Co-Nebilet 5 mg/25 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje esencialne hipertenzije.

Fiksna kombinacija Co-Nebilet 5 mg/25 mg je indicirana za bolnike, ki imajo krvni tlak ustrezno urejen med sočasno uporabo 5 mg nebivolola in 25 mg hidroklorotiazida.

Odmerjanje

Odrasli

Zdravilo Co-Nebilet 5 mg/25 mg je indicirano za bolnike, ki imajo krvni tlak potrjeno ustrezno urejen med sočasno uporabo 5 mg nebivolola in 25 mg hidroklorotiazida.

Odmerek je ena tableta (5 mg/25 mg) na dan; po možnosti naj se ga vzame vsak dan ob istem času.

Bolniki z insuficienco ledvic

Bolniki s hudo insuficienco ledvic ne smejo dobiti zdravila Co-Nebilet (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.4).

Bolniki z insuficienco jeter

Podatkov o bolnikih z insuficienco jeter ali okvarjenim delovanjem jeter je malo. Zato je uporaba zdravila Co-Nebilet pri teh bolnikih kontraindicirana.

Starejši

Zaradi omejenih izkušenj sta pri bolnikih, starejših od 75 let, potrebna previdnost in natančno spremljanje.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Co-Nebilet pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Zato uporaba pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva.

Način uporabe Peroralna uporaba.

Bolnik lahko tablete vzame ob jedi.

• preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• preobčutljivost na druge sulfonamidne snovi (hidroklorotiazid je namreč sulfonamidno zdravilo)

• insuficienca jeter ali okvarjeno delovanje jeter

• anurija, huda insuficienca ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min)

• akutno srčno popuščanje, kardiogeni šok ali obdobja dekompenziranega srčnega popuščanja, ki zahtevajo intravensko inotropno zdravljenje

• bolezen sinusnega vozla, vključno s sinoatrijskim blokom

• atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje (brez spodbujevalnika)

• bradikardija (srčni utrip < 60/min pred začetkom zdravljenja)

• hipotenzija (sistolični krvni tlak < 90 mmHg)

• hude motnje perifernega krvnega obtoka

• anamneza bronhospazma ali bronhialne astme

• nezdravljen feokromocitom

• metabolična acidoza

• refraktarna hipokaliemija, hiperkalciemija, hiponatriemija in simptomatska hiperurikemija.

Vsa spodaj navedena opozorila za vsako posamezno učinkovino veljajo tudi za fiksno kombinacijo zdravila Co-Nebilet. Glejte tudi poglavje 4.8.

Nebivolol

Naslednja opozorila in previdnostni ukrepi veljajo za antagoniste adrenergičnih receptorjev beta na splošno.

• Anestezija: Vzdrževanje blokade adrenergičnih receptorjev zmanjšuje tveganje za motnje srčnega ritma med indukcijo in intubacijo. Če se -blokado adrenergičnih receptorjev med pripravo na kirurški poseg prekine, je treba antagonist adrenergičnih receptorjev beta opustiti vsaj 24 ur prej.

  Previdnost je potrebna pri določenih anestetikih, ki povzročajo depresijo miokarda. Bolnika je mogoče z intravensko uporabo atropina zaščititi pred vagalno reakcijo.

• Srčne in žilne bolezni: Na splošno antagonistov adrenergičnih receptorjev beta ni dovoljeno uporabljati pri bolnikih z nezdravljenim kongestivnim srčnim popuščanjem, če bolnikovo stanje ni stabilizirano.

  Pri bolnikih z ishemično boleznijo srca je treba zdravljenje z antagonistom adrenergičnih receptorjev beta opustiti postopoma, tj. v 1 do 2 tednih. Če je treba, morate hkrati uvesti nadomestno zdravljenje za preprečitev poslabšanja angine pektoris.

  Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko izzovejo bradikardijo: če srčna frekvenca v mirovanju pade pod 50 do 55/min in/ali ima bolnik simptome, ki nakazujejo bradikardijo, je treba odmerek zmanjšati.

  Antagoniste adrenergičnih receptorjev beta je treba uporabljati previdno:

  pri bolnikih z motnjami perifernega krvnega obtoka (Raynaudova bolezen ali sindrom, intermitentna klavdikacija), ker se te bolezni lahko poslabšajo,

  pri bolnikih z atrioventrikularnim blokom prve stopnje, ker antagonisti adrenergičnih receptorjev beta podaljšajo čas prevajanja,

  pri bolnikih s Prinzmetalovo angino pektoris zaradi neoponirane vazokonstrikcije koronarnih arterij prek receptorjev alfa: antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko povečajo število in trajanje napadov angine pektoris.

  Na splošno nebivolola ni priporočljivo uporabljati v kombinaciji z antagonisti kalcijevih kanalčkov verapamilskega in diltiazemskega tipa, antiaritmiki I. skupine in centralno delujočimi antihipertenzivi. Za podrobnosti glejte poglavje 4.5.

  Presnovne/endokrinološke bolezni: Nebivolol ne vpliva na raven glukoze pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Kljub temu je pri bolnikih s sladkorno boleznijo potrebna previdnost, saj lahko nebivolol prikrije nekatere simptome hipoglikemije (tahikardijo, palpitacije). Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko dodatno povečajo tveganje za hudo hipoglikemijo, če se uporabljajo sočasno s sulfonilsečninami. Bolnikom s sladkorno boleznijo je treba svetovati, naj skrbno spremljajo raven glukoze v krvi (glejte poglavje 4.5). Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo tahikardne simptome pri hipertiroidizmu. Nenadna odtegnitev lahko simptome stopnjuje.

• Bolezni dihal: Pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo je treba antagoniste adrenergičnih receptorjev beta uporabljati previdno, ker lahko poslabšajo konstrikcijo dihalnih poti.

• Drugo: Bolniki z anamnezo luskavice smejo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta dobiti le po natančnem razmisleku.

  Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko povečajo občutljivost za alergene in izrazitost anafilaktičnih reakcij.

  Hidroklorotiazid

• Okvara ledvic: Polno korist tiazidnih diuretikov je mogoče doseči le, če delovanje ledvic ni okrnjeno. Bolnikom z boleznijo ledvic lahko tiazidi povečajo azotemijo. Bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic se lahko pojavijo kumulativni učinki te učinkovine. V primeru napredujoče okvare ledvic, ki se kaže z naraščanjem nebeljakovinskega dušika, je treba zdravljenje znova natančno pretehtati. V poštev pride prenehanje zdravljenja z diuretikom.

• Presnovni in endokrini učinki: Zdravljenje s tiazidi lahko poslabša toleranco za glukozo. Potrebna je lahko prilagoditev odmerkov insulina ali peroralnih antidiabetikov (glejte poglavje 4.5). Prikrita sladkorna bolezen lahko postane med zdravljenjem s tiazidi očitna. Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki je opisano zvišanje koncentracije holesterola in trigliceridov. Zdravljenje s tiazidi lahko nekaterim bolnikom sproži hiperurikemijo in/ali protin.

• Neravnovesje elektrolitov: V ustreznih presledkih je treba občasno kontrolirati elektrolite v serumu, tako kot pri vseh bolnikih, ki dobivajo diuretike.

  Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povzročijo neravnovesje tekočin ali elektrolitov (hipokaliemijo, hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo). Opozorilni znaki neravnovesja tekočin ali elektrolitov so suhost ust, žeja, šibkost, letargija, zaspanost, nemir, mišične bolečine ali krči, mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, npr. navzea ali bruhanje.

  Tveganje za hipokaliemijo je največje pri bolnikih s cirozo jeter, bolnikih, ki se jim pojavi hitra diureza, bolnikih, ki ne uživajo dovolj elektrolitov, in tistih, ki sočasno dobivajo kortikosteroide ali ACTH (glejte poglavje 4.5). V primeru hipokaliemije je tveganje posebno veliko pri bolnikih z dolgim sindromom QT, naj bo kongenitalen ali iatrogen. Hipokaliemija poveča kardiotoksične učinke digitalisnih glikozidov in tveganje za motnje srčnega ritma. Pogostejše spremljanje kalija v plazmi je potrebno pri bolnikih z velikim tveganjem za hipokaliemijo; spremljanje je treba začeti v tednu dni po uvedbi zdravljenja.

  Edematoznim bolnikom se lahko v vročem vremenu pojavi dilucijska hiponatriemija. Pomanjkanje klorida je praviloma blago in po navadi ne zahteva zdravljenja.

  Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija v urinu in lahko povzročijo intermitentno in rahlo zvišanje kalcija v serumu, ne da bi imel bolnik kakšne znane motnje presnove kalcija. Izrazita hiperkalciemija je lahko znak prikritega hiperparatiroidizma. Pred preiskavo paratiroidnega delovanja je treba uporabo tiazidov prekiniti.

  Tiazidi povečajo izločanje magnezija v urinu; posledica je lahko hipomagneziemija.

• Eritematozni lupus: Med uporabo tiazidov je opisano poslabšanje ali aktiviranje sistemskega eritematoznega lupusa.

• Protidopinški test: Hidroklorotiazid v tem zdravilu lahko povzroči pozitiven rezultat analize na protidopinškem testu.

• Nemelanomski kožni rak

  Dve epidemiološki študiji, izvedeni na podlagi podatkov registra raka za Dansko, sta pokazali, da zaradi izpostavljenosti povečanemu kumulativnemu odmerku hidroklorotiazida obstaja povečano tveganje za razvoj nemelanomskega kožnega raka (bazalnoceličnega karcinoma in ploščatoceličnega karcinoma). Učinki hidroklorotiazida, ki povzročajo občutljivost na svetlobo, bi lahko delovali kot potencialni mehanizem za nemelanomski kožni rak.

  Bolniki, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, morajo biti obveščeni o tveganju za razvoj nemelanomskega kožnega raka, in treba jim je svetovati, naj si redno pregledujejo kožo in naj takoj obvestijo zdravnika, če najdejo kakršne koli na novo nastale sumljive kožne spremembe. Možna preventivna ukrepa za zmanjševanje tveganja za nastanek kožnega raka, ki naj se svetujeta bolnikom, sta zmanjšanje izpostavljenosti sončni svetlobi in UV-žarkom ter uporaba ustrezne zaščite v primeru izpostavljenosti. Sumljive kožne spremembe je treba čim prej pregledati, po možnosti naj se opravi tudi histološki pregled biopsij. Poleg tega bi bilo morda treba ponovo premisliti o uporabi hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so že preboleli nemelanomskega kožnega raka (glejte tudi poglavje 4.8).

• Drugo: Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo tako pri bolnikih z anamnezo alergije ali bronhialne astme kot pri bolnikih brez takšne anamneze.

  V redkih primerih so bile med uporabo tiazidnih diuretikov opisane fotosenzibilnostne reakcije (glejte poglavje 4.8). Če se fotosenzibilnostne reakcije pojavijo med zdravljenjem, je zdravljenje priporočljivo končati. Če ponovna uporaba zdravila izkaže za potrebno, je izpostavljene predele priporočljivo zaščititi pred soncem ali umetno svetlobo UVA.

• Na beljakovine vezani jod: Tiazidi lahko znižajo koncentracijo na beljakovine vezanega joda v serumu brez znakov ščitničnih motenj.

• Odstop žilnice, akutna miopija in sekundarni glavkom z zaprtim zakotjem:

  Sulfonamid ali zdravila z derivati sulfonamida lahko povzročijo preobčutljivostno reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno miopijo in akutni glavkom z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akutno poslabšanje ostrine vida ali bolečino v očeh in se praviloma pojavijo v obdobju nekaj ur do nekaj tednov po začetku jemanja zdravila. Nezdravljen akutni glavkom zaprtega zakotja lahko povzroči trajno izgubo vida. Osnovno zdravljenje predstavlja čim hitrejše prenehanje uporabe hidroklorotiazida. Če se intraokularni tlak ne uravna, je treba razmisliti o takojšnjem zdravljenju z zdravili ali kirurškem zdravljenju. Med dejavniki tveganja za razvoj akutnega glavkoma zaprtega zakotja je lahko anamneza alergije na sulfonamide ali penicilin.

  • Akutna toksičnost za dihala

  Po uporabi hidroklorotiazida so poročali o zelo redkih hudih primerih akutne respiratorne toksičnosti, vključno s sindromom akutne dihalne stiske (ARDS - acute respiratory distress syndrome). Pljučni edem se običajno razvije v nekaj minutah do urah po zaužitju hidroklorotiazida. Simptomi ob nastopu bolezni vključujejo dispnejo, povišano telesno temperaturo, pljučno poslabšanje in hipotenzijo. Če obstaja sum na ARDS, je treba zdravilo

  Co-Nebilet ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Hidroklorotiazid se ne sme dajati bolnikom, pri katerih se je po zaužitju hidroklorotiazida že pojavil sindrom akutne dihalne stiske.

  Kombinacija nebivolol/hidroklorotiazid

  Poleg opozoril, povezanih s posameznima učinkovinama, veljajo posebej za zdravilo Co-Nebilet

  še naslednja opozorila:

• Intoleranca za galaktozo, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze, malabsorbcija glukoze-galaktoze: Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

• To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na filmsko-obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Farmakodinamične interakcije:

Nebivolol

Naslednje interakcije veljajo za antagoniste adrenergičnih receptorjev beta na splošno.

- Nepriporočljive kombinacije

Antiaritmiki I. skupine (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): lahko dodatno podaljšajo čas atrioventrikularnega prevajanja in povečajo negativni inotropni učinek (glejte poglavje 4.4).

Antagonisti kalcijevih kanalčkov verapamilskega/diltiazemskega tipa: poslabšanje kontraktilnosti in upočasnitev atrioventrikularnega prevajanja. Bolnikom, ki dobivajo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, lahko intravensko dajanje verapamila povzroči hudo hipotenzijo in atrioventrikularni blok (glejte poglavje 4.4).

Centralno delujoči antihipertenzivi (klonidin, gvanfacin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): sočasna uporaba centralno delujočih antihipertenzivov lahko poslabša srčno popuščanje z zmanjšanjem centralnega simpatičnega tonusa (upočasnitev srčne frekvence in minutnega volumna srca, vazodilatacija) (glejte poglavje 4.4). Nenadna odtegnitev, zlasti pred prekinitvijo antagonista adrenergičnih receptorjev beta, lahko poveča tveganje za "preobratno hipertenzijo" (»rebound hypertension«).

- Kombinacije, ki jih je treba uporabljati previdno

Antiaritmiki III. skupine (amiodaron): stopnjujejo lahko učinek na čas atrioventrikularnega prevajanja.

Anestetiki – hlapni halogenirani: sočasna uporaba antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in anestetikov lahko priduši refleksno tahikardijo in poveča tveganje za hipotenzijo (glejte poglavje 4.4). Splošno pravilo je, da se izogibajte odtegnitvi zdravljenja z antagonistom adrenergičnih receptorjev beta. Anesteziolog mora biti seznanjen, da bolnik dobiva zdravilo Co-Nebilet.

Insulin in peroralna antidiabetična zdravila: čeprav nebivolol ne vpliva na raven glukoze, sočasna uporaba lahko prikrije nekatere simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardijo). Sočasna uporaba antagonistov adrenergičnih receptorjev beta s sulfonilsečninami lahko poveča tveganje za hudo hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).

Baklofen (antispastična učinkovina), amifostin (dodatek pri antineoplastičnem zdravljenju): zelo mogoče je, da lahko sočasna uporaba z antihipertenzivi poveča padec krvnega tlaka, zato je potrebno odmerke antihipertenzivov ustrezno prilagoditi.

- Kombinacije, na katere je treba paziti

Digitalisovi glikozidi: sočasna uporaba lahko podaljša čas atrioventrikularnega prevajanja. Klinična preskušanja z nebivololom niso pokazale kliničnih znakov interakcije. Nebivolol ne vpliva na kinetiko digoksina.

Kalcijevi antagonisti dihidropiridinskega tipa (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): sočasna uporaba lahko poveča tveganje za hipotenzijo; ni mogoče izključiti večjega tveganja za nadaljnje poslabšanje črpalnega delovanja prekatov pri bolnikih s srčnim popuščanjem.

Antipsihotiki, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati in fenotiazini): sočasna uporaba lahko poveča hipotenzivni učinek antagonistov adrenergičnih receptorjev beta (aditivni učinek).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSPVZ): ne vplivajo na znižanje krvnega tlaka z nebivololom.

Simpatikomimetiki: sočasna uporaba lahko nasprotuje učinku antagonistov adrenergičnih receptorjev beta. Beta-adrenergična zdravila lahko povzročijo neoponirano alfa-adrenergično delovanje simpatikomimetikov z alfa- in beta-adrenergičnimi učinki (tveganje za hipertenzijo, hudo bradikardijo in srčni blok).

Hidroklorotiazid

Možne interakcije, povezane s hidroklorotiazidom:

• Sočasna uporaba ni priporočljiva

  Litij: Tiazidi zmanjšajo ledvični očistek litija in toksični učinki litija se lahko med hkratno uporabo s hidroklorotiazidom povečajo. Zato zdravila Co-Nebilet ni priporočljivo uporabljati v kombinaciji z litijem. Če je takšna kombinacija potrebna, je treba natančno spremljati koncentracijo litija v serumu.

  Zdravila, ki vplivajo na koncentracijo kalija: Hidroklorotiazid izplavlja kalij (glejte poglavje 4.4). Ta učinek lahko stopnjuje sočasna uporaba drugih zdravil, ki jih spremljata izgubljanje kalija in hipokaliemija (npr. drugih kaliuretičnih diuretikov, odvajal, kortikosteroidov, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, natrijevega penicilina G ali derivatov salicilne kisline). Zato sočasna uporaba ni priporočljiva.

• Sočasna uporaba, ki zahteva previdnost

  Nesteroidna protivnetna zdravila (NSPVZ): Nesteroidna protivnetna zdravila (tj. acetilsalicilna kislina (> 3 g/dan), zaviralci COX-2 in neselektivna nesteroidna protivnetna zdravila) lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek tiazidnih diuretikov.

  Kalcijeve soli: Tiazidni diuretiki lahko zaradi zmanjšanega izločanja kalcija povečajo njegovo koncentracijo v serumu. Če je treba predpisati dodatke kalcija, morate spremljati koncentracijo kalcija v serumu in odmerjanje kalcija ustrezno prilagoditi.

  Digitalisovi glikozidi: Hipokaliemija ali hipomagneziemija zaradi tiazidov lahko poveča tveganje za motnje srčnega ritma zaradi uporabe digitalisa.

  Zdravila, na katera vplivajo motnje kalija v serumu: Občasno spremljanje kalija v serumu in EKG sta priporočljiva med uporabo zdravila Co-Nebilet z zdravili, na katera vplivajo motnje kalija v serumu (npr. digitalisovi glikozidi in antiaritmiki) in naslednjimi zdravili (vključno z nekaterimi antiaritmiki), ki lahko izzovejo torsades de pointes (ventrikularno tahikardijo), kajti hipokaliemija povečuje nagnjenost k torsades de pointes (ventrikularni tahikardiji):

• antiaritmiki iz skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid).

• antiaritmiki iz skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• nekateri antipsihotiki (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• druga zdravila (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin intravensko, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin intravensko).

  Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnih mišic (npr. tubokurarin): Hidroklorotiazid lahko stopnjuje učinek nedepolarizirajočih relaksantov skeletnih mišic.

  Antidiabetična zdravila (peroralna zdravila in insulin): Zdravljenje s tiazidom lahko vpliva na toleranco za glukozo. Potrebna utegne biti prilagoditev odmerka antidiabetičnega zdravila (glejte poglavje 4.4).

  Metformin: Metformin je treba uporabljati previdno: obstaja namreč tveganje za laktacidozo, sproženo z možno funkcijsko odpovedjo ledvic zaradi hidroklorotiazida.

  Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in diazoksid: Tiazidi lahko stopnjujejo hiperglikemični učinek drugih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta razen nebivolola in diazoksida.

  Presorski amini (npr. noradrenalin): Učinek presorskih aminov se lahko zmanjša.

  Zdravila za zdravljenje protina (probenecid, sulfinpirazon in alopurinol): Potrebna utegne biti prilagoditev odmerka urikozuričnih zdravil, ker lahko hidroklorotiazid zviša koncentracijo sečne kisline v serumu. Potrebno je lahko zvišanje odmerkov probenecida ali sulfinpirazona. Sočasna uporaba tiazida lahko poveča incidenco preobčutljivostnih reakcij na alopurinol.

  Amantadin: Tiazidi lahko povečajo tveganje za neželene učinke amantadina.

  Salicilati: Pri uporabi velikih odmerkov salicilatov lahko hidroklorotiazid stopnjuje toksični učinek salicilatov na osrednje živčevje.

  Ciklosporin: Sočasno zdravljenje s ciklosporinom lahko poveča tveganje za hiperurikemijo in zaplete protinske vrste.

  Kontrastna sredstva z jodom: V primeru dehidracije zaradi diuretikov obstaja večje tveganje za akutno odpoved ledvic, zlasti pri velikih odmerkih sredstev z jodom. Bolnike je treba pred uporabo rehidrirati.

  Možne interakcije, povezane z nebivololom in hidroklorotiazidom:

• Sočasna uporaba, na katero je treba paziti

Druga antihipertenzivna zdravila: Med sočasnim zdravljenjem z drugimi antihipertenzivnimi zdravili se lahko pojavijo aditivni hipotenzivni učinki ali stopnjevanje.

Antipsihotiki, triciklični antidepresivi, barbiturati, narkotična zdravila in alkohol: Sočasna uporaba zdravila Co-Nebilet s temi zdravili lahko poveča hipotenzivni učinek in/ali povzroči posturalno hipotenzijo.

Farmakokinetične interakcije:

Nebivolol

V presnovi nebivolola sodeluje izoencim CYP2D6. Sočasna uporaba učinkovin, ki zavirajo ta encim (zlasti uporaba paroksetina, fluoksetina, tioridazina in kinidina), lahko zato zviša koncentracijo nebivolola v plazmi, kar je povezano z večjim tveganjem za čezmerno bradikardijo in neželene učinke.

Sočasna uporaba cimetidina je povečala koncentracijo nebivolola v plazmi, ne da bi spremenila njegov klinični učinek. Sočasna uporaba ranitidina ni vplivala na farmakokinetiko nebivolola.

Če je zdravilo Co-Nebilet uporabljeno s hrano, antacid pa med enim in drugim obrokom, je zdravili mogoče uporabljati sočasno.

Med kombinirano uporabo nebivolola in nikardipina se je koncentracija obeh zdravil v plazmi rahlo povečala, klinični učinek pa se ni spremenil. Sočasna uporaba z alkoholom, furosemidom ali hidroklorotiazidom ni vplivala na farmakokinetiko nebivolola. Nebivolol ne vpliva na farmakokinetiko in farmakodinamiko varfarina.

Hidroklorotiazid

V prisotnosti anionskih izmenjevalcev (npr. holestiramina in holestipolskih smol) se absorpcija hidroklorotiazida poslabša.

Citotoksična zdravila: Med sočasno uporabo hidroklorotiazida in citotoksičnih zdravil (npr. ciklofosfamida, fluorouracila, metotreksata) je treba pričakovati izrazitejše toksične učinke na kostni mozeg (zlasti granulocitopenijo).

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila Co-Nebilet pri nosečnicah. Študije obeh posameznih učinkovin na živalih so nezadostne, kar zadeva učinke kombinacije nebivolola in hidroklorotiazida na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Nebivolol

O uporabi nebivolola med nosečnostjo pri človeku ni dovolj podatkov, da bi lahko ocenili njegovo možno škodljivost. Vendar ima nebivolol farmakološke učinke, ki lahko povzročijo škodljive učinke na nosečnost in/ali plod/novorojenčka. Na splošno antagonisti adrenergičnih receptorjev beta zmanjšajo perfuzijo placente; ta učinek je bil povezan z upočasnitvijo rasti, intrauterino smrtjo, splavom ali prezgodnjim porodom. Pri plodu in novorojenčku se lahko pojavijo neželeni učinki (npr. hipoglikemija in bradikardija). Če je potrebno zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, je najbolje izbrati selektivne antagoniste adrenergičnih receptorjev beta.

Nebivolol se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je nedvomno potrebno. V primeru, da je zdravljenje z nebivololom ocenjeno kot potrebno, je potrebno spremljati krvni pretok skozi placento in uterus ter rast ploda. V primeru škodljivih učinkov na nosečnost ali plod, je potrebno razmisliti o drugi obliki zdravljenja. Novorojenec mora biti pod stalnim zdravniškim spremljanjem. Na splošno lahko simptome hipoglikemije in bradikardije pričakujemo v prvih treh dneh po rojstvu.

Hidroklorotiazid

Izkušnje z jemanjem hidroklorotiazida med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Študije na živalih so nezadostne.

Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Na osnovi farmakološkega mehanizma delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti ogroža feto-placentarno perfuzijo in lahko pri plodu ali novorojenčku povzroči zlatenico, motnje elektrolitskega ravnovesja in trombocitopenijo.

Hidroklorotiazida ne smemo uporabljati za zdravljenje gestacijskega edema, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije zaradi možnosti zmanjšanja plazemskega volumna in pojava placentarne hipoperfuzije, če ni koristnega učinka na potek bolezni.

Hidroklorotiazida ne smemo uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v redkih primerih, kadar ni možno drugo zdravljenje.

Dojenje

Ni znano, ali se nebivolol pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se nebivolol izloča v mleku. Večina antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, predvsem lipofilne spojine kot je nebivolol in njegovi aktivni presnovki, se izločajo v materino mleko, čeprav v spremenljivem obsegu. Hidroklorotiazid se pri človeku izloča v materino mleko v majhnih količinah. Tiazidi v velikih odmerkih povzročajo pospešeno izločanje urina in lahko

zavirajo nastajanje mleka. Uporaba zdravila Co-Nebilet v času dojenja ni priporočljiva. V kolikor se zdravilo Co-Nebilet jemlje v času dojenja, naj bodo odmerki zdravila kar se da nizki.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Toda v zvezi z vožnjo ali upravljanjem strojev je treba upoštevati, da se lahko med antihipertenzivnim zdravljenjem občasno pojavi omotica ali utrujenost.

Neželeni učinki so navedeni ločeno za vsako učinkovino. Nebivolol

Neželeni učinki, opisani po uporabi samega nebivolola (ki so večinoma blagi do zmerni), so prikazani v spodnji preglednici, razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti:

Pri nekaterih antagonistih adrenergičnih receptorjev beta so bili opisani tudi naslednji neželeni učinki: halucinacije, psihoze, zmedenost, hladne/cianotične okončine, Raynaudov pojav, suhe oči in okulomukokutana toksičnost praktololskega tipa.

Hidroklorotiazid

Med neželenimi učinki, opisanimi med uporabo samega hidroklorotiazida, so: Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Neznana pogostnost: nemelanomski kožni rak (bazalnocelični karcinom in ploščatocelični karcinom).

Nemelanomski kožni rak: na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: levkopenija, nevtropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija, hemolitična anemija, odpoved kostnega mozga.

Bolezni imunskega sistema: anafilaktična reakcija.

Presnovne in prehranske motnje: neješčnost, dehidracija, protin, sladkorna bolezen, metabolična alkaloza, hiperurikemija, neravnovesje elektrolitov (vključno s hiponatriemijo, hipokaliemijo, hipomagneziemijo, hipokloremijo, hiperkalcemijo), hiperglikemija, hiperamilazemija.

Psihiatrične motnje: apatija, stanje zmedenosti, depresija, živčnost, nemir, motnje spanja. Bolezni živčevja: konvulzije, poslabšanje zavesti, koma, glavobol, omotica, parestezije, pareza. Očesne bolezni

Neznana pogostnost: odstop žilnice, akutna miopija, glavkom z zaprtim zakotjem. Ksantopsija, zamegljen vid, miopia (poslabšanje), manjše solzenje.

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta: vrtoglavica. Srčne bolezni: motnje srčnega ritma, palpitacije.

Žilne bolezni: ortostatska hipotenzija, tromboza, embolija, šok

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: dihalna stiska, pnevmonitis, intersticijska bolezen pljuč, pljučni edem.

Pogostnost 'zelo redka': sindrom akutne dihalne stiske (ARDS) (glejte poglavje 4.4).

Bolezni prebavil: suha usta, navzea, bruhanje, nelagodje v želodcu, driska, zaprtje, bolečine v trebuhu, paralitični ileus, flatulenca, sialoadenitis, pankreatitis.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: holestatska zlatenica, holecistitis.

Bolezni kože in podkožja: srbenje, purpura, urtikarija, fotosenzibilnostna reakcija, izpuščaj, kožni eritematozni lupus, nekrotizirajoči vaskulitis, toksična epidermalna nekroliza.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva: spazmi mišic, mialgija. Bolezni sečil: okvara ledvic, akutna odpoved ledvic, intersticijski nefritis, glikozurija. Motnje reprodukcije in dojk: erektilna disfunkcija.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: astenija, pireksija, utrujenost, žeja. Preiskave: spremembe elektrokardiograma, zvišan holesterol v krvi, zvišani trigliceridi v krvi.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-

farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Simptomi

O prevelikem odmerjanju nebivolola ni podatkov. Simptomi prevelikega odmerjanja antagonistov adrenergičnih receptorjev beta so: bradikardija, hipotenzija, bronhospazem in akutna srčna insuficienca.

Preveliko odmerjanje hidroklorotiazida je povezano z izčrpanjem elektrolitov (hipokaliemija, hipokloremija, hiponatriemija) in dehidracijo zaradi čezmerne diureze. Najpogostejša znaka oz. simptoma prevelikega odmerjanja hidroklorotiazida sta navzea in zaspanost. Hipokaliemija lahko povzroči spazem mišic in/ali stopnjuje motnje srčnega ritma, povezane s sočasno uporabo digitalisovih glikozidov ali določenih antiaritmičnih zdravil.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja ali preobčutljivosti je treba bolnika natančno spremljati in zdraviti na oddelku za intenzivno nego. Spremljati je treba koncentracijo glukoze v krvi. Pogosto je treba spremljati elektrolite in kreatinin v serumu. Absorpcijo morebitnih ostankov zdravila, ki so še v prebavilih, je mogoče preprečiti z izpiranjem želodca, uporabo aktivnega oglja in odvajala. Potrebno je lahko umetno dihanje. Bradikardijo ali izrazite vagalne reakcije je treba zdraviti z atropinom ali metilatropinom. Hipotenzijo in šok je treba zdraviti s plazmo ali nadomestki plazme ter, če je treba, s kateholamini. Neravnovesja elektrolitov je treba odpraviti. Proti antagonističnemu učinku na receptor beta je mogoče uporabiti počasno intravensko aplikacijo izoprenalinijevega klorida (z začetnim odmerkom približno 5 µg/minuto) ali dobutamina (z začetnim odmerkom 2,5 µg/minuto), dokler ni dosežen želeni učinek. V refraktarnih primerih je mogoče izoprenalin kombinirati z dopaminom. Če tudi to ne prinese želenega učinka, pride v poštev intravenska uporaba glukagona v odmerku 50–100 µg/kg. Po potrebi se injekcijo v teku ene ure ponovi in – v kolikor je potrebno – nadaljuje z intravensko infuzijo glukagona v odmerku 70 µg/kg/uro. V izjemnih primerih bradikardije, ki se ne odzove na zdravljenje, je mogoče vstaviti srčni spodbujevalnik.