdravljenja.
Poročali so o zvišanih koncentracijah transaminaz z ali brez zvišanja koncentracije bilirubina v plazmi pri bolnikih, okuženih s HIV, in pri posameznikih, zdravljenih po izpostavljenosti okužbi kot profilaksa, že 7 dni po začetku zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili. V nekaterih primerih je prišlo do resne disfunkcije jeter.
Pred začetkom zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem je potrebno ustrezno laboratorijsko testiranje, med zdravljenjem pa strogo nadzorovanje.
Okvara ledvic
Ledvični očistek lopinavirja in ritonavirja je zanemarljiv, zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati zvečane koncentracije v plazmi. Ker sta lopinavir in ritonavir v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi ju hemodializa ali peritonealna dializa odstranila v pomembni meri.
Hemofilija
Pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaz, so poročali o povečanju krvavitev, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozami. Nekateri bolniki so dobili dodaten faktor VIII. V več kot polovici primerov so zdravljenje z zaviralci proteaz nadaljevali ali znova uvedli, če je bilo zdravljenje prekinjeno. Pokazalo se je vzročno razmerje, a mehanizem delovanja ni razjasnjen. Bolnike s hemofilijo je zato treba seznaniti z možnostjo, da se zveča nagnjenost h krvavitvam.
Pankreatitis
Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kaletra (vključno s tistimi, pri katerih se je razvila hipertrigliceridemija), so bili opisani primeri pankreatitisa. Večinoma so imeli ti bolniki anamnezo pankreatitisa in/ali hkratnega zdravljenja z drugimi zdravili, povezanimi s pankreatitisom. Izrazito zvišanje trigliceridov je dejavnik tveganja za pankreatitis. Bolnike z napredovalo boleznijo HIV utegneta ogrožati zvišanje trigliceridov in pankreatitis.
Na pankreatitis je treba pomisliti, če se pojavijo klinični simptomi (navzeja, bruhanje, bolečine v trebuhu) ali nenormalne laboratorijske vrednosti (npr. zvišanje serumske lipaze ali amilaze), ki nakazujejo pankreatitis. Bolnike s temi znaki oz. simptomi je treba pregledati. Če se diagnoza pankreatitisa potrdi, je treba zdravljenje z zdravilom Kaletra prekiniti (glejte poglavje 4.8).
Vnetni sindrom imunske rekonstitucije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - combination antiretroviral therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z
mikobakterijami in s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.
Ob začetku imunske rekonstitucije so poročali tudi o pojavu avtoimunskih bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis). Čas nastopa bolezni, o katerem so poročali, je precej spremenljiv in je lahko več mesecev po začetku zdravljenja.
Osteonekroza
Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy) ali obojim.
Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Podaljšanje intervala PR
Ugotovljeno je, da kombinacija lopinavir/ritonavir nekaterim zdravim odraslim osebam zmerno in asimptomatsko podaljša interval PR. Med zdravljenjem z lopinavirjem/ritonavirjem so redko poročali o atrioventrikularnem bloku 2. ali 3. stopnje pri bolnikih, ki so imeli osnovno organsko bolezen in že obstoječe nepravilnosti prevodnega sistema, in bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki podaljšajo interval PR (npr. verapamil ali atazanavir). Zdravilo Kaletra morate pri takšnih bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 5.1).
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Medsebojno delovanje z zdravili
Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki zavirata izoobliko CYP3A P450. Zdravilo Kaletra pogosto zveča plazemsko koncentracijo zdravil, ki se v prvi vrsti presnavljajo s CYP3A. Zvečana koncentracija sočasno uporabljenih zdravil v plazmi lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Močni zaviralci CYP3A4 kot so zaviralci proteaz lahko povečajo izpostavljenost bedakilinu, kar bi potencialno lahko povečalo tveganje za neželene učinke povezane z bedakilinom. Zato se je treba izogibati kombinaciji bedakilina z lopinavirjem/ritonavirjem. Vendar pa je, če je korist večja od tveganja, pri sočasni uporabi bedakilina z lopinavirjem/ritonavirjem potrebna previdnost. Priporočeno je pogostejše spremljanje z elektrokardiogrami in spremljanje koncentracij transaminaz (glejte poglavje 4.5 in se obrnite na informacije v povzetku glavnih značilnosti zdravila za bedakilin).
Sočasna uporaba delamanida z močnim zaviralcem CYP3A (kot je lopinavir/ritonavir) lahko poveča izpostavljenost presnovku delamanida, ki ga povezujejo s podaljšanjem intervala QTc. Zato se v primeru, če se sočasno dajanje delamanida z lopinavirjem/ritonavirjem smatra za potrebno, skozi celotno obdobje zdravljenja z delamanidom priporoča zelo pogosto spremljanje EKG-ja (glejte poglavje 4.5 in glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za delamanid).
Pri bolnikih, ki so jih zdravili s kolhicinom in močnimi zaviralci CYP3A, kot je ritonavir, so poročali o življenjsko ogrožajočem in smrtnem medsebojnem delovanju. Sočasna uporaba kolhicina je kontraindicirana pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Kombinacija zdravila Kaletra s/z:
-
tadalafilom, uporabljenim za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);
-
riociguatom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);
-
fusidno kislino pri osteoartikularnih okužbah ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);
-
salmeterolom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);
-
rivaroksabanom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Uporaba zdravila Kaletra v kombinaciji z atorvastatinom ni priporočljiva. Če je zdravljenje z atorvastatinom nujno, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek atorvastatina in natančno spremljati varnost.Previdnost je potrebna tudi pri hkratni uporabi zdravila Kaletra z rosuvastatinom; razmisliti je treba o zmanjšanju odmerkov. Če je indicirano zdravljenje z zaviralcem reduktaze HMG-CoA, sta priporočljiva pravastatin ali fluvastatin (glejte poglavje 4.5).
Zaviralci PDE5
Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju sildenafila ali tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije bolnikom, ki dobivajo zdravilo Kaletra. Pričakovati je treba, da sočasna uporaba zdravila Kaletra in teh zdravil bistveno zviša njihovo koncentracijo in lahko povzroči spremljajoče neželene učinke, npr. hipotenzijo, sinkopo, motnje vida in dolgotrajno erekcijo (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba avanafila ali vardenafila in lopinavirja/ritonavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba sildenafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije in zdravila Kaletra je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila Kaletra in zdravil, ki podaljšujejo interval QT; takšna so npr. klorfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin. Zdravilo Kaletra lahko dejansko zveča koncentracijo hkrati uporabljenih zdravil, to pa lahko zveča njihove neželene kardialne učinke. V predkliničnih raziskavah z zdravilom Kaletra so poročali o kardialnih incidentih, zato možnih učinkov zdravila Kaletra na srce trenutno ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.8 in 5.3).
Sočasna uporaba zdravila Kaletra in rifampicina ni priporočljiva. Rifampicin v kombinaciji z zdravilom Kaletra povzroči veliko znižanje koncentracij lopinavirja s posledičnim pomembnim zmanjšanjem terapevtskega učinka lopinavirja. Zadostno izpostavljenost kombinaciji lopinavir/ritonavir se lahko doseže z uporabo višjega odmerka zdravila Kaletra, vendar je to povezano z večjim tveganjem za jetrno in gastrointestinalno toksičnost. Zato naj se taka sočasna uporaba izogiba, razen če se presodi, da je absolutno potrebna (glejte poglavje 4.5).
Sočasne uporabe zdravila Kaletra in flutikazona ali drugih glukokortikoidov, ki se presnavljajo s CYP3A4, kot sta budezonid in triamcinolon, se ne priporoča, razen če možna korist zdravljenja preseže tveganje za pojav sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovim sindromom in z zaviralnim vplivom na nadledvično žlezo (glejte poglavje 4.5).
Drugo
Zdravilo Kaletra ne ozdravi okužbe s HIV ali aidsa. Osebe, ki jemljejo zdravilo Kaletra, lahko še vedno zbolijo za okužbami ali drugimi boleznimi, povezanimi z boleznijo HIV in aidsom.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki in vitro oba zavirata izoobliko CYP3A P450. Sočasna uporaba zdravila Kaletra in zdravil, ki se primarno presnavljajo s CYP3A, lahko zveča koncentracijo drugega zdravila v plazmi, to pa lahko zveča ali podaljša njegove terapevtske in
neželene učinke. Zdravilo Kaletra v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ali CYP1A2 (glejte poglavje 4.3).
In vivo je dokazano, da zdravilo Kaletra inducira svojo lastno presnovo in zvečuje biotransformacijo nekaterih zdravil, ki se presnavljajo z encimi citokroma P450 (vključno s CYP2C9 in CYP2C19) in z glukuronidacijo. To lahko zniža plazemske koncentracije in potencialno zmanjša učinkovitost sočasno uporabljenih zdravil.
Zdravila, ki so kontraindicirana prav zaradi pričakovane izrazitosti interakcije in potenciala za resne neželene učinke, so navedena v poglavju 4.3.
Vse študije interakcij, če ni drugače navedeno, so bile izvedene z uporabo zdravila Kaletra kapsule, kar pomeni za približno 20 % nižjo izpostavljenost lopinavirju kot pri 200/50 mg tabletah.
Znana in teoretična medsebojna delovanja z izbranimi protiretrovirusnimi in neprotiretrovirusnimi zdravili so navedena v spodnji preglednici. Ta seznam ni vsevključujoč ali izčrpen. Upoštevati je potrebno posamezen SmPC.
Preglednica medsebojnih delovanj
V spodnji preglednici so navedena medsebojna delovanja med zdravilom Kaletra in sočasno uporabljenimi zdravili (zvišanje je označeno z "↑", znižanje z "↓" in ni spremembe z "↔".
Če ni navedeno drugače, so bile spodaj omenjene študije opravljene s priporočenim odmerjanjem lopinavirja/ritonavirja (tj. 400/100 mg dvakrat na dan).
| Sočasno uporabljena zdravila po terapevtskih področjih | Učinek na koncentracijo zdravilaGeometrična srednja sprememba (%) AUC, Cmax in CminMehanizem medsebojnega delovanja | Klinično priporočilo glede sočasne uporabe z zdravilom Kaletra |
| Protiretrovirusna zdravila | ||
| Nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| Lamivudin | Lopinavir: ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Abakavir, zidovudin | Abakavir, zidovudin:zaradi povečane glukuronidacije zaradi lopinavirja/ritonavirja se koncentracija lahko zniža. | Klinični pomen znižane koncentracije abakavirja in zidovudina ni znan. |
| Dizoproksiltenofovirijev fumarat (DF), 300 mg enkrat na dan(ekvivalentno 245 mg dizoproksiltenofovirata) | Tenofovir: AUC: ↑ 32 %Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 %Lopinavir: ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. Večja koncentracija tenofovirja bi lahko povečala z njim povezane neželene učinke, vključno z ledvičnimi motnjami. |
| Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
| Efavirenz, 600 mg enkrat na dan | Lopinavir: AUC: ↓ 20 %Cmax: ↓ 13 % Cmin: ↓ 42 % | Za priporočila glede odmerjanja zdravila Kaletra glejte poglavje4.2 ali razmislite o alternativnem zdravljenju.Zdravila Kaletra se ne sme uporabljati enkrat na dan v kombinaciji z efavirenzem. |
| Nevirapin, 200 mg dvakrat na dan | Lopinavir: AUC: ↓ 27 %Cmax: ↓ 19 % Cmin: ↓ 51 % | Za priporočila glede odmerjanja zdravila Kaletra glejte poglavje4.2 ali razmislite o alternativnem zdravljenju. Zdravila Kaletra se ne sme uporabljati enkrat na danv kombinaciji z nevirapinom. |
| Etravirin(Lopinavir/ritonavir tableta 400/100 mg dvakrat na dan) | Etravirin: AUC: ↓ 35 %Cmin: ↓ 45 % Cmax: ↓ 30 %Lopinavir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20 %Cmax: ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Rilpivirin(Lopinavir/ritonavir kapsula 400/100 mg dvakrat na dan) | Rilpivirin:AUC: ↑ 52 %Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑ 29 %Lopinavir:AUC: ↔Cmin: ↓ 11 %Cmax: ↔(zavrtje encimov CYP3A) | Sočasna uporaba zdravila Kaletra z rilpivirinom povzroči zvišanje plazemskih koncentracij rilpivirina, vendar prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Zaviralci HIV CCR5 | ||
| Maravirok | Maravirok:AUC: ↑ 295 %Cmax: ↑ 97 %Zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Med sočasno uporabo z zdavilom Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan je potrebno odmerekmaraviroka zmanjšati na 150 mg dvakrat na dan. |
| Zaviralci integraze | ||
| Raltegravir | Raltegravir: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30 %Lopinavir: ↔ | Odmerka ni potrebno prilagajati. |
| Sočasna uporaba z drugimi zaviralci proteaz HIV (PI)Glede na trenutne terapevtske smernice dvotirno zdravljenje z zaviralci proteaz praviloma ni priporočljivo. | ||
| Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg dvakrat na dan)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan)ali Fosamprenavir(1400 mg dvakrat nadan)(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg dvakrat na dan) | Fosamprenavir:koncentracija amprenavirja se bistveno zniža. | Bolnikom, ki so že dobivali zaviralce proteaz, je sočasna uporaba večjih odmerkov fosamprenavirja (1400 mg dvakrat na dan) s peroralno raztopino zdravila Kaletra (533/133 mg dvakrat na dan) povečala incidenco neželenih učinkov na prebavila in zvišanja trigliceridov s kombinirano shemo. Ob tem se virološka učinkovitost v primerjavi s standardnimi odmerki fosamprenavirja/ritonavirja ni povečala. Sočasna uporaba teh zdravil ni priporočljiva.Zdravila Kaletra se ne smeuporabljati enkrat na dan v kombinaciji z amprenavirjem. |
| Tipranavir/ritonavir (500/100 mg dvakrat na dan) | Lopinavir: AUC: ↓ 55 %Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓ 47 % | Sočasna uporaba teh zdravil ni priporočljiva. |
| Zdravila za uravnavanje izločanja želodčne kisline | ||
| Omeprazol (40 mg enkrat na dan) | Omeprazol: ↔Lopinavir: ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna |
| Ranitidin (enkratni odmerek 150 mg) | Ranitidin: ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna |
| Zaviralec adrenergičnih receptorjev alfa1 | ||
| Alfuzosin | Alfuzosin:Zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem je trebapričakovati zvišanje koncentracije alfuzosina. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra in alfuzosina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3), ker se lahkopoveča z alfuzosinom povezana toksičnost, vključno s hipotenzijo. |
| Analgetiki | ||
| Fentanil | Fentanil:Povečano tveganje za neželene učinke (dihalna stiska, sedacija) zaradi večjih plazemskih koncentracij, ki jih povzroči lopinavir/ritonavir z zavrtjemCYP3A4. | V primeru istočasnega jemanja fentanila in zdravila Kaletra se priporoča skrbno spremljanje neželenih učinkov (predvsem dihalne stiske, pa tudi sedacije). |
| Antianginozna zdravila | ||
| Ranolazin | Zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem se pričakuje povečanje koncentracijranolazina. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra in ranolazina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Antiaritmiki | ||
| Amjodaron, dronedaron | Amjodaron, dronedaron: zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem se koncentracija lahko zviša. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra in amjodarona ali dronedarona je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3), ker se lahko poveča tveganje za aritmije ali druge resneneželene učinke. |
| Digoksin | Digoksin:zaradi zavrtja P-glikoproteina z lopinavirjem/ritonavirjem se lahko koncentracija v plazmi zviša. Zvišana koncentracija digoksina se sčasoma lahko zniža, ko se razvije indukcija Pgp. | V primeru sočasne uporabe zdravila Kaletra in digoksina je potrebna previdnost. Priporočljiva je terapevtska kontrola koncentracije digoksina, če ta možnost obstaja. Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila Kaletra bolnikom, ki jemljejo digoksin, kajti pričakovati je treba, da akutno zavrtje Pgp z ritonavirjem bistveno zviša koncentracijo digoksina. Uvedba digoksina bolnikom, ki že jemljejo zdravilo Kaletra, bo koncentracijodigoksina verjetno zvišala manj, kot bi ga pričakovali. |
| Bepridil, sistemski lidokain in kinidin | Bepridil, sistemski lidokain in kinidin:Med sočasnim zdravljenjem z lopinavirjem/ritonavirjem sekoncentracija lahko zviša. | Potrebna je previdnost in priporočljivo je nadziranje terapevtske koncentracije zdravila, če je to mogoče. |
| Antibiotiki | ||
| Klaritromicin | Klaritromicin:zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem je treba pričakovati zmerno povečanje AUC klaritromicina. | Pri bolnikih z okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) pride v poštev zmanjšanje odmerka klaritromicina (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic je treba klaritromicin hkrati z zdravilom Kaletra uporabljati previdno. |
| Zdravila proti raku in zaviralci kinaz | ||
| Abemaciklib | Zaradi zavrtja CYP3A z ritonavirjem se koncentracije v serumu lahko zvišajo. | Sočasni uporabi abemacikliba in zdravila Kaletra se je potrebno izogniti. Če se sočasni uporabi ni možno izogniti, za priporočila glede prilagoditve odmerka glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za abemaciklib.Spremljajte neželene učinke, ki so povezani z abemaciklibom. |
| Apalutamid | Apalutamid je zmeren do močen induktor CYP3A4, kar lahko vodi v zmanjšanje izpostavljenosti lopinavirju/ritonavirju.Zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem se serumske koncentracije apalutamida lahko povečajo. | Zmanjšana izpostavljenost zdravilu Kaletra lahko vodi v potencialno izgubo virološkega odziva. Poleg tega sočasna uporaba apalutamida in zdravila Kaletra zaradi povečanih ravni apalutamida lahko vodi k pojavu resnih neželenih učinkov, vključno s konvulzivnimi napadi.Sočasna uporaba zdravila Kaletra z apalutamidom ni priporočljiva. |
| Afatinib(Ritonavir 200 mg dvakrat na dan) | Afatinib:AUC: ↑Cmax: ↑Obseg povečanja je odvisen od časa uporabe ritonavirja.Zaradi BCRP (proteina odpornosti proti raku dojke/ABCG2) in akutnega zavrtja P-gp zlopinavirjem/ritonavirjem. | Pri uporabi afatiniba z zdravilom Kaletra je potrebna previdnost. Za priporočila glede prilagoditve odmerjanja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za afatinib. Spremljajte neželene učinke, ki so povezani z afatinibom. |
| Ceritinib | Zaradi zavrtja CYP3A in P-gp z lopinavirjem/ritonavirjem se koncentracija v serumu lahko zviša. | Pri uporabi ceritiniba z zdravilom Kaletra je potrebna previdnost. Za priporočila glede prilagoditve odmerjanja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ceritinib. Spremljajte neželeneučinke, ki so povezani s ceritinibom. |
| Večina zaviralcev tirozin kinaz, kot so dasatinib in nilotinib, vinkristin, vinblastin | Večina zaviralcev tirozin kinaz kot sta dasatinib in nilotinib, tudi vinkristin in vinblastin:tveganje za porast neželenih učinkov zaradi večjih koncentracij v serumu, ki jih povzroči zavrtje CYP3A zlopinavirjem/ritonavirjem. | Skrbno spremljanje prenašanja teh zdravil proti raku. |
| Enkorafenib | Zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem se serumske koncentracije lahko povečajo. | Sočasna uporaba enkorafeniba z zdravilom Kaletra lahko poveča izpostavljenost enkorafenibu, kar lahko poveča tveganje za toksičnost, vključno s tveganjem pojava resnih neželenih učinkov, kot je podaljšanje QT intervala. Sočasni uporabi enkorafeniba in zdravila Kaletra se je potrebno izogniti. Če korist odtehta tveganje, je treba zdravilo Kaletra uporabiti in bolnika pozorno spremljati glede varnosti. |
| Fostamatinib | Povečana izpostavljenost presnovku fostamatiniba R406 | Sočasna uporaba fostamatiniba z zdravilom Kaletra lahko poveča izpostavljenost presnovku fostamatiniba R406, kar povzroči od odmerka odvisne neželene učinke, kot so hepatotoksičnost, nevtropenija, hipertenzija ali driska. Če se pojavijo takšni učinki, preverite priporočila za zmanjšanje odmerka v povzetkuglavnih značilnosti zdravila za fostamatinib. |
| Ibrutinib | Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Sočasna uporaba ibrutiniba in zdravila Kaletra lahko poveča izpostavljenost ibrutinibu, kar lahko poveča tveganje za toksičnost, vključno s tveganjem za pojav sindroma tumorske lize. Sočasni uporabi ibrutiniba in zdravila Kaletra se je treba izogniti. Če korist odtehta tveganje in je treba zdravilo Kaletra uporabiti, zmanjšajte odmerek ibrutiniba na 140 mg inpozorno spremljate bolnika za toksičnost. |
| Neratinib | Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi zavrtja CYP3A z ritonavirjem. | Sočasna uporaba neratiniba in zdravila Kaletra je kontraindicirana zaradi možnih resnih in/ali življenje ogrožajočih reakcij, vključno s hepatotoksičnostjo (glejtepoglavje 4.3). |
| Venetoklaks | Zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem, posledično se poveča tveganje za pojav sindroma tumorske lize pri začetnem odmerjanju in med fazo povečevanja odmerka (glejte poglavje 4.3 in povzetek glavnih značilnosti zdravila za venetoklaks).Za bolnike, ki so zaključili fazo povečevanja odmerka in prejemajo stalen dnevni odmerek venetoklaksa, zmanjšajte odmerek venetoklaksa za najmanj 75 %, kadar je ta uporabljen z močnimi zaviralci CYP3A (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za venetoklaks). Bolnike je potrebno pozorno spremljati glede znakov povezanih s toksičnostjovenetoklaksa. |
| Antikoagulansi | ||
| Varfarin | Varfarin:indukcija CYP2C9 med sočasno uporabo z lopinavirjem/ritonavirjem lahkovpliva na koncentracijo. | Priporočljivo je kontrolirati INR (internacionalno normalizirano razmerje). |
| Rivaroksaban (Ritonavir 600 mg dvakrat na dan) | Rivaroksaban:AUC: ↑ 153 %Cmax: ↑ 55 %Zaradi zavrtja CYP3A in P-gp z lopinavirjem/ritonavirjem. | Sočasna uporaba rivaroksabana in zdravila Kaletra lahko poveča izpostavljenost rivaroksabanu, kar lahko poveča tveganje za krvavitev. Uporaba rivaroksabanani priporočljiva pri bolnikih, ki |
| sočasno prejemajo zdravilo Kaletra (glejte poglavje 4.4). | ||
| Dabigatraneteksilat, edoksaban | Dabigatraneteksilat, edoksaban:serumske koncentracije se lahko povečajo zaradi zavrtja P-gp z lopinavirjem/ritonavirjem. | Pri sočasni uporabi neposrednih peroralnih antikoagulantov (direct oral anticoagulants - DOAC), ki jih prenaša P-gp in se ne presnavljajo s CYP3A4, vključno z dabigatraneteksilatom in edoksabanom, in zdravila Kaletra je treba razmisliti o kliničnemspremljanju in/ali zmanjšanju odmerka DOAC. |
| Antiepileptiki | ||
| Fenitoin | Fenitoin:zaradi indukcije CYP2C9 in CYP2C19 zlopinavirjem/ritonavirjem je bila koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja zmerno znižana.Lopinavir:zaradi indukcije CYP3A s fenitoinom se koncentracija zniža. | Pri uporabi fenitoina z zdravilom Kaletra je potrebna previdnost.Med sočasno uporabo zdravila Kaletra je treba kontrolirati koncentracijo fenitoina.Med sočasno uporabo s fenitoinom je treba predvideti povečanje odmerka zdravila Kaletra. Prilagoditev odmerka ni ovrednotena v klinični praksi.Zdravila Kaletra se ne sme uporabljati enkrat na dan vkombinaciji s fenitoinom. |
| Karbamazepin in fenobarbital | Karbamazepin:zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem se koncentracija v serumu lahko zviša.Lopinavir:zaradi indukcije CYP3A s karbamazepinom oz. fenobarbitalom se koncentracija lahko zniža. | Pri uporabi karbamazepina ali fenobarbitala z zdravilom Kaletra je potrebna previdnost.Če sta karbamazepin ali fenitoin uporabljena sočasno z zdravilom Kaletra, je treba kontrolirati koncentracijo karbamazepina oz. fenitoina.Med sočasno uporabo s karbamazepinom ali fenobarbitalom je treba predvideti povečanje odmerka zdravila Kaletra. Prilagoditev odmerka ni ovrednotena v klinični praksi.Zdravila Kaletra se ne sme uporabljati enkrat na dan vkombinaciji s karbamazepinom in fenobarbitalom. |
| Lamotrigin in valproat | Lamotrigin:AUC: ↓ 50 %Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓ 56 %Zaradi indukcije glukuronidacije lamotrigina.Valproat: ↓ | Pri sočasni uporabi zdravila Kaletra in valprojske kisline ali valproata je potrebno pri bolnikih skrbno nadzorovati zmanjšanje učinka valprojske kisline.Bolniki, ki jemljejo vzdrževalni odmerek lamotrigina in so začeli ali prenehali jemati zdravilo Kaletra:Pri uvedbi zdravila Kaletra bo morda potrebno povečati odmerek lamotrigina oz ga zmanjšati, če je zdravilo Kaletra ukinjeno; zato je potrebno nadzorovati koncentracijo lamotrigina v plazmi, še posebno dva tednapred in po uvedbi ali prenehanju jemanja zdravila Kaletra, da se ugotovi, ali je potrebno odmerek lamotrigina prilagoditi ali ne.Bolniki, ki jemljejo zdravilo Kaletra in pričnejo z uporabo lamotrigina: ni potrebno prilagajati odmerka na priporočeno povečanje odmerkalamotrigina. |
| Antidepresivi in anksiolitiki | ||
| Trazodon, enkraten odmerek(Ritonavir, 200 mg dvakrat na dan) | Trazodon:AUC: ↑ 2,4-kratPo sočasni uporabi trazodona in ritonavirja so kot neželene učinkezabeležili navzeo, omotico, hipotenzijo in sinkopo. | Ni znano, ali tudi zdravilo Kaletra podobno poveča izpostavljenost trazodonu. Kombinacijo je treba uporabljati previdno; v poštev pride zmanjšanje odmerka trazodona. |
| Antimikotiki | ||
| Ketokonazol in itrakonazol | Ketokonazol, itrakonazol: zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem se koncentracije v serumu lahkozvišajo. | Veliki odmerki ketokonazola in itrakonazola (> 200 mg/dan) niso priporočljivi. |
| Vorikonazol | Vorikonazol:koncentracije se lahko znižajo. | Sočasni uporabi vorikonazola in majhnih odmerkov ritonavirja (100 mg dvakrat na dan), kot jih vsebuje zdravilo Kaletra, se je treba izogniti, razen če ocena koristi in tveganja pri bolnikuupravičuje uporabo vorikonazola. |
| Zdravila za zdravljenje protina | ||
| Kolhicin - enkraten odmerek(Ritonavir 200 mg dvakrat na dan) | Kolhicin:AUC: ↑ 3-krat Cmax: ↑ 1,8-kratZaradi zavrtja P-gp in/ali CYP3A4 z ritonavirjem. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra s kolhicinom je kontraindicirana pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter, ker obstaja možnost povečanja za resne in/ali življenjsko ogrožajoče reakcije povezane s kolhicinom kot je živčno-mišična toksičnost (vključno z rabdomiolizo) (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ali jeter, ki potrebujejo zdravljenje z zdravilom Kaletra, je priporočljivo zmanjšati odmerek kolhicina ali prekiniti zdravljenje s kolhicinom. Glejte navodilo zapredpisovanje kolhicina. |
| Antihistaminiki | ||
| Astemizol Terfenadin | Serumske koncentracije se lahko zvišajo zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra z astemizolom in terfenadinom je kontraindicirana, ker lahko poveča tveganje resnih aritmij zaradi teh zdravil (glejte poglavje4.3). |
| Antiinfektivi | ||
| Fusidna kislina | Fusidna kislina:Koncentracije se lahko zvišajo zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra s fusidno kislino je kontraindicirana pri dermatoloških indikacijah, ker obstaja večje tveganje za neželene učinke, povezane s fusidno kislino, zlasti za rabdomiolizo (glejte poglavje 4.3). V primeru uporabe za osteoartikularne okužbe, pri katerih se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je zelo priporočljiv natančen klinični nadzor glede neželenih učinkovna mišice (glejte poglavje 4.4). |
| Protimikobakterijska zdravila | ||
| Bedakilin (enkratni odmerek)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan, večkratni odmerek) | Bedakilin:AUC: ↑ 22 %Cmax: ↔Bolj izrazit učinek na koncentracijo bedakilina v plazmi se lahko opazi med podaljšano sočasno uporabo z lopinavirjem/ritonavirjem.Zavrtje CYP3A4 je verjetno zaradi lopinavirja/ritonavirja. | Kombinaciji bedakilina z zdravilom Kaletra se je treba zaradi tveganja za neželene učinke povezane z bedakilinom izogibati. Če je korist večja od tveganja, je pri sočasni uporabi bedakilina z zdravilom Kaletra potrebna previdnost. Priporočeno je pogostejše spremljanje z elektrokardiogrami in spremljanje koncentracij transaminaz (glejte poglavje 4.4 in se obrnite na informacije v povzetku glavnihznačilnosti zdravila za bedakilin). |
| Delamanid (100 mg dvakrat na dan)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan) | Delamanid:AUC: ↑ 22 %DM-6705 (aktivni presnovek delamanida):AUC: ↑ 30 %Bolj izrazit učinek na izpostavljenost DM-6705 se lahko opazi med podaljšanosočasno uporabo z lopinavirjem/ritonavirjem. | Če je potrebna sočasna uporaba delamanida z zdravilom Kaletra, je zaradi tveganja za podaljšanje intervala QTc v povezavi z DM-6705 priporočljivo zelo pogosto spremljanje EKG-ja skozi celotno obdobje zdravljenja (glejte poglavje 4.4 in glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za delamanid). |
| Rifabutin, 150 mg enkrat na dan | Rifabutin (matično zdravilo in aktivni 25-O-dezacetilni presnovek):AUC: ↑ 5,7-krat Cmax: ↑ 3,5-krat | Pri sočasni uporabi rifabutina in zdravila Kaletra je priporočljiv odmerek rifabutina 150 mg 3-krat na teden ob določenih dnevih (npr. ponedeljek-sreda-petek).Zaradi pričakovane povečane izpostavljenosti rifabutinu je upravičen povečan nadzor z rifabutinom povezanih neželenih učinkov, vključno z nevtropenijo in uveitisom. Nadaljnje zmanjševanje odmerka rifabutina na 150 mg 2-krat na teden ob določenih dnevih je priporočljivo pri bolnikih, ki ne prenašajo odmerka 150 mg 3-krat na teden. Treba je upoštevati, da odmerek rifabutina 150 mg 2-krat na teden ne omogoča optimalne izpostavljenosti rifabutinu, kar vodi k tveganju za rezistenco na rifamicin in k neuspešnemu zdravljenju. Za zdravilo Kaletraodmerka ni treba prilagajati. |
| Rifampicin | Lopinavir:zaradi indukcije CYP3A z rifampicinom se lahko pojavi veliko znižanje koncentracije lopinavirja. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra in rifampicina ni priporočljiva, kajti znižanje koncentracije lopinavirja lahko bistveno zmanjša terapevtski učinek lopinavirja. Prilagoditev odmerka zdravila Kaletra 400 mg/400 mg (tj. zdravilo Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dvakrat na dan je omogočila kompenzacijo indukcijskega učinka rifampicina na CYP3A4. Toda takšno prilagoditev odmerka lahko spremlja zvišanje ALT/AST in več prebavnih motenj. Zato se je takšni sočasni uporabi treba izogniti, če ni res nujna. Če je takšna sočasna uporaba neizogibna, je mogoče večji odmerek zdravila Kaletra 400 mg/400 mg dvakrat na dan uporabiti z rifampicinom ob natančnem spremljanju varnosti in terapevtskem spremljanju koncentracij zdravil. Odmerek zdravila Kaletra je treba povečatišele po uvedbi rifampicina (glejte poglavje 4.4). |
| Antipsihotiki | ||
| Lurasidon | Zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem se pričakuje povečanje koncentracijlurasidona. | Sočasna uporaba z lurasidonom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Pimozid | Zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem se pričakuje povečanje koncentracij pimozida. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra in pimozida je kontraindicirana, ker lahko poveča tveganje pojava resnih hematoloških nepravilnosti ali drugih resnih neželenih učinkov zaradi tega zdravila(glejte poglavje 4.3). |
| Kvetiapin | Zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem jepričakovati povišane koncentracije kvetiapina. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra in kvetiapina je kontraindicirana,ker lahko poveča toksičnost, povezano s kvetiapinom. |
| Benzodiazepini | ||
| Midazolam | Peroralni midazolam: AUC: ↑ 13-krat Parenteralni midazolam:AUC: ↑ 4-kratzaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Zdravila Kaletra se ne sme uporabljati sočasno s peroralnim midazolamom (glejte poglavje 4.3), v primeru sočasne uporabe zdravila Kaletra in parenteralnega midazolama pa je potrebna previdnost. Če je zdravilo Kaletra uporabljeno sočasno s parenteralnim midazolamom, je to potrebno izvesti v enoti za intenzivno nego (EIN) ali podobnem okolju, ki omogoča natančen kliničen nadzor in ustrezno medicinsko ukrepanje v primeru depresije dihanja in/ali dolgotrajne sedacije. V poštev pride prilagoditev odmerjanja midazolama, zlasti če je uporabljen več kot en samodmerek midazolama. |
| Agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 (dolgodelujoči) | ||
| Salmeterol | Salmeterol:Zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem je treba pričakovati zvišanje koncentracij. | Kombinacija lahko poveča tveganje za srčno-žilne neželene učinke, povezane s salmeterolom, vključno s podaljšanjem QT, palpitacijami in sinusno tahikardijo.Zato sočasna uporaba zdravila Kaletra s salmeterolom ni priporočljiva (glejte poglavje4.4). |
| Zaviralci kalcijevih kanalčkov | ||
| Felodipin, nifedipin in nikardipin | Felodipin, nifedipin in nikardipin: zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem sekoncentracija lahko zviša. | Med uporabo teh zdravil z zdravilom Kaletra je priporočljiv kliničen nadzor terapevtskih inneželenih učinkov. |
| Kortikosteroidi | ||
| Deksametazon | Lopinavir:zaradi indukcije CYP3A zdeksametazonom se koncentracija lahko zniža. | Med uporabo teh zdravil z zdravilom Kaletra je priporočljivkliničen nadzor protivirusne učinkovitosti. |
| Inhalirani, injicirani ali intranazalni flutikazonpropionat, budezonid, triamcinolon | Flutikazonpropionat, 50 µg intranazalno 4-krat na dan: koncentracija v plazmi ↑ koncentracija kortizola ↓ 86 % | Med vdihavanjem flutikazonpropionata je mogoče pričakovati večje učinke. Pri bolnikih, ki so dobivali ritonavir in inhalirani ali intranazalni flutikazonpropionat, so opisani sistemski učinki kortikosteroidov, vključno s Cushingovim sindromom in adrenalno supresijo. To se lahko pojavi tudi pri drugih kortikosteroidih, katerih presnova poteka po poti P450 3A, npr. pri budezonidu in triamcinolonu. Zato sočasna uporaba zdravila Kaletra in teh glukokortikoidov ni priporočljiva, razen če možna korist zdravljenja odtehta tveganja sistemskih učinkov kortikosteroidov (glejte poglavje 4.4). V poštev pride zmanjšanje odmerka glukokortikoida (ob tem je treba natančno kontrolirati lokalne in sistemske učinke), ali prehod na glukokortikoid, ki ni substrat CYP3A4 (npr. beklometazon).Poleg tega je lahko v primeru opustitve glukokortikoidovpotrebno postopno zmanjševanje odmerka v daljšem obdobju. |
| Zaviralci fosfodiesteraze (PDE5) | ||
| Avanafil(ritonavir 600 mg 2x dnevno) | Avanafil:AUC: ↑ 13-kratZaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Uporaba avanafila z zdravilom Kaletra je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Tadalafil | Tadalafil:AUC: ↑ 2-kratzaradi zavrtja CYP3A4 z lopinavirjem/ritonavirjem. | Za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije: Sočasna uporaba zdravila Kaletra s sildenafilom je kontraindicirana (glejte poglavje4.3). Sočasna uporaba zdravila |
| Sildenafil | Sildenafil:AUC: ↑ 11-kratzaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Kaletra s tadalafilom ni priporočljiva.Za erektilno disfunkcijo: Bolnikom, ki jemljejo zdravilo Kaletra, je treba sildenafil ali tadalafil predpisovati posebno previdno in jih pogosteje kontrolirati glede neželenih učinkov, vključno s hipotenzijo, sinkopo, spremembami vida in dolgotrajno erekcijo (glejte poglavje 4.4).Med sočasno uporabo z zdravilom Kaletra odmerek sildenafila ne sme preseči 25 mg v 48 urah in odmerek tadalafila ne 10 mg na 72 ur. |
| Vardenafil | Vardenafil:AUC: ↑ 49-kratzaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Uporaba vardenafila z zdravilom Kaletra je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Ergot alkaloidi | ||
| Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin | Serumske koncentracije se lahko zvišajo zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra in ergot alkaloidov je kontraindicirana, saj lahko vodi v akutno ergot toksičnost, vključnoz vazospazmom in ishemijo (glejte poglavje 4.3). |
| Zdravilo za zdravljenje motenj motilitete prebavil | ||
| Cisaprid | Serumske koncentracije se lahko zvišajo zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra in cisaprida je kontraindicirana, saj lahko poveča tveganje resniharitmij zaradi tega zdravila (glejte poglavje 4.3). |
| Direktno delujoča protivirusna zdravila proti HCV | ||
| Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg enkrat na dan) | Elbasvir:AUC: ↑ 2,71-krat Cmax: ↑ 1,87-krat C24: ↑ 3,58-kratGrazoprevir:AUC: ↑ 11,86-krat Cmax: ↑ 6,31-krat C24: ↑ 20,70-krat(kominacija mehanizmov, vključno z zavrtjem CYP3A)Lopinavir: ↔ | Sočasna uporaba elbasvirja/grazoprevirja in zdravila Kaletra je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Serumske koncentracije se lahko zvišajo zaradi zavrtja P-glikoproteina, BCRP in OATP1B z lopinavirjem/ritonavirjem. | Sočasna uporaba glekaprevirja/pibrentasvirja in zdravila Kaletra ni priporočljiva zaradi povečanega tveganja za povišanje alanin transaminaze(ALT), povezanega s povečano izpostavljenostjo glekaprevirju. |
| Sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir | Serumske koncentracije sofosbuvirja, velpatasvirja in voksilaprevirja se lahko zvišajo zaradi zavrtja P-glikoproteina, BCRP in OATP1B1/3 zlopinavirjem/ritonavirjem. Vseeno pa je klinično pomembnole povečanje izpostavljenosti voksilaprevirju. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra in sofosbuvirja/velpatasvirja/ voksilaprevirja ni priporočljiva. |
| Zaviralci proteaze HCV | ||
| Simeprevir 200 mg/dan(ritonavir 100 mg dvakrat na dan) | Simeprevir: AUC: ↑ 7,2-kratCmax: ↑ 4,7-krat Cmin: ↑ 14,4-krat | Sočasna uporaba zdravila Kaletra in simeprevirja ni priporočljiva. |
| Zeliščna zdravila | ||
| Šentjanževka (Hypericum perforatum) | Lopinavir:zaradi indukcije CYP3A z zeliščnim pripravkom šentjanževko se koncentracija lahko zniža. | Zeliščnih pripravkov s šentjanževko se ne sme kombinirati z lopinavirjem in ritonavirjem. Če bolnik že jemlje šentjanževko, jo mora nehati jemati in kontrolirati mu je treba raven virusov, če je mogoče.Koncentraciji lopinavirja in ritonavirja se lahko po prekinitvi jemanja šentjanževke zvišata.Potrebna je lahko prilagoditev odmerka zdravila Kaletra.Indukcijski učinek lahko traja še vsaj 2 tedna po prenehanju zdravljenja s šentjanževko (glejte poglavje 4.3). Zato je zdravilo Kaletra mogoče varno začetiuporabljati 2 tedna po prenehanju jemanja šentjanževke. |
| Imunosupresivi | ||
| Ciklosporin, sirolimus (rapamicin) in takrolimus | Ciklosporin, sirolimus (rapamicin) in takrolimus: zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem sekoncentracija lahko zviša. | Dokler se koncentracija teh zdravil v plazmi ne stabilizira, je priporočljivo pogosteje kontrolirati terapevtskokoncentracijo. |
| Zdravila za zniževanje lipidov | ||
| Lovastatin in simvastatin | Lovastatin, simvastatin: izrazito zvišanje koncentracij v plazmi zaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Ker lahko večje koncentracije zaviralcev reduktaze HMG-CoA povzročijo miopatijo, vključno z rabdomiolizo, je uporaba teh zdravil hkrati z zdravilom Kaletra kontraindicirana (glejte poglavje4.3). |
| Zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov | ||
| Lomitapid | Zaviralci CYP3A4 povečajo izpostavljenost lomitapida, v primeru močnih zaviralcev se izpostavljenost poveča za približno 27-krat. Zaradi zavrtja CYP3A zlopinavirjem/ritonavirjem sepričakuje povečanje koncentracij lomitapida. | Sočasna uporaba zdravila Kaletra z lomitapidom je kontraindicirana (glejte informacije o predpisovanju za lomitapid) (glejte poglavje 4.3). |
| Atorvastatin | Atorvastatin:AUC: ↑ 5,9-krat Cmax: ↑ 4,7-kratzaradi zavrtja CYP3A z lopinavirjem/ritonavirjem. | Uporaba zdravila Kaletra v kombinaciji z atorvastatinom ni priporočljiva. Če je uporaba atorvastatina res potrebna, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek atorvastatina in potrebno je natančno varnostno spremljanje(glejte poglavje 4.4). |
| Rosuvastatin, 20 mg enkrat na dan | Rosuvastatin:AUC: ↑ 2-krat Cmax: ↑ 5-kratKer se rosuvastatin slabo presnavlja s CYP3A4, so opažali zvišanje koncentracije v plazmi. Mehanizem tega medsebojnega delovanja je morda posledicazavrtja transportnih beljakovin. | Potrebna je previdnost in med sočasno uporabo zdravila Kaletra in rosuvastatina pride v poštev uporaba manjših odmerkov (glejte poglavje 4.4). |
| Fluvastatin ali pravastatin | Fluvastatin, pravastatin:klinično pomembnih medsebojnih delovanj ni pričakovati.Presnova pravastatina ne poteka s CYP450.Presnova fluvastatina delno poteka s CYP2C9. | Če je indicirano zdravljenje z zaviralcem reduktaze HMG-CoA, sta priporočljiva pravastatin ali fluvastatin. |
| Opioidi | ||
| Buprenorfin, 16 mg enkrat na dan | Buprenorfin: ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Metadon | Metadon: ↓ | Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo metadona v plazmi. |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| Etinilestradiol | Etinilestradiol: ↓ | Med sočasno uporabo zdravila Kaletra s kontraceptivi, ki vsebujejo etinilestradiol (ne glede na formulacijo kontraceptiva, npr. peroralni ali obliž), je treba uporabiti dodatne načine kontracepcijske zaščite. |
| Zdravila za pomoč pri opuščanju kajenja | ||
| Bupropion | Buproprion in njegov aktivni presnovek hidroksibupropion: AUC in Cmax ↓ ~50 %To je morda posledica indukcije presnove bupropiona. | Če se sočasni uporabi zdravila Kaletra in bupropiona ni mogoče izogniti, je treba med hkratno uporabo teh zdravil natančno klinično spremljati učinkovitost bupropiona; priporočenegaodmerka se kljub opaženi indukciji ne sme preseči. |
| Nadomestno zdravljenje s ščitničnimi hormoni | ||
| Levotiroksin | V obdobju trženja so poročali o primerih, ki kažejo na potencialno interakcijo med zdravili, ki vsebujejo ritonavir in levotiroksin. | Pri bolnikih, ki se zdravijo z levotiroksinom, je treba spremljati ščitnico stimulirajoči hormon (TSH) vsaj prvi mesec po začetku in/ali koncu zdravljenja zlopinavirjem/ritonavirjem. |
| Vazodilatacijska zdravila | ||
| Bosentan | Lopinavir - ritonavir: Koncentracija lopinavirja/ritonavirja v plazmi se lahko zniža zaradi indukcije CYP3A4 z bosentanom.Bosentan:AUC: ↑ 5-krat Cmax: ↑ 6-kratUvodoma Cmin bosentana: ↑ za približno 48-krat.Zaradi zavrtja CYP3A4 zlopinavirjem/ritonavirjem. | Pri uporabi zdravila Kaletra z bosentanom je potrebna previdnost.Če je zdravilo Kaletra uporabljeno sočasno z bosentanom, je treba učinkovitost zdravljenja HIV kontrolirati, bolnike pa skrbno opazovati glede toksičnosti bosentana, zlasti prvi teden sočasne uporabe. |
| Riociguat | Zaradi zavrtja CYP3A in P-gp z lopinavirjem/ritonavirjem se lahko koncentracija v plazmi zviša. | Sočasna uporaba riociguata z zdravilom Kaletra ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4 in glejte povzetek glavnih značilnostizdravila za riociguat). |
| Druga zdravila | ||
| Na temelju znanih presnovnih značilnosti ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja zdravila Kaletra in dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina aliflukonazola. | ||
Nosečnost
V splošnem je pri odločanju uporabe protiretrovirusnega zdravila za zdravljenje infekcije z virusom HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa virusa HIV na novorojenčka potrebno upoštevati tako podatke na živalih kot klinične izkušnje pri nosečnicah, da se oceni varnost za fetus.
Lopinavir/ritonavir sta bila ocenjena pri preko 3000 ženskah med nosečnostjo, vključno s preko 1000 ženskami v prvem trimesečju nosečnosti.
V nadzoru v obdobju trženja s pomočjo Protiretrovirusnega nosečnostnega registra, ki je vzpostavljen od januarja 1989, niso poročali o povečanem tveganju prirojenih napak med 1000 ženskami, ki so bile izpostavljene v prvem trimesečju. Pojavnost prirojenih napak po izpostavljenosti lopinavirju v kateremkoli trimesečju je primerljiva s pojavnostjo, opaženo v splošni populaciji. V skupni etiologiji niso opazili vzorca prirojenih napak. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Na osnovi omenjenih podatkov je tveganje za pojav anomalij pri ljudeh malo verjetno. Lopinavir se lahko uporablja med nosečnostjo, če je to klinično potrebno.
Dojenje
Študije pri podganah so pokazale, da se lopinavir izloča v mleku. Ni znano, ali se to zdravilo izloča v materinem mleku tudi pri ljudeh. Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka.
Plodnost
Študije na živalih niso pokazale vpliva na plodnost. Ni razpoložljivih podatkov o vplivu lopinavirja/ritonavirja na plodnost pri ljudeh.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Bolnikom morate povedati, da so poročali o navzei med zdravljenjem z zdravilom Kaletra (glejte poglavje 4.8).
-
Povzetek varnostnega profila
Varnost zdravila Kaletra so raziskali pri več kot 2600 bolnikih v kliničnih preskušanjih II. do IV. faze, v katerih jih je preko 700 prejemalo odmerek 800/200 mg (6 kapsul ali 4 tablete) enkrat dnevno. V nekaterih študijah so skupaj z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) uporabili zdravilo Kaletra v kombinaciji z efavirenzem ali nevirapinom.
Najpogostejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom Kaletra, v kliničnih študijah, so bili driska, slabost, bruhanje, hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija. Tveganje za diarejo je lahko višje pri odmerjanju zdravila Kaletra enkrat na dan. Driska, slabost in bruhanje se lahko pojavijo v začetku zdravljenja, medtem ko se hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija lahko pojavita kasneje. Hudi neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem, so vodili do predčasne prekinitve terapije pri 7 % bolnikov v študijah II.-IV. faze.
Omeniti je treba, da so opisani primeri pankreatitisa pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kaletra, vključno s tistimi, pri katerih se je razvila hipertrigliceridemija. Poleg tega so med zdravljenjem z zdravilom Kaletra opisani redki primeri podaljšanja intervala PR (glejte poglavje 4.4).
-
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki v kliničnih študijah in iz obdobja trženja zdravila pri odraslih in pediatričnih bolnikih:
Opisani so bili naslednji neželeni dogodki. Kategorija pogostnosti vključuje vse zmerne do hude neželene učinke, o katerih so poročali, ne glede na individualno oceno vzroka. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥1/10 000 to <1/1000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Neželeni učinki v kliničnih študijah in iz obdobja trženja zdravila pri odraslih bolnikih Organski sistem Pogostnost Neželen učinek Infekcijske in parazitske bolezni zelo pogosti okužbe zgornjih dihal pogosti okužbe spodnjih dihal, kožne okužbe vključno s celulitisom, folikulitisom in furunkli Bolezni krvi in limfatičnega sistema pogosti anemija, levkopenija, nevtropenija in limfadenopatija Bolezni imunskega sistema pogosti preobčutljivost vključno z urtikarijo in angioedemom občasni vnetni sindrom imunske rekonstitucije Bolezni endokrinega sistema občasni hipogonadizem Presnovne in prehranske motnje pogosti motnje glukoze v krvi vključno s sladkorno boleznijo, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, znižanje telesne mase, zmanjšan apetit občasni zvišanje telesne mase, zvečan apetit Psihiatrične motnje pogosti anksioznost občasni nenormalne sanje, zmanjšan libido Bolezni živčevja pogosti glavobol (vključno z migreno), nevropatija (vključno s periferno nevropatijo), omotica, nespečnost občasni možgansko-žilni dogodki, konvulzije, disgevzija, agevzija, tremor Očesne bolezni občasni motnje vida Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta občasni tinitus, vertigo Srčne bolezni občasni ateroskleroza kot je miokardni infarkt, atrioventrikularni blok, motnje delovanjatrikuspidalne zaklopke Žilne bolezni pogosti hipertenzija občasni globoka venska tromboza Bolezni prebavil zelo pogosti driska, slabost pogosti pankreatitis1, bruhanje, gastroezofagealna refluksna bolezen, gastroenteritis in kolitis, bolečine v zgornjem in spodnjem delutrebuha, napihnjenost trebuha, dispepsija, hemoroidi, flatulenca občasni gastrointestinalna hemoragija, vključno z razjedami v prebavilih, duodenitis, gastritis in rektalna hemoragija, stomatitis in razjede vustih, fekalna inkontinenca, zaprtje, suha usta Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov pogosti hepatitis, vključno s povišanjem AST, ALT in GGT občasni zlatenica, hepatična steatoza, hepatomegalija, holangitis, hiperbilirubinemija Bolezni kože in podkožja pogosti izpuščaj vključno z makropapularnim izpuščajem, dermatitis/izpuščaj vključno z ekcemom in seboroičnim dermatitisom, nočno potenje, pruritus občasni alopecija, kapilaritis, vaskulitis redki Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva pogosti mialgija, mišično-skeletne bolečine vključno z artralgijo in bolečinami v hrbtu, bolezni mišic kot je šibkost in krči občasni rabdomioliza, osteonekroza Bolezni sečil občasni zmanjšan očistek kreatinina, nefritis, hematurija neznana pogostnost nefrolitiaza Motnje reprodukcije in dojk pogosti erektilna disfunkcija,menstrualne motnje - amenoreja, menoragija Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije pogosti slabo počutje vključno z astenijo 1glejte poglavje 4.4: pankreatitis in lipidi
-
Opis izbranih neželenih učinkov
Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir in inhalacijsko ali intranazalno uporabljen flutikazon propionat, so poročali o Cushingovem sindromu; ta se lahko pojavi tudi pri uporabi drugih kortikosteroidov, ki se presnavljajo preko poti P450 3A, npr. budenozid (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Med uporabo zaviralcev proteaz so, zlasti v kombinaciji z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, poročali o zvišanju kreatin fosfokinaze (CPK), mialgiji, miozitisu in, redko, rabdomiolizi.
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis). Čas nastopa bolezni, o katerem so poročali, je precej spremenljiv in je lahko več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
-
Pediatrična populacija
Pri otrocih, starih 2 leti in več, je varnostni profil podoben kot pri odraslih (glejte preglednico v razdelku b).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V*.
Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zdravila Kaletra pri ljudeh so doslej omejene.
Med neželenimi kliničnimi znaki pri psih so bili slinjenje, emeza in driska oz. nenormalno blato. Med znaki toksičnosti pri miših, podganah ali psih so bili zmanjšana aktivnost, ataksija, huda shujšanost, dehidracija in tremor.
Za preveliko odmerjanje zdravila Kaletra ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila Kaletra mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno z nadziranjem vitalnih znakov in opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja. Če je indicirano, je odstranitev neabsorbirane učinkovine mogoče doseči z bruhanjem ali izpiranjem želodca. Kot pomoč za odstranitev neabsorbirane učinkovine se lahko uporabi tudi aktivno oglje. Ker je Kaletra v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi dializa pomembno odstranila učinkovino.
Farmakološke lastnosti - Kaletra 100 mg/25 mg
Farmakoterapevtska skupina: protivirusne učinkovine za sistemsko uporabo, protivirusne učinkovine za zdravljenje okužb s HIV, kombinacije, oznaka ATC: J05AR10
Mehanizem delovanja
Protivirusno delovanje zdravila Kaletra zagotavlja lopinavir. Lopinavir je zaviralec proteaz HIV-1 in HIV-2. Zavrtje proteaze HIV prepreči razcep poliproteina gag-pol, tako da nastane nezrel, neinfektivni virus.
Učinki na elektrokardiogram
Interval QTcF so ocenili v randomizirani, s placebom in učinkovino (moksifloksacin 400 mg enkrat na dan) kontrolirani navzkrižni študiji pri 39 zdravih odraslih, ki so jim 3. dan v 12 urah naredili 10 meritev. Največja povprečna razlika (95 % zgornja meja zaupanja) QTcF v primerjavi s placebom je bila 3,6 (6,3) med uporabo lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat na dan in 13,1 (15,8) med uporabo supraterapevtskega odmerka lopinavirja/ritonavirja 800/200 mg dvakrat na dan. K podaljšanju intervala QT pripomore podaljšanje intervala QRS s 6 ms na 9,5 ms, ki ga povzročijo veliki odmerki lopinavirja/ritonavirja (800/200 mg dvakrat na dan). Med tema režimoma uporabe je bila izpostavljenost 3. dan 1,5- oz. 3-krat večja, kot je ugotovljena med uporabo priporočenih odmerkov lopinavirja/ritonavirja enkrat oz. dvakrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja.
Nobenemu preiskovancu se QTcF ni podaljšal za ≥ 60 msec v primerjavi z izhodiščem, dolžina intervala QTcF pa ni pri nobenem presegla potencialno klinično pomembnega praga 500 msec.
Med preiskovanci, ki so dobivali lopinavir/ritonavir, so v isti študiji 3. dan ugotovili zmerno podaljšanje intervala PR. Povprečna sprememba dolžine intervala PR v primerjavi z izhodiščem je bila med 12-urnim obdobjem po odmerku od 11,6 ms do 24,4 ms. Najdaljši interval PR je bil 286 msec, primerov srčnega bloka druge ali tretje stopnje pa ni bilo (glejte poglavje 4.4).
Protivirusno delovanje in vitro
Protivirusno delovanje lopinavirja proti laboratorijskim in kliničnim sevom HIV so in vitro ocenili pri akutno okuženih limfoblastnih celičnih linijah (laboratorijski sevi) in limfocitih periferne krvi (klinični sevi). V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti petim različnim laboratorijskim sevom HIV-1 19 nM. V odsotnosti oz. prisotnosti 50 % človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti HIV-1IIIB v celicah MT4 17 nM oz. 102 nM. V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti več kliničnim izolatom HIV-1 6,5 nM.
Odpornost
In vitro selekcija odpornosti
Izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za lopinavir so bili izbrani in vitro. HIV-1 je bil pasažiran in vitro s samim lopinavirjem ter z lopinavirjem in ritonavirjem v koncentracijskih razmerjih, ki so predstavljala razpon koncentracijskih razmerij v plazmi, ugotovljenih med zdravljenjem z zdravilom Kaletra. Genotipska in fenotipska analiza virusov, selekcioniranih med temi prehodi, nakazuje, da prisotnost ritonavirja v teh koncentracijskih razmerjih nima merljivega vpliva na selekcijo virusov, odpornih proti lopinavirju. V celoti gledano karakterizacija fenotipske navzkrižne odpornosti med lopinavirjem in drugimi zaviralci proteaz in vitro nakazuje, da manjša občutljivosti za lopinavir tesno korelira z manjšo občutljivostjo za ritonavir in indinavir, ne korelira pa tesno z manjšo občutljivostjo za amprenavir, sakvinavir in nelfinavir.
Analiza odpornosti pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z protiretrovirusnimi zdravili
V kliničnih študijah z omejenim številom analiziranih izolatov niso opazili selekcije odpornosti proti lopinavirju pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni, brez pomembne odpornosti proti zaviralcem proteaz ob začetku zdravljenja. Glejte podroben opis kliničnih študij.
Analiza odpornosti pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z zaviralci proteaz
Selekcijo odpornosti proti lopinavirju pri bolnikih, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje z zaviralcem proteaz neuspešno, so opredelili z analizo longitudinalnih izolatov 19 bolnikov, ki so že bili zdravljeni z zaviralci proteaz, in sicer v dveh študijah II. faze in eni študiji III. faze. Pri teh bolnikih se je po uvodnem odzivu na zdravilo Kaletra pojavila bodisi nepopolna virološka supresija ali virusni preobrat, poleg tega se je pri njih kazala naraščajoča odpornost in vitro med izhodiščem in preobratom (opredeljenim kot pojav novih mutacij ali 2-kratna sprememba fenotipske občutljivosti za lopinavir). Naraščajoča odpornost je bila najpogostejša pri preiskovancih, ki so imeli v izhodiščnih izolatih več mutacij, povezanih z zaviralci proteaz, toda z izhodiščno < 40-kratno zmanjšano občutljivost za lopinavir. Najpogosteje so se pojavile mutacije V82A, I54V in M46I. Opažali so tudi
mutacije L33F, I50V in V32I v kombinaciji z I47V/A. Pri 19 izolatih so ugotovili 4,3-kratno povečanje IC50 v primerjavi z izhodiščnimi izolati (od 6,2- do 43-kratno v primerjavi z divjim tipom virusa).
Genotipski korelati manjše fenotipske občutljivosti za lopinavir pri virusih, selekcioniranih z drugimi zaviralci proteaz. In vitro so ocenili protivirusno dejavnost lopinavirja proti 112 kliničnim izolatom, vzetih bolnikom, pri katerih zdravljenje z enim ali več zaviralci proteaz ni bilo uspešno. V tem okviru so bile z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro povezane naslednje mutacije proteaze HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V in L90M.
Mediana EC50 lopinavirja proti izolatom z 0–3, 4–5, 6–7 oz. 8–10 mutacijami na omenjenih aminokislinskih položajih je bila 0,8-, 2,7-, 13,5- oz. 44,0-krat večja kot EC50 proti divjemu tipu HIV. Vseh 16 virusov, ki so pokazali > 20-kratno spremembo v občutljivosti, je imelo mutacije na položajih 10, 54, 63 ter dodatno 82 in/ali 84. Poleg tega so imeli mediano 3 mutacije na aminokislinskih
položajih 20, 24, 46, 53, 71 in 90. Poleg zgoraj opisanih mutacij so opažali mutaciji V32I in I47A pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z zaviralci proteaz, ki so dobivali zdravilo Kaletra.
Pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kaletra, so opažali tudi mutaciji I47A in L76V.
Zaključki o pomembnosti določenih mutacij ali mutacijskih vzorcev se lahko spreminjajo z dodatnimi podatki, zato je priporočljivo, da se vedno upošteva trenutne sisteme interpretacije za analiziranje rezultatov preizkusa odpornosti.
Protivirusno delovanje zdravila Kaletra pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z zaviralci proteaz neuspešno
Klinični pomen zmanjšane občutljivosti za lopinavir in vitro so raziskali z oceno virološkega odziva na zdravljenje z zdravilom Kaletra (upoštevaje izhodiščni virusni genotip in fenotip) pri 56 bolnikih s predhodno neuspešnim zdravljenjem z več zaviralci proteaz. EC50 lopinavirja proti 56 izhodiščnim virusnim izolatom je bila od 0,6- do 96-krat večja kot EC50 proti divjemu tipu HIV. Po 48 tednih zdravljenja z zdravilom Kaletra, efavirenzem in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze so HIV RNA v plazmi ≤ 400 kopij/ml ugotovili pri 93 % (25/27), 73 % (11/15), in 25 % (2/8) bolnikov z
< 10-krat, 10- do 40-krat oz. > 40-krat zmanjšano izhodiščno občutljivostjo za lopinavir. Poleg tega so virološki odziv opažali pri 91 % (21/23), 71 % (15/21) oz. 33 % (2/6) bolnikov z 0–5, 6–7 oz. 8–10 zgoraj omenjenimi mutacijami proteaze HIV, povezan z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro.
Ker ti bolniki predhodno niso bili izpostavljeni niti zdravilu Kaletra niti efavirenzu, je del odziva mogoče pripisati protivirusni dejavnosti efavirenza, zlasti pri bolnikih, ki so imeli proti lopinavirju zelo odporen virus. Študija ni obsegala kontrolnega kraka bolnikov brez zdravila Kaletra.
Navzkrižna odpornost
Dejavnost drugih zaviralcev proteaz proti izolatom, ki so razvili naraščajočo odpornost proti lopinavirju po zdravljenju z zdravilom Kaletra pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z zaviralci proteaz: Obstoj navzkrižne odpornosti proti drugim zaviralcem proteaz so analizirali v 18 izolatih s preobratom; razvoj odpornosti proti lopinavirju so ugotovili med tremi študijami zdravila Kaletra II. faze in eno študijo III. faze pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z zaviralci proteaz. Srednji (mediana) kratnik IC50 lopinavirja pri teh 18 izolatih v primerjavi z divjim tipom virusa je bil izhodiščno 6,9-krat in po preobratu 63-krat. Na splošno so izolati po preobratu ohranili (če je bila navzkrižna odpornost prisotna izhodiščno) ali razvili pomembno navzkrižno odpornost proti indinavirju, sakvinavirju in atazanavirju. Ugotovili so zmerno zmanjšano aktivnost amprenavirja s srednjim (mediana) povečanjem IC50 od 3,7-krat izhodiščno do 8-krat z izolati po preobratu. Izolati so ohranili občutljivost za tipranavir s srednjim (mediana) povečanjem IC50 v izhodiščnih izolatih za 1,9-krat in izolatih po preobratu za 1,8-krat v primerjavi z divjim tipom virusa. Za dodatne informacije o tipranavirju (vključno z genotipsko napovedjo odziva, pri zdravljenju okužbe s HIV-1, odporne proti lopinavirju) glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Aptivus.
Klinični farmakodinamični podatki
Učinke zdravila Kaletra (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) na biološke označevalce (koncentracijo HIV RNA in število T-celic CD4 v plazmi) so raziskali v kontrolirani 48-tedenski študiji zdravila Kaletra ter v dodatnih 360-tedenskih študijah zdravila Kaletra.
Uporaba pri odraslih
Bolniki brez predhodnega protiretrovirusnega zdravljenja
Študija M98-863 je randomizirano, dvojno slepo preskušanje s 653 bolniki, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, ki proučuje zdravilo Kaletra (400/100 mg dvakrat na dan) v primerjavi z nelfinavirjem (750 mg trikrat na dan) v kombinaciji s stavudinom in lamivudinom. Povprečno izhodiščno število T-celic CD4 je bilo 259 celic/mm3 (razpon: od 2 do 949 celic/mm3), povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa je bila 4,9 log10 kopij/ml (razpon: od 2,6 do 6,8 log10 kopij/ml).
Preglednica 1
| Rezultati v 48. tednu: Študija M98-863 | ||
| Kaletra (N=326) | Nelfinavir (N=327) | |
| HIV RNA < 400 kopij/ml* | 75 % | 63 % |
| HIV RNA < 50 kopij/ml*† | 67 % | 52 % |
| Srednje povečanje števila T-celic CD4 od začetka (celic/mm3) | 207 | 195 |
*analiza z namenom zdravljenja, pri kateri so bili bolniki z manjkajočimi podatki obravnavani kot virološki neuspeh
† p < 0,001
113 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem in 74 bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem je imelo HIV RNA nad 400 kopij/ml, medtem ko so prejemali zdravljenje od 24.tedna do 96.tedna. Od teh bi bili lahko izolati od 96 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem, in od 51 bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem, razširjeni v testiranje odpornosti. Odpornost proti nelfinavirju, definirana kot prisotnost D30N ali L90M mutacij v proteazi, je bila opažena pri 41/96 (43 %) bolnikih.
Odpornost proti lopinavirju, definirana kot prisotnost katerekoli primarne mutacije ali mutacije aktivnega mesta v proteazi (glejte zgoraj), je bila opažena pri 0/51 (0 %) bolnikih. Odsotnost odpornosti proti lopinavirju je bila potrjena s fenotipskimi analizami.
Študija M05-730 je bila randomizirano, odprto multicentrično preskušanje, ki je zdravljenje z zdravilom Kaletra 800/200 mg enkrat na dan v kombinaciji s tenofovirjem DF in emtricitabinom primerjalo z zdravilom Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan v kombinaciji s tenofovirjem DF in emtricitabinom pri 664 bolnikih, ki še niso bili deležni protiretrovirusnega zdravljenja. Glede na farmakokinetične interakcije med zdravilom Kaletra in tenofovirjem (glejte poglavje 4.5) rezultatov te študije morda ni mogoče strogo ekstrapolirati na uporabo zdravila Kaletra z drugimi osnovnimi shemami. Bolniki so bili v razmerju 1:1 randomizirani na zdravljenje z zdravilom Kaletra 800/200 mg enkrat na dan (n = 333) ali zdravilo Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan (n = 331). Dodatna stratifikacija znotraj posamezne skupine je bila narejena v razmerju 1:1 (tablete v primerjavi z mehkimi kapsulami). Bolniki so 8 tednov dobivali bodisi tablete bodisi mehke kapsule; po tem obdobju so vsi bolniki med preostalim obdobjem študije dobivali tablete enkrat na dan ali dvakrat na dan. Bolniki so dobivali emtricitabin 200 mg enkrat na dan in tenofovir DF 300 mg enkrat na dan (ekvivalentno 245 mg dizoproksiltenofovirata). Pri 95 % spodnji meji zaupanja za razliko pri deležu bolnikov, ki so se odzvali (enkrat dnevno minus dvakrat dnevno), izključujoč –12 % v 48. tednu, je bilo enkrat dnevno odmerjanje v primerjavi z dvakrat dnevnim odmerjanjem neinferiorno kot definirano po protokolu. Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 39 let (razpon:od 19 do 71);
75 % je bilo belcev in 78 % je bilo moških. Povprečno izhodiščno število T-celic CD4 je bilo
216 celic/mm3 (razpon: od 20 do 775 celic/mm3) in povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi je bila 5,0 log10 kopij/ml (razpon: od 1,7 do 7,0 log10 kopij/ml).
Preglednica 2
| Virološki odziv preiskovancev v študiji po 48 in 96 tednih | ||||||
| 48. teden | 96. teden | |||||
| 1x na dan | 2x na dan | Razlika [95 % IZ] | 1x na dan | 2x na dan | Razlika [95 % IZ] | |
| NC = neuspeh | 257/333 | 251/331 | 1,3 % | 216/333 | 229/331 | -4,3 % |
| (77,2 %) | (75,8 %) | [-5,1, 7,8] | (64,9 %) | (69,2 %) | [-11,5, 2,8] | |
| Zabeleženi podatki | 257/295 | 250/280 | -2,2 % | 216/247 | 229/248 | -4,9 % |
| (87,1 %) | (89,3 %) | [-7,4, 3,1] | (87,4 %) | (92,3 %) | [-10,2, 0,4] | |
| Srednje povečanje števila T-celic CD4 odzačetka (celic/mm3) | 186 | 198 | 238 | 254 | ||
V 96.tednu so bili rezultati testiranja genotipske odpornosti na voljo za 25 bolnikov v skupini, ki je jemala zdravilo 1 x dnevno in 26 bolnikov v skupini, ki je jemala zdravila 2 x dnevno in ki je imela nepopoln virološki odgovor. V skupini, ki je jemala zdravilo 1 x dnevno, ni noben bolnik pokazal odpornosti proti lopinavirju, v skupini, ki je jemala zdravilo 2 x dnevno, pa je 1 bolnik, ki je imel v začetku pomembno odpornost proti zaviralcem proteaze, pokazal dodatno odpornost proti lopinavirju med študijo.
Dolgotrajni virološki odziv na zdravilo Kaletra (v kombinaciji z nukleozidnimi/nukleotidnimi zaviralci reverzne transkriptaze) so ugotovili tudi v majhni študiji II. faze (M97-720) med 360 tedni zdravljenja. Uvodoma je zdravilo Kaletra v študiji dobivalo 100 bolnikov (51 bolnikov je dobivalo odmerek 400/100 mg dvakrat na dan, 49 bolnikov pa bodisi 200/100 mg dvakrat na dan ali 400/200 mg dvakrat na dan). Vsi bolniki so med 48. in 72. tednom prešli na odprto uporabo zdravila Kaletra v odmerku 400/100 mg dvakrat na dan. Devetintrideset bolnikov (39 %) je prenehalo s študijo, vključno s 16
(16 %) prenehanji zaradi neželenih dogodkov, eden izmed teh je bil povezan s smrtjo. Študijo je dokončalo 61 bolnikov (35 bolnikov je ves čas študije dobivalo priporočeni odmerek 400/100 mg dvakrat na dan).
Preglednica 3
| Rezultati v 360.tednu: Študija M97-720 | |
| Kaletra (N=100) | |
| HIV RNA < 400 kopij/ml | 61 % |
| HIV RNA < 50 kopij/ml | 59 % |
| Srednje povečanje števila T-celic CD4 odzačetka (celic/mm3) | 501 |
Med 360 tedni zdravljenja je bila genotipska analiza virusnih izolatov uspešno izvedena pri 19 od 28 bolnikih s potrjenim HIV RNA nad 400 kopij/ml in ni pokazala nobenih primarnih mutacij ali mutacij aktivnega mesta v proteazi (aminokisline na položajih 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 in 90) ali fenotipske odpornosti proti zaviralcem proteaze.
Bolniki s predhodnim protiretrovirusnim zdravljenjem
M06-802 je bila randomizirana, odprta študija, ki je primerjala varnost, prenašanje in protivirusno delovanje tablet lopinavirja/ritonavirja enkrat in dvakrat na dan pri 599 preiskovancih z ugotovljivim virusnim bremenom med njihovim trenutnim protivirusnim zdravljenjem. Bolniki pred tem niso bili zdravljeni z lopinavirjem/ritonvirjem. V razmerju 1:1 so jih randomizirali na zdravljenje z lopinavirjem/ritonavirjem 800/200 mg enkrat na dan (n = 300) ali lopinavirjem/ritonavirjem
400/100 mg dvakrat na dan (n = 299). Bolniki so dobivali vsaj dva zaviralca nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze, ki ju je izbral raziskovalec. Vključena populacija je bila že zmerno zdravljena z zaviralci proteaz: več kot polovica bolnikov ni še nikoli prej dobivalo zaviralce proteaz in približno
80 % bolnikov je imelo virusni sev z manj kot tremi mutacijami, povezanimi z zaviralci proteaz. Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 41 let (razpon: od 21 do 73); 51 % je bilo belcev in 66 % je bilo moških. Povprečno izhodiščno število T-celic CD4 je bilo 254 celic/mm3 (razpon: od 4 do
952 celic/mm3) in povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,3 log10 kopij/ml (razpon: od 1,7 do 6,6 log10 kopij/ml). Približno 85 % bolnikov je imelo virusno breme < 100.000 kopij/ml.
Preglednica 4
| Virološki odziv preiskovancev v študiji 48. teden študije 802 | |||
| Enkrat nadan | Dvakrat nadan | Razlika[95 % IZ] | |
| NC = neuspeh | 171/300 (57%) | 161/299 (53,8%) | 3,2 %[-4,8 %, 11,1 %] |
| Ugotovljeni podatki | 171/225 (76,0%) | 161/223 (72,2%) | 3,8 %[-4,3 %, 11,9 %] |
| Srednje povečanje števila T-celic CD4 od začetka (celic/mm3) | 135 | 122 | |
V 48. tednu so bili na voljo rezultati testiranja genotipske odpornosti za 75 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 1 x dnevno, in za 75 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 2 x dnevno in ki je imela nepopoln virološki odgovor. V skupini, ki je prejemala zdravilo 1 x dnevno, je 6/75 (8 %) bolnikov pokazalo nove primarne mutacije proteaznih zaviralcev (kodoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), kot tudi 12/77 (16 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 2 x dnevno.
Pediatrična uporaba
M98-940 je odprta študija tekočega pripravka zdravila Kaletra pri 100 pediatričnih bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili (44 %) in pri pediatričnih bolnikih, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili (56 %). Bolniki še niso bili zdravljeni z nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze. Bolnike so randomizirali bodisi na 230 mg lopinavirja/57,5 mg ritonavirja na m2 ali 300 mg lopinavirja/75 mg ritonavirja na m2. Bolniki, ki še niso bili zdravljeni, so dobili tudi nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Bolniki, ki so že bili zdravljeni, so dobili nevirapin ter do dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze. Varnost, učinkovitost in farmakokinetične profile obeh odmernih shem so pri vsakem bolniku ocenili po 3 tednih zdravljenja. Potem so vsi bolniki nadaljevali z odmerkom 300/75 mg na m2. Povprečna starost bolnikov je bila 5 let (razpon: od 6 mesecev do 12 let); 14 bolnikov je bilo mlajših od 2 let in 6 jih je bilo starih eno leto ali manj.
Povprečno izhodiščno število T-celic CD4 je bilo 838 celic/mm3, povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa 4,7 log10 kopij/ml.
Preglednica 5
| Rezultati v 48. tednu: Študija M98-940 | ||
| Bolniki, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili(N=44) | Bolniki, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili(N=56) | |
| HIV RNA < 400 kopij/ml * | 84 % | 75 % |
| Srednje povečanje števila T-celic CD4 od začetka(celic/mm3) | 404 | 284 |
KONCERT/PENTA 18 je prospektivna, multicentrična, randomizirana, odprta študija, ki je ocenila farmakokinetični profil, učinkovitost in varnost odmerjanja dvakrat na dan napram enkrat na dan za kombinacijo lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablete; odmerjane glede na maso kot del kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (cART - combination antiretroviral therapy) pri virološko suprimiranih otrocih, okuženih s HIV-1 (n=173). Otroci so bili primerni, če so bili stari
<18 let, so tehtali ≥15 kg, so prejemali kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, ki je vključevalo lopinavir/ritonavir, so imeli HIV-1 ribonukleinske kisline (RNA) <50 kopij/ml najmanj 24 tednov in so bili zmožni pogoltniti tablete. V 48. tednu sta bili učinkovitost in varnost odmerjanja dvakrat na dan v pediatrični populaciji (n=87), ki je prejemala lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablete skladni z ugotovitvami o učinkovitosti in varnosti pri predhodnih študijah pri odraslih in otrocih, kjer so uporabljali kombinacijo lopinavir/ritonavir dvakrat na dan. Odstotek bolnikov s potrjenim virusnim preobratom >50 kopij/ml v obdobju 48 tednov spremljanja je bil večji pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali lopinavir/ritonavir tablete enkrat na dan (12 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali odmerek dvakrat na dan (8 %, P=0,19), zlasti zaradi manjšega sodelovanja bolnikov v skupini, ki je prejemala odmerek enkrat na dan. Podatki o učinkovitosti, ki kažejo v prid odmerjanju dvakrat na dan, so še dodatno podprti z razliko v farmakokinetičnih parametrih, ki signifikantno podpirajo režim jemanja dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Farmakokinetične lastnosti lopinavirja, uporabljenega hkrati z ritonavirjem, so ocenili pri zdravih odraslih prostovoljcih in pri bolnikih, okuženih s HIV; med skupinama niso opazili bistvenih razlik. Lopinavir se v bistvu popolnoma presnovi s CYP3A. Ritonavir zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Po podatkih iz več študij je bila med uporabo zdravila Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, okuženih s HIV, povprečna plazemska koncentracija lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja od 15- do 20-krat večja kot koncentracija ritonavirja.
Koncentracija ritonavirja v plazmi je bila manj kot 7 % tiste, ki je dosežena po odmerjanju ritonavirja 600 mg dvakrat na dan. Protivirusna EC50 lopinavirja in vitro je približno 10-krat manjša kot ritonavirja. Protivirusno delovanje zdravila Kaletra je torej posledica lopinavirja.
Absorpcija
Večkratno odmerjanje 400/100 mg zdravila Kaletra dvakrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov je povzročilo povprečno največjo plazemsko koncentracijo (Cmax) ± SD lopinavirja
12,3 ± 5,4 µg/ml, in sicer približno 4 ure po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 8,1 ± 5,7 µg/ml. AUC lopinavirja med 12-urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 113,2 ± 60,5 µgh/ml. Absolutna biološka uporabnost lopinavirja, koformuliranega z ritonavirjem, pri ljudeh ni ugotovljena.
Učinek hrane na peroralno absorpcijo
Uporabe posamičnega odmerka 400/100 mg tablet zdravila Kaletra na poln želodec (z mastnim obrokom, 872 kcal, 56 % iz maščob) v primerjavi z uporabo na tešče ni spremljala pomembna sprememba Cmax in AUCinf. Tablete zdravila Kaletra lahko torej bolnik vzame s hrano ali brez nje. Prav tako je bila farmakokinetična variabilnost med uporabo tablet zdravila Kaletra ne glede na vrsto obroka hrane manjša kot med uporabo mehkih kapsul zdravila Kaletra.
Porazdelitev
V stanju dinamičnega ravnovesja je lopinavir približno 98- do 99-odstotno vezan na serumske beljakovine. Lopinavir se veže na alfa-1-kisli glikoprotein (AKG) in na albumin, vendar ima večjo afiniteto za AKG. V stanju dinamičnega ravnovesja ostaja vezava lopinavirja na beljakovine v območju opazovanih koncentracij po 400/100 mg zdravila Kaletra dvakrat na dan stalna ter je pri zdravih prostovoljcih in pri HIV-pozitivnih bolnikih podobna.
Biotransformacija
Poskusi s človeškimi jetrnimi mikrosomi in vitro kažejo, da je presnova lopinavirja predvsem oksidacijska. Lopinavir se izdatno presnavlja s sistemom jetrnega citokroma P450, skoraj izključno z izoencimom CYP3A. Ritonavir je močan zaviralec CYP3A, zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Študija s 14C-lopinavirjem pri ljudeh je pokazala, da gre 89 % radioaktivnosti v plazmi po enkratnem odmerku 400/100 mg zdravila Kaletra na račun matične učinkovine. Pri ljudeh je identificiranih vsaj 13 oksidativnih presnovkov lopinavirja. Glavna presnovka s protivirusnim delovanjem sta epimerni par 4-okso- in 4-hidroksimetabolita, vendar pomenita le neznaten delež skupne radioaktivnosti v plazmi. Ritonavir dokazano inducira presnovne encime; posledica je indukcija njegove lastne presnove, verjetno pa tudi indukcija presnove lopinavirja. Predodmerna koncentracija lopinavirja med večkratnim odmerjanjem s časom upada in se stabilizira po približno 10 dneh do 2 tednih.
Izločanje
Po odmerku 400/100 mg 14C-lopinavirja/ritonavirja se v urinu izloči približno 10,4 ± 2,3 % uporabljenega odmerka 14C-lopinavirja in v blatu 82,6 ± 2,5 %. Nespremenjeni lopinavir predstavlja v urinu približno 2,2 %, v blatu pa približno 19,8 % uporabljenega odmerka. Po večkratnem odmerjanju se manj kot 3 % odmerka lopinavirja izloči nespremenjenega v urinu. Efektivni (od vrha do dna) razpolovni čas lopinavirja v 12-urnem odmernem intervalu je bil v povprečju od 5 do 6 ur, navidezni peroralni očistek (CL/F) lopinavirja pa je 6 do 7 l/h.
Odmerjanje enkrat na dan: Farmakokinetiko zdravila Kaletra enkrat na dan so ocenili pri preiskovancih, okuženih s HIV, ki še niso dobivali protiretrovirusnega zdravljenja. Zdravilo Kaletra 800/200 mg so uporabljali v kombinaciji z emtricitabinom 200 mg in tenofovirjem DF 300 mg kot del sheme enkrat na dan. Večkratno odmerjanje 800/200 mg zdravila Kaletra enkrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov (n = 16) je povzročilo povprečno največjo koncentracijo (Cmax) lopinavirja v plazmi ± SD 14,8 ± 3,5 µg/ml, in sicer približno 6 ur po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 5,5 ± 5,4 µg/ml. AUC lopinavirja med 24-urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.
V primerjavi s shemo dvakrat na dan je bilo odmerjanje enkrat na dan povezano z zmanjšanjem vrednosti Cmin/Ctrough za približno 50 %.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Farmakokinetični podatki pri otrocih do 2. leta starosti so omejeni. Farmakokinetika zdravila Kaletra 100/25 mg tablete dvakrat na dan z odmerjanjem glede na telesno maso brez nevirapina so raziskali pri skupaj 53 pediatričnih bolnikih. Povprečne AUC, Cmax in C12 ± standardne deviacije v stanju dinamičnega ravnovesja lopinavirja so bile 112.5 ± 37.1 μgh/ml, 12.4 ± 3.5 μg/ml in
5.71 ± 2.99 μg/ml. Dvakrat dnevno odmerjenje glede na telesno maso brez nevirapina je v plazmi zagotovilo koncentracijo lopinavirja, podobno tisti pri odraslih bolnikih, ki so dobivali zdravilo po shemi 400/100 mg dvakrat na dan brez nevirapina.
Spol, rasa in starost
Farmakokinetika zdravila Kaletra pri starejših ljudeh ni raziskana. Pri odraslih bolnikih niso opazili s starostjo ali spolom povezanih farmakokinetičnih razlik. Prav tako niso ugotovili farmakokinetičnih razlik zaradi rase.
Nosečnost in poporodno obdobje
V odprti farmakokinetični študiji je 12 nosečnic, okuženih s HIV, z gestacijsko dobo manj kot 20 tednov in na kombinirani protivirusni terapiji, na začetku dobivalo lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dve 200/50 mg tableti) dvakrat dnevno do gestacijske dobe 30 tednov. Pri gestacijski dobi 30 tednov je bil odmerek povečan na 500/125 mg (dve 200/50 mg tableti plus eno 100/25 mg tableto) dvakrat dnevno, do 2 tednov po porodu. Plazemske koncentracije lopinavirja so bile izmerjene v štirih 12-urih obdobjih med drugim trimesečjem (20 – 24 tednov gestacijske dobe), tretjim trimesečjem pred povečanjem odmerka (30 tednov gestacijske dobe), tretjim trimesečjem po povečanju odmerka (32 tednov gestacijske dobe) in pri 8 tednih po porodu. Povečanje odmerka ni povzročilo pomembnega zvišanja plazemske koncentracije lopinavirja.
V drugi odprti farmakokinetični študiji je 19 nosečnic, okuženih s HIV, prejemalo lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat dnevno kot del kombinirane protivirusne terapije med nosečnostjo, z začetkom že pred oploditvijo. Za farmakokinetične analize plazemske koncentracije celokupnega in nevezanega lopinavirja so zbirali serijo krvnih vzorcev pred odmerki in v intervalih po preteku 12 ur v drugem in tretjem trimesečju, ob porodu in 4-6 tednov po porodu (pri ženskah, ki so nadaljevanje z zdravljenjem po porodu).
Farmakokinetični podatki pri nosečnicah, okuženih s HIV-1, ki so prejemale lopinavir/ritonavir tablete 400/100 mg tablete dvakrat dnevno, so prikazani v Preglednici 6 (glejte poglavje 4.2).
Preglednica 6
| Srednji (%CV) farmakokinetični parametri v stanju ravnovesja za lopinavir pri nosečnicah, okuženih s HIV | |||
| Farmakokinetični parameter | 2. trimesečje n = 17* | 3. trimesečjen = 23 | Poporodno obdobje n = 17** |
| AUC0-12 μgh/ml | 68,7 (20,6) | 61,3 (22,7) | 94,3 (30,3) |
| Cmax | 7,9 (21,1) | 7,5 (18,7) | 9,8 (24,3) |
| Cpred odmerkom μg /ml | 4,7 (25,2) | 4,3 (39,0) | 6,5 (40,4) |
| * n = 18 za Cmax** n = 16 za Cpred odmerkom | |||
Ledvična insuficienca
Farmakokinetika zdravila Kaletra pri bolnikih z ledvično insuficienco ni raziskana. A ker je ledvični očistek lopinavirja zanemarljiv, pri bolnikih z ledvično insuficienco ni pričakovati zmanjšanja celotnega telesnega očistka.
Jetrna insuficienca
Farmakokinetične parametre lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja pri s HIV okuženih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so primerjali s tistimi pri s HIV okuženih bolnikih z normalno jetrno funkcijo v študiji z večkratnimi odmerki lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat dnevno. Opazili so omejeno zvišanje koncentracij lopinavirja za približno 30 %, kar ni pričakovati, da bi bilo klinično pomembno (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Kaletra 100 mg/25 mg
Vsebina tablete:
kopovidon sorbitan lavrat
koloidni brezvodni silicijev dioksid natrijev stearilfumarat
Filmska obloga: polivinilalkohol titanov dioksid smukec
makrogol 3350 (polietilenglikol 3350) rdeči železov oksid E172