Metalyse 5000 enot (25 mg) prašek za raztopino za injiciranje

Zdravilo Metalyse je indicirano pri odraslih za trombolitično zdravljenje akutne ishemične kapi v 4,5 ure od zadnjega znanega normalnega počutja in po izključitvi intrakranialne krvavitve.

Odmerjanje

Zdravilo Metalyse morajo predpisati zdravniki, ki imajo izkušnje z nevrovaskularno oskrbo in s trombolitičnim zdravljenjem, na voljo pa morajo imeti tudi opremo za njegovo spremljanje.

Zdravljenje z zdravilom Metalyse moramo začeti čim prej oziroma najpozneje v 4,5 ure po zadnjem znanem normalnem počutju in po izključitvi intrakranialne krvavitve z ustreznimi tehnikami slikanja. Učinek zdravljenja je odvisen od časa, zato zgodnje zdravljenje poveča verjetnost ugodnega izida.

Ustrezen odmerek tenekteplaze je treba izbrati skrbno in v skladu z indikacijo. Odmerek tenekteplaze po 25 mg je namenjen samo za uporabo pri akutni ishemični kapi.

Odmerjanje zdravila Metalyse določimo glede na telesno maso. Največji enkratni odmerek za indikacijo akutne ishemične kapi je 5000 enot (25 mg tenekteplaze).

Zaradi omejene razpoložljivosti podatkov je treba pri bolnikih s telesno maso 50 kg ali manj skrbno oceniti razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja s tenekteplazo.

Volumen, ki je potreben za pravilen skupni odmerek, lahko izračunamo po naslednji shemi:

Starejši (> 80 let)

Starejšim (> 80 let) je treba zdravilo Metalyse zaradi večjega tveganja za pojav krvavitve dajati previdno (glejte podatke o krvavitvah v poglavju 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Metalyse pri otrocih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Dodatno zdravljenje

Zdravila, ki vplivajo na strjevanje krvi/delovanje trombocitov

Varnosti in učinkovitosti tega režima s sočasnim dajanjem heparina ali zaviralcev agregacije trombocitov, kot je acetilsalicilna kislina, v prvih 24 urah po zdravljenju z zdravilom Metalyse nista bili dovolj dobro raziskani. Zato se je treba sočasnemu dajanju intravenskega heparina ali zaviralcev agregacije trombocitov, kot je acetilsalicilna kislina, v prvih 24 urah po zdravljenju z zdravilom Metalyse izogibati zaradi povečanega tveganja za krvavitve.

Če je potreben heparin za druge indikacije, odmerek ne sme preseči 10 000 i.e. na dan, dati pa ga je treba subkutano.

Način uporabe

Rekonstituirano raztopino je treba dati intravensko in je namenjena za takojšnjo uporabo. Rekonstituirana raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta raztopina.

Potreben odmerek vnašamo z enim intravenskim bolusom v približno 5 do 10 sekundah.

Viale po 40-mg in 50-mg tenekteplaze niso namenjene za uporabo pri akutni ishemični kapi. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali na gentamicin (ostanek v sledeh iz proizvodnega postopka).

Zdravilo Metalyse je kontraindicirano še pri naslednjih stanjih, saj je trombolitično zdravljenje povezano z večjim tveganjem krvavitve:

• hujša obstoječa motnja krvavitve ali takšna motnja v preteklih 6 mesecih,

• bolniki, ki prejemajo učinkovite antikoagulante (npr. antagoniste vitamina K z INR > 1,7)

  (glejte poglavje 4.4, podpoglavje »Krvavitev«),

• znana anamneza intrakranialne krvavitve ali sum nanjo,

• simptomi, ki kažejo na subarahnoidno krvavitev, tudi če je izvid CT normalen;

• huda možganska kap, ocenjena klinično (npr. NIHSS > 25) in/ali z ustreznimi slikovnimi tehnikami;

• akutna ishemična možganska kap brez nevrološkega deficita, ki povzroča invalidnost, ali simptomi, ki se hitro izboljšujejo pred začetkom injiciranja;

• poškodba osrednjega živčnega sistema v anamnezi (npr. novotvorba, anevrizma, intrakranialna ali spinalna operacija),

• znana hemoragična diateza,

• huda nenadzorovana arterijska hipertenzija (glejte poglavje 4.4),

• večja operacija, biopsija parenhimskega organa ali večja travma v zadnjih dveh mesecih;

• nedavna poškodba glave ali lobanje,

• bakterijski endokarditis, perikarditis;

• akutni pankreatitis,

• hude motnje delovanja jeter, kot so jetrna odpoved, ciroza, portalna hipertenzija (varice v požiralniku) in aktivni hepatitis;

• aktivna ulcerozna bolezen prebavnega trakta,

• znana arterijska anevrizma in/ali arterijska ali venska nepravilnost,

• novotvorba s povečanim tveganjem krvavitve,

• uporaba heparina v zadnjih 48 urah in tromboplastinski čas, ki presega zgornjo mejo normale za laboratorij;

• bolniki z morebitno anamnezo predhodne možganske kapi in sočasne sladkorne bolezni,

• predhodna možganska kap v zadnjih treh mesecih,

• število trombocitov pod 100 000/mm³,

• sistolični krvni tlak > 185 mmHg ali diastolični krvni tlak > 110 mmHg ali kadar krvnega tlaka s skrbnim obvladovanjem ni mogoče znižati pod ti mejni vrednosti,

• glukoza v krvi < 50 mg/dl (glejte poglavje 4.4) ali > 400 mg/dl (< 2,8 mM ali > 22,2 mM).

Pri trombolitičnem zdravljenju je potrebno ustrezno spremljanje. Zdravljenje mora potekati pod nadzorom in spremljanjem zdravnikov, ki so usposobljeni in izkušeni na področju nevrovaskularne oskrbe in uporabe trombolitičnega zdravljenja ter imajo opremo za spremljanje med njihovo uporabo. Za potrditev indikacije so primerni diagnostični ukrepi na daljavo, glejte poglavji 4.1 in 4.2.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Krvavitev

Med zdravljenjem s tenekteplazo je najpogostnejši zaplet krvavitev. Sočasno dajanje drugih učinkovin, ki vplivajo na strjevanje krvi ali delovanje trombocitov (npr. heparina) lahko poveča nevarnost krvavitve, glejte poglavji 4.2 in 4.3. Ker se med zdravljenjem s tenekteplazo fibrin raztaplja, lahko pride do krvavitve na mestu nedavne punkcije. Zato moramo med trombolitičnim zdravljenjem pozorno nadzorovati vsa mesta, kjer bi lahko prišlo do krvavitve (tudi mesto vstavitve katetra, arterijske in venske punkcije, kirurškega reza in vboda igle). Med zdravljenjem s tenekteplazo se je treba izogibati uporabi togih katetrov, intramuskularnih injekcij in vseh ukrepov, ki niso nujno potrebni.

Če se pojavi huda krvavitev, zlasti možganska, moramo nemudoma ukiniti sočasno zdravljenje s heparinom. Če je bolnik prejel heparin v 4 urah pred krvavitvijo, je treba presoditi o dajanju protamina. Pri redkih bolnikih, ki se na te konservativne ukrepe ne odzovejo, je indicirana razumna uporaba transfuzijskih pripravkov. Presoditi je treba o transfuziji krioprecipitata, sveže zamrznjene plazme in trombocitov in po vsaki transfuziji bolnikovo stanje ponovno oceniti s klinično in

laboratorijsko preiskavo. Z infuzijo krioprecipitata poskušamo doseči ciljno raven fibrinogena 1 g/l. Kot zadnja možnost so na voljo antifibrinolitiki.

Pri naslednjih stanjih je lahko tveganost zdravljenja s tenekteplazo povečana, zato moramo o njegovi uvedbi presoditi glede na pričakovano korist:

• nedavno prejeta intramuskularna injekcija ali manjše nedavne poškodbe, punkcija velikih žil;

• bolniki, ki prejemajo peroralne antikoagulante: O uporabi zdravila Metalyse je treba presoditi, če ustrezni preizkus/(i) ne pokaže/(jo) klinično pomembne aktivnosti na koagulacijski sistem (npr. INR ≤ 1,7 za antagoniste vitamina K ali drug/(i) relevanten/(ni) preizkus/(i) za druge peroralne antikoagulante znotraj območja ustreznih zgornjih normalnih vrednosti), glejte poglavje 4.3;

• dolgotrajno (> 2 minuti) ali travmatsko kardiopulmonalno oživljanje ali masaža srca.

Intracerebralna krvavitev je glavni neželeni učinek pri zdravljenju akutne ishemične kapi (do 19 % bolnikov brez morebitnega povečanja splošne obolevnosti ali smrtnosti).

Pri uporabi zdravila Metalyse se lahko poveča tveganje za intrakranialno krvavitev pri bolnikih z akutno ishemično kapjo.

To velja predvsem v naslednjih primerih:

• če je od zadnjega znanega normalnega počutja do zdravljenja minilo veliko časa. Zato z uporabo zdravila Metalyse ne smemo odlašati;

• bolniki, ki so se predhodno zdravili z acetilsalicilno kislino, imajo lahko večje tveganje za intracerebralno krvavitev in/ali smrt, predvsem če odlašamo z zdravljenjem z zdravilom Metalyse;

• v primerjavi z mlajšimi bolniki imajo lahko bolniki višje starosti (nad 80 let) ne glede na zdravljenje nekoliko slabši izid in imajo lahko povečano tveganje za intracerebralno krvavitev v primeru trombolize. Na splošno je razmerje med koristmi in tveganji trombolize tudi pri bolnikih višje starosti ugodno. Pri bolnikih z akutno ishemično kapjo je treba trombolizo oceniti na podlagi razmerja med koristmi in tveganji pri posamezniku.

  Trombembolija

  Uporaba zdravila Metalyse lahko poveča tveganje za trombembolične dogodke pri bolnikih z obstoječimi strdki, npr. strdkom v levem srčnem prekatu (mitralna stenoza ali atrijska fibrilacija ipd.).

  Spremljanje krvnega tlaka

  Spremljanje krvnega tlaka je potrebno prvih 24 ur po zdravljenju s tenekteplazo. Intravensko antihipertenzivno zdravljenje je priporočljivo, če je sistolični krvni tlak > 180 mmHg ali diastolični krvni tlak > 105 mmHg.

  Posebne skupine z zmanjšanim razmerjem med koristmi in tveganji

  Razmerje med koristmi in tveganji trombolitičnega zdravljenja je manj ugodno pri bolnikih, ki so že imeli predhodno možgansko kap, ali pri tistih, ki imajo znano nenadzorovano sladkorno bolezen, čeprav je tudi pri teh bolnikih še vedno ugodno (glejte tudi poglavje 4.3).

  Razmerje med koristmi in tveganji uporabe zdravila Metalyse je treba skrbno oceniti pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo, pri katerih so prisotna naslednja stanja:

• epileptični napad ob pojavu možganske kapi. (Trombolitično zdravljenje pri teh bolnikih pride v poštev samo, če ni nobenega suma, da gre za znake, ki posnemajo možgansko kap, ali znatno poškodbo glave);

• pri bolnikih z začetno koncentracijo glukoze v krvi < 50 mg/dl se lahko po uravnavi vrednosti glukoze v krvi na normalno raven razmisli o trombolizi, če je še vedno prisotna diagnoza akutne ishemične možganske kapi (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih, pri katerih se pojavi kap, se verjetnost ugodnega izida zmanjšuje s podaljševanjem časa od pojava simptomov do začetka trombolitičnega zdravljenja, starostjo, jakostjo kapi in povečanimi koncentracijami glukoze v krvi ob sprejemu, medtem ko se verjetnost hude invalidnosti in smrti ali simptomatske intrakranialne krvavitve povečuje ne glede na zdravljenje.

Možganski edem

Reperfuzija ishemičnega predela lahko sproži možganski edem na območju infarkta. Preobčutljivost/ponovno dajanje

Imunsko posredovane preobčutljivostne reakcije, povezane z uporabo zdravila Metalyse lahko povzroči učinkovina tenekteplaza, gentamicin (ostanek v sledeh iz proizvodnega postopka) ali katera koli pomožna snov, glejte poglavji 4.3 in 6.1.

Po zdravljenju niso zasledili trajnega nastajanja protiteles proti molekuli tenekteplaze. Vendar ni sistematičnih izkušenj s ponovnim dajanjem tenekteplaze.

Prav tako obstaja tveganje za preobčutljivostne reakcije, posredovane z neimunološkim mehanizmom.

Angioedem je najbolj pogosta preobčutljivostna reakcija, o kateri so poročali pri zdravilu Metalyse. Tveganje se lahko poveča pri indikaciji akutne ishemične kapi in/ali pri sočasnem zdravljenju z zaviralci ACE. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Metalyse, je treba spremljati za angioedem med dajanjem in do 24 ur po dajanju.

Če se pojavi huda preobčutljivostna reakcija (npr. angioedem), je treba hitro uvesti ustrezno zdravljenje. To lahko vključuje intubacijo.

Pediatrična populacija

Podatki o varnosti in učinkovitosti zdravila Metalyse pri otrocih, mlajših od 18 let, niso na voljo. Zato uporabe zdravila Metalyse pri otrocih, mlajših od 18 let, ne priporočamo.

Zdravilo Metalyse vsebuje polisorbat 20

To zdravilo vsebuje 2,0 mg polisorbata 20 v vsaki 25-mg viali. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.

Z zdravilom Metalyse in zdravili, ki jih običajno dajemo bolnikom z akutno ishemično kapjo, niso izvedli uradnih študij medsebojnega delovanja.

Zdravila, ki vplivajo na strjevanje krvi/delovanje trombocitov

Zdravila, ki vplivajo na strjevanje krvi, ali tista, ki spremenijo delovanje trombocitov, lahko povečajo tveganje krvavitve (kadar se uporabljajo pred zdravljenjem s tenekteplazo ter med njim in po njem). Tem zdravilom se je treba v prvih 24 urah po zdravljenju akutne ishemične kapi z zdravilom Metalyse izogibati. Za informacije glede predhodnega zdravljenja s temi učinkovinami glejte

poglavja 4.2, 4.3 in 4.4. Zaviralci ACE

Sočasno zdravljenje z zaviralci ACE lahko poveča tveganje za pojav preobčutljivostne reakcije, glejte poglavje 4.4.

Objavljena akademska randomizirana preskušanja, ki so vključevala več kot 2000 bolnikov, ki so se zdravili s tenekteplazo, niso pokazala morebitnih klinično pomembnih interakcij z drugimi zdravili, ki se pogosto uporabljajo pri bolnikih z akutno ishemično kapjo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Metalyse pri nosečnicah je malo.

Neklinični podatki o tenekteplazi so pokazali krvavitev in sekundarno umrljivost samic zaradi znanega farmakološkega delovanja učinkovine ter v nekaj primerih splav in resorpcijo plodu (te učinke so opazili samo pri ponovljenih odmerkih).

Tenekteplaza ne velja za teratogeno učinkovino (glejte poglavje 5.3).

Med nosečnostjo je treba o koristi zdravljenja presoditi glede na možno tveganje. Dojenje

Ni znano, ali se tenekteplaza izloča v materino mleko.

Zdravilo Metalyse je treba pri doječih materah uporabljati previdno in razmisliti, ali je v prvih 24 urah po uporabi zdravila Metalyse treba prekiniti dojenje.

Plodnost

Za tenekteplazo (zdravilo Metalyse) ni na voljo kliničnih podatkov ali nekliničnih raziskav o plodnosti.

Podatek ni potreben.

Povzetek varnostnih značilnosti zdravila

Krvavitev je pri uporabi tenekteplaze najbolj pogost neželeni učinek. Lahko se pojavi kot površinska krvavitev na mestu injekcije ali kjer koli v telesu ali telesnih votlinah.

Pri bolnikih z resnimi krvavitvami v anamnezi poročajo o smrtnem izidu in trajni invalidnosti. Tabelarični seznam neželenih učinkov

Spodaj navedeni neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in organskih sistemih. Skupine pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki

(< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Razen pojava reperfuzijskih aritmij kot neželenega učinka zdravila pri indikaciji akutnega miokardnega infarkta in pogostnosti reperfuzijskih aritmij kot neželenega učinka zdravila pri indikaciji akutne ishemične kapi, ni zdravstvenega razloga, zaradi katerega bi sklepali, da je varnostni profil zdravila Metalyse pri indikaciji akutne ishemične kapi drugačen od profila pri indikaciji akutnega miokardnega infarkta.

Preglednica 1 navaja podatke o pogostnosti neželenih učinkov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

Preveliko odmerjanje poveča tveganje za krvavitev.

Zdravljenje

V primeru hude krvavitve pride v poštev nadomestno zdravljenje (plazma, trombociti), glej tudi poglavje 4.4.