Potactasol 4 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Potactasol 4 mg
Samostojno zdravljenje s topotekanom je indicirano pri:
-
bolnicah z rakom jajčnika z metastazami, če terapija prve ilinije in tudi naslednje terapije niso uspele,
-
bolnikih s ponovitvijo drobnoceličnega pljučnega raka, pri katerih ponovno prve linije ni primerno (glejte poglavje 5.1).
Topotekan je v kombinaciji s cisplatinom indiciran pri bolnicah s ponovitvijo arcinoma materničnega vratu po zdravljenju z obsevanjem in bolnicah s stadijem IVB karcinoma materničnega vratu. Pri bolnicah, ki so se predhodno zdravile s cisplatinom mora preteči daljše obdobje brez zdravljenja, da bi bilo zdravljenje s kombinacijo smiselno (glejte poglavje 5.1).
Topotekan se sme uporabljati le v ustanovah, ki so specializirane za uporabo citotoksičnih kemoterapevtikov. Uporaba topotekana naj vedno poteka pod nadzorom zdravnika z izkušnjami na področju kemoterapije (glejte poglavje 6.6).
Odmerjanje
Pri uporabi topotekana v kombinaciji s cisplatinom je treba upoštevati tudi navodila za predpisovanje cisplatina.
Pred prvim ciklusom zdravljenja s topotekanom morajo imeti bolniki izhodiščno število
nevtrofilcev ≥ 1,5 x 109/l, število trombocitov ≥ 100 x 109/l in koncentracijo hemoglobina.
≥ 9 g/dl (po prejemu transfuzije, če je ta potrebna).
Karcinom jajčnika in drobnocelični pljučni karcinom Začetni odmerek
Priporočeni odmerek topotekana je 1,5 mg/m2 telesne površine na dan, z intravensko infuzijo, ki traja po 30 minut dnevno, v ciklusih po pet zaporednih dni in s tritedenskimi presledki med začetki posameznih ciklusov zdravljenja. Če bolniki zdravljenje dobro prenašajo, je mogoče z njim nadaljevati, dokler bolezen ne napreduje (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Naslednji odmerki
Pred naslednjo uporabo topotekana mora biti število nevtrofilcev ≥ 1 x 109/l, število trombocitov
≥ 100 x 109/l, vrednost hemoglobina pa ≥ 9 g/dl (po prejemu transfuzije, če je ta potrebna).
Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.
Pri odločitvi za zmanjšanje odmerka za bolnike, ki se jim pojavi huda, sedem ali več dni trajajoča nevtropenija (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), huda nevtropenija z zvišano telesno temperaturo ali okužbo ali jim je bilo zdravljenje odloženo zaradi nevtropenije, je treba odmerek zmanjšati po
0,25 mg/m2/dan do 1,25 mg/m2/dan (ali kasneje nato do 1,0 mg/m2/dan, če je treba).
Podobno je treba zmanjšati odmerke, če se število trombocitov zniža pod 25 x 109/l. V kliničnih študijah so topotekan prenehali uporabljati, če je bil odmerek že zmanjšan na 1,0 mg/m2/dan in bi ga bilo treba zaradi neželenih učinkov še dodatno zmanjšati.
Karcinom materničnega vratu Začetni odmerek
Priporočeni odmerek topotekana je 0,75 mg/m2/dan. Bolnica ga 1., 2. in 3. dan prejme v obliki 30-minutne intravenske infuzije. 1. dan po prejemu odmerka topotekana bolnica prejme še
intravensko infuzijo cisplatina v odmerku 50 mg/m2/dan. Takšna shema zdravljenja se ponavlja vsakih 21 dni, šest ciklusov ali dokler bolezen ne napreduje.
Naslednji odmerki
Pred naslednjo uporabo topotekana mora biti število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 109/l, število trombocitov
≥ 100 x 109/l in vrednost hemoglobina ≥ 9 g/dl (po prejemu transfuzije,če je ta potrebna).
Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.
Pri odločitvi za zmanjšanje odmerka pri bolnicah , ki se jim pojavi huda, sedem ali več dni trajajoča nevtropenija (število nevtrofilcev manj kot 0,5 x 109/l), huda nevtropenija z zvišano telesno temperaturo ali okužbo ali pri bolnicah, ki jim je bilo zdravljenje odloženo zaradi nevtropenije, je treba odmerek za naslednje cikluse zmanjšati za 20 % na 0,60 mg/m2/dan (ali ga po potrebi kasneje še dodatno zmanjšati na 0,45 mg/m2/dan).
Odmerke je treba podobno zmanjšati, če se število trombocitov zniža pod 25 x 109/l.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z okvaro ledvic
Monoterapija (karcinom jajčnika in drobnocelični pljučni karcinom)
Z uporabo topotekana pri bolnikih s hudo okvaro ledvične funkcije (z očistkom kreatinina
< 20 ml/min) ni na voljo dovolj izkušenj. Uporaba topotekana pri tej skupini bolnikov ni priporočena
(glejte poglavje 4.4).
Majhno število podatkov, ki so na voljo, kaže, da je treba pri zdravljenju bolnikov z zmerno ledvično okvaro odmerek zmanjšati. Priporočeni odmerek topotekana kot samostojnega zdravila pri zdravljenju bolnic s karcinom jajčnika in bolnikov z drobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki imajo očistek kreatinina med 20 in 39 ml/min je 0,75 mg/m2/dan, pet zaporednih dni.
Kombinirano zdravljenje (karcinom materničnega vratu)
Med kliničnimi študijami zdravljenja raka materničnega vratu je bilo zdravljenje s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom uvedeno le pri bolnicah, ki so imele vrednost kreatinina v serumu manjšo ali enako 1,5 mg/dl. Če med zdravljenjem s kombinacijo topotekan/cisplatin vrednost kreatinina v serumu preseže 1,5 mg/dl, je priporočljivo pregledati navodila za predpisovanje cisplatina glede kakršnega koli navodila glede zmanjšanja odmerka cisplatina ali nadaljevanja zdravljenja. Če se pri bolnicah z rakom materničnega vratu zdravljenje s cisplatinom ukine, za nadaljevanje zdravljenja samo s topotekanom ni zadostnih podatkov.
Bolniki z okvaro jeter
Manjšemu številu bolnikov z jetrno okvaro (z vrednostmi bilirubina v serumu med 1,5 in 10 mg/dl) so intravensko dajali odmerke topotekana 1,5 mg/m2/dan po pet dni na vsake tri tedne. Pri tem so opažali zmanjšan očistek topotekana, vendar ni na voljo dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila za odmerjanje za to skupino bolnikov (glejte poglavje 4.4).
Z uporabo topotekana pri bolnikih, ki imajo zaradi ciroze hudo okvaro jetrne funkcije (z vrednostmi bilirubina v serumu ≥ 10 mg/dl), ni na voljo dovolj izkušenj. Uporaba topotekana pri tej skupini bolnikov ni priporočena (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Zdravilo Potactasol je za intravensko infundiranje po rekonstituciji in redčenju.
Pred uporabo ga je treba rekonstruirati in nato še nadalje razredčiti (glejte poglavje 6.6).
Previdnostni ukrepi pred ravnanjem z zdravilom in njegovo uporabo
Zdravilo mora pripraviti in razredčiti usposobljeno osebje. Zdravilo je treba pripraviti v za to namenjenem prostoru in v aseptičnih pogojih.
Osebje mora nositi ustrezne zaščitne rokavice, očala, haljo in masko. Potrebni so ustrezni previdnostni ukrepi, da bi preprečili naključen stik zdravila z očmi. Če zdravilo pride v oči, jih je treba sprati z veliko količino vode. Potem je potreben pregled pri zdravniku. Če zdravilo pride v stik s kožo, je treba prizadeti predel sprati z veliko količino vode. Po snetju rokavic, si je treba vedno umiti roke. Glejte poglavje 6.6.
Noseče članice osebja ne smejo delati s citotoksičnimi pripravki.
-
huda preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
-
dojenje (glejte poglavje 4.6)
-
huda depresija kostnega mozga že pred začetkom prvega ciklusa, kar je razvidno iz izhodiščnega števila nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali števila trombocitov < 100 x 109/l
Hematološka toksičnost je odvisna od odmerka, zato je treba bolnikom redno pregledovati celotno
krvno sliko, vključno s trombociti (glejte poglavje 4.2).
Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan povzroči hudo mielosupresijo. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o mielosupresiji, ki je povzročila sepso, in o primerih smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.8).
S topotekanom povzročena nevtropenija lahko povzroči nevtropenični kolitis. V kliničnih študijah s topotekanom so poročali o smrtnih izidih zaradi nevtropeničnega kolitisa. Pri bolnikih s povišano telesno temperaturo, nevtropenijo in odgovarjajočo obliko bolečine v trebuhu je treba pomisliti na možnost nevtropeničnega kolitisa.
Med uporabo topotekana so opisani primeri intersticijske bolezni pljuč (IBP), nekateri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Med osnovnimi dejavniki tveganja so anamneza (IBP), pljučna fibroza, pljučni rak, izpostavljenost prsnega koša obsevanju in uporaba pnevmotoksičnih snovi in/ali kolonije stimulirajočih faktorjev. Bolnike je treba kontrolirati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na IBP (npr. kašelj, zvišana telesna temperatura, dispneja in/ali hipoksija); čČe se IBP pojavi na novo in je diagnoza potrjena, je treba zdravljenje s topotekanom prekiniti.
Uporaba samega topotekana in topotekana v kombinaciji s cisplatinom je pogosto povezana s pojavljanjem klinično pomembne trombocitopenije. To je treba upoštevati pri predpisovanju zdravila Potactasol, npr. pri odločanju za zdravljenje bolnikov, pri katerih obstaja večje tveganje za krvavitve tumorja.
Kot je mogoče pričakovati, se bolniki s slabšo telesno zmogljivostjo (performance status, PS > 1) slabše odzivajo na zdravilo, večja pa je tudi pogostnost zapletov, kot so zvišana telesna temperatura, okužbe in sepsa (glejte poglavje 4.8). Pomembno je, da se bolnikova telesna zmogljivost ob začetku zdravljenja natančno oceni in zagotovi, da se ocena PS ne poslabša na 3.
Z uporabo topotekana za zdravljenje bolnikov s hudo okvaro ledvične funkcije (očistek kreatinina
< 20 ml/min) ali s hudo okvaro jetrne funkcije, ki je posledica ciroze (bilirubin v serumu ≥ 10 mg/dl), ni na voljo dovolj izkušenj. Uporaba topotekana pri teh skupinah bolnikov ni priporočena (glejte poglavje 4.2).
Manjšemu številu bolnikov z jetrno okvaro (z vrednostmi bilirubina v serumu med 1,5 in 10 mg/dl) so intravensko dajali topotekan v odmerku 1,5 mg/m2/dan po pet dni na vsake tri tedne. Pri tem so opažali zmanjšan očistek topotekana, vendar ni na voljo dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila za odmerjanje za to skupino bolnikov (glejte poglavje 4.2).
Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar pomeni, da je praktično "brez-natrija".
Farmakokinetičnih študij medsebojnega delovanja in vivo pri ljudeh niso izvedli.
Topotekan ne zavira encimov človeškega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). V populacijski študiji intravenske uporabe zdravila niso zasledili, da bi sočasno dajanje granisetrona, ondansetrona, morfina ali kortikosteroidov pomembneje vplivalo na farmakokinetiko celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).
Pri sočasni uporabi topotekana z drugimi kemoterapevtiki je morda zaradi boljšega prenašanja potrebno zmanjšati odmerek vsakega zdravila. Pri sočasni uporabi s platinovimi spojinami pride do izrazite interakcije, ki je odvisna od zaporedja dajanja zdravil, in sicer od tega, ali bolnik prejme zdravilo s platino na 1. ali 5. dan dajanja topotekana. Če prejme cisplatin ali karboplatin na 1. dan dajanja topotekana, je potrebno zaradi boljšega prenašanja zmanjšati odmerek vsakega od teh zdravil v primerjavi z odmerki, ki jih je mogoče dajati, kadar bolnik prejme zdravilo s platino na 5. dan uporabe topotekana.
Pri dajanju topotekana (0,75 mg/m2/dan 5 zaporednih dni) in cisplatina (60 mg/m2/dan na 1. dan)
13 bolnicam z rakom jajčnika so 5. dan opazili rahlo povečanje vrednosti AUC (za 12%, n = 9) in Cmax (za 23%, n = 11). To povečanje po vsej verjetnosti nima kliničnega pomena.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Predklinične študije so pokazale, da topotekan povzroča smrt in malformacije zarodka oziroma ploda (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan škoduje plodu. Zato je ženske v rodni dobi potrebno opozoriti, da med zdravljenjem s topotekanom ne smejo zanositi.
Kot velja za vsako citotoksično kemoterapijo, je treba bolnikom, ki prejemajo topotekan, svetovati, naj
uporabljajo učinkovito kontracepcijo sami oziroma naj jo uporablja njihov partner.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s topotekanom in še 6 mesecev po končanem zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Moški morajo med zdravljenjem s topotekanom in še 3 mesece po končanem zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijo in ne smejo spočeti otroka.
Nosečnost
Če je topotekan uporabljen med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem s topotekanom, jo je treba opozoriti na možne nevarnosti za plod.
Dojenje
Topotekan je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Čeprav ni znano, ali se topotekan pri človeku izloča v materinem mleku, je treba dojenje na začetku zdravljenja prekiniti.
Plodnost
V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah niso ugotovili učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3). A tako kot druga citotoksična zdravila je tudi topotekan genotoksičen in vpliva na plodnost (tudi na plodnost samcev) ni mogoče izključiti.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Če utrujenost in astenija ne
mineta, je pri vožnji ali upravljanju strojev potrebna previdnost.
V študijah za določitev ustreznega odmerka, v katere je bilo vključenih 523 bolnic s ponovitvijo raka na jajčniku in 631 bolnikov s ponovitvijo drobnoceličnega pljučnega raka, so pokazala, da so toksični učinki, ki omejujejo odmerek topotekana v monoterapiji, hematološki. Toksičnost je bila predvidljiva in reverzibilna. Znakov kumulativne hematološke ali nehematološke toksičnosti niso ugotovili.
Pri kombiniranem zdravljenju raka materničnega vratu s cisplatinom v kliničnih študijah je bil varnostni profil topotekana podoben kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom, je bila celotna hematološka toksičnost manjša kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom, vendar večja kot pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom.
Pri dajanju topotekana v kombinaciji s cisplatinom so opazili dodatne neželene učinke, vendar pa so te neželene učinke opažali tudi pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom in jih ni mogoče pripisati
topotekanu. Za celoten seznam neželenih učinkov, povezanih s cisplatinom, glejte podatke za
predpisovanje cisplatina.
V nadaljevanju je naveden povzetek podatkov o varnosti topotekana kot samostojnega zdravila. Spodaj so navedeni neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in absolutni pogostnosti (vsi
dogodki, o katerih so poročali). Pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < /1.000), zelo redki (< 1/10.000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Zelo pogosti: | okužba |
| Pogosti: | sepsa1 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo pogosti:Pogosti:Pogostnost neznana: | febrilna nevtropenijanevtropenija (glejte Bolezni prebavil, spodaj) trombocitopenijaanemija levkopenija pancitopenijahuda krvavitev (v povezavi s trombocitopenijo) |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Pogosti: | preobčutljivostna reakcija, vključno z izpuščajem |
| Redki: | anafilaktična reakcijaangioedem urtikarija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti: | anoreksija (ki je lahko huda) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Redki: | intersticijska bolezen pljuč (nekateri primeri s smrtnim izidom) |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti: | navzea, bruhanje in driska (vsi so lahko hudi), zaprtjebolečine v trebuhu2 vnetje ustne sluznice |
| Pogostnost neznana | gastrointestinalna perforacija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti: | hiperbilirubinemija |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti: | alopecija |
| Pogosti: | srbenje |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti: | zvišana telesna temperatura astenijautrujenost |
| Pogosti: | splošno slabo počutje |
| Zelo redki: | ekstravazacija3 |
| Pogostnost neznana | vnetje sluznice |
1 Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.4).
2 O nevtropeničnem kolitisu, vključno z nevtropeničnim kolitisom s smrtnim izidom, so poročali kot o
zapletu s topotekanom povzročene nevtropenije (glejte poglavje 4.4).
3 Reakcije so bile blage, specifično zdravljenje pa običajno ni bilo potrebno.
Zgoraj navedeni neželeni dogodki so lahko pogostejši pri bolnikih s slabšo telesno zmogljivostjo (glejte poglavje 4.4).
V nadaljevanju navedena pogostnost hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov se nanaša na
poročila o neželenih učinkih, ki so bili ali bi lahko bili povezani z zdravljenjem s topotekanom.
Hematološki
Nevtropenija: Med prvim ciklusom zdravljenja je imelo 55 % bolnikov hudo obliko nevtropenije (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), ki je pri 20 % bolnikov trajala najmanj sedem dni, pri 77% pa ves čas (v39 % ciklusov zdravljenja). Ob hudi nevtropeniji so med prvim ciklusom zdravljenja pri 16 % bolnikov opazili zvišano telesno temperaturo ali okužbo, 23 % bolnikov pa je imelo takšne neželene učinke ves čas (v 6 % ciklusov zdravljenja). Mediana časa do začetka hude nevtropenije je bila devet dni, mediana trajanja nevtropenije pa sedem dni. Huda nevtropenija je pri 11 % vseh ciklusov zdravljenja trajala več kot sedem dni. 11 % vseh bolnikov (v 4% ciklusov zdravljenja), ki so se zdravili v kliničnih študijah (vključno z bolniki s hudo nevtropenijo in s tistimi, pri katerih se huda nevtropenija ni pojavila), je imelo zvišano telesno temperaturo, pri 26 % (v 9% ciklusov zdravljenja) pa so se pojavile okužbe. Poleg tega je pri 5 % vseh zdravljenih bolnikov (v 1% ciklusov zdravljenja) prišlo do sepse (glejte poglavje 4.4).
Trombocitopenija: Huda oblika (število trombocitov < 25 x 109/l) se je razvila pri 25 % bolnikov (v 8% ciklusov zdravljenja), zmerna (število trombocitov med 25,0 in50,0 x 109/l) pa pri 25 % bolnikov (v 15% ciklusov zdravljenja). Mediana časa do pojava hude trombocitopenije je bila 15. dan, mediana trajanja trombocitopenije pa pet dni. V 4 % ciklusov zdravljenja so bolniki prejeli transfuzije trombocitov. Poročila o resnih zapletih, povezanih s trombocitopenijo, vključno s smrtnimi primeri zaradi tumorske krvavitve, so bila redka.
Anemija: Zmerna do huda oblika (Hb ≤ 8,0 g/dl) se je razvila pri 37 % bolnikov (v 14 % ciklusov zdravljenja). 52 % bolnikov je prejelo transfuzijo eritrocitov (v 21 % ciklusov zdravljenja).
Nehematološki
Pogostejši nehematološki učinki so bile gastrointestinalne težave, kot so navzea (52 %), bruhanje (32 %), driska (18 %), zaprtje (9 %) in vnetje ustne sluznice (14 %). Hude oblike (3. ali 4. stopnje) motenj so ugotavljali z naslednjimi pogostnostmi: navzea (4 %), bruhanje (3 %), driska (2 %) in vnetje ustne sluznice (1 %).
4 % bolnikov je imelo blage bolečine v trebuhu.
Pri bolnikih, ki so prejemali topotekan, so v približno 25 % opazili utrujenost, v 16 % pa astenijo. Huda oblika (3. ali 4. stopnje) tako utrujenosti kot astenije se je pojavljala s pogostnostjo 3 %.
Popolna ali izrazita alopecija se je pojavila pri 30 % bolnikov, delna pa pri 15 % bolnikov.
Drugi močno izraženi neželeni dogodki, ki so jih ocenili kot posledico ali možno posledico zdravljenja s topotekanom, so bili anoreksija (12 %), splošno slabo počutje (3 %) in hiperbilirubinemija (1 %).
O preobčutljivostnih reakcijah, vključno z izpuščajem, urtikarijo, angioedemom in anafilaktičnimi reakcijami so poročali redko. V kliničnimi študijah so o izpuščaju poročali pri 4 % bolnikov, o srbenju pa pri 1,5 % bolnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
O prevelikem odmerjanju so poročali pri bolnikih, ki so prejemali topotekan intravensko (do 10-kratni priporočeni odmerek) in topotekan v kapsulah (do 5-kratni priporočeni odmerek). Znaki in simptomi, ki so jih opažali po prevelikem odmerjanju, so bili v skladu z znanimi neželenimi učinki topotekana (glejte poglavje 4.8). Primarna zapleta prevelikega odmerjanja sta supresija kostnega mozga in vnetje ustne sluznice. Poleg tega so poročali o zvišanih vrednostih jetrnih encimov v primeru prevelikega odmerjanja z intravensko danim topotekanom.
Antidota za preveliko odmerjanje s topotekanom ni. Nadaljnja obravnava naj poteka v skladu s
kliničnimi indikacijami oziroma priporočili nacionalnega centra za zastrupitve, kjer so na voljo.
Farmakološke lastnosti - Potactasol 4 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), rastlinski alkaloidi in druge naravne učinkovine (zaviralci mitoze), oznaka ATC: L01CE01
Mehanizem delovanja
Protitumorsko delovanje topotekana vključuje zaviranje encima topoizomeraze I. Ta encim je tesno povezan s podvojevanjem DNA in odpravlja torzijsko napetost, ki se pojavlja pred napredujočimi replikacijskimi vilicami. Topotekan zavira topoizomerazo I tako, da stabilizira kovalentni kompleks tega encima in enojne verige DNA, ki je vmesni produkt katalitičnega mehanizma. Celična posledica zaviranja topoizomeraze I s topotekanom je nastanek prekinitev na enojni verigi DNA, vezani na beljakovino.
Klinična učinkovitost in varnost
Ponovitev raka jajčnikov
Opravljena je bila primerjalna študija delovanja topotekana in paklitaksela pri bolnicah z rakom jajčnika, ki so jih pred tem zdravili s kemoterapijo s platinovimi spojinami (n = 112 oziroma 114). Stopnja odzivnosti na zdravljenje (95-odstotni interval zaupanja) je znašala 20,5 % (13 %, 28 %)
oziroma 14 % (8 %, 20 %), mediana časa do napredovanja pa 19 tednov za topotekan in 15 tednov za paklitaksel (razmerje ogroženosti 0,7 [0,6, 1,0]). Mediana časa celokupnega preživetja je bila
62 tednov pri uporabi topotekana in 53 tednov pri zdravljenju s paklitakselom (razmerje ogroženosti 0,9 [0,6, 1,3]).
Stopnja odziva na zdravilo za celoten program študij raka na jajčnikih (n = 392, pri bolnicah, ki so se pred tem zdravile s cisplatinom ali cisplatinom in paklitakselom) je bila 16 %. Mediana časa do odziva je v kliničnih študijah znašala od 7,6 do 11,6 tedna. Pri bolnicah, ki se jim je bolezen po zdravljenju s cisplatinom ponovila v roku 3 mesecev ali ki se niso odzvale na zdravilo (n = 186), je bila stopnja odziva 10 %.
Pri vrednotenju teh podatkov je treba upoštevati vsa dejstva o varnosti zdravila, zlasti pomembne oblike hematološke toksičnosti (glejte poglavje 4.8).
Izvedena je bila še dodatna, retrospektivna analiza podatkov, pridobljenih pri 523 bolnicah, pri katerih se je rak na jajčnikih ponovil. Skupno so zasledili 87 popolnih ali delnih odzivov, od katerih se jih je 13 pojavilo v 5. ali 6. ciklusu, 3 pa v poznejših ciklusih. Od bolnic, ki so prejele več kot 6 ciklusov zdravljenja, jih je 91 % dokončalo študijo, kot je bilo predvideno, ali pa so jih zdravili, dokler bolezen ni napredovala. Le 3 % bolnic je udeležbo v raziskavi prekinilo zaradi neželenih dogodkov.
Ponovitev drobnoceličnega pljučnega raka
V študiji faze III (Študija 478) so primerjali zdravljenje s peroralnim topotekanom v kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo (NPO) (n = 71) in NPO samo (n = 70). Študija je bila opravljena pri bolnikih, pri katerih je po zdravljenju prve linije prišlo do ponovitve (mediana časa do napredovanja od zdravljenja prve linije: 84 dni za peroralni topotekan in NPO, 90 dni za samo NPO) in pri katerih zdravljenje z intravensko obliko kemoterapije ni bilo primerno. Celotno preživetje v skupini, ki je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupini, ki je bila deležna le NPO (vrednost p za log-rang = 0,0104). Nekorigirano razmerje ogroženosti med skupino s peroralnim topotekanom in NPO ter skupino s samo NPO je bilo 0,64 (95-odstotni IZ: 0,45, 0,90).
Mediana časa preživetja v skupini, ki je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupni, ki je bila deležna le NPO (vrednost p = 0,0104).
Samonavedbe bolnikov o simptomih, pri katerih je bila uporabljena neslepljena ocena, so pokazale dosleden trend k ugodnim spremembam simptomov s peroralnim topotekanom in NPO.
Za oceno učinkovitosti peroralnega topotekana v primerjavi z intravenskim topotekanom pri bolnikih, pri katerih je prišlo do ponovitve ≥ 90 dni po koncu ene predhodne sheme kemoterapije, so izvedli eno študijo faze II (Študija 065) in eno študijo faze III (Študija 396) (glejte preglednico 1). Na podlagi neslepljene ocene lestvice simptomov po navedbi bolnikov samih sta peroralni in intravenski topotekan v obeh navedenih študijah pri bolnikih s ponovitvijo dovzetnega drobnoceličnega pljučnega raka dosegla podobno ublažitev simptomov.
Preglednica 1. Povzetek preživetja, deleža odziva in časa do napredovanja pri bolnikih z drobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih s peroralnim oziroma intravenskim topotekanom
| Študija 065 | Študija 396 | |||||
| peroralni topotekan | intravenski topotekan | peroralni topotekan | intravenski topotekan | |||
| (n = 52) | (n = 54) | (n = 153) | (n = 151) | |||
| Mediano preživetje (tedni) | 32,3 | 25,1 | 33,0 | 35,0 | ||
| (95-odstotni IZ) | (26,3, 40,9) | (21,1, 33,0) | (29,1, 42,4) | (31,0, 37,1) | ||
| Razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7, 1,11) | ||||
| Delež odziva (%) | 23,1 | 14,8 | 18,3 | 21,9 | ||
| (95-odstotni IZ) | (11,6, 34,5) | (5,3, 24,3) | (12,2, 24,4) | (15,3, 28,5) | ||
| Razlika v deležu odziva (95-odstotni IZ) | 8,3 (-6,6, 23,1) | -3,6 (-12,6, 5,5) | ||||
| Mediani čas donapredovanja (tedni) | 14,9 | 13,1 | 11,9 | 14,6 | ||
| (95-odstotni IZ) | (8,3, 21,3) | (11,6, 18,3) | (9,7, 14,1) | (13,3, 18,9) | ||
| Razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ) | 0,90 (0,60, 1,35) | 1,21 (0,96, 1,53) | ||||
n = celotno število zdravljenih bolnikov IZ = interval zaupanja
V drugi randomizirani študiji faze III so primerjali intravenski topotekan s ciklofosfamidom, doksorubicinom in vinkristinom (CAV). Pri bolnikih s ponovitvijo dovzetnega drobnoceličnega pljučnega raka je bil celoten odstotek odziva na topotekan 24,3 %, na kombinacijo CAV pa 18,3 %. Mediana časa do napredovanja je bila v obeh skupinah podobna, in sicer pri topotekanu 13,3 tedna, pri kombinaciji CAV pa 12,3 tedna. Mediana časa preživetja bolnikov v skupini, ki je prejemala topotekan, je bila 25,0 tedna, v skupini, ki je prejemala kombinacijo CAV pa 24,7 tedna. Razmerje ogroženosti za preživetje z intravenskim topotekanom relativno glede na kombinacijo CAV je bilo 1,04 (95-odstotni IZ: 0,78–1,40).
Odstotek odziva na topotekan po združenih podatkih programa zdravljenja drobnoceličnega pljučnega raka (n = 480) pri bolnikih s ponovitvijo bolezni, ki je bila dovzetna za zdravljenje prve linije, je bil 20,2 %. Mediana časa preživetja je bila 30,3 tedna (95-odstotni interval zaupanja: 27,6; 33,4).
V skupini bolnikov z neodzivnim drobnoceličnim pljučnim rakom (pri katerih ni prišlo do odziva na zdravljenje prve linije) je bil odziv na topotekan 4,0-odstoten.
Karcinom materničnega vratu
V randomizirani primerjalni študiji faze III, ki jo je izvedla ginekološka onkološka skupina (študija GOG 0179), so primerjali topotekan in cisplatin (n = 147) s cisplatinom samim (n = 146) pri zdravljenju histološko potrjenega persistentnega rekurentnega karcinoma materničnega vratu ali karcinoma materničnega vratu v stadiju IVB, kjer kurativno zdravljenje s kirurškim posegom in/ali obsevanjem ni bilo primerno. Po prilagajanju na vmesno analizo je kombinacija topotekana in cisplatina dosegla statistično značilno boljše celokupno preživetje v primerjavi z zdravljenjem s samim cisplatinom (log-rank p = 0,033).
Preglednica 2: Rezultati študije GOG-0179
| Vključene bolnice (ITT populacija) | |||
| cisplatin 50 mg/m2na 1. dan vsakih 21 dni | cisplatin50 mg/m2 na 1. dan + topotekan0,75 mg/m2 na1.-3. dan vsakih21 dni | ||
| Preživetje (meseci) | (n = 146) | (n = 147) | |
| Mediana vrednost (95-odstotni IZ) | 6,5 (5,8, 8,8) | 9,4 (7,9, 11,9) | |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) | 0,76 (0,59-0,98) | ||
| Log rank p- vrednost | 0,033 | ||
| Bolniki brez predhodne cisplatinske kemoradioterapije | |||
| cisplatin | topotekan/cisplatin | ||
| Preživetje (meseci) | (n = 46) | (n = 44) | |
| Mediana vrednost(95-odstotni IZ) | 8,8 (6,4, 11,5) | 15,7 (11,9, 17,7) | |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) | 0,51 (0,31, 0,82) | ||
| Bolniki s predhodno cisplatinsko kemoradioterapijo | |||
| cisplatin | topotekan/cisplatin | ||
| Preživetje (meseci) | (n = 72) | (n = 69) | |
| Mediana vrednost (95-odstotni IZ) | 5,9 (4,7, 8,8) | 7,9 (5,5, 10,9) | |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) | 0,85 (0,59, 1,21) | ||
Pri bolnicah (n = 39) s ponovitvijo v 180 dneh po kemoradioterapiji s cisplatinom je bila mediana preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 4,6 meseca (95-odstotni IZ: 2,6, 6,1), v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 4,5 meseca (95-odstotni IZ: 2,9, 9,6), razmerje ogroženosti 1,15 (0,59, 2,23). Pri bolnicah (n = 102) s ponovitvijo po 180 dneh je bila mediana preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 9,9 meseca (95-odstotni IZ: 7, 12,6) v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 6,3 meseca (95-odstotni IZ: 4,9, 9,5), razmerje ogroženosti 0,75 (0,49, 1,16).
Pediatrična populacija
Topotekan so proučevali tudi pri pediatrični populaciji, vendar je podatkov o učinkovitosti in varnosti
pri tej skupini bolnikov malo.
V odprti študiji pri otrocih (n = 108, razpon starosti: od dojenčka do 16 let) z rekurentnim ali progresivnim solidnim tumorjem so otroci topotekan prejemali v začetnem odmerku 2,0 mg/m2 v obliki 30-minutne infuzije 5 dni. Zdravljenje se je ponavljalo vsake 3 tedne in je trajalo do 1 leta, odvisno od odziva na zdravljenje. Vključene so bile naslednje vrste tumorjev: Ewingov sarkom/primitivni nevroektodermalni tumor, nevroblastom, osteoblastom in rabdomiosarkom.
Protitumorsko delovanje je bilo dokazano predvsem pri bolnikih z nevroblastomom. Pri otrocih z rekurentnimi in neodzivnimi solidnimi tumorji je bila toksičnost topotekana podobna toksičnosti, ki so jo že prej opažali pri odraslih bolnikih. V tej študiji je šestinštirideset (43 %) bolnikov v 192 ciklusih (42,1 %) prejelo G-CSF, petinšestdeset (60 %) bolnikov je v 139 ciklusih (30,5 %) prejelo transfuzijo
eritrocitov, petdeset (46 %) bolnikov pa v 159 ciklusih (34,9 %) transfuzijo trombocitov. Pri pediatričnih bolnikih z neodzivnimi solidnimi tumorji je bil v farmakokinetični študiji na osnovi od odmerka pogojene toksičnosti (mielosupresije) določen največji odmerek, ki so ga bolniki še prenašali, 2,0 mg/m2/dan pri uporabi G-CSF in 1,4 mg/m2/dan brez uporabe G-CSF (glejte poglavje 5.2).
Porazdelitev
Ugotovili so, da je plazemski očistek topotekana po intravenskem odmerjanju s 30-minutno infuzijo v odmerku 0,5−1,5 mg/m2 5 zaporednih dni visok, in sicer 62 l/h (s standardno deviacijo 22), kar pomeni približno 2/3 pretoka krvi skozi jetra. Topotekan ima tudi velik volumen porazdelitve, približno 132 l (s standardno deviacijo 57), in sorazmerno kratko razpolovno dobo, 2-3 ure.
Primerjava farmakokinetičnih parametrov ni pokazala, da bi se farmakokinetika topotekana v 5 dneh uporabe spreminjala. Površina pod krivuljo je naraščala približno sorazmerno z velikostjo odmerka. Med vsakodnevno uporabo se topotekan kopiči le malo ali sploh ne. Prav tako ni znakov, da bi se farmakokinetika spremenila po večkratnem odmerjanju. Predklinične študije kažejo, da se topotekan le malo veže na beljakovine v plazmi (35 %), precej enakomerno pa se razporedi med krvnimi celicami in plazmo.
Biotransformacija
Izločanje topotekana je pri človeku le delno raziskano. Glavna pot razgradnje je hidroliza laktonskega obroča, s katero nastane karboksilat z odprtim obročem.
Presnova predstavlja < 10% izločanja topotekana. Presnovek N-desmetil (za katerega so v celičnem testu dokazali, da ima podobno ali manjšo aktivnost kot matična učinkovina) so odkrili v urinu, plazmi in blatu. Tako za celotni topotekan kot za topotekan lakton je srednje razmerje med vrednostima AUC presnovka in matične učinkovine manjše od 10 %. V urinu so odkrili O-glukuronidacijski presnovek topotekana in N-desmetil topotekan.
Izločanje
Celokupno izločanje s topotekanom povezanih snovi po petih dnevnih odmerkih topotekana je bilo od 71 do 76 % intravensko prejetega odmerka. Z urinom se izloči približno 51 % celotnega topotekana in 3 % N-desmetil topotekana. Ocenjeno je, da se z blatom izloči 18% celotnega topotekana in 1,7 %
N-desmetil topotekana. Presnovek N-desmetil predstavlja v povprečju manj kot 7 % (od 4 do 9 %) vseh s topotekanom povezanih snovi prisotnih v urinu in blatu. Topotekan-O-glukuronid in N-desmetil topotekan-O-glukuronid v urinu predstavljata manj kot 2,0 %.
V raziskavi in vitro, v kateri so uporabili mikrosome človeških jeter, so opazili nastanek majhne količine N-demetiliranega topotekana. Topotekan in vitro pri človeku ni zaviral delovanja
encimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ali CYP4A).
Prav tako ni zaviral citosolskih encimov dihidropirimidin- in ksantin-oksidaze pri človeku.
Pri dajanju v kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan od 1. do 5. dan) je bil 5. dan očistek topotekana v primerjavi s 1. dnem manjši (19,1 l/uro/m2 v primerjavi z 21,3 l/uro/m2 [n = 9]) (glejte poglavje 4.5).
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Plazemski očistek pri bolnikih z jetrno okvaro (bilirubin v serumu med 1,5 in 10 mg/dl) se je v primerjavi s kontrolno skupino znižal na približno 67 %. Razpolovna doba topotekana se je podaljšala za 30 %, volumen porazdelitve pa se ni bistveno spremenil. Plazemski očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike) se je pri teh bolnikih v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal le za približno 10 %.
Okvara ledvic
Plazemski očistek pri bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina 41−60 ml/min) se je v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal na približno 67 %. Volumen porazdelitve je bil malo manjši, zato se je razpolovna doba podaljšala le za 14 %. Pri bolnikih z zmerno hudo okvaro ledvic se je plazemski očistek zmanjšal na 34 % vrednosti pri bolnikih v kontrolni skupini. Srednja razpolovna doba se je z 1,9 ure podaljšala na 4,9 ure.
Starost/telesna masa
V populacijski študiji številni dejavniki, med drugim starost, telesna masa in ascites, niso značilno vplivali na očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko topotekana, ki so ga dajali v obliki 30-minutne infuzije 5 dni, so ovrednotili v dveh študijah. V eni študiji so otroci (stari od 2 do 12 let, n = 18), mladostniki (stari od 12 do 16 let, n = 9) in mlajši odrasli (stari od 16 do 21 let, n = 9) z neodzivnim solidnim tumorjem prejemali odmerek od 1,4 do 2,4 mg/m2. V drugi študiji so otroci (n = 8), mladostniki (n = 3) in mlajši odrasli (n = 3) z levkemijo prejemali odmerek od 2,0 do 5,2 mg/m2. V teh študijah ni bilo zaznati očitnih razlik v farmakokinetiki topotekana pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih s solidnim tumorjem ali levkemijo, vendar pa je podatkov premalo, da bi lahko podali definitivne zaključke.
Farmacevtski podatki - Potactasol 4 mg
manitol (E421) vinska kislina (E334) natrijev hidroksid
klorovodikova kislina (E507)
Zdravila ne smete mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Viale 4 leta
Rekonstituirane in razredčene raztopine
Kemična in fizikalna stabilnost koncentrata je dokazana za 24 ur pri temperaturi 25 ± 2°C v normalnih svetlobnih razmerah in za 24 ur pri temperaturi od 2°C do 8°C, če je zdravilo zaščiteno pred svetlobo.
Kemična in fizikalna stabilnost raztopine po redčenju koncentrata z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za infundiranje ali glukozo 50 mg/ml (5 %) raztopino za infundiranj je dokazana za
4 ure pri temperaturi 25 ± 2 °C v normalnih svetlobnih razmerah. Koncentrati, ki so bili testirani, so bili shranjenih pri temperaturi 25 ± 2 °C za 12 ur in 24 ur in potem razredčeni.
Z mikrobiološkega stališča je zdravilo treba uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2°C do 8°C, razen če je bila priprava/redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Potactosol 1 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Steklene viale (5 ml) iz brezbarvnega stekla tipa I s sivim brombutilnim zamaškom in aluminijsko
zaporo s plastično snemno zaporko vsebujejo 1 mg topotekana.
Potactosol 4 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Steklene viale (8 ml) iz brezbarvnega stekla tipa I s sivim brombutilnim zamaškom in
aluminijsko zaporo s plastično snemno zaporko vsebujejo 4 mg topotekana. Viale so lahko obdane z zaščitnim ovojem ali so brez njega.
Zdravilo Potactasol je na voljo v škatlah, ki vsebujejo 1 vialo.
Potactosol 1 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Zdravilo Potactasol 1 mg viale morate rekonstituirati z 1,1 ml vode za injekcije. Ker vsebuje zdravilo Potactasol 10% prebitek, ima nastala bledo rumena raztopina koncentracijo 1 mg topotekana na ml. Ustrezno količino tako pripravljene raztopine morate še dodatno redčiti z natrijevim kloridom
9 mg/ml (0,9%) raztopino za infundiranje ali s 5-odstotno (m/v) glukozo, da nastane končna raztopina s koncentracijo med 25 in 50 mikrogramov/ml.
Potactosol 4 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Vsebino viale z zdravilom Potactasol 4 mg je treba rekonstituirati s 4 ml vode za injekcije. Bistri koncentrat je bledo rumene barve in vsebuje 1 mg topotekana na mililiter.
Ustrezno količino tako pripravljene raztopine je treba še dodatno razredčiti bodisi z 0,9-odstotno raztopino natrijevega klorida (9 mg/ml)ali s 5-odstotno (m/v) raztopino glukoze, da nastane končni pripravek s koncentracijo med 25 in 50 mikrogramov/ml.
Pri tem je treba upoštevati običajne postopke za ustrezno ravnanje z zdravili proti raku in njihovo
odstranjevanje, in sicer:
-
Osebje mora biti ustrezno izurjeno za rekonstitucijo in redčenje zdravila.
-
Pri rokovanju z zdravilom ne smejo sodelovati nosečnice.
-
Osebje, ki pripravlja zdravilo, mora med rekonstitucijo in redčenjem nositi zaščitna oblačila, masko, zaščitna očala in rokavice.
-
Ob nehotenem stiku zdravila s kožo ali z očmi jih je treba takoj sprati z veliko količino vode..
-
Vso opremo za dajanje zdravila ali čiščenje, vključno z rokavicami, je treba dati v vreče za
odlaganje zelo tveganih odpadkov za upepelitev pri visoki temperaturi.