Irinotekan Accord 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Irinotekan Accord 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje (kratko ime: Irinotekan Accord) je indicirano za zdravljenje bolnikov z napredovalim kolorektalnim rakom:

• v kombinaciji s 5-fluorouracilom in folinsko kislino pri bolnikih brez predhodne kemoterapije za napredovalo bolezen;

• kot samostojno zdravilo pri bolnikih, pri katerih uveljavljen režim zdravljenja s 5-fluorouracilom ni uspel.

  Kombinacija zdravila Irinotekan Accord in cetuksimaba je indicirana za zdravljenje bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom z nemutiranim (»wild type«) genom RAS in z izraženimi receptorji za epidermalni rastni dejavnik (EGFR), ki se pred tem še niso zdravili zaradi metastatske bolezni ali je bilo citotoksično zdravljenje, ki je vsebovalo irinotekan, neuspešno (glejte poglavje 5.1).

  Kombinacija zdravila Irinotekan Accord in 5-fluorouracila, folinske kisline in bevacizumaba je indicirana za začetno zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom kolona ali rektuma.

  Kombinacija zdravila Irinotekan Accord in kapecitabina, z bevacizumabom ali brez njega, je indicirana kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom.

Odmerjanje

Samo za odrasle. Raztopino zdravila je treba infundirati v periferno ali centralno veno.

Priporočeno odmerjanje

Kot monoterapija (za predhodno zdravljene bolnike):

Priporočeni odmerek zdravila Irinotekan Accord je 350 mg/m², infundiranega v veno v 30- do 90-minutnem obdobju vsake tri tedne (glejte poglavji 4.4 ter 6.6).

Kot kombinirana terapija (za bolnike, ki še niso bili zdravljeni):

Varnost in učinkovitost zdravila Irinotekan Accord v kombinaciji s 5-fluorouracilom (5FU) in folinsko kislino (FA) so ocenili po naslednji shemi (glejte poglavje 5.1).

• Zdravilo Irinotekan Accord ter 5FU/FA po shemi vsaka 2 tedna

  Priporočeni odmerek zdravila Irinotekan Accord je 180 mg/m², uporabljen enkrat vsaka 2 tedna kot intravenska infuzija, ki traja 30 do 90 minut, ki ji sledi infundiranje folinske kisline in 5-fluorouracila.

  Za sočasno odmerjanje in način uporabe cetuksimaba glejte povzetek glavnih značilnosti tega zdravila.

  Običajno se uporablja enak odmerek irinotekana kot v zadnjih ciklih režima pred vključitvijo irinotekana. Irinotekan se sme uporabiti šele 1 uro po končanem infundiranju cetuksimaba.

  Za sočasno odmerjanje in način uporabe bevacizumaba glejte povzetek glavnih značilnosti bevacizumaba.

  Za sočasno odmerjanje in način uporabe kapecitabina glejte poglavje 5.1 in ustrezna poglavja v povzetku glavnih značilnosti kapecitabina.

  Prilagajanje odmerjanja

  Zdravilo Irinotekan Accord se sme uporabljati ko se vsi neželeni učinki ustrezno ublažijo do stopnje 0 ali 1 po lestvici NCI-CTC (Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria)) in ko je z zdravljenjem povezana driska povsem odpravljena.

  Na začetku naslednjega zdravljenja z infundiranjem je treba odmerek zdravila Irinotekan Accord in 5FU, če je primerno, zmanjšati v skladu z najhujšo stopnjo neželenih učinkov, ki so se pojavili pri predhodnem infundiranju. Zdravljenje je treba zamakniti za 1 do 2 tedna, da se omogoči okrevanje od neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem.

  Če se pojavijo naslednji neželeni učinki je treba odmerek zdravila Irinotekan Accord in/ali 5FU zmanjšati za 15 do 20 %, kadar je to primerno:

• hematološka toksičnost (nevtropenija 4. stopnje, febrilna nevtropenija (nevtropenija 3. do 4. stopnje in zvišana telesna temperatura 2. do 4. stopnje), trombocitopenija in levkopenija (4. stopnje));

• nehematološka toksičnost (3. do 4. stopnje).

  Upoštevati je treba priporočila za prilagoditve odmerjanja cetuksimaba pri uporabi v kombinaciji z irinotekanom v skladu s povzetkom glavnih značilnosti tega zdravila.

  Za ukrepe, ki jih je treba izvesti ob neželenih učinkih zaradi bevacizumaba, glejte povzetek glavnih značilnosti bevacizumaba.

  Za bolnike, stare 65 let ali več, se pri uporabi kombinacije s kapecitabinom priporoča začetni zmanjšani odmerek kapecitabina na 800 mg/m² dvakrat na dan (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina). Glejte tudi priporočila za prilagajanje odmerjanja v primeru kombiniranega režima, ki so navedena v povzetku glavnih značilnosti kapecitabina.

  Trajanje zdravljenja

  Zdravljenje z zdravilom Irinotekan Accord je treba nadaljevati, do objektivnega napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti.

  Posebne populacije

  Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

  Pri monoterapiji: Pri bolnikih s statusom sposobnosti ≤ 2 je treba začetni odmerek zdravila Irinotekan Accord določiti na podlagi ravni bilirubina v krvi [do 3-kratne zgornje meje normalne vrednosti (ZMN)]. Pri bolnikih s hiperbilirubinemijo in protrombinskim časom, večjim od 50 %, se očistek irinotekana zmanjša (glejte poglavje 5.2), zato se tveganje hepatotoksičnosti poveča in je treba pri tej skupini bolnikov enkrat na teden opraviti celotno krvno sliko.

• Pri bolnikih, pri katerih je raven bilirubina do 1,5-krat višja od ZMN, je priporočeni odmerek zdravila Irinotekan Accord 350 mg/m².

• Pri bolnikih, pri katerih je raven bilirubina od 1,5- do 3,0-krat višja od ZMN, je priporočeni odmerek zdravila Irinotekan Accord 200 mg/m².

• Bolnikov, pri katerih je raven bilirubina več kot 3-krat višja od ZMN, se z zdravilom Irinotekan Accord ne sme zdraviti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Podatkov o bolnikih z okvaro jeter, ki prejemajo zdravilo Irinotekan Accord v kombinaciji z drugim zdravilom, ni.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic uporaba zdravila Irinotekan Accord ni priporočljiva, saj študije pri tej populaciji bolnikov niso bile opravljene (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši bolniki

Specifičnih farmakokinetičnih študij pri starejših bolnikih niso opravili. Vendar je pri določanju odmerka pri tej populaciji bolnikov potrebna previdnost zaradi večje pogostnosti oslabljenih bioloških funkcij. To skupino bolnikov je treba pozorneje spremljati (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Irinotekan Accord pri otrocih še nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Previdnostni ukrepi, potrebni pri rokovanju z zdravilom ali pri dajanju zdravila

Zdravilo Irinotekan Accord je citotoksično. Za informacije glede redčenja in posebne previdnostne ukrepe za odstranjevanje zdravila in rokovanje z njim glejte poglavje 6.6.

• Kronična vnetna črevesna bolezen in/ali obstrukcija črevesja (glejte poglavje 4.4).

• Preobčutljivost na učinkovino (učinkovine) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Dojenje (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Raven bilirubina, ki več kot trikrat presega zgornjo mejo normalnega območja (glejte poglavje 4.4).

• Huda odpoved delovanja kostnega mozga.

• Status zmogljivosti po SZO > 2.

• Sočasna uporaba šentjanževke (glejte poglavje 4.5).

• Živa oslabljena cepiva (glejte poglavje 4.5).

  Za dodatne kontraindikacije cetuksimaba ali bevacizumaba ali kapecitabina glejte povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.

Zdravilo Irinotekan Accord se sme uporabljati le v specializiranih oddelkih za dajanje citotoksične kemoterapije in pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za dajanje onkološke kemoterapije.

Glede na naravo in pogostnost neželenih učinkov se lahko zdravilo Irinotekan Accord predpiše v spodaj navedenih primerih le po pretehtanju pričakovanih koristi zdravljenja v primerjavi z možnimi tveganji:

• pri bolnikih z dejavnikom tveganja zlasti tistih, ki imajo status zmogljivosti po SZO = 2

• v posamičnih redkih primerih, ko je malo verjetno, da bo bolnik upošteval priporočila za obvladovanje neželenih učinkov (kot je takojšnje in daljše jemanje zdravil proti driski in sočasno izdatno pitje tekočin ob pojavu pozne driske). Za takšne bolnike se priporoča strog bolnišnični nadzor.

  Kadar se zdravilo Irinotekan Accord uporablja kot samostojno zdravilo, se običajna uporablja v shemi odmerjanja vsake 3 tedne. Pri bolnikih, kjer je potrebno natančnejše spremljanje zdravljenja ali so posebej izpostavljeni tveganju za hudo nevtropenijo, lahko pride v poštev tedenska shema odmerjanja (glejte poglavje 5.1).

  Pozna driska

  Bolniki morajo biti seznanjeni s tveganjem za pozno drisko, ki se lahko pojavi več kot 24 ur po uporabi zdravila Irinotekan Accord, in kadar koli pred naslednjim ciklom. Pri monoterapiji je bila mediana časa do pojava prvega tekočega blata 5. dan po infundiranju zdravila Irinotekan Accord. Bolniki morajo o tem pojavu hitro obvestiti zdravnika in takoj začeti z ustreznim zdravljenjem.

  Tveganje za pojav driske je večje pri bolnikih, ki so bili predhodno obsevani v predelu trebuha ali medenice, pri bolnikih s hiperlevkocitozo pred začetkom zdravljenja, pri tistih s statusom zmogljivosti

  ≥ 2 in pri ženskah. Nepravilno zdravljena driska je lahko smrtno nevarna, zlasti če ima bolnik hkrati nevtropenijo.

  Ob pojavu prvega tekočega blata mora bolnik takoj začeti s pitjem velike količine napitkov, ki vsebujejo elektrolite, in takoj začeti ustrezno antidiaroično zdravljenje. To antidiaroično zdravljenje mu bodo predpisali na oddelku, kjer prejema zdravilo Irinotekan Accord. Po odpustu iz bolnišnice morajo bolniki dobiti predpisana zdravila, tako da lahko začnejo drisko zdraviti takoj, ko se pojavi. Poleg tega morajo o pojavu driske, ko/če se pojavi, obvestiti zdravnika ali oddelek, kjer prejemajo zdravilo Irinotekan Accord.

  Trenutno priporočeno antidiaroično zdravljenje obsega velike odmerke loperamida (4 mg kot prvi odmerek, nato po 2 mg na vsaki 2 uri). Zdravljenje se mora nadaljevati še 12 ur po zadnjem tekočem blatu in se ga ne sme spreminjati. V nobenem primeru se ne sme uporabljati loperamida v teh odmerkih dlje kot 48 zaporednih ur zaradi nevarnosti paralitičnega ileusa, pa tudi ne manj kot 12 ur.

  Če je driska povezana s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 500 celic/mm³), je treba poleg antidiaroičnega zdravljenja uvesti še profilaktično zdravljenje s širokospektralnim antibiotikom.

  Poleg antibiotičnega zdravljenja je za obvladovanje driske priporočljiva hospitalizacija v naslednjih primerih:

  • driska, ki jo spremlja povišana telesna temperatura;

  • huda driska (zaradi katere je potrebna intravenska hidracija);

  • driska, ki traja več kot 48 ur od uvedbe zdravljenja z velikimi odmerki loperamida.

  Loperamida se ne sme uporabljati profilaktično, niti pri bolnikih, pri katerih se je v prejšnjih ciklih pojavila pozna driska.

  Bolnikom, ki so imeli hudo drisko, je v naslednjih ciklusih priporočljivo zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.2).

  Hematologija

  V kliničnih študijah je bila pogostnost nevtropenije 3. in 4. stopnje po NCI CTC značilno večja pri bolnikih, ki so bili predhodno obsevani v predelu trebuha/medenice, kot pri tistih, pri katerih zdravljenje ni vključevalo obsevanja. Tudi pri bolnikih z izhodiščnimi serumskimi koncentracijami skupnega bilirubina 1,0 mg/dl ali več je verjetnost nevtropenije 3. ali 4. stopnje v prvem ciklu značilno večja kot pri bolnikih s koncentracijami bilirubina manjšimi od 1,0 mg/dl.

  Med zdravljenjem z zdravilom Irinotekan Accord se priporoča tedensko spremljanje celotne krvne slike. Bolniki morajo poznati tveganje za nevtropenijo in pomen zvišane telesne temperature. Febrilno nevtropenijo (temperatura > 38 °C in število nevtrofilcev ≤ 1000 celic/mm³) je treba nujno zdraviti v bolnišnici z intravenskim antibiotikom širokega spektra.

  Pri bolnikih, pri katerih je prišlo do hudih hematoloških učinkov, se priporoča zmanjšanje odmerka pri nadaljnjem dajanju (glejte poglavje 4.2).

  Pri bolnikih s hudo drisko je povečano tveganje za okužbe in hematološko toksičnost. Pri bolnikih s hudo drisko moramo pregledati celotno krvno sliko.

  Okvarjeno delovanje jeter

  Pred začetkom zdravljenja in pred vsakim ciklom je treba opraviti teste jetrnih funkcij.

  Pri bolnikih, ki imajo bilirubin v območju med 1,5 in 3-kratno ZMN je treba tedensko spremljati celotno krvno sliko zaradi zmanjšanega očistka irinotekana (glejte poglavje 5.2) in s tem povečanega tveganja za hematološko toksičnost pri tej populaciji bolnikov. Irinotekana se ne sme dajati bolnikom z bilirubinom nad 3-kratno ZMN (glejte poglavje 4.3).

  Navzea in bruhanje

  Pred vsakim zdravljenjem z zdravilom Irinotekan Accord je priporočljiva profilaktična uporaba antiemetikov. O navzei in bruhanju so pogosto poročali. Bolnike, ki bruhajo in imajo sočasno pozno drisko, je treba čimprej sprejeti na bolnišnično zdravljenje.

  Akutni holinergični sindrom

  V primeru pojava akutnega holinergičnega sindroma (definiran kot zgodnja driska in različni drugi znaki in simptomi, kot so znojenje, trebušni krči, mioza in slinjenje), je treba uporabit atropinijev sulfat (250 mikrogramov, subkutano), razen če je klinično kontraindiciran (glejte poglavje 4.8).

  Te simptome je možno opaziti med infundiranjem irinotekana ali takoj po tem. Velja, da so povezani z antiholinesterazno aktivnostjo izhodiščne spojine irinotekana in se pogosteje pričakuje pri večjih odmerkih irinotekana.

  Pri bolnikih z astmo je potrebna previdnost. Za bolnike, ki so imeli akutni in hud holinergični sindrom, se pri naslednjih odmerkih zdravila Irinotekan Accord priporoča profilaktična uporaba atropinijevega sulfata.

  Bolezni dihal

  Intersticijska pljučna bolezen, ki se kaže v obliki pljučnih infiltratov, se občasno pojavlja med zdravljenjem z irinotekanom in je lahko smrtna. Možni dejavniki tveganja za razvoj intersticijske pljučne bolezni obsegajo uporabo toksičnih zdravil za pljuča, obsevanje in uporabo kolonije stimulirajočih faktorjev.

  Bolnike z dejavniki tveganja je treba pred in med zdravljenjem z irinotekanom skrbno spremljati glede pojava respiratornih simptomov.

  Ekstravazacija

  Čeprav irinotekan ni znan kot vezikant, je potrebna previdnost, da preprečite ekstravazacijo in spremljati mesto infundiranja zaradi znakov vnetja. Če pride do ekstravazacije, je priporočljivo izpiranje mesta in uporaba ledu.

  Starejši bolniki

  Zaradi pogosteje zmanjšanih bioloških funkcij, zlasti delovanja jeter, je pri starejših bolnikih potrebna previdnost pri odmerjanju zdravila Irinotekan Accord pri starejših bolnikih (glejte poglavje 4.2).

  Kronična vnetna črevesna bolezen in/ali obstrukcija črevesja

  Bolniki ne smejo prejeti zdravila Irinotekan Accord, dokler obstrukcija črevesa ni odpravljena (glejte poglavje 4.3).

  Delovanje ledvic

  Opazili so povečane vrednosti kreatinina v serumu in sečnine v krvi. Pojavili so se primeri akutne ledvične odpovedi. Ti dogodki se običajno pripisujejo zapletom zaradi okužbe ali dehidracije,

  povezane z navzeo, bruhanjem ali drisko. V redkih primerih so poročali tudi o ledvični disfunkciji zaradi sindroma tumorske lize.

  Obsevanje

  Pri bolnikih, ki so se že bili obsevani v predelu medenice/trebuha, je tveganje za mielosupresijo po dajanju irinotekana večje. Zdravniki morajo biti previdni pri zdravljenju bolnikov, ki so bili predhodno obširno obsevani z (npr. obsevanega > 25 % kostnega mozga v 6 tednih pred začetkom zdravljenja z irinotekanom). Pri tej populaciji bo morda treba prilagoditi odmerjanje (glejte poglavje 4.2).

  Srčne bolezni

  Predvsem pri bolnikih z boleznijo srca, drugimi znanimi tveganji za bolezen srca ali predhodnimi citotoksičnimi kemoterapijami so pri zdravljenju z irinotekanom opazili miokardne ishemične dogodke (glejte poglavje 4.8)

  Posledično je treba bolnike z znanimi dejavniki tveganja skrbno spremljati in uvesti ukrepe za zmanjšanje njihovih spremenljivih dejavnikov tveganja (npr. kajenje, hipertenzija, hiperlipidemija).

  Žilne bolezni

  Irinotekan so redko povezovali s trombemboličnimi dogodki (pljučna embolija, venska tromboza in arterijska trombembolija) pri bolnikih z več dejavniki tveganja poleg osnovne novotvorbe.

  Bolniki z zmanjšano aktivnostjo UGT1A1

  Pri bolnikih, ki slabo presnavljajo UGT1A1, kot so bolniki z Gilbertovim sindromom (npr. bolniki, ki so homozigotni za variaciji UGT1A1*28 ali *6), po zdravljenju z irinotekanom obstaja povečano tveganje za hudo nevtropenijo in drisko. Tveganje se povečuje z odmerkom irinotekana. Čeprav točno zmanjšanje začetnega odmerka ni bilo določeno, je treba o zmanjšanem začetnem odmerku irinotekana razmisliti pri bolnikih, ki slabo presnavljajo UGT1A1, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo odmerke, večje od 180 mg/m², ali pri krhkih bolnikih. Pri tej populaciji bolnikov je treba razmisliti o ustreznih kliničnih smernicah za zmanjšanje odmerka. Nadaljnji odmerki se lahko povečajo na podlagi tolerance do zdravljenja posameznega bolnika. Za prepoznavanje bolnikov s povečanim tveganjem za hudo nevtropenijo in drisko se lahko uporabi genotipizacija UGT1A1, čeprav je klinična uporabnost genotipizacije pred zdravljenjem nejasna, saj polimorfizem UGT1A1 ne povzroča vseh toksičnih učinkov, ki so jih opažali pri zdravljenju z irinotekanom (glejte poglavje 5.2).

  Drugo

  Pri bolnikih, ki so imeli epizode dehidracije v povezavi z drisko in/ali bruhanjem ali sepso, so zabeležili občasne primere ledvične insuficience, hipotenzije ali cirkulatorne odpovedi.

  Sočasna uporaba irinotekana in močnega zaviralca (npr. ketokonazola) ali induktorja (npr. rifampicina, karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, apalutamida) CYP3A4 lahko spremeni presnovo irinotekana, zato se ji je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

  Kontracepcija pri ženskah v rodni dobi/moških:

  Zaradi morebitne genotoksičnosti ženskim bolnicam v rodni dobi priporočajte uporabo visoko učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in še 6 mesecev po zadnjem odmerku irinotekana.

  Zaradi morebitne genotoksičnosti moškim bolnikom s partnerkami v rodni dobi priporočajte uporabo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku irinotekana (glejte poglavje 4.6).

  Dojenje

  Zaradi možnih neželenih učinkov pri dojenčkih je treba z dojenjem med zdravljenjem z zdravilom Irinotekan Accord prekiniti (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

  Opozorila glede pomožnih snovi

  To zdravilo vsebuje sorbitol (glejte poglavje 2). Sorbitol je vir fruktoze. Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejeti tega zdravila, razen če je nujno potrebno.

  Pri dojenčkih in majhnih otrocih (mlajših od 2 let) morda še ni diagnosticirana dedna intoleranca za fruktozo. Zdravila, ki vsebujejo fruktozo, aplicirana intravensko, so lahko življenjsko ogrožajoča in morajo biti pri tej starostni skupini kontraindicirana, razen če so klinično nujno potrebna in če na voljo ni druge alternative.

  Pred dajanjem zdravila mora biti pri bolniku narejena podrobna anamneza, povezana s simptomi dedne intolerance za fruktozo.

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Sočasna uporaba kontraindicirana (glejte poglavje 4.3)

Šentjanževka: znižanje plazemskih ravni aktivnega presnovka irinotekana, SN-38. V majhni farmakokinetični študiji (n = 5), v kateri so irinotekan v odmerku 350 mg/m² uporabili sočasno z 900 mg šentjanževke (Hypericum perforatum), so ugotovili 42 % znižanje plazemske koncentracije aktivnega presnovka irinotekana, SN-38. Zato se šentjanževka ne sme uporabljati skupaj z irinotekanom.

Živa oslabljena cepiva (npr. cepivo proti rumeni mrzlici): tveganje za generalizirano reakcijo na cepivo, z možnim smrtnim izidom. Sočasna uporaba je kontraindicirana med zdravljenjem z irinotekanom in še 6 mesecev po prenehanju kemoterapije. Mrtva ali inaktivirana cepiva se lahko uporabijo, vendar je odziv na taka cepiva lahko zmanjšan.

Sočasna uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4)

Sočasno dajanje irinotekana z močnimi zaviralci ali induktorji citokroma P450 3A4 (CYP3A4) lahko spremeni presnovo irinotekana in se zato odsvetuje (glejte poglavje 4.4):

Zdravila, ki so močni induktorji CYP3A4 in/ali UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ali apalutamid)

Tveganje za zmanjšano izpostavljenost irinotekanu, SN-38 in glukuronidu SN-38 ter zmanjšane farmakodinamične učinke. Več študij je pokazalo, da sočasno dajanje antikonvulzivnih zdravil, ki inducirajo CYP3A4, vodi do zmanjšane izpostavljenosti irinotekanu, SN-38 in glukuronidu SN-38 ter zmanjšanih farmakodinamičnih učinkov. Učinki takih antikonvulzivnih zdravil so se izražali z zmanjšanjem AUC SN-38 in SN-38G za 50 % ali več. Poleg indukcije encimov CYP3A4 lahko imata vlogo pri zmanjšanju izpostavljenosti irinotekanu in njegovim presnovkom tudi povečana glukuronidacija in povečano izločanje z žolčem. Dodatno pri fenitoinu: tveganje za poslabšanje konvulzij zaradi zmanjšanja absorpcije fenitoina v prebavilih zaradi citotoksičnih zdravil.

Močni zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, zaviralci proteaz, klaritromicin, eritromicin, telitromicin)

Študija je pokazala, da je sočasno dajanje ketokonazola povzročilo zmanjšanje AUC APC za 87 % in povečanje AUC SN-38 za 109 % v primerjavi z dajanjem samega irinotekana.

Zaviralci UGT1A1 (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib)

Tveganje za povečano sistemsko izpostavljenost SN-38, aktivnemu presnovku irinotekana. Zdravniki morajo to upoštevati, če je kombinacija neizogibna.

Drugi zaviralci CYP3A4 (npr. krizotinib, idelalizib)

Tveganje za povečano toksičnost irinotekana zaradi zmanjšanja presnove irinotekana, ki jo povzročita krizotinib ali idelalizib.

Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost

Antagonisti vitamina K: povečano tveganje za krvavitve in trombotične dogodke pri tumorskih boleznih. Če je indiciran antagonist vitamina K, je potrebno pogostejše spremljanje INR (internacionalno normaliziranega razmerja).

Sočasna uporaba, ki jo je treba pretehtati

Imunosupresivna zdravila (npr. ciklosporin, takrolimus): povečana imunosupresija s tveganjem za proliferacijo limfocitov.

Blokatorji živčno-mišičnega prenosa: medsebojnega delovanja med irinotekanom in blokatorji živčno-mišičnega prenosa ne moremo izključiti. Ker ima zdravilo Irinotekan Accord antiholinesterazno delovanje, lahko zdravila z antiholinesteraznim delovanjem podaljšajo učinek živčno-mišične blokade suksametonija, živčno-mišična blokada nedepolarizirajočih zdravil pa se lahko izniči.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folinska kislina: sočasna uporaba 5-fluorouracila/folinske kisline v kombiniranem režimu ne spremeni farmakokinetike irinotekana.

Bevacizumab: rezultati študije, namenjene preučevanju medsebojnega delovanja zdravil, niso pokazali pomembnega vpliva bevacizumaba na farmakokinetiko irinotekana ali njegovega aktivnega presnovka SN-38. Vendar povečanja toksičnosti zaradi njihovih farmakoloških lastnosti ni mogoče izključiti.

Cetuksimab: ni dokazov, da bi cetuksimab vplival na varnostni profil irinotekana ali obratno.

Zdravila z delovanjem na novotvorbe (vključno s flucitozinom kot predzdravilom 5-fluorouracila)

Neželeni učinki irinotekana, kot je mielosupresija, se lahko poslabšajo zaradi drugih zdravil z delovanjem na novotvorbe, ki imajo podoben profil neželenih učinkov.

Kontracepcija

Zaradi morebitne genotoksičnosti ženskim bolnicam v rodni dobi priporočajte uporabo visoko učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in še 6 mesecev po zadnjem odmerku irinotekana (glejte poglavje 4.4).

Zaradi morebitne genotoksičnosti moškim bolnikom s partnerkami v rodni dobi priporočajte uporabo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku irinotekana (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Podatki o uporabi irinotekana pri nosečnicah so omejeni. Pokazalo se je, da je irinotekan pri živalih toksičen za zarodek in teratogen (glejte poglavje 5.3). Zato se irinotekan na podlagi študij na živalih in mehanizma delovanja ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Ženske v rodni dobi ne smejo prejeti irinotekana, dokler ne izključite nosečnosti. Če eden od partnerjev prejema irinotekan, se je treba nosečnosti izogibati.

Dojenje

Razpoložljivi podatki so omejeni, a kažejo na to, da se irinotekan in njegov presnovek izločata v materino mleko. Zato je treba v času zdravljenja z irinotekan dojenje prekiniti, saj obstaja možnost neželenih učinkov pri dojenčkih (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Plodnost

Ni podatkov o vplivu irinotekana na plodnost pri ljudeh. Pri živalih so dokumentirani neželeni učinki irinotekana na plodnost mladičev (glejte poglavje 5.3). Pred zdravljenjem z zdravilom Irinotekan Accord razmislite o svetovanju bolnikom glede shranjevanja spolnih celic.

Zdravilo Irinotekan Accord ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti na morebitno omotico ali motnje vida, ki se lahko pojavijo v 24 urah po uporabi zdravila Irinotekan Accord, in jim svetovati, da ne upravljajo vozil ali strojev, če se pojavijo ti simptomi.

KLINIČNE ŠTUDIJE

Spodaj so predstavljene pogostnosti za izčrpno zbrane podatke, za neželene učinke iz študij metastatskega kolorektalnega raka. Pričakovati je, da bodo neželeni učinki pri drugih indikacijah podobni neželenim učinkom, o katerih so poročali pri kolorektalnem raku.

Najpogostejši (≥1/10) neželeni učinki irinotekana, ki omejujejo odmerek, so pozna driska (pojavi se več kot 24 ur po prejemanju) in bolezni krvi, vključno z nevtropenijo, anemijo in trombocitopenijo.

Nevtropenija je toksični učinek, ki omejuje odmerek. Nevtropenija je bila reverzibilna in ne kumulativna; mediana dni do najnižje točke je bila 8 dni, ne glede na uporabo v monoterapiji ali kombinirani terapiji.

Zelo pogosto so opazili hud prehodni akutni holinergični sindrom. Glavni ugotovljeni simptomi so bili zgodnja driska in različni drugi simptomi, kot so bolečine v trebuhu, znojenje, mioza in povečana salivacija, ki so se pojavili v prvih 24 urah po infundiranju irinotekana. Ti simptomi izginejo po uporabi atropina (glejte poglavje 4.4).

MONOTERAPIJA

O neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z dajanjem irinotekana, so poročali pri 765 bolnikih s priporočenim odmerkom 350 mg/m² v monoterapiji. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov (monoterapija)

Hudo drisko so opazili pri 20 % bolnikov, ki so upoštevali priporočila za obvladovanje driske. V ciklih, v katerih je bilo možno vrednotenje, je imelo hudo drisko 14 % bolnikov. Mediana časa do začetka prvega tekočega blata je bila 5 dni po infundiranju irinotekana.

Navzea in bruhanje sta bili hudi pri približno 10 % bolnikov, ki so se zdravili z antiemetiki.

Zaprtost so opazili pri manj kot 10 % bolnikov.

Nevtropenijo so opazili pri 78,7 % bolnikov, pri čemer je bila resna (število nevtrofilcev

< 500 celic/mm³) pri 22,6 % bolnikov. V ciklih, v katerih je bilo možno vrednotenje, je imelo 18 % število nevtrofilcev pod 1000 celic/mm³, vključno s 7,6 % s številom nevtrofilcev < 500 celic/mm³. Običajno je bilo popolno okrevanje doseženo do 22. dneva.

O febrilni nevtropeniji so poročali pri 6,2 % bolnikov in v 1,7 % ciklov.

Infekcije so se pojavile pri približno 10,3 % bolnikov (2,5 % ciklov) in so bile povezane s hudo nevtropenijo pri približno 5,3 % bolnikov (1,1 % ciklov); v 2 primerih so se končale s smrtjo.

O anemiji so poročali pri približno 58,7 % bolnikov (8 % z ravnmi hemoglobina < 8 g/dl in 0,9 % s hemoglobinom < 6,5 g/dl).

Trombocitopenija (< 100 000 celic/mm³) se je pojavila pri 7,4 % bolnikov in 1,8 % ciklov z 0,9 % s številom trombocitov ≤ 50 000 celic/mm³ in 0,2 % ciklov. Skoraj vsi bolniki so okrevali do 22 dneva. Akutni holinergični sindrom

Hud prehodni akutni holinergični sindrom so opazili pri 9 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo. Astenija je bila huda pri manj kot 10 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo. Vzročna povezava z irinotekanom še ni jasno potrjena. Pireksija brez prisotnosti okužbe in sočasne hude nevtropenije se je pojavila pri 12 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo.

Laboratorijske preiskave

Med monoterapijo so opazili prehodno blago do zmerno povečane ravni transaminaz (9,2 % bolnikov), alkalne fosfataze 8,1 % ali bilirubina (1,8 %) v serumu v odsotnosti progresivnih jetrnih metastaz.

Prehodno blago do zmerno povečane ravni kreatinina v serumu so opazili pri 7,3 % bolnikov.

KOMBINIRANO ZDRAVLJENJE

Neželeni učinki, podrobno razloženi v tem poglavju, se nanašajo na irinotekan. Ni dokazov, da cetuksimab vpliva na varnostni profil irinotekana ali obratno. Dodatni neželeni učinki, o katerih poročajo v kombinaciji s cetuksimabom, so tisti, ki se pričakujejo z cetuksimabom (kot je akneiformen dermatitis, 88 %). Za informacije o neželenih učinkih irinotekana v kombinaciji s cetuksimabom glejte tudi zadevni povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Neželene reakcije na zdravilo, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih s kapecitabinom v kombinaciji z irinotekanom, poleg tistih, ki so jih opazili pri monoterapiji s kapecitabinom, ali pogosteje v okviru skupine v primerjavi z monoterapiji s kapecitabinom, vključujejo: Zelo pogosti, vse stopnje neželenih reakcij na zdravilo: tromboza/embolija; Zelo pogosti, vse stopnje neželenih reakcij na zdravilo: preobčutljivost, miokardna ishemija/infarkt; Pogosti, neželene reakcije na zdravilo 3. in 4. stopnje: febrilna nevtropenija. Za celotne informacije o neželenih učinkih kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Neželene reakcije 3. in 4. stopnje na zdravilo, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih s kapecitabinom v kombinaciji z irinotekanom in bevacizumabom, poleg tistih, ki so jih opazili pri monoterapiji s kapecitabinom, ali pogosteje v okviru skupine v primerjavi z monoterapijo s kapecitabinom, vključujejo: Pogosti, neželene reakcije na zdravilo 3. in 4. stopnje: nevtropenija, tromboza/embolija, hipertenzija in srčna ishemija/infarkt. Za celotne informacije o neželenih učinkih kapecitabina in bevacizumaba glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina in bevacizumaba.

Hipertenzija 3. stopnje je bilo glavno pomembno tveganje pri dodajanju bevacizumaba k bolusu irinotekana/5-FU/FA. S tem režimom so v primerjavi z bolniki, ki so prejeli samo bolus irinotekana/5-FU/FA opazili tudi majhno povečanje neželenih učinkov kemoterapije 3./4. stopnje za drisko in levkopenijo. Za druge informacije o neželenih učinkih v kombinaciji z bevacizumabom glejte povzetek glavnih značilnosti bevacizumaba.

Irinotekan so preučili v kombinaciji s 5-FU in FA za metastatski kolorektalni rak. Podatki o varnosti za neželene učinke iz kliničnih študij kažejo, da se pojavljajo zelo pogosto opaženi neželeni učinki

3. in 4. stopnje po NCI, ki so morebiti ali verjetno povezani, pri boleznih krvi in limfatičnega sistema, boleznih prebavil in boleznih kože in podkožja glede na organske sisteme po MedDRA.

O neželenih učinkih, naštetih v nadaljevanju, ki so morebiti ali verjetno povezani z uporabo irinotekana, so poročali pri 145 bolnikih, zdravljenih z irinotekanom v kombinaciji s 5 FU/FA, s shemo uporabe vsaka 2 tedna s priporočenimi odmerki 180 mg/m².

Opis izbranih neželenih učinkov (kombinirana terapija)

Hudo drisko so opazili pri 13,1 % bolnikov, ki so upoštevali priporočila za obvladovanje driske. 3,9 % bolnikov je imelo v ciklih, ki jih je bilo možno oceniti, hudo drisko.

Opazili so nižjo pojavnost hude navzee in bruhanja (2,1 % oz. 2,8 % bolnikov).

Zaprtost so pri irinotekanu in loperamidu opazili pri 3,4 % bolnikov.

Nevtropenijo so opazili pri 82,5 % bolnikov, pri čemer je bila resna (število nevtrofilcev

< 500 celic/mm³) pri 9,8 % bolnikov. V ciklih, v katerih je bilo možno vrednotenje, je imelo 67,3 % število nevtrofilcev pod 1000 celic/mm³, vključno s 2,7 % bolnikov s številom nevtrofilcev

< 500 celic/mm³. Običajno je bilo popolno okrevanje doseženo v 7-8 dneh. O febrilni nevtropeniji so poročali pri 3,4 % bolnikih in v 0,9 % ciklov.

Infekcije so se pojavile pri približno 2 % bolnikov (0,5 % ciklov) in so bile povezane s hudo nevtropenijo pri približno 2,1 % bolnikov (0,5 % ciklov); v 1 primeru so se končale s smrtjo. O anemiji so poročali pri 97,2 % bolnikov (2,1 % z ravnmi hemoglobina < 8 g/dl).

Trombocitopenijo (< 100 000 celic/mm³) so opazili pri 32,6 % bolnikov in v 21,8 % ciklih. Hude trombocitopenije (< 50 000 celic/mm³) niso opazili.

Akutni holinergični sindrom

Hud prehodni akutni holinergični sindrom so opazili pri 1,4 % bolnikov, zdravljenih s kombinirano terapijo.

Astenija je bila huda pri 6,2 % bolnikov, zdravljenih s kombinirano terapijo. Vzročne povezave s irinotekanom niso nedvoumno ugotovili.

Pireksija brez prisotnosti okužbe in sočasne hude nevtropenije se je pojavila pri 6,2 % bolnikov, zdravljenih s kombinirano terapijo.

Laboratorijske preiskave

Prehodno povečane serumske ravni (1. in 2. stopnje) SGOT so opazili pri 15 %, SGPT pri 11 %, alkalne fosfataze pri 11 % in bilirubina pri 10 % bolnikov v odsotnosti progresivnih jetrnih metastaz. Prehodne učinke 3. stopnje so opazili pri 0 %, 0 %, 0 % oz. 1 % bolnikov. Učinkov 4. stopnje niso opazili.

Zelo redko so poročali o povečanju amilaze in/ali lipaze.

Poročali so o redkih primerih hipokaliemije in hiponatriemije, večinoma povezano z drisko in bruhanjem.

DRUGI NEŽELENI UČINKI, O KATERIH SO POROČALI V KLINIČNIH ŠTUDIJAH S TEDENSKIM REŽIMOM ODMERJANJA IRINOTEKANA

V kliničnih študijah z irinotekanom so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih, povezanih z zdravilom: bolečina, sepsa, anorektalna bolezen, okužba prebavil s kandido, hipomagneziemija, izpuščaj, kožni znaki, motnje hoje, zmedenost, glavobol, sinkopa, zardevanje, bradikardija, okužba sečil, bolečine v dojkah, povečane vrednosti gama-glutamiltransferaze, ekstravazacija in sindrom tumorske lize, kardiovaskularne bolezni (angina pektoris, srčni zastoj, miokardni infarkt, miokardna ishemija, periferna vaskularna bolezen, vaskularna bolezen) in trombembolični dogodki (arterijska tromboza, možganski infarkt, cerebrovaskularni dogodek, globoka venska tromboza, periferna embolija, pljučna embolija, tromboflebitis, tromboza in nenadna smrt) (glejte poglavje 4.4).

NADZOR V OBDOBJU TRŽENJA

Pogostnosti iz nadzora v obdobju trženja niso znane (jih ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Npr. pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonalna aspergiloza, sistemska okužba s kandido.

† Npr. herpes zoster, gripa, reaktivacija hepatitisa B, kolitis, ki ga povzroča citomegalovirus.

‡ Pri bolnikih, ki so imeli epizode dehidracije, povezane z drisko in/ali bruhanjem ali sepso, so opazili redke primere ledvične insuficience, hipotenzije ali kardiocirkulatorne odpovedi.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Simptomi

Poročali so o prevelikem odmerjanju v odmerkih do približno dvakratne višine priporočenega terapevtskega odmerka, ki je lahko usodno. Najbolj značilna neželena učinka, o katerih so poročali, sta bila huda nevtropenija in huda driska.

Obvladovanje

Za zdravilo Irinotekan Accord ni znanega antidota. Za preprečitev dehidracije zaradi driske in za zdravljenje morebitnih zapletov z okužbami je treba vpeljati maksimalno podporno zdravljenje.