DIFICLIR 200 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - DIFICLIR 200 mg
Zdravilo DIFICLIR filmsko obložene tablete je indicirano za zdravljenje okužb s Clostridioides difficile (CDI – C. difficile infections), znanih tudi kot driska, ki jo povzroča C. difficile (CDAD – C. difficile-associated diarrhoea), pri odraslih in pediatričnih bolnikih s telesno maso vsaj 12,5 kg (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Upoštevati je treba uradne smernice za pravilno uporabo antibiotikov.
Odmerjanje
Odrasli
Standardno odmerjanje
Priporočeni odmerek je 200 mg (ena tableta) dvakrat na dan (ena tableta vsakih 12 ur) 10 dni (glejte poglavje 5.1).
Pri odraslih bolnikih, ki imajo težave s požiranjem tablet, se lahko uporablja zdravilo DIFICLIR
40 mg/ml zrnca za peroralno suspenzijo.
Podaljšano pulzno odmerjanje
200 mg tablete fidaksomicina se od 1. do 5. dneva jemljejo dvakrat na dan (brez zaužitja tablete na 6. dan), nato pa od 7. do 25. dneva enkrat na dan vsak drugi dan (glejte poglavje 5.1).
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, mora izpuščeni odmerek vzeti čim prej ali, če je že skoraj čas za naslednji odmerek, tableto popolnoma izpustiti.
Posebne skupine bolnikov
Starejša populacija
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerka ni potrebno. Zaradi omejenih kliničnih podatkov pri tej populaciji je treba fidaksomicin uporabljati previdno pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2)
Okvara jeter
Prilagajanje odmerka ni potrebno. Zaradi omejenih kliničnih podatkov pri tej populaciji je treba fidaksomicin uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Priporočeni odmerek za pediatrične bolnike s telesno maso vsaj 12,5 kg je 200 mg dvakrat na dan (enkrat na 12 ur) 10 dni. Uporablja se lahko filmsko obložene tablete ali zrnca za peroralno suspenzijo.
Za bolnike s telesno maso manj kot 12,5 kg so priporočeni manjši odmerki. Glejte SmPC zdravila
DIFICLIR 40 mg/ml zrnca za peroralno suspenzijo. Način uporabe
Zdravilo DIFICLIR je namenjeno za peroralno uporabo. Filmsko obložene tablete je treba jemati cele, z vodo.
Lahko se jih vzame s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Preobčutljivostne reakcije
Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, vključno s hudim angioedemom (glejte poglavje 4.8). Če se med zdravljenjem s fidaksomicinom pojavi huda alergijska reakcija, je treba zdravilo ukiniti in sprejeti ustrezne ukrepe.
Nekateri bolniki s preobčutljivostnimi reakcijami so poročali tudi o alergijah na makrolide v preteklosti. Pri bolnikih z znano alergijo na makrolide je potrebno fidaksomicin uporabljati previdno.
Okvara ledvic in jeter
Zaradi omejenih kliničnih podatkov je treba fidaksomicin uporabljati previdno pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali z zmerno do hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).
Psevdomembranski kolitis, fulminantna ali življenjsko nevarna CDI
Zaradi omejenih kliničnih podatkov je treba fidaksomicin uporabljati previdno pri bolnikih s
psevdomembranskim kolitisom, s fulminantno ali življenjsko nevarno CDI.
Sočasna uporaba močnih zaviralcev P-glikoproteina
Sočasno dajanje močnih zaviralcev P-glikoproteina, kot so ciklosporin, ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, verapamil, dronedaron in amjodaron, ni priporočljivo (glejte poglavji 4.5 in 5.2). V primeru, da se fidaksomicin daje sočasno z močnimi zaviralci P-glikoproteina, je svetovana previdnost.
Pediatrična populacija
V kliničnih preskušanjih je bil fidaksomicinu izpostavljen le en pediatrični bolnik, mlajši od
6 mesecev. Zato je treba bolnike, mlajše od 6 mesecev, zdraviti previdno.
Testiranje na kolonizacijo ali toksin C. difficile ni priporočljivo za otroke, mlajše od 1 leta, zaradi visoke stopnje asimptomatske kolonizacije, razen če je prisotna huda driska s faktorji tveganja za zastoj, kot so Hirschsprungova bolezen, operirana atrezija anusa ali druge hude motnje motilitete. Vedno moramo iskati alternativne vzroke bolezni in dokazati enterokolitis, povezan z bakterijo C.difficile.
Učinek zaviralcev P-gp na fidaksomicin
Fidaksomicin je substrat P-gp. Sočasno dajanje enkratnih odmerkov zaviralca P-gp ciklosporina A in fidaksomicina pri zdravih prostovoljcih je povzročilo 4-kratno povečanje Cmax in 2-kratno povečanje AUC fidaksomicina ter 9,5-kratno povečanje Cmax in 4-kratno povečanje AUC glavnega aktivnega presnovka OP-1118. Ker klinična pomembnost tega povečanja pri izpostavljenosti ni znana, se sočasno dajanje močnih zaviralcev P-gp, kot so ciklosporin, ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, verapamil, dronedaron in amjodaron ne priporoča (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Učinek fidaksomicina na substrate P-gp
Fidaksomicin lahko blago do zmerno zavira črevesni P-gp.
Fidaksomicin (200 mg dvakrat na dan) je imel majhen, a klinično nepomemben učinek na izpostavljenost digoksinu. Vendar pa večjega učinka na substrate P-gp z nižjo biološko uporabnostjo, bolj dovzetne na zaviranje črevesnega P-gp, kot je dabigatran eteksilat, ni mogoče izključiti.
Učinek fidaksomicina na druge prenašalce
Fidaksomicin nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost rosuvastatinu, substratu za prenašalca OATP2B1 in BCRP. Sočasno dajanje 200 mg fidaksomicina dvakrat na dan z enkratnim odmerkom 10 mg rosuvastatina pri zdravih osebah ni imela klinično pomembnega učinka na AUCinf rosuvastatina.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene samo pri odraslih.
Nosečnost
Podatki o uporabi fidaksomicina pri nosečnicah niso na voljo. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov glede reprodukcijske toksičnosti. Iz previdnostnih razlogov je bolje, da fidaksomicina med nosečnostjo ne uporabljate.
Dojenje
Ni znano, ali se fidaksomicin in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Čeprav se učinkov na dojene novorojenčke/otroke ne pričakuje, ker je sistemska izpostavljenost fidaksomicinu majhna, tveganja za novorojenčke/otroke ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s fidaksomicinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Fidaksomicin pri podganah ni vplival na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo DIFICLIR nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so bruhanje (1,2 %), navzea (2,7 %) in zaprtost (1,2 %).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Preglednica 1 prikazuje neželene učinke, prikazane po organskih sistemih, pri dajanju fidaksomicina dvakrat na dan za zdravljenje okužbe s C. difficile, o katerih so poročali pri najmanj dveh bolnikih.
Neželeni učinki so po pogostnosti opredeljeni kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000) ali zelo redki (<1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki
| MedDRA organskisistem | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Bolezni imunskegasistema | izpuščaj,pruritus | preobčutljivostne reakcije(angioedem, dispneja) | |
| Presnovne inprehranske motnje | zmanjšan apetit | ||
| Bolezni živčevja | vrtoglavica, glavobol,disgevzija | ||
| Bolezni prebavil | bruhanje,navzea, zaprtost | napetost trebuha, flatulenca,suha usta |
Opis izbranih neželenih učinkov
V obdobju trženja zdravila so poročali o akutnih preobčutljivostnih reakcijah, kot sta angioedem in dispneja (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost fidaksomicina so ocenili pri 136 bolnikih od rojstva do manj kot 18. leta starosti. Pričakovati je mogoče, da so pogostost, vrsta in izrazitost neželenih učinkov pri otrocih enake kot pri odraslih. Poleg neželenih učinkov, prikazanih v preglednici 1, so poročali o dveh primerih urtikarije.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - DIFICLIR 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: antidiaroiki, protivnetna in protimikrobna zdravila, oznaka ATC: A07AA12.
Mehanizem delovanja
Fidaksomicin je antibiotik, ki spada v makrociklično skupino antibiotikov.
Fidaksomicin je baktericidno zdravilo in zavira sintezo RNA z bakterijsko RNA polimerazo. Na RNA polimerazo deluje drugače kot rifamicini. Do zaviranja klostridijske RNA polimeraze pride pri koncentraciji, ki je 20-krat nižja kot za encim E. coli (1 μM v primerjavi z 20 μM), kar delno pojasnjuje pomembno specifičnost delovanja fidaksomicina. Ugotovljeno je bilo, da fidaksomicin zavira nastajanje spor C. difficile in vitro.
Farmakokinetično/farmakodinamično (PK/PD) razmerje
Fidaksomicin je zdravilo, ki deluje lokalno. Glede na to, da je to lokalno zdravilo, farmakokinetičnega/farmakodinamičnega razmerja ni mogoče ugotoviti, vendar in vitro podatki kažejo, da ima fidaksomicin od časa odvisno baktericidno delovanje in da je čas nad MIK najboljši parameter za napovedovanje klinične učinkovitosti.
Mejne vrednosti
Fidaksomicin je zdravilo, ki deluje lokalno in ga ni mogoče uporabiti za zdravljenje sistemskih okužb, zato ugotavljanje klinične mejne vrednosti ni pomembno. Epidemiološka mejna vrednost za fidaksomicin pri C. difficile, ki ločuje populacijo divjega tipa od izolatov s pridobljeno odpornostjo, je
≥ 1,0 mg/l.
Antimikrobni spekter
Fidaksomicin je ozkospektralni antibiotik z baktericidnim delovanjem na C. difficile. Fidaksomicin ima MIC90 0,25 mg/l za C. difficile in njegov glavni presnovek, OP-1118, ima MIC90 8 mg/l. Po Gramu negativni organizmi intrinzično niso občutljivi za fidaksomicin.
Vpliv na črevesno floro
Študije so pokazale, da zdravljenje s fidaksomicinom ne vpliva na koncentracije Bacteroides
ali drugih pomembnejših sestavin mikrobiotov v fecesu bolnikov s CDI. Mehanizem odpornosti
Ni znanih prenosljivih elementov, ki povzročajo odpornost za fidaksomicin. Tudi navzkrižne rezistence s katerim koli drugim antibiotikom, vključno z β-laktami, makrolidi, metronidazolom, kinoloni, rifampicinom in vankomicinom, niso ugotovili. Specifične mutacije RNA polimeraze so povezane z zmanjšano občutljivostjo za fidaksomicin.
Klinična učinkovitost pri odraslih
Učinkovitost fidaksomicina so ocenili v dveh ključnih, randomiziranih, dvojno slepih študijah 3. faze (študija 003 in 004). Fidaksomicin so primerjali s peroralnim vankomicinom. Primarni opazovani dogodek je bila klinična ozdravitev, ocenjena po 12 dneh.
Obe študiji sta dokazali neinferiornost fidaksomicina v primerjavi z vankomicinom (glejte preglednico 2)
Preglednica 2 Kombinirani rezultati študij 003 in 004
| Po protokolu (PP) | Fidaksomicin(200 mg dvakrat na dan, odmerjanje 10 dni) | Vankomicin(125 mg štirikrat na dan, odmerjanje 10 dni) | 95-odstotni interval zaupanja* |
| Klinična ozdravitev | 91,9 %(442/481 bolnikov) | 90,2 %(467/518 bolnikov) | (–1,8; 5,3) |
| Modificirana populacija, predvidena za zdravljenje (mITT) | Fidaksomicin(200 mg dvakrat na dan) | Vankomicin(125 mg štirikrat na dan) | 95-odstotni interval zaupanja* |
| Klinična ozdravitev | 87,9 %(474/539 bolnikov) | 86,2 %(488/566 bolnikov) | (–2,3; 5,7) |
* za razliko v zdravljenju
Kot sekundarni opazovani dogodek je bila ocenjena stopnja ponovnega pojava v 30 dneh po zdravljenju. Stopnja ponovnega pojava (vključno z recidivom) je bila značilno nižja pri fidaksomicinu (14,1 % v primerjavi s 26,0 % pri 95-odstotnem IZ [–16,8 %; –6,8 %]), vendar ta preskušanja niso bila zasnovana prospektivno, da bi dokazali preprečevanje ponovne okužbe z novim sevom.
Opis populacije bolnikov v ključnih kliničnih preskušanjih pri odraslih
V dveh ključnih kliničnih preskušanjih bolnikov s CDI je bilo 47,9 % (479/999) bolnikov (populacija po protokolu) starih ≥ 65 let in 27,5 % (275/999) bolnikov je bilo v obdobju trajanja študije sočasno zdravljenih z antibiotiki. Štiriindvajset odstotkov bolnikov je ob izhodišču izpolnjevalo vsaj enega od naslednjih treh kriterijev za resnost ocenjevanja: telesna temperatura > 38,5 °C, število levkocitov
> 15.000 ali vrednost kreatinina ≥ 1,5 mg/dl. Bolniki s fulminantnim kolitisom in bolniki z več epizodami (opredeljenimi kot več kot ena predhodna epizoda v predhodnih 3 mesecih) CDI so bili iz študij izključeni.
Preskušanje s podaljšanim pulznim odmerjanjem fidaksomicina (EXTEND)
EXTEND je bila randomizirana, odprta študija, v kateri so primerjali podaljšano pulzno odmerjanje fidaksomicina s peroralnim vankomicinom. Primarni opazovani dogodek je bila trajna klinična ozdravitev 30 dni po koncu zdravljenja (55. dan za fidaksomicin, 40. dan za vankomicin). Stopnja trajne klinične ozdravitve 30 dni po koncu zdravljenja je bila pri fidaksomicinu značilno višja v primerjavi z vankomicinom (glejte preglednico 3).
Preglednica 3 Rezultati študije EXTEND
| Modificirana populacija, predvidena za zdravljenje (mITT) | Fidaksomicin(200 mg dvakrat na dan v trajanju 5 dni, nato 200 mg vsak drugi dan) | Vankomicin(125 mg štirikrat na dan, odmerjanje 10 dni) | 95-odstotni interval zaupanja* |
| Klinična ozdravitev30 dni po koncuzdravljenja | 70,1 %(124/177 bolnikov) | 59,2 %(106/179 bolnikov) | (1,0; 20,7) |
* za razliko v zdravljenju
Opis populacije bolnikov v preskušanju s podaljšanim pulznim odmerjanjem fidaksomicina
Preskušanje je bilo izvedeno z odraslimi, starimi 60 let in več. Mediana starosti bolnikov je bila 75. 72 % (257/356) bolnikov je v zadnjih 90 dneh prejelo druge antibiotike. 36,5 % jih je imelo hudo okužbo.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost fidaksomicina pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18. leta starosti so raziskali v multicentrični, randomizirani študiji z vzporednimi skupinami in slepljenimi raziskovalci, v kateri so 148 bolnikov v razmerju 2:1 randomizirali na fidaksomicin ali na vankomicin. V starostni skupini od rojstva do < 2. leta je bilo randomiziranih 30 bolnikov, od 2. do < 6. leta 49 bolnikov, od 6. do < 12. leta 40 bolnikov in od 12. do < 18. leta 29 bolnikov. Potrjen klinični odziv 2 dni po koncu zdravljenja je bil v skupni s fidaksomicinom podoben kot v skupini z vankomicinom (77,6 % v prim. 70,5 %, s točkovno razliko 7,5 % in 95 % IZ za razliko [-7,4 %, 23,9 %]). Delež ponovitev v 30 dneh po koncu zdravljenja je bil s fidaksomicinom številsko manjši (11,8 % v prim. z 29,0 %), toda razlika deležev ni statistično značilna (točkovna razlika -15,8 % in 95 % IZ za razliko
[- 34,5 %, 0,5 %]). Varnostne značilnosti obeh zdravil so bile podobne.
Absorpcija
Biološka uporabnost pri ljudeh ni znana. Pri zdravih odraslih je po odmerku 200 mg fidaksomicina Cmax približno 9,88 ng/ml, AUC0-t pa 69,5 ng-h/ml, s Tmax 1,75 ure. Pri bolnikih s CDI so maksimalne koncentracije fidaksomicina in njegovega glavnega presnovka OP-1118 v plazmi 2- do 6-krat višje kot pri zdravih odraslih. Po odmerku 200 mg fidaksomicina vsakih 12 ur 10 dni je bila akumulacija fidaksomicina ali OP-1118 v plazmi zelo majhna.
Cmax za fidaksomicin in OP-1118 v plazmi je bil 22 % in 33 % nižji po zelo mastnem obroku v primerjavi z uporabo na tešče, obseg izpostavljenosti (AUC0-t) pa je bil enak.
Fidaksomicin in presnovek OP-1118 sta substrata P-gp.
In vitro študije so pokazale, da sta fidaksomicin in presnovek OP-1118 zaviralca prenašalcev BCRP, MRP2 in OATP2B1, vendar ni bilo ugotovljeno, da sta substrata. Pod pogoji za klinično uporabo, fidaksomicin nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost rosuvastatinu, substratu za OATP2B1 in BCRP (glejte poglavje 4.5). Klinični pomen zaviranja MRP2 še ni znan.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve pri ljudeh ni znan zaradi zelo omejene absorpcije fidaksomicina. Biotransformacija
Obsežna analiza presnovkov v plazmi ni bila narejena zaradi majhne sistemske absorpcije fidaksomicina. Glavni presnovek, OP-1118, nastaja s hidrolizo izobutiril estra. Študije presnove in vitro so pokazale, da nastajanje OP-1118 ni odvisno od encimov CYP450. Ta presnovek ima tudi antimikrobno delovanje (glejte poglavje 5.1)
Fidaksomicin ne inducira ali zavira encima CYP450 in vitro.
Izločanje
Po enkratnem odmerku 200 mg fidaksomicina je bila večina danega odmerka (preko 92 %) ugotovljena v blatu kot fidaksomicin ali njegov presnovek OP-1118 (66%). Glavne poti izločanja sistemsko razpoložljivega fidaksomicina niso bile določene. Izločanje z urinom je zanemarljivo (< 1 %). Le zelo malo OP-1118 in nič fidaksomicina so ugotovili v urinu pri človeku. Razpolovna doba fidaksomicina je približno 8-10 ur.
Posebne populacije
Starejši
Zdi se, da se koncentracije v plazmi povečajo pri starejših (≥ 65 let). Koncentracije fidaksomicina in OP-1118 so bile približno dvakrat višje pri bolnikih ≥ 65 let starosti v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Ta razlika ni klinično pomembna.
Pediatrična populacija
Od 1 do 5 ur po uporabi filmsko obloženih tablet pri pediatričnih bolnikih od 6. do manj kot 18. leta starosti je bila povprečna koncentracija (standardni odklon) fidaksomicina v plazmi 48,53 (69,85) ng/ml in njegovega glavnega presnovka OP-1118 143,63 (286,31) ng/ml.
Vnetna črevesna bolezen
Podatki odprte študije z enim krakom pri odraslih bolnikih s CDI s pridruženo vnetno črevesno boleznijo (IBD – inflammatory bowel disease) so pokazali, da ni znatnih razlik v plazemski koncentraciji fidaksomicina ali glavnega presnovka OP-1118 pri bolnikih z IBD v primerjavi z bolniki brez IBD iz drugih študij. Največja plazemska koncentracija fidaksomicina in OP-1118 pri bolnikih s CDI s pridruženo IBD je bila primerljiva koncentraciji pri bolnikih s CDI brez IBD.
Okvara jeter
Maloštevilni podatki odraslih bolnikov z aktivno anamnezo kronične hepatične ciroze v študijah 3. faze so pokazali, da so srednje koncentracije fidaksomicina in OP-1118 v plazmi lahko približno 2- krat oz. 3-krat višje kot pri bolnikih, ki nimajo ciroze.
Okvara ledvic
Maloštevilni podatki pri odraslih bolnikih kažejo, da ni bistvene razlike v koncentraciji fidaksomicina ali OP-1118 v plazmi med bolniki z zmanjšanim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min) in bolniki z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 50 ml/min).
Spol, rasa in telesna masa
Maloštevilni podatki kažejo, da spol, telesna masa in rasa nimajo večjega vpliva na koncentracijo fidaksomicina ali OP-1118 v plazmi.
Farmacevtski podatki - DIFICLIR 200 mg
Jedro tablete:
mikrokristalna celuloza predgelirani škrob (koruzni) hidroksipropilceluloza butilhidroksitoluen
natrijev karboksimetilškrob
magnezijev stearat Obloga:
polivinilalkohol titanov dioksid (E171) smukec
makrogol
lecitin (sojin)
100 x 1 filmsko obložena tableta v perforiranih Al/Al pretisnih omotih. 20 x 1 filmsko obložena tableta v perforiranih Al/Al pretisnih omotih.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.