Ocrevus 920 mg raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ocrevus 920 mg
Zdravilo Ocrevus je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivnimi oblikami multiple skleroze (RMS), ki imajo klinično ali s slikovno diagnostiko opredeljeno aktivno bolezen (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Ocrevus je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjo primarno progresivno multiplo sklerozo (PPMS) glede na trajanje bolezni in stopnjo prizadetosti ter s slikovno diagnostiko opredeljenimi značilnostmi vnetne aktivnosti (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje morajo začeti in nadzorovati usposobljeni zdravniki z izkušnjami pri odkrivanju in zdravljenju nevroloških stanj. Med prvim dajanjem je treba bolnika klinično opazovati z ustrezno medicinsko podporo, potrebno za obvladanje hudih reakcij, kot so na primer resne z injiciranjem povezane reakcije, preobčutljivostne reakcije in/ali anafilaktične reakcije (glejte poglavje 4.4).
Premedikacija za reakcije, povezane z injiciranjem
Neposredno pred vsakim injiciranjem okrelizumaba je treba za zmanjšanje tveganja lokalnih ali sistemskih z injiciranjem povezanih reakcij uporabiti naslednji dve zdravili za premedikacijo:
- 20 mg peroralnega deksametazona (ali ekvivalenta),
- peroralen antihistaminik (npr. desloratadin ali ekvivalent).
Poleg tega pride neposredno pred vsakim dajanjem v poštev tudi premedikacija z antipiretikom (npr. s paracetamolom).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 920 mg na 6 mesecev.
Začetnega odmerka ali nadaljnjih odmerkov ni treba razdeliti v ločene injekcije.
Med posameznimi odmerki okrelizumaba je treba ohranjati presledek vsaj 5 mesecev.
Prenehanje injiciranja ali zdravljenja v primeru reakcij, povezanih z injiciranjem
Življenjsko ogrožajoče z injiciranjem povezane reakcije
Če se pojavijo znaki življenjsko ogrožajoče z injiciranjem povezane reakcije, je treba injiciranje nemudoma prekiniti in bolnika ustrezno zdraviti, zdravljenje pa je treba pri takšnih bolnikih trajno prenehati (glejte poglavje 4.3).
Hude z injiciranjem povezane reakcije
Če se bolniku pojavi huda z injiciranjem povezana reakcija, je treba injiciranje nemudoma prekiniti in bolnika simptomatsko zdraviti. Injiciranje se lahko dokonča, šele ko vsi simptomi minejo (glejte poglavje 4.4).
Zapozneli ali izpuščeni odmerki
V primeru izpuščenega injiciranja je treba zdravilo uporabiti čim prej; ne čakajte do naslednjega načrtovanega odmerka. Med odmerki je treba ohranjati presledek 6 mesecev (oz. vsaj 5 mesecev).
Posebne populacije
Odrasli, starejši od 55 let
Na podlagi maloštevilnih razpoložljivih podatkov za intravenski okrelizumab (glejte poglavji 5.1 in 5.2) bolnikom po 55. letu starosti odmerjanja ni treba prilagoditi. Bolniki, vključeni v potekajoča klinična preskušanja, tudi po dopolnjenem 55. letu še naprej prejemajo odmerek 600 mg intravenskega okrelizumaba na šest mesecev. Uporaba subkutanega okrelizumaba ni raziskana pri bolnikih, starejših od 65 let.
Okvara ledvic
Varnost in učinkovitost okrelizumaba pri bolnikih z okvaro ledvic nista formalno raziskani. V klinična preskušanja so bili vključeni bolniki z blago okvaro ledvic. Izkušenj pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic ni. Okrelizumab je monoklonsko protitelo, ki se odstrani s katabolizmom (tj. z razgradnjo v peptide in aminokisline), zato ni pričakovati, da bi bilo bolnikom z okvaro ledvic odmerek treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost okrelizumaba pri bolnikih z okvaro jeter nista formalno raziskani. V klinična preskušanja so bili vključeni bolniki z blago okvaro jeter. Izkušenj pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter ni. Okrelizumab je monoklonsko protitelo, ki se odstrani s katabolizmom (ne s presnovo v jetrih), zato ni pričakovati, da bi bilo bolnikom z okvaro jeter odmerek treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost okrelizumaba pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Ocrevus 920 mg raztopina za injiciranje ni namenjeno za intravensko uporabo in ga je treba vedno dajati s subkutano injekcijo s strani zdravstvenega delavca.
Pomembno je preveriti označevanje zdravila in tako zagotoviti, da bolnik prejme pravilno obliko (intravensko ali subkutano) in po pravi poti, kot je predpisano.
Bolniki lahko začnejo zdravljenje z intravenskim ali subkutanim okrelizumabom. Bolniki, ki trenutno prejemajo intravenski okrelizumab, lahko nadaljujejo zdravljenje z intravenskim okrelizumabom ali preidejo na zdravilo Ocrevus 920 mg raztopina za injiciranje.
Odmerek 920 mg je treba injicirati subkutano v trebuh v približno 10 minutah. Priporočljivo je uporabiti komplet za subkutano infundiranje (npr. s krilci/metuljčkom). Preostale zadržane količine v kompletu za subkutano infundiranje se ne sme dati bolniku.
Zdravilo je treba injicirati na trebuhu, ne sme pa se uporabiti predela 5 cm okrog popka. Injekcij se ne sme nikdar dajati v predele, kjer je koža pordela, podpluta, občutljiva, zatrdela ali kjer so na njej znamenja ali brazgotine.
Raztopino za injiciranje zdravila Ocrevus mora vedno dati zdravstveni delavec. Po začetnem odmerku je priporočljivo bolnika nadzorovati vsaj še eno uro po injiciranju, kjer je na voljo ustrezna medicinska podpora za obvladanje hudih reakcij, kot so z injiciranjem povezane reakcije. O potrebi po nadzoru po injiciranju nadaljnjih odmerkov mora presoditi lečeči zdravnik (glejte poglavje 4.4).
Za navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Z injiciranjem povezane reakcije
Zdravljenje s subkutanim okrelizumabom lahko spremljajo z injiciranjem povezane reakcije, ki so morda povezane s sproščanjem citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Zdravniki morajo bolnike opozoriti, da se lahko med injiciranjem zdravila ali v 24 urah po njegovi uporabi pojavijo z injiciranjem povezane reakcije. O simptomih takšnih reakcij so pogosteje poročali pri prvem injiciranju. Te reakcije so lahko lokalne ali sistemske. Med pogostimi simptomi lokalnih z injiciranjem povezanih reakcij na mestu injiciranja so eritem, bolečina, oteklina in srbenje, med pogostimi simptomi sistemskih z injiciranjem povezanih reakcij pa sta glavobol in navzea (glejte poglavje 4.8).
Za zmanjšanje tveganja za reakcije, povezane z injiciranjem, morajo bolniki neposredno pred injiciranjem zdravila dobiti premedikacijo (glejte poglavje 4.2). Po prvem odmerku je treba bolnike vsaj eno uro opazovati glede simptomov hude z injiciranjem povezane reakcije. Pri uporabi začetnega odmerka zdravila mora biti na voljo vse potrebno za obvladanje hudih z injiciranjem povezanih reakcij, preobčutljivostnih reakcij in/ali anafilaktičnih reakcij. O potrebi po nadzoru po injiciranju nadaljnjih odmerkov mora presoditi lečeči zdravnik. Če se z injiciranjem povezane reakcije pojavijo, jih je mogoče obvladati s simptomatskim zdravljenjem.
Če se pojavijo znaki življenjsko ogrožajoče z injiciranjem povezane reakcije, je treba injiciranje nemudoma prekiniti in bolnika ustrezno zdraviti, zdravljenje z okrelizumabom pa je treba pri takšnih bolnikih trajno prenehati. Če se bolniku pojavi huda z injiciranjem povezana reakcija, je treba injiciranje nemudoma prekiniti in bolnika simptomatsko zdraviti. Injiciranje se lahko dokonča, šele ko vsi simptomi minejo.
Pri intravenskem okrelizumabu lahko pride do reakcij, povezanih z infuzijo, ki so morda posledica sproščanja citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Z infuzijo povezane reakcije reakcije se lahko pokažejo kot srbenje, izpuščaj, urtikarija, eritem, draženje žrela, orofaringealna bolečina, dispneja, edem žrela ali grla, zardevanje, hipotenzija, zvišana telesna temperatura, utrujenost, glavobol, omotica, navzea, tahikardija in anafilaksija. Med uporabo intravenskega okrelizumaba so bile opisane resne z infuzijo povezane reakcije, ki so v nekaterih primerih zahtevale sprejem v bolnišnico.
Preobčutljivost se po simptomih lahko klinično ne razlikuje od reakcij, povezanih z injiciranjem ali infundiranjem zdravila. V primeru suma na preobčutljivostno reakcijo je treba injiciranje nemudoma in trajno končati (glejte "Preobčutljivostne reakcije", spodaj).
Preobčutljivostne reakcije
Pojavi se lahko preobčutljivostna reakcija (akutna alergijska reakcija na zdravilo). Akutne preobčutljivostne reakcije tipa 1 (posredovane z IgE) se lahko klinično ne razlikujejo od simptomov z injiciranjem povezanih reakcij.
Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo med katerim koli dajanjem, a praviloma ne med prvim. Če se pri poznejših dajanjih pojavijo hujši simptomi, kot jih je bolnik imel prej, ali se pojavijo novi hudi simptomi, je treba pomisliti na možnost, da gre za preobčutljivostno reakcijo. S tem zdravilom se ne sme zdraviti bolnikov, ki imajo znano z IgE posredovano preobčutljivost na okrelizumab ali katero koli pomožno snov (glejte poglavje 4.3).
Okužbe
Pri bolnikih z aktivno okužbo je treba uporabo okrelizumaba odložiti, dokler okužba ne mine.
Pred uporabo zdravila je priporočljivo preveriti bolnikovo imunsko stanje, saj se imunsko zelo oslabelih bolnikov (npr. z limfopenijo, nevtropenijo, hipogamaglobulinemijo) ne sme zdraviti (glejte poglavji 4.3 in 4.8).
Celotni delež bolnikov, ki se jim je pojavila resna okužba v študijah z intravenskim okrelizumabom, je bil podoben kot s primerjalnimi zdravili (glejte poglavje 4.8). Pogostnost okužb 4. stopnje (življenjsko ogrožajočih) in 5. stopnje (s smrtnim izidom) je bila v vseh terapevtskih skupinah majhna, a je bila pri PPMS z intravenskim okrelizumabom večja kot s placebom tako za življenjsko ogrožajoče okužbe (1,6 % v primerjavi z 0,4 %) kot za tiste s smrtnim izidom (0,6 % v primerjavi z 0 %). Vse življenjsko ogrožajoče okužbe so minile brez prenehanja uporabe okrelizumaba.
Pri bolnikih s PPMS, ki imajo težave s požiranjem, obstaja večje tveganje za aspiracijsko pljučnico. Zdravljenje z okrelizumabom lahko tem bolnikom dodatno poveča tveganje za pljučnico. Zdravniki morajo pri bolnikih s pljučnico nemudoma ukrepati.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Zelo redko so opažali okužbo z virusom John Cunningham (JCV) s posledično PML pri bolnikih, zdravljenih s protitelesi proti CD20, vključno z okrelizumabom, ter večinoma v povezavi z dejavniki tveganja (populacija bolnikov npr. z limfopenijo, višjo starostjo, politerapijo z imunosupresivi).
Zdravniki morajo biti pozorni na zgodnje znake in simptome PML, ki lahko obsegajo katere koli novonastale nevrološke znake ali simptome ali njihovo poslabšanje, ker so lahko podobni multipli sklerozi.
V primeru suma na PML je treba uporabo okrelizumaba zadržati. Razmisliti je treba o ovrednotenju, vključno s magnetnoresonančnimi posnetki, po možnosti s kontrastom (v primerjavi z magnetnoresonančnimi posnetki pred zdravljenjem), potrditvenim testiranjem cerebrospinalnega
likvorja za deoksiribonukleinsko kislino (DNA) virusa JCV in ponavljajočimi nevrološkimi ocenami.
V primeru potrjene PML je treba zdravljenje trajno ukiniti.
Reaktivacija hepatitisa B
Pri bolnikih, zdravljenih s protitelesi proti CD20, je bila opisana reaktivacija virusa hepatitisa B
(HBV), v nekaterih primerih s posledičnim fulminantnim hepatitisom, odpovedjo jeter in smrtjo.
Pred začetkom zdravljenja je treba pri vseh bolnikih opraviti presejalne preiskave za HBV v skladu z lokalnimi smernicami. Bolnikov z aktivnim HBV (tj. z aktivno okužbo, potrjeno s pozitivnim rezultatom HBsAg in testiranjem anti-HB) se ne sme zdraviti z okrelizumabom (glejte poglavje 4.3). Bolniki s pozitivnimi serološkimi izvidi (tj. negativni za HBsAg in pozitivni za protitelesa proti jedrnemu antigenu HB (HBcAb+) ali nosilci HBV (pozitivni za površinski antigen, HBsAg+)) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za jetrne bolezni. Take bolnike je treba spremljati in voditi v skladu z lokalnimi zdravstvenimi standardi, da bi preprečili reaktivacijo hepatitisa B.
Nevtropenija s poznim nastopom
O primerih nevtropenije s poznim nastopom so poročali vsaj 4 tedne po zadnji infuziji okrelizumaba (glejte poglavje 4.8). Čeprav so bili nekateri primeri 3. ali 4. stopnje, je bila večina primerov 1. ali
2. stopnje. Pri bolnikih z znaki in simptomi okužbe je priporočljivo merjenje nevtrofilcev v krvi.
Maligne bolezni
V kontroliranem obdobju ključnih kliničnih preskušanj so med prejemniki intravenskega okrelizumaba opažali več malignih bolezni (vključno z rakom dojke) kot v kontrolnih skupinah. Njihova pojavnost je bila v okviru deleža, pričakovanega za populacijo z multiplo sklerozo. Po približno 10 letih neprekinjenega zdravljenja z okrelizumabom v kontroliranem obdobju in fazi odprtega podaljšanja (OLE - Open Label Extension) ključnih kliničnih preskušanj je incidenca malignih bolezni ostala v obsegu, pričakovanem za populacijo z multiplo sklerozo. Bolniki z znano aktivno maligno boleznijo ne smejo prejemati okrelizumaba (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za maligne bolezni in bolnikih, aktivno nadzorovanih zaradi ponovitve maligne bolezni, je treba individualno pretehtati korist in tveganje. Bolnice se morajo udeleževati standardnih presejalnih pregledov za raka dojke v skladu z lokalnimi smernicami.
Zdravljenje imunsko zelo oslabelih bolnikov
Imunsko zelo oslabelih bolnikov se ne sme zdraviti, dokler takšno stanje ne mine (glejte poglavje 4.3).
Pri drugih avtoimunskih boleznih je uporaba okrelizumaba sočasno z imunosupresivi (npr. kronično uporabljanimi kortikosteroidi, nebiološkimi in biološkimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD - disease-modifying antirheumatic drugs), mofetilmikofenolatom, ciklofosfamidom, azatioprinom) povzročila porast resnih okužb, vključno z oportunističnimi okužbami. Med takšnimi okužbami so bile atipična pljučnica in pljučnica zaradi Pneumocystis jirovecii, pljučnica zaradi virusa varicelle, tuberkuloza, histoplazmoza, a ne le te. V redkih primerih so bile nekatere od teh okužb smrtne. V eksploratorni analizi so zaznali naslednje dejavnike, povezane s tveganjem za resne okužbe: odmerki okrelizumaba, večji od priporočenih pri multipli sklerozi, druge sočasne bolezni in kronična uporaba imunosupresivov/kortikosteroidov.
Sočasno z okrelizumabom ni priporočljivo uporabljati drugih imunosupresivov razen kortikosteroidov za simptomatsko zdravljenje recidivov. Malo je znanega o tem, ali je sočasna uporaba steroidov za simptomatsko zdravljenje recidivov v klinični praksi povezana z večjim tveganjem za okužbe. V ključnih študijah intravenskega okrelizumaba pri multipli sklerozi uporaba kortikosteroidov za zdravljenje recidiva ni bila povezana z večjim tveganjem za resne okužbe.
V primeru uvedbe okrelizumaba po imunosupresivnih zdravilih ali v primeru uvedbe imunosupresivnih zdravil po okrelizumabu je treba upoštevati možnost za prekrivanje farmakodinamičnih učinkov (glejte poglavje 5.1). V primeru predpisovanja okrelizumaba je potrebna previdnost in upoštevati je treba farmakodinamiko drugih imunomodulirajočih zdravil za zdravljenje multiple skleroze.
Cepljenja
Varnost imunizacije z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi po zdravljenju z okrelizumabom ni raziskana in cepljenje z živimi ali živimi oslabljenimi virusnimi cepivi med zdravljenjem in do ponovnega porasta števila celic B ni priporočljivo. V kliničnih preskušanjih je bil mediani čas do ponovnega porasta celic B 72 tednov (glejte poglavje 5.1).
V randomizirani odprti študiji so bili bolniki z RMS, zdravljeni z intravenskim okrelizumabom, sposobni doseči humoralne odzive, čeprav zmanjšane, na tetanusni toksoid, 23-valentni pnevmokokni polisaharid z obnovitvenim cepljenjem ali brez njega, neoantigen hemocianin iz morskega polža (keyhole limpet haemocyanin) in sezonska cepiva proti gripi (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Priporočljivo je, da bolnike, zdravljene z okrelizumabom, cepite s sezonskimi cepivi proti gripi, ki so
inaktivirana.
Zdravniki morajo preveriti imunizacijsko stanje bolnikov, pri katerih razmišljajo o zdravljenju z okrelizumabom. Bolniki, ki potrebujejo cepljenje, morajo imunizacijo dokončati vsaj 6 tednov pred uvedbo zdravljenja z okrelizumabom.
Izpostavljenost okrelizumabu in utero in cepljenje novorojenčkov in dojenčkov z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi
Zaradi možnega zmanjšanega števila celic B pri dojenčkih mater, ki so bile izpostavljene okrelizumabu med nosečnostjo, je priporočljivo cepljenje z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi odložiti, dokler se število celic B ne normalizira. Pri teh novorojenčkih in dojenčkih je zato pred cepljenjem priporočljivo meriti število CD19-pozitivnih celic B.
Priporočljivo je, da vsa cepljenja razen živih ali živih oslabljenih sledijo lokalnemu programu cepljenja; ker je lahko učinkovitost cepljenja manjša, je treba razmisliti o meritvah titrov odziva na cepivo, da bi preverili, ali so posamezniki dosegli zaščitni imunski odziv.
O varnosti in času cepljenja se je treba pogovoriti z dojenčkovim zdravnikom (glejte poglavje 4.6). Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli, ker ni pričakovati medsebojnega delovanja preko
encimov citokroma P450, drugih presnovnih encimov ali prenašalcev. Cepljenja
Varnost cepljenja z živimi ali oslabljenimi živimi cepivi po zdravljenju z okrelizumabom ni raziskana.
Pri bolnikih, zdravljenih z intravenskim okrelizumabom, so na voljo podatki o vplivu tetanusnega toksoida, 23-valentnega pnevmokoknega polisaharida, neoantigena hemocianina iz morskega polža (keyhole limpet haemocyanin) in sezonskih cepiv proti gripi (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Po zdravljenju v obdobju 2 let je bil delež bolnikov s pozitivnimi titri protiteles proti S. pneumoniae,
mumpsu, rdečkam in noricam na splošno podoben izhodiščnemu deležu.
Imunosupresivi
Sočasno z okrelizumabom ni priporočljivo uporabljati drugih imunosupresivnih zdravljenj razen
kortikosteroidov za simptomatsko zdravljenje recidivov (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z okrelizumabom in še 4 mesece po zadnjem odmerku okrelizumaba uporabljati kontracepcijo.
Nosečnost
O uporabi okrelizumaba pri nosečnicah je podatkov malo. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). Za IgG je znano, da prehajajo skozi placentno pregrado. Pri novorojenčkih in dojenčkih, ki so bili izpostavljeni okrelizumabu in utero, je treba razmisliti o odložitvi cepljenja z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi. Pri novorojenčkih in dojenčkih, ki so bili izpostavljeni okrelizumabu, podatki o številu celic B niso bili zbrani in možno trajanje zmanjšanega števila celic B pri njih ni znano (glejte poglavje 4.4).
Pri dojenčkih mater, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene drugim protitelesom proti CD20, so poročali o prehodnem zmanjšanju števila perifernih celic B in o limfocitopeniji. Pri študijah na živalih so ugotovili zmanjšanje števila celic B in utero.
Študije na živalih (glede embrio-fetalne toksičnosti) niso pokazale teratogenih učinkov. V študijah
pre- in postnatalnega razvoja so opažali reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3).
Okrelizumabu se je treba med nosečnostjo izogibati, razen če možna korist za mater odtehta možno
tveganje za plod. Dojenje
Za človeške IgG je znano, da se v prvih nekaj dneh po porodu (obdobje kolostruma) izločajo v
materino mleko, kmalu zatem pa se njihova koncentracija v mleku zniža.
V prospektivni, multicentrični, odprti študiji MN42989 (SOPRANINO) je 13 doječih mater prejelo okrelizumab v medianem času 2,0 meseca po porodu (razpon 0,5 – 5,0 meseca. V obdobju 60 dni po materini prvi infuziji po porodu so v materinem mleku zaznali nizke koncentracije okrelizumaba (0,27-% mediani relativni odmerek za dojenčka [razpon 0,0 – 1,8 %]), kar kaže na minimalno prehajanje okrelizumaba v materino mleko. Po 30 dneh po materini prvi infuziji po porodu v nobenem od razpoložljivih vzorcev seruma dojenih dojenčkov (n = 9) ni bilo mogoče zaznati okrelizumaba, vrednosti celic B pri dojenčkih pa so bile v vseh razpoložljivih vzorcih krvi (n = 10) v normalnem območju. V obdobju spremljanja 44,6 tednov (razpon 8,6 – 62,7 tedna) niso opazili učinkov okrelizumaba na zdravje, rast in razvoj dojenih dojenčkov.
Čeprav ni na voljo kliničnih podatkov o dojenčkih, potencialno izpostavljenih okrelizumabu prek materinega mleka, ki bi prejeli živa ali živa oslabljena cepiva, pri teh dojenčkih zaradi normalnih ravni celic B in nezaznavnih ravni okrelizumaba v serumu ni pričakovati tveganj.
V ločeni prospektivni klinični študiji pri 29 doječih materah, ki so prejele okrelizumab v medianem času 4,3 meseca po porodu (razpon 0,1 – 36 mesecev), so zaznali nizke koncentracije okrelizumaba v materinem mleku (0,1-% mediani relativni odmerek za dojenčka [razpon 0,07 – 0,7 %]) v obdobju
90 dni po materini prvi infuziji po porodu. Pri spremljanju 21 dojenih dojenčkov, ki je trajalo najmanj
2 tedna, so do 1. leta starosti opazili normalno rast in razvoj.
Okrelizumab se lahko uporablja med dojenjem, z začetkom nekaj dni po porodu.
Plodnost
Predklinični podatki na osnovi študij plodnosti samcev in samic opic cynomolgus, izpostavljenih okrelizumabu, ne kažejo posebnih tveganj za človeka.
Zdravilo Ocrevus nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
V kontroliranem obdobju ključnih kliničnih preskušanj so bili najpomembnejši in najpogosteje zabeleženi neželeni učinki z infuzijo povezane reakcije (34,3 % pri RMS in 40,1 % pri PPMS) in okužbe (58,5 % pri RMS in 72,2 % pri PPMS) (glejte poglavje 4.4).
V kontroliranem obdobju ključnih kliničnih preskušanj je bilo vključenih skupno 2376 bolnikov; od teh jih je 1852 vstopilo v fazo OLE. Vsi bolniki so med fazo OLE prešli na zdravljenje z okrelizumabom. Fazo OLE je zaključilo 1155 bolnikov, kar je pomenilo približno 10 let neprekinjenega zdravljenja z okrelizumabom (15 515 bolnik-let izpostavljenosti) v kontroliranem obdobju in fazi OLE. Celokupni varnostni profil, opažen v kontroliranem obdobju in fazi OLE, ostaja skladen s tistim, ugotovljenim v kontroliranem obdobju.
Varnost zdravila Ocrevus raztopina za injiciranje se je skladala z znanimi varnostnimi značilnostmi intravenskega okrelizumaba (spodaj, preglednica 1), razen zelo pogostih z injiciranjem povezanih neželenih reakcij.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
V preglednici 1 spodaj so navedeni neželeni učinki z intravenskim okrelizumabom, o katerih so poročali v kontroliranem obdobju ključnih kliničnih preskušanj in tisti, ki izhajajo iz spontanih poročil. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih MedDRA in katagorijah pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni je mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj posameznega organskega sistema so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti.
Preglednica 1. Neželeni učinki
| MedDRA Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Neznana pogostnost2 |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba zgornjih dihal, nazofaringitis,gripa | sinuzitis, bronhitis, oralni herpes, gastroenteritis, okužba dihal, virusna okužba, herpes zoster, konjunktivitis,celulitis | |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | nevtropenija | nevtropenija s poznim nastopom3 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj, katar | ||
| Preiskave | znižanje imunoglobulinov M v krvi | znižanje imunoglobulinov G vkrvi | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti postopkov | z infuzijo povezane reakcije1, z injiciranjempovezana reakcija2,3 |
1 Opaženo le v združenem naboru podatkov o intravenskem okrelizumabu.
2 Opaženo v študiji zunaj združenega nabora podatkov o intravenskem okrelizumabu (povezano s subkutano uporabo).
3 Opaženo po prihodu zdravila na trg.
Opis izbranih neželenih učinkov
Z injiciranjem povezane reakcije
Glede na opažene simptome razvrščamo z injiciranjem povezane reakcije na sistemske in lokalne.
V študiji OCARINA II je 118 bolnikov (predhodno še nezdravljenih z okrelizumabom) prejelo prvo injekcijo tega zdravila. Med najpogostejšimi simptomi sistemskih in lokalnih z injiciranjem povezanih reakcij so bili: glavobol (2,5 %), navzea (1,7 %), eritem na mestu injiciranja (29,7 %), bolečine na mestu injiciranja (14,4 %), oteklina na mestu injiciranja (8,5 %) in srbenje na mestu injiciranja
(6,8 %). Pri 48,3 % bolnikov so se z injiciranjem povezane reakcije pojavile po prvi injekciji. Od
118 bolnikov se je pri 11,0 % pojavila vsaj ena sistemska in pri 45,8 % vsaj ena lokalna z injiciranjem
povezana reakcija. Med bolniki, ki so imeli z injiciranjem povezane reakcije, so se te pri večini
(82,5 % bolnikov) pojavile v 24 urah po koncu injiciranja, ne med injiciranjem. Nobena z injiciranjem povezana reakcija ni bila resna in vse so bile ali blage (71,9 %) ali zmerne (28,1 %). Sistemske z injiciranjem povezane reakcije so trajale mediano 3 dni, lokalne pa mediano 4 dni. Vsi bolniki so po teh reakcijah okrevali; 26,3 % jih je potrebovalo simptomatsko zdravljenje.
V študiji OCARINA I je 125 bolnikov prejelo eno ali več subkutanih injekcij okrelizumaba 1200 mg. Med 125 bolniki, ki so dobili prvo injekcijo, se je pri 16,0 % bolnikov pojavila vsaj ena sistemska z injiciranjem povezana reakcija in pri 64,0 % bolnikov vsaj ena lokalna. Med 104 bolniki, ki so dobili drugo injekcijo, se je pojavnost sistemskih reakcij zmanjšala na 7,7 % in lokalnih na 37,5 %. Pri prvi injekciji ni bila nobena z injiciranjem povezana reakcija resna in vse razen ene so bile blage ali zmerne. Pri drugi injekciji ni bila nobena z injiciranjem povezana reakcija resna in vse so bile blage ali
zmerne. Simptomatsko zdravljenje je po prvi injekciji potrebovalo 21,2 % bolnikov in po drugi injekciji 17,9 % bolnikov, ki so imeli z injiciranjem povezane reakcije.
Intravenski okrelizumab lahko spremljajo z infuzijo povezane reakcije, ki so morda v zvezi s sproščanjem citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Z infuzijo povezane reakcije se lahko pokažejo kot srbenje, izpuščaj, urtikarija, eritem, draženje žrela, orofaringealna bolečina, dispneja, edem žrela ali grla, zardevanje, hipotenzija, zvišana telesna temperatura, utrujenost, glavobol, omotica, navzea, tahikardija in anafilaksija. Med uporabo intravenskega okrelizumaba so bile opisane resne z infuzijo povezane reakcije, ki so v nekaterih primerih zahtevale sprejem v bolnišnico.
Okužbe
V študijah RMS, kontroliranih z učinkovino, so se okužbe pojavile pri 58,5 % bolnikov, ki so prejemali intravenski okrelizumab, in pri 52,5 % bolnikov, ki so prejemali interferon beta-1a. Resne okužbe so se pojavile pri 1,3 % bolnikov, ki so prejemali intravenski okrelizumab, in pri 2,9 % bolnikov, ki so prejemali interferon beta-1a. V študijah PPMS, kontroliranih s placebom, so se okužbe pojavile pri 72,2 % bolnikov, ki so prejemali intravenski okrelizumab, in pri 69,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Resne okužbe so se pojavile pri 6,2 % bolnikov, ki so prejemali intravenski okrelizumab, in pri 6,7 % prejemnikov placeba.
Vsi bolniki so med fazo OLE v obeh ključnih študijah (RMS in PPMS) z intravenskim okrelizumabom prešli na intravenski okrelizumab. V fazi OLE pri bolnikih z RMS in PPMS se skupno tveganje za resno okužbo ni povečalo v primerjavi s tistim, ki so ga opazili v kontroliranem obdobju. Kot so opazili v kontroliranem obdobju, je delež resnih okužb pri bolnikih s PPMS ostajal večji kot pri bolnikih z RMS.
V skladu s predhodno analizo dejavnikov tveganja za resne okužbe pri avtoimunskih boleznih, ki niso vključevale multiple skleroze (glejte poglavje 4.4), je bila multivariatna analiza dejavnikov tveganja za resne okužbe izvedena s podatki po približno 10 letih kumulativne izpostavljenosti iz kontroliranega obdobja in faze OLE ključnih kliničnih preskušanj. Dejavniki tveganja za resne okužbe pri bolnikih z RMS vključujejo vsaj 1 sočasno bolezen, nedavni klinični recidiv in oceno po razširjeni lestvici stopnje prizadetosti (EDSS - Expanded Disability Status Scale) ≥ 6,0. Dejavniki tveganja za resne okužbe pri bolnikih s PPMS vključujejo indeks telesne mase nad 25 kg/m2, vsaj 2 sočasni bolezni, EDSS ≥ 6,0 in IgM < spodnja meja normale (LLN - lower limit of normal). Sočasne bolezni so med drugim vključevale bolezni srca in ožilja, ledvic in sečil, predhodne okužbe in depresijo.
Okužbe dihal
Delež okužb dihal je bil med prejemniki intravenskega okrelizumaba večji kot med prejemniki
interferona beta-1a in placeba.
V kliničnih preskušanjih pri RMS so se okužbe zgornjih dihal pojavile pri 39,9 % prejemnikov intravenskega okrelizumaba in pri 33,2 % prejemnikov interferona beta-1a, okužbe spodnjih dihal pa pri 7,5 % prejemnikov intravenskega okrelizumaba in pri 5,2 % prejemnikov interferona beta-1a.
V kliničnem preskušanju pri PPMS so se okužbe zgornjih dihal pojavile pri 48,8 % prejemnikov intravenskega okrelizumaba in pri 42,7 % prejemnikov placeba, okužbe spodnjih dihal pa pri 9,9 % prejemnikov intravenskega okrelizumaba in pri 9,2 % prejemnikov placeba.
Okužbe dihal, zabeležene pri prejemnikih intravenskega okrelizumaba, so bile pretežno blage do zmerne (80-90 %).
Herpes
V kliničnih preskušanjih (RMS), kontroliranih z učinkovino, so o herpetičnih okužbah pogosteje poročali med prejemniki intravenskega okrelizumaba kot med prejemniki interferona beta-1a; to vključuje herpes zoster (2,1 % v primerjavi z 1,0 %), herpes simpleks (0,7 % v primerjavi z 0,1 %), oralni herpes (3,0 % v primerjavi z 2,2 %), genitalni herpes (0,1 % v primerjavi z 0 %) in okužbo z virusom herpesa (0,1 % v primerjavi z 0 %). Vse okužbe so bile po izrazitosti blage do zmerne, z izjemo enega dogodka 3. stopnje; bolniki so okrevali po uporabi običajnih načinov zdravljenja.
V kliničnem preskušanju (PPMS), kontroliranem s placebom, so v terapevtski skupini z intravenskim
okrelizumabom zabeležili večji delež bolnikov z oralnim herpesom (2,7 % v primerjavi z 0,8 %).
Laboratorijske nepravilnosti Imunoglobulini
Zdravljenje z okrelizumabom je v kontroliranem obdobju ključnih kliničnih preskušanj z intravenskim okrelizumabom povzročilo znižanje celotnih imunoglobulinov; to znižanje je bilo predvsem posledica znižanja IgM.
Podatki iz kontroliranega obdobja in faze OLE ključnih kliničnih preskušanj so pokazali povezavo med znižanimi vrednostmi IgG (in manj za IgM ali IgA) in povečanim deležem resnih okužb. Resne okužbe v obdobju z IgG < LLN je imelo 2,1 % bolnikov z RMS in 2,3 % bolnikov s PPMS. Razlika v deležu resnih okužb med bolniki z IgG < LLN in bolniki z IgG ≥ LLN se s časom ni povečala. Vrsta, izrazitost, latentnost, trajanje in izid resnih okužb, ki so jih zabeležili med epizodami z imunoglobulini pod spodnjo mejo normale, so bili skladni s resnimi okužbami, ki so jih na splošno zabeležili pri bolnikih, zdravljenih z okrelizumabom v kontroliranem obdobju in fazi OLE. V 10 letih neprekinjenega zdravljenja z okrelizumabom so povprečne ravni IgG in RMS ter PPMS ostale nad LLN.
Limfociti
Pri RMS so zmanjšanje števila limfocitov pod spodnjo mejo normale opažali pri 20,7 % bolnikov, ki so prejemali intravenski okrelizumab, in pri 32,6 % bolnikov, ki so prejemali interferon beta-1a. Pri PPMS so zmanjšanje števila limfocitov pod spodnjo mejo normale opažali pri 26,3 % bolnikov, ki so prejemali intravenski okrelizumab, in pri 11,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Večina teh zmanjšanj, opaženih pri bolnikih, ki so prejemali intravenski okrelizumab, je bila 1. stopnje (med spodnjo mejo normale in 800 celic/mm3) in 2. stopnje (med 500 in 800 celic/mm3). Približno
1 % bolnikov v skupini z intravenskim okrelizumabom je imel limfopenijo 3. stopnje (med 200 in 500 celic/mm3). Nobeden od bolnikov ni imel limfopenije 4. stopnje (< 200 celic/mm3).
Med obdobji potrjenega zmanjšanja celotnega števila limfocitov so pri bolnikih, ki so prejemali intravenski okrelizumab, opažali večji delež resnih okužb. Število resnih okužb je bilo premajhno, da bi omogočilo dokončne sklepe.
Nevtrofilci
Med obdobjem zdravljenja (RMS), kontroliranim z učinkovino, so zmanjšanje števila nevtrofilcev pod spodnjo mejo normale zabeležili pri 14,7 % prejemnikov intravenskega okrelizumaba in pri 40,9 % prejemnikov interferona beta-1a. V kliničnem preskušanju (PPMS), kontroliranem s placebom, je bil delež prejemnikov intravenskega okrelizumaba z zmanjšanjem števila nevtrofilcev večji (12,9 %) kot med prejemniki placeba (10,0 %); med temi je imel nevtropenijo 2. stopnje ali več večji delež prejemnikov intravenskega okrelizumaba (4,3 %) kot prejemnikov placeba (1,3 %). Približno 1 % bolnikov v skupini z intravenskim okrelizumabom je imel nevtropenijo 4. stopnje, v skupini s placebom pa nevtropenije 4. stopnje ni imel noben bolnik (0 %).
Večinoma je bilo zmanjšanje števila nevtrofilcev prehodno (ugotovljeno le enkrat pri posameznem bolniku, zdravljenem z okrelizumabom), po izrazitosti pa je bilo 1. stopnje (med spodnjo mejo normale in 1500 celic/mm3) ali 2. stopnje (med 1000 in 1500 celic/mm3). Skupno je imelo v skupini z intravenskim okrelizumabom približno 1 % bolnikov nevtropenijo 3. ali 4. stopnje. En bolnik z nevtropenijo 3. stopnje (med 500 in 1000 celic/mm3) in en bolnik z nevtropenijo 4. stopnje
(< 500 celic/mm3) sta potrebovala specifično zdravljenje z granulocitne kolonije spodbujajočim faktorjem in sta po tej epizodi še naprej prejemala okrelizumab. Nevtropenija se lahko pojavi nekaj mesecev po aplikaciji okrelizumaba (glejte poglavje 4.4).
Drugo
En bolnik, ki je prejel 2000 mg intravenskega okrelizumaba, je umrl zaradi sindroma sistemskega vnetnega odziva neznane etiologije po magnetnoresonančnih posnetkih 12 tednov po zadnji infuziji; morda je k sindromu pripomogla anafilaktoidna reakcija na magnetnoresonančno kontrastno sredstvo z gadolinijem.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Iz kliničnih preskušanj je malo izkušenj z odmerki, večjimi od odobrenega odmerka okrelizumaba. Največji doslej preskušeni odmerek pri bolnikih z multiplo sklerozo je 2000 mg, uporabljen v obliki dveh 1000-mg intravenskih infuzij v presledku 2 tednov (študija faze II za določitev odmerka pri recidivno-remitentni multipli sklerozi (RRMS)) in 1200-mg, uporabljen kot subkutana injekcija (študija faze Ib za določitev odmerka). Neželeni učinki zdravila so se skladali z varnostnimi značilnostmi v ključnih kliničnih študijah.
Specifičnega antidota v primeru prevelikega odmerjanja ni; injiciranje je treba nemudoma prekiniti in bolnika opazovati glede pojava z injiciranjem povezanih reakcij (glejte poglavje 4.4).
Farmakološke lastnosti - Ocrevus 920 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, monoklonska protitelesa. Oznaka ATC: L04AG08.
Mehanizem delovanja
Okrelizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo, selektivno usmerjeno na celice B, ki imajo izražen CD20.
CD20 je antigen na celični površini, ki je prisoten na celicah pred-B in spominskih celicah B, ni pa
izražen na limfatičnih matičnih celicah ali na plazmatkah.
Natančni mehanizmi, po katerih okrelizumab doseže terapevtske klinične učinke pri multipli sklerozi, niso povsem pojasnjeni, a domnevno vključujejo imunomodulacijo z zmanjšanjem števila in funkcije celic B, ki imajo izražen CD20. Po vezavi na površino celic okrelizumab selektivno zmanjša število celic B, ki imajo izražen CD20, in sicer s celično fagocitozo, odvisno od protiteles (ADCP – antibody- dependent cellular phagocytosis), celično citotoksičnostjo, odvisno od protiteles (ADCC – antibody- dependent cellular cytotoxicity), citotoksičnostjo, odvisno od komplementa (CDC – complement- dependent cytotoxicity), in z apoptozo. Sposobnost za rekonstitucijo celic B in obstoječa humoralna imunost se ohranita. Poleg tega zdravilo ne vpliva na vrojeno imunost in celotno število celic T.
Subkutani okrelizumab vsebuje rekombinantno humano hialuronidazo (rHuPH20), encim, uporabljen
za povečanje disperzije in absorpcije drugih učinkovin v zdravilu pri subkutani uporabi.
Farmakodinamični učinki
Zdravljenje z okrelizumabom kot pričakovan farmakološki učinek povzroči hitro zmanjšanje števila celic B CD19+ v krvi v 14 dneh po zdravljenju (prva časovna točka ocenjevanja). To se je ohranilo med celotnim obdobjem zdravljenja z intravenskim okrelizumabom. Za ocenjevanje števila celic B se uporablja CD19, ker prisotnost okrelizumaba moti prepoznavo CD20 v testu.
V študijah faze III so med posameznimi odmerki intravenskega okrelizumaba pri do 5 % bolnikov na vsaj eni časovni točki ugotovili ponovni porast celic B (> spodnja meja normale ali izhodiščna vrednost). Obseg in trajanje zmanjšanja števila celic B se je v preskušanjih pri PPMS in RMS skladalo.
Najdaljši čas spremljanja po zadnji intravenski infuziji (študija faze II WA21493, n = 51) kaže, da je mediani čas do ponovnega porasta celic B (vrnitve na izhodiščno raven ali spodnjo mejo normale, kar od tega se zgodi prej) 72 tednov (razpon: od 27 do 175 tednov). Pri 90 % bolnikov se je število celic B vrnilo na spodnjo mejo normale ali izhodiščno raven v približno dveh letih in pol po zadnji infuziji zdravila.
Klinična učinkovitost in varnost
Subkutana oblika
Študija OCARINA II
Študija CN42097 (OCARINA II) je bila multicentrično, randomizirano, odprto, preskušanje vzporednih skupin za oceno farmakokinetike, farmakodinamike, varnosti, imunogenosti, radioloških in kliničnih učinkov subkutanega okrelizumaba v primerjavi z intravenskim okrelizumabom pri bolnikih z RMS ali PPMS. Študija OCARINA II je bila namenjena ugotavljanju neinferiornosti zdravljenja s subkutanim okrelizumabom v primerjavi z intravenskim okrelizumabom na podlagi primarnega farmakokinetičnega opazovanega dogodka, površine pod krivuljo koncentracije skozi čas (AUC) do 12. tedna po injiciranju/infundiranju (AUCw1-12).
Skupno 236 bolnikov z RMS ali PPMS (213 z RMS in 23 s PPMS) so v razmerju 1:1 randomizirali v skupino s subkutano ali v skupino z intravensko uporabo zdravila. Med kontroliranim obdobjem (od dneva 0 do 24. tedna) so bolniki prejeli ali eno 920-mg subkutano injekcijo 1. dan študije ali dve 300- mg intravenski infuziji 1. in 14. dan študije. Po kontroliranemobdobju so imeli vsi bolniki možnost, da dobijo še naslednji 920-mg subkutani injekciji okrelizumaba 24. in 48. teden (tj. 2. in 3. odmerek).
Bolniki niso bili vključeni, če so se v zadnjih 24 mesecih predhodno zdravili s protitelesi proti CD20,
vključno z okrelizumabom.
Bolniki so bili stari od 18 do 65 let in so imeli ob presejanju EDSS med 0 in 6,5. Demografske značilnosti so bile med terapevtskima skupinama podobne, izhodiščne značilnosti med tema skupinama pa dobro uravnotežene. Povprečna starost v skupini s subkutano uporabo je bila 39,9 leta in v skupini z intravensko uporabo 40,0 leta. Moških je bilo v skupini s subkutano uporabo 34,7 % in v skupini z intravensko uporabo 40,7 %. Povprečni/mediani čas od diagnoze multiple skleroze je bil v skupini s subkutano uporabo 5,70/3,10 leta in v skupini z intravensko uporabo 4,78/2,35 leta.
Neinferiornost izpostavljenosti okrelizumabu po uporabi 920 mg subkutanega okrelizumaba v primerjavi s 600 mg intravenskega okrelizumaba je bila dokazana na podlagi farmakokinetičnega primarnega opazovanega dogodka, AUC do 12. tedna (AUCw1-12) po injiciranju (glejte poglavje 5.2).
Intravenska oblika
Recidivne oblike multiple skleroze (RMS)
Učinkovitost in varnost okrelizumaba so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, z učinkovino kontroliranih kliničnih preskušanjih z vzporednim placebom (WA21092 in WA21093), ki sta imeli enak načrt in sta zajeli bolnike z recidivnimi oblikami multiple skleroze (v skladu z McDonaldovimi
merili 2010) in znaki aktivnosti bolezni (opredeljenimi klinično ali s slikovno diagnostiko) v preteklih
dveh letih. Načrt študij in izhodiščne značilnosti raziskovanih populacij so povzeti v preglednici 2.
Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Bolniki, ki so prejemali okrelizumab (skupina A), so dobivali 600 mg na 6 mesecev (1. odmerek kot intravenski infuziji 2 x 300 mg, dani v presledku 2 tednov, nadaljnje odmerke pa so dajali v eni intravenski infuziji 600 mg). Bolniki v skupini B so prejemali 44 µg interferona beta-1a v subkutani intravenski injekciji 3-krat na teden.
Preglednica 2. Načrt študije, demografske in izhodiščne značilnosti
| Študija 1 | Študija 2 | |||
| Ime študije | WA21092 (OPERA I) (n = 821) | WA21093 (OPERA II) (n = 835) | ||
| Načrt študije | ||||
| Populacija v študiji | Bolniki z recidivno obliko multiple skleroze | |||
| Anamneza bolezni ob presejanju | Vsaj dva recidiva v zadnjih dveh letih ali en recidiv v zadnjem letu; EDSS* od 0 do vključno 5,5 | |||
| Trajanje študije | 2 leti | |||
| Terapevtski skupini | Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: interferon beta-1a 44 µg s.c. (IFN) | |||
| Izhodiščne značilnosti | okrelizumab 600 mg(n = 410) | IFN44 µg(n = 411) | okrelizumab 600 mg(n = 417) | IFN44 µg(n = 418) |
| Povprečna starost (leta) | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 |
| Razpon starosti (leta) obvključitvi | 18-56 | 18-55 | 18-55 | 18-55 |
| Porazdelitev spolov (% moških/% žensk) | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 |
| Povprečno/mediano trajanje oddiagnoze (leta) | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 |
| Bolniki, ki predhodno niso prejemali zdravil, ki spreminjajo potek bolezni (DMT) (%)** | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 |
| Povprečno število recidivov vzadnjem letu | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 |
| Delež bolnikov, ki imajo z gadolinijem obarvane lezije T1 | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 |
| Povprečna ocena po EDSS* | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 |
*Razširjena lestvica stopnje prizadetosti (EDSS – Expanded Disability Status Scale)
** Bolniki, ki niso v 2 letih pred randomizacijo prejemali zdravil, ki spreminjajo potek bolezni (DMT - Disease Modifying Treatment).
Ključni klinični rezultati in rezultati učinkovitosti, merjeni z magnetnoresonančno slikovno
diagnostiko, so prikazani v preglednici 3 in na sliki 1.
Rezultati teh študij kažejo, da je okrelizumab zmanjšal recidive, subklinično aktivnost bolezni, merjeno z magnetnoresonančno slikovno diagnostiko, in napredovanje bolezniznačilno bolj kot subkutano uporabljeni interferon beta-1a v odmerku 44 µg.
Preglednica 3. Ključni klinični opazovani dogodki in opazovani dogodki z magnetnoresonančnimi posnetki v študijah WA21092 in WA21093 (RMS)
| Opazovani dogodki | Študija 1: WA21092 (OPERA I) | Študija 2: WA21093 (OPERA II) | ||
| okrelizumab600 mg(n = 410) | IFN44 µg(n = 411) | okrelizumab600 mg(n = 417) | IFN44 µg(n = 418) | |
| Klinični opazovani dogodki | ||||
| Na leto preračunani delež recidivov (primarni opazovani dogodek) | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,290 |
| Relativno zmanjšanje | 46 % (p < 0,0001) | 47 % (p < 0,0001) | ||
| Delež bolnikov z 12-tedenskim potrjenim napredovanjem prizadetosti (CDP)3Zmanjšanje tveganja (kumulativna analiza1) Zmanjšanje tveganja (posamezna študija2) | 9,8 % okrelizumab v primerjavi s 15,2 % IFN40 % (p = 0,0006)7 | |||
| 43 % (p = 0,0139)7 | 37 % (p = 0,0169)7 | |||
| Delež bolnikov s 24-tedenskim potrjenim napredovanjem prizadetosti3Zmanjšanje tveganja (kumulativna analiza1) Zmanjšanje tveganja (posamezna študija2) | 7,6 % okrelizumab v primerjavi z 12,0 % IFN 40 % (p = 0,0025)7 | |||
| 43 % (p = 0,0278)7 | 37 % (p = 0,0370)7 | |||
| Delež bolnikov z vsaj 12-tedenskim potrjenimi izboljšanjem prizadetosti4 | 20,7 % okrelizumab v primerjavi s 15,6 % IFN | |||
| Relativno povečanje (kumulativna analiza1) Relativno povečanje (posamezna študija2) | 33 % (p = 0,0194) | |||
| 61 % (p = 0,0106) | 14 % (p = 0,4019) | |||
| Delež bolnikov brez recidiva po 96 tednih2 | 80,4 % | 66,7 % | 78,9 % | 64,3 % |
| (p < 0,0001) | (p < 0,0001) | |||
| Delež bolnikov brez znakov aktivnosti bolezni (NEDA – No Evidence of Disease Activity)5 | 48 % | 29 % | 48 % | 25 % |
| Relativno povečanje2 | 64 % (p < 0,0001) | 89 % (p < 0,0001) | ||
| Opazovani dogodki z magnetnoresonančnimi posnetki | ||||
| Povprečno število z gadolinijem obarvanih lezij T1 namagnetnoresonančni posnetek | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 |
| Relativno zmanjšanje | 94 % (p < 0,0001) | 95 % (p < 0,0001) | ||
| Povprečno število novih in/ali povečanih hiperintenzivnih lezij T2na magnetnoresonančni posnetek | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 |
| Relativno zmanjšanje | 77 % (p < 0,0001) | 83 % (p < 0,0001) | ||
| Odstotek spremembe volumna možganov od 24. do 96. tedna | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 |
| Relativno zmanjšanje izgube možganskega volumna | 22,8 % (p = 0,0042)6 | 14,9 % (p = 0,0900) | ||
1 Prospektivno kumulirani podatki iz 1. in 2. študije.
2 Nekonfirmativna analiza vrednosti p; ni del vnaprej določene hierarhije testiranj.
3 Potrjeno napredovanje prizadetosti (CDP - Confirmed Disability Progression), opredeljeno kot povečanje za
≥ 1,0 točko od izhodiščne ocene EDSS pri bolnikih z izhodiščno oceno 5,5 ali manj oziroma za ≥ 0,5 točke v primeru izhodiščne ocene > 5,5; Kaplan-Meierjeve ocene po 96 tednih.
4 Opredeljeno kot znižanje za ≥ 1,0 točko od izhodiščne ocene EDSS pri bolnikih z izhodiščno oceno EDSS ≥ 2 in
≤ 5,5 oziroma za ≥ 0,5 pri bolnikih z izhodiščno oceno > 5,5. Bolniki z izhodiščno oceno < 2 niso bili vključeni v
analizo.
5 Brez znakov aktivnosti bolezni (NEDA) – opredeljeno kot odsotnost po protokolu definiranih recidivov, 12-tedenskega CDP) in kakršne koli magnetnoresonančne aktivnosti (z gadolinijem obarvanih lezij T1 ali
novih/povečanih lezij T2) med celotnim 96-tedenskim zdravljenjem. Eksploratoren rezultat na podlagi celotne populacije z namenom zdravljenja.
6 Nekonfirmativna analiza vrednosti p; hierarhični postopek testiranja se je končal, preden je bil dosežen opazovani
dogodek.
7 Test log-rang
8 Potrjeni recidivi (ki jih spremlja klinično pomembna sprememba ocene EDSS).
Slika 1: Kaplan-Meierjev prikaz časa do pojava potrjenega napredovanja prizadetosti, ohranjeni vsaj 12 tednov, z začetnim dogodkom nevrološkega poslabšanja med dvojno slepim obdobjem zdravljenja (kumulativna populacija z namenom zdravljenja iz študij WA21092 in WA21093)*
*Vnaprej določena kumulativna analiza študij WA21092 in WA21093
Rezultati vnaprej opredeljenih kumulativnih analiz časa do potrjenega napredovanja prizadetosti, ohranjeni vsaj 12 tednov (40-odstotno zmanjšanje z okrelizumabom v primerjavi z interferonom beta-1a, p = 0,0006), so se zelo dobro skladali z rezultati analiz časa do potrjenega napredovanja
prizadetosti, ohranjeni vsaj 24 tednov (40-odstotno zmanjšanje tveganja z okrelizumabom v primerjavi z interferonom beta-1a, p = 0,0025).
V študije so bili vključeni bolniki z aktivno boleznijo. Vključile so bolnike, ki še niso prejemali aktivnega zdravljenja, in bolnike, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje, kar je bilo opredeljeno klinično ali s slikovno diagnostiko. Analiza populacij bolnikov z različnimi izhodiščnimi ravnmi aktivnosti bolezni, vključno z aktivno in zelo aktivno boleznijo, je pokazala, da je bila učinkovitost okrelizumaba, kar zadeva preračunani delež recidivov na leto in 12-tedensko potrjeno napredovanje prizadetosti, skladna s celotno populacijo.
Primarno progresivna multipla skleroza (PPMS)
Učinkovitost in varnost okrelizumaba so ocenili tudi v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem kliničnem preskušanju pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo (študija WA25046), ki so bili v zgodnji fazi bolezni, kot je bilo opredeljeno z glavnimi merili za vključitev, tj.: starost od 18 do 55 let (vključno), EDSS ob presejanju od 3,0 do 6,5 točke, trajanje bolezni od pojava simptomov multiple skleroze manj kot 10 let med bolniki s presejalnim EDSS ≤ 5,0 ali manj kot 15 let med bolniki s presejalnim EDSS > 5,0. Značilnosti, ki opredeljujejo vnetno aktivnost, so lahko glede na aktivnost bolezni celo pri progresivni multipli sklerozi potrjene s slikovno diagnostiko (tj. z gadolinijem obarvanimi lezijami T1 in/ali aktivnimi [novimi ali naraščajočimi] lezijami T2). Vnetno aktivnost je treba pri vseh bolnikih potrditi z dokazi, vidnimi na magnetnoresonančnem posnetku. Pri bolnikih, starejših od 55 let, raziskav niso opravili. Načrt študije in izhodiščne značilnosti raziskovane populacije so prikazani v preglednici 4.
Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Kranialni magnetnoresonančni posnetki so pokazali značilnosti, ki opredeljujejo vnetno aktivnost, bodisi z gadolinijem obarvanimi lezijami T1 bodisi z lezijami T2.
V študiji faze III pri PPMS so bolniki med celotnim obdobjem zdravljenja prejemali okrelizumab na 6 mesecev v odmerku 600 mg v obliki dveh 300-mg infuzij, uporabljenih v presledku dveh tednov. Infundiranja 600 mg pri RMS in 2 x 300 mg pri PPMS so pokazala skladne farmakokinetične/ farmakodinamične značilnosti. Podobne so bile tudi značilnosti z infuzijo povezanih reakcij na
infundiranje, neodvisno od tega, ali je bil 600-mg odmerek uporabljen v eni 600-mg infuziji ali v dveh 300-mg infuzijah v presledku dveh tednov (glejte poglavji 4.8 in 5.2), toda zaradi v celoti večjega števila infuzij po shemi 2 x 300 mg je bilo celotno število z infuzijo povezanih reakcij pri tej skupini večje. Zato je okrelizumab po 1. odmerku priporočljivo dajati v eni 600-mg infuziji (glejte
poglavje 4.2), da bi zmanjšali celotno število infundiranj (s sočasno izpostavljenostjo profilaktičnemu
metilprednizolonu in antihistaminiku) in z njimi povezanih reakcij.
Preglednica 4. Načrt študije, demografske in izhodiščne značilnosti v študiji WA25046
| Ime študije | Študija WA25046 ORATORIO (n = 732) | |
| Načrt študije | ||
| Populacija v študiji | Bolniki s primarno progresivno obliko MS | |
| Trajanje študije | Z dogodki vodeno (najmanj 120 tednov in 253 dogodkov potrjenega napredovanja prizadetosti)(Mediani čas spremljanja: okrelizumab 3,0 let, placebo 2,8 let) | |
| Anamneza bolezni ob presejanju | Starost od 18 do 55 let, EDSS od 3,0 do 6,5 | |
| Terapevtski skupini | Skupina A: okrelizumab 600 mgSkupina B: placebo, randomizacija v razmerju 2:1 | |
| Izhodiščne značilnosti | okrelizumab 600 mg (n = 488) | placebo (n = 244) |
| Povprečna starost (leta) | 44,7 | 44,4 |
| Razpon starosti (leta) obvključitvi | 20-56 | 18-56 |
| Porazdelitev spolov(% moških/% žensk) | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 |
| Povprečno/mediano trajanje bolezni od diagnoze PPMS (leta) | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 |
| Povprečna ocena po EDSS | 4,7 | 4,7 |
Ključni klinični rezultati učinkovitosti in rezultati učinkovitosti, merjeni z magnetno resonanco, so
prikazani v preglednici 5 in na sliki 2.
Rezultati te študije kažejo, da okrelizumab v primerjavi s placebom pomembno upočasni napredovanje
bolezni in zmanjšanje hitrosti hoje.
Preglednica 5. Ključni klinični opazovani dogodki in opazovani dogodki z magnetnoresonančnimi posnetki v študiji WA25046 (PPMS)
| Študija 3 | ||
| Opazovani dogodki | WA25046 (Oratorio) | |
| okrelizumab 600 mg(n = 488) | Placebo (n = 244) | |
| Klinični opazovani dogodki | ||
| Primarni opazovani dogodek učinkovitosti Delež bolnikov z 12-tedenskim potrjenim napredovanjem prizadetosti1 (primarni opazovanidogodek)Zmanjšanje tveganja | 30,2 % | 34,0 % |
| 24 %(p = 0,0321) | ||
| Delež bolnikov s 24-tedenskim potrjenim napredovanjem prizadetosti1 | 28,3 % | 32,7 % |
| Zmanjšanje tveganja | 25 %(p = 0,0365) | |
| Odstotek spremembe pri testu hoje na 25 čevljev(7,62 m) od izhodišča do 120. tedna | 38,9 | 55,1 |
| Relativno zmanjšanje hitrosti napredovanjapodaljšanja časa hoje | 29,4 %(p = 0,0404) | |
| Opazovani dogodki z magnetnoresonančnimi posnetki | ||
| Odstotek spremembe volumna hiperintenzivnih lezij T2 od izhodišča do 120. tedna | -3,4 | 7,4 |
| (p < 0,0001) | ||
| Odstotek spremembe volumna možganov od 24. do120. tedna | -0,902 | -1,093 |
| Relativno zmanjšanje hitrosti izgubljanja volumna možganov | 17,5 %(p = 0,0206) | |
1 Opredeljeno kot povečanje za ≥ 1,0 točko od izhodiščne ocene EDSS pri bolnikih z izhodiščno oceno 5,5 ali manj oziroma za ≥ 0,5 točke v primeru izhodiščne ocene > 5,5; Kaplan-Meierjeve ocene po 120 tednih.
Slika 2: Kaplan-Meierjev prikaz časa do pojava potrjenega napredovanja prizadetosti, ohranjeni vsaj 12 tednov, z začetnim dogodkom nevrološkega poslabšanja med dvojno slepim obdobjem zdravljenja (populacija z namenom zdravljenja iz študije WA25046)*
* Vsi bolniki v tej analizi so bili deležni vsaj 120-tedenskega spremljanja. Primarna analiza temelji na vseh zajetih dogodkih.
Vnaprej načrtovana analiza (za katero ni bila izbrana ustrezna statistična moč) primarnega opazovanega dogodka po podskupinah kaže, da zdravljenje bolj koristi mlajšim bolnikom in bolnikom, ki imajo v izhodišču z gadolinijem obarvane lezije T1, kakor starejšim bolnikom in bolnikom, ki v izhodišču nimajo z gadolinijem obarvanih lezij T1 (≤ 45 let: RO 0,64 [0,45; 0,92],
> 45 let: RO 0,88 [0,62; 1,26]; z gadolinijem obarvane lezije v izhodišču: RO 0,65 [0,40-1,06], brez z gadolinijem obarvanih lezij T1 v izhodišču: RO 0,84 [0,62-1,13]).
Poleg tega so analize post-hoc pokazale, da je pri mlajših bolnikih, ki imajo v izhodišču z gadolinijem obarvane lezije T1, učinek zdravljenja boljši: ≤ 45 let: RO 0,52 [0,27-1,00); ≤ 46 let [mediana starost v študiji WA25046]; RO 0,48 [0,25-0,92]; < 51 let: RO 0,53 [0,31-0,89].
Analize post-hoc so bile izvedene med podaljšanim kontroliranimobdobjem (ECP – extended controlled period), ki obsega dvojno slepo zdravljenje in približno 9 dodatnih mesecev kontroliranegaspremljanja pred nadaljevanjem faze odprtega podaljšanja (OLE) ali do umika iz študijskega zdravljenja. Delež bolnikov, ki so imeli 24-tedensko potrjeno napredovanje prizadetosti EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP EDSS ≥ 7,0, čas do invalidskega vozička), je bil po 144 tednih v skupini s placebom 9,1 % in v skupini z okrelizumabom 4,8 %; to pomeni 47-odstotno zmanjšanje tveganja časa do invalidskega vozička (RO 0,53 [0,31; 0,92]) med ECP. Ker so ti rezultati eksplorativne narave in vključujejo podatke po razslepitvi, jih je treba tolmačiti previdno.
Imunogenost
Subkutana oblika
Ne v študiji OCARINA I ne v študiji OCARINA II ni imel noben bolnik med zdravljenjem nastalih protiteles proti zdravilu okrelizumab (ADA – anti-drug antibodies). V študiji OCARINA II so prisotnost ADA pri bolnikih testirali izhodiščno in vsakih 6 mesecev po zdravljenju v času trajanja preskušanja. Prehodnih ADA zato morda med vzorčenji niso odkrili.
V študiji OCARINA I je bila pojavnost med zdravljenjem nastalih protiteles proti rHuPH20 (hialuronidazi) pri bolnikih, zdravljenih s subkutanim okrelizumabom, 2,3 % (3/132). Noben bolnik v študiji OCARINA II ni imel med zdravljenjem nastalih protiteles proti rHuPH20.
Intravenska oblika
Bolnike v preskušanjih za multiplo sklerozo (WA21092, WA21093 in WA25046) so na več časovnih točkah (izhodiščno in vsakih 6 mesecev po zdravljenju med trajanjem preskušanja) testirali glede ADA. 12 od 1311 (~1 %) bolnikov, zdravljenih z okrelizumabom, je bilo pozitivnih glede ADA, nastalih med zdravljenjem; 2 od teh bolnikov sta imela pozitiven test za nevtralizacijska protitelesa. Vpliva ADA, ki nastanejo med zdravljenjem, na varnost in učinkovitost ni mogoče oceniti glede na majhno pojavnost ADA, povezanih z okrelizumabom.
Cepljenja
V randomizirani odprti študiji pri bolnikih z RMS (n = 102) je bil delež bolnikov s pozitivnim odzivom na tetanusno cepivo 8 tednov po cepljenju 23,9 % v skupini z intravenskim okrelizumabom v primerjavi s 54,5 % v kontrolni skupini (brez zdravil, razen interferona-beta). Geometrična povprečna titra specifičnih protiteles proti tetanusnemu toksoidu sta bila po 8 tednih 3,74 i.e./ml v skupini z okrelizumabom in 9,81 i.e./ml v kontrolni skupini. Pozitivni odziv na ≥ 5 serotipov iz cepiva 23-PPV (23-valentno polisaharidno pnevmokokno cepivo) 4 tedne po cepljenju je bil 71,6 % v skupini z intravenskim okrelizumabom in 100 % v kontrolni skupini. Pri bolnikih, zdravljenih z intravenskim okrelizumabom, obnovitveno cepivo 13-PCV (13-valentno konjugirano pnevmokokno cepivo), dano 4 tedne po cepivu 23-PPV, ni znatno izboljšalo odziva na 12 serotipov, skupnih s cepivom 23-PPV. Delež bolnikov s serološkimi zaščitnimi titri proti petim sevom gripe je bil pred cepljenjem
20,0-60,0 % pri bolnikih, zdravljenih z intravenskim okrelizumabom, in 16,7-43,8 % v kontrolni skupini, 4 tedne po cepljenju pa 55,6-80,0 % pri bolnikih, zdravljenih z intravenskim okrelizumabom, in 75,0-97,0 % v kontrolni skupini. Glejte poglavji 4.4 in 4.5.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Ocrevus za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje multiple skleroze. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Farmakokinetiko okrelizumaba v študijah za multiplo sklerozo so opisali z dvorazdelčnim modelom, v katerem je očistek odvisen od časa, in s farmakokinetičnimi parametri, značilnimi za monoklonsko protitelo IgG1.
Po uporabi 920 mg subkutanega okrelizumaba je bila predvidena povprečna izpostavljenost (AUC v 24-tedenskem odmernem intervalu) 3730 µg/ml•dan. Primarni farmakokinetični opazovani dogodek v študiji OCARINA II, AUCw1-12, je bil po 920-mg subkutanega okrelizumaba dokazano neinferioren 600-mg odmerku intravenskega okrelizumaba. Razmerje geometričnih sredin za AUCw1-12 je bilo 1,29 (90 % IZ: 1,23-1,35).
Absorpcija
Ocenjena biološka uporabnost po subkutani uporabi 920 mg okrelizumaba je bila 81 %. Povprečna
Cmax je bila 132 µg/ml, tmax pa je bil dosežena po približno 4 dneh (razpon: od 2 do 13 dni). Porazdelitev
Populacijska farmakokinetična ocena centralnega volumna porazdelitve je 2,78 l. Ocenjeni periferni volumen je 2,68 l in ocenjeni medrazdelčni očistek 0,294 l/dan.
Biotransformacija
Presnove okrelizumaba niso raziskali neposredno, ker se protitelesa odstranijo predvsem s katabolizmom (t.j. z razgradnjo v peptide in aminokisline).
Izločanje
Ocenjeni stalni očistek je 0,17 l/dan in ocenjeni uvodni od časa odvisni očistek 0,0489 l/dan, ki se je zmanjševal z razpolovnim časom 33 tednov. Terminalni razpolovni čas izločanja okrelizumaba je bil 26 dni.
Posebne populacije
Pediatrični bolniki
Študij farmakokinetike okrelizumaba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, niso izvedli.
Starejši bolniki
Posebnih farmakokinetičnih študij okrelizumaba pri bolnikih, starih ≥ 55 let, zaradi premalo kliničnih
izkušenj ni (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Formalnih farmakokinetičnih študij niso izvedli. Bolniki z blago okvaro ledvic so bili vključeni v klinična preskušanja in pri teh bolnikih niso opazili sprememb farmakokinetike okrelizumaba.
Informacij o farmakokinetiki pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic ni.
Okvara jeter
Formalnih farmakokinetičnih študij niso izvedli. Bolniki z blago okvaro jeter so bili vključeni v klinična preskušanja in pri teh bolnikih niso opazili sprememb farmakokinetike zdravila Ocrevus. Informacij o farmakokinetiki pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ni.
Farmacevtski podatki - Ocrevus 920 mg
Rekombinantna humana hialuronidaza (rHuPH20) natrijev acetat trihidrat (E 262)
koncentrirana ocetna kislina α,α-trehaloza dihidrat polisorbat 20 (E 432)
L-metionin
voda za injekcije
Neodprta viala
2 leti
Pripravljena brizga
-
Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 30 dni pri temperaturi od 2 °C do 8 °C ter dodatno 8 ur nezaščiteno pred svetlobo pri temperaturi ≤ 30 °C.
-
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po prenosu iz viale v brizgo. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je priprava opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte. Ne stresajte.
Viale shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Če je treba, je mogoče neodprto vialo shraniti zunaj hladilnika na temperaturi ≤ 25 °C do 12 ur.
Viale se lahko vzame iz hladilnika is se jih vrne nazaj v hladilnik pod pogojem, da skupni čas, ko je
neodprta viala zunaj hladilnika, ni daljši od 12 ur pri temperaturi ≤ 25 °C. Za pogoje shranjevanja po pripravi brizge glejte poglavje 6.3.
23 ml raztopine za injiciranje v viali (brezbarvno steklo tipa I). Pakiranje z 1 vialo.
Zdravilo je treba pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebuje delcev in da ni spremenjene
barve.
Zdravilo je namenjeno le za enkratno uporabo in ga mora pripraviti zdravstveni delavec z upoštevanjem aseptičnega postopka priprave.
Opazili niso nobenih inkompatibilnosti med tem zdravilom in polipropilenom (PP), polikarbonatom
(PC), polietilenom (PE), polivinilkloridom (PVC), poliuretanom (PUR) in nerjavečim jeklom.
Priprava brizge
-
Pred uporabo je treba vzeti vialo iz hladilnika, da se raztopina ogreje na sobno temperaturo.
-
Z brizgo in iglo za prenos (priporočljiva velikost 21G) potegnite iz viale vse zdravilo Ocrevus raztopina za injiciranje.
-
Odstranite iglo za prenos in namestite komplet za subkutano infundiranje (npr. s krilci/metuljčkom), ki ima iglo 24–26G za injiciranje. Za dajanje uporabite komplet za subkutano infundiranje, katerega rezidualni volumen NE presega 0,8 ml.
-
Linijo za subkutano infundiranje napolnite z raztopino zdravila, da boste iz linije odstranili zrak;
polnjenje linije ustavite, preden tekočina doseže iglo.
-
Preverite, da brizga po tej pripravi in odstranitvi morebitne odvečne količine iz brizge vsebuje natanko 23 ml raztopine zdravila.
-
Injicirajte takoj, da se igla ne zamaši. Ne shranjujte pripravljene brizge, ki je bila nameščena na
že napolnjeni komplet za subkutano infundiranje.
Če odmerek ni uporabljen takoj, glejte "Shranjevanje brizge" v nadaljevanju.
Shranjevanje brizge
-
Če odmerek ni uporabljen takoj, z aseptičnim postopkom potegnite iz viale v brizgo vse zdravilo Ocrevus raztopina za injiciranje z upoštevanjem volumna odmerka (23 ml) in volumna za polnjenje kompleta za subkutano infundiranje. Iglo za prenos zamenjajte s pokrovčkom za zapiranje brizge. Ne namestite kompleta za subkutano infundiranje za shranjevanje.
-
Če je bila brizga shranjena v hladilniku, pred uporabo pustite, da doseže sobno temperaturo.
Odlaganje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.