Tremfya 100 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Guselkumab
2

Zaviralci interlevkinov Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika.

Omejitve predpisovanja

Ni podatka.

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Orodja

Priporočila za napotitev pri luskavici

Ostale informacije

Registrirano ime

Tremfya 100 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Sestava

guselkumab 100 mg / 1 brizga

Farmacevtska oblika

raztopina za injiciranje

Imetnik dovoljenja

Janssen-Cilag International NV

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

23. 3. 2026

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Tremfya 100 mg

Indikacije

Psoriaza s plaki pri odraslih

Zdravilo Tremfya je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki pri odraslih, ki so primerni za sistemsko zdravljenje.

Psoriaza s plaki pri pediatričnih bolnikih

Zdravilo Tremfya je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki pri otrocih in mladostnikih, ki so stari najmanj 6 let in so primerni za sistemsko zdravljenje.

Psoriatični artritis

Zdravilo Tremfya je kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z metotreksatom (MTX) indicirano za zdravljenje aktivnega psoriatičnega artritisa pri odraslih bolnikih, pri katerih odziv na predhodno zdravljenje z imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) ni bil zadosten ali zdravljenja niso prenašali (glejte poglavje 5.1).

Ulcerozni kolitis

Zdravilo Tremfya je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivnega ulceroznega kolitisa pri odraslih bolnikih, ki se niso ustrezno odzvali, so izgubili odziv na zdravljenje, ali niso prenašali konvencionalnega zdravljenja ali zdravljenja z biološkim zdravilom.

Crohnova bolezen

Zdravilo Tremfya je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivne Crohnove bolezni pri odraslih bolnikih, ki se niso ustrezno odzvali, so izgubili odziv na zdravljenje, ali niso prenašali konvencionalnega zdravljenja ali zdravljenja z biološkim zdravilom.

Odmerjanje

To zdravilo je namenjeno za uporabo pod vodstvom in nadzorom zdravnika z izkušnjami z diagnostiko in zdravljenjem bolezni, za katere je indicirano.

Odmerjanje

Psoriaza s plaki pri odraslih

Priporočeni odmerek je 100 mg s subkutano injekcijo v tednih 0 in 4. Sledi vzdrževalno odmerjanje vsakih 8 tednov.

Pri bolnikih, pri katerih po 16 tednih zdravljenja ne pride do odziva, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.

Psoriaza s plaki pri pediatričnih bolnikih (starost od 6 do 17 let) Otroci, stari najmanj 6 let in s telesno maso 40 kg ali več

Priporočeni odmerek je 100 mg s subkutano injekcijo v tednih 0 in 4. Sledi vzdrževalno odmerjanje vsakih 8 tednov.

Otroci, stari najmanj 6 let in s telesno maso manj kot 40 kg

Za otroke s telesno maso manj kot 40 kg je na voljo napolnjen injekcijski peresnik 45 mg/0,45 ml. Za odmerjanje in način uporabe glejte poglavje 4.2 v povzetku glavnih značilnosti zdravila za zdravilo Tremfya 45 mg/0,45 ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku.

Pri pediatričnih bolnikih, pri katerih po 24 tednih zdravljenja ne pride do odziva, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.

Psoriatični artritis

Priporočeni odmerek je 100 mg s subkutano injekcijo v tednih 0 in 4. Sledi vzdrževalno odmerjanje na vsakih 8 tednov. Pri bolnikih, pri katerih po klinični presoji obstaja veliko tveganje za okvaro sklepov, je mogoče razmisliti o odmerjanju 100 mg na vsake 4 tedne (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, pri katerih po 24 tednih zdravljenja ne pride do odziva, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.

Ulcerozni kolitis

Priporoča se eden od naslednjih dveh indukcijskih režimov odmerjanja:

200 mg z intravensko infuzijo v tednu 0, tednu 4 in tednu 8. Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravilo Tremfya 200 mg koncentrat za raztopino za infundiranje.

ali
400 mg s subkutano injekcijo (kar bolnik prejme z dvema zaporednima injekcijama po 200 mg) v tednu 0, tednu 4 in tednu 8. Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravilo Tremfya 200 mg raztopina za injiciranje.

Po zaključenem indukcijskem režimu odmerjanja je priporočeni vzdrževalni odmerek 100 mg s subkutano injekcijo, ki ga začne bolnik prejemati v 16. tednu in ga nato prejema na vsakih 8 tednov. Za bolnike, ki jim indukcijsko zdravljenje po klinični oceni ni prineslo zadostnih terapevtskih koristi, pride v poštev drugačna možnost odmerjanja, in sicer vzdrževalni odmerek 200 mg s subkutano injekcijo, ki ga začne bolnik prejemati v 12. tednu in ga nato prejema na vsake 4 tedne (glejte poglavje 5.1). Za odmerek 200 mg glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravilo Tremfya 200 mg raztopina za injiciranje.

Zdravljenje z imunomodulatorji in/ali kortikosteroidi se med zdravljenjem z guselkumabom lahko nadaljuje. Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje z guselkumabom, bo morda treba zmanjšati ali prekiniti odmerjanje kortikosteroida v skladu z ustaljeno klinično prakso.

Pri bolnikih, pri katerih po 24 tednih zdravljenja ne pride do opazne terapevtske koristi, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.

Crohnova bolezen

Priporoča se eden od naslednjih dveh indukcijskih režimov odmerjanja:
200 mg z intravensko infuzijo v tednu 0, tednu 4 in tednu 8. Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravilo Tremfya 200 mg koncentrat za raztopino za infundiranje;

ali
400 mg s subkutano injekcijo (kar bolnik prejme z dvema zaporednima injekcijama po 200 mg) v tednu 0, tednu 4 in tednu 8. Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravilo Tremfya 200 mg raztopina za injiciranje.

Po zaključenem indukcijskem režimu odmerjanja je priporočeni vzdrževalni odmerek 100 mg s subkutano injekcijo, ki ga začne bolnik prejemati v 16. tednu in ga nato prejema na vsakih 8 tednov. Za bolnike, ki jim indukcijsko zdravljenje po klinični oceni ni prineslo zadostnih terapevtskih koristi, je treba razmisliti o vzdrževalnem režimu odmerjanja 200 mg s subkutano injekcijo, ki ga začne bolnik prejemati v 12. tednu in ga nato prejema na vsake 4 tedne (glejte poglavje 5.1). Za odmerek 200 mg glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravilo Tremfya 200 mg raztopina za injiciranje.

Zdravljenje z imunomodulatorji in/ali kortikosteroidi se med zdravljenjem z guselkumabom lahko nadaljuje. Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje z guselkumabom, bo morda treba zmanjšati ali prekiniti odmerjanje kortikosteroida v skladu z ustaljeno klinično prakso.

Pri bolnikih, pri katerih po 24 tednih zdravljenja ne pride do opazne terapevtske koristi, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.

Izpuščeni odmerek

V primeru izpuščenega odmerka mora bolnik prejeti ustrezen odmerek čimprej, nato pa nadaljevati z odmerjanjem po običajnem razporedu.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Podatki o uporabi zdravila pri starejših (starih 65 let ali več) so omejeni, še manj je na voljo podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih, starih 75 let ali več (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic ali jeter

Zdravila Tremfya pri teh dveh skupinah bolnikov niso preučevali. Na splošno ni pričakovati, da bi okvara jeter ali ledvic pomembno vplivali na farmakokinetiko monoklonskih protiteles, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Za dodatne informacije o izločanju guselkumaba glejte poglavje 5.2.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tremfya pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, Crohnovo boleznijo in psoriatičnim artritisom, mlajših od 18 let, in bolnikih s psoriazo, mlajših od 6 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Samo za subkutano uporabo. Primerna mesta za injiciranje so trebuh, stegno in zadnji del nadlakti.

Zdravila Tremfya se ne sme injicirati na mestih, kjer je koža občutljiva, podpluta, rdeča, trda ali se lušči. Če je mogoče, se je treba izogibati injiciranju na mestih, ki kažejo znake psoriaze.

Po ustreznem usposabljanju o subkutanem injiciranju si lahko odrasli bolniki sami injicirajo zdravilo Tremfya ali jim zdravilo injicira njihov skrbnik, če zdravnik presodi, da je to primerno, in zagotovi tudi ustrezno spremljanje bolnika. Odraslim bolnikom oziroma skrbnikom je treba naročiti, naj injicirajo vso raztopino, skladno z "Navodili za injiciranje", ki so priložena v škatli z zdravilom. Za zdravilo Tremfya ni predvideno, da bi si ga pediatrični bolniki dajali sami.

Za navodila za pripravo zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Kontraindikacije

Resna preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Klinično pomembna aktivna okužba (npr. aktivna tuberkuloza, glejte poglavje 4.4).

Posebna opozorila

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Okužbe

Guselkumab lahko poveča tveganje za razvoj okužb. Bolnikom s katero koli klinično pomembno aktivno okužbo se zdravljenja ne sme uvesti, dokler okužba ne izzveni oziroma ni ustrezno zdravljena.

Bolnikom, zdravljenih z guselkumabom, je treba naročiti, da se posvetujejo z zdravnikom, če opazijo znake ali simptome klinično pomembne kronične ali akutne okužbe. Če se pri bolniku pojavijo klinično pomembne ali resne okužbe ali če se ne odzove na običajno zdravljenje, je treba bolnika skrbno spremljati in prekiniti zdravljenje, dokler okužba ne izzveni.

Ugotavljanje prisotnosti tuberkuloze pred zdravljenjem

Pred začetkom zdravljenja je treba bolnike pregledati in opraviti preiskave na prisotnost tuberkuloze. Bolnike, ki prejemajo guselkumab, je treba med in po zaključku zdravljenja spremljati glede znakov in simptomov aktivne tuberkuloze. Pri bolnikih z latentno ali aktivno tuberkulozo v anamnezi, ki nimajo dokumentiranega ustreznega poteka zdravljenja, je treba pred začetkom zdravljenja razmisliti o zdravljenju tuberkuloze.

Preobčutljivost

Po prihodu zdravila na trg so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilakso (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih je do resne preobčutljivostne reakcije vključno z urtikarijo in dispnejo prišlo več dni po zdravljenju z guselkumabom. Če se pojavi resna preobčutljivostna reakcija, je treba zdravljenje z guselkumabom prekiniti in bolniku uvesti ustrezno zdravljenje.

Zvišanje koncentracij jetrnih aminotransferaz

V kliničnih študijah s psoriatičnim artritisom so pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab na vsake

4 tedne, opazili večjo incidenco zvišanja koncentracij jetrnih encimov kot pri bolnikih, zdravljenih z guselkumabom na vsakih 8 tednov ali s placebom (glejte poglavje 4.8).

Pri predpisovanju guselkumaba na vsake 4 tedne za psoriatični artritis je priporočljiva ocena jetrnih encimov ob začetku zdravljenja in nato v skladu z rutinsko obravnavo bolnika. V primeru zvišanja koncentracij alanin aminotransferaze [ALT] ali aspartat aminotransferaze [AST] in suma na z

zdravilom povzročeno okvaro jeter je treba zdravljenje začasno prekiniti, dokler ta diagnoza ni izključena.

Cepljenja

Pred začetkom zdravljenja je treba pretehtati možnost, da bolnik opravi vsa potrebna cepljenja v skladu z veljavnimi smernicami. Bolniki, ki prejemajo guselkumab, ne smejo sočasno prejeti živih cepiv. O odzivu na živa oziroma inaktivirana cepiva ni podatkov.

Pred cepljenjem z živimi virusnimi ali bakterijskimi cepivi je treba zdravljenje odložiti za najmanj 12 tednov po zadnjem odmerku in ga nato ponovno uvesti najmanj 2 tedna po cepljenju. Zdravniki morajo upoštevati dodatne informacije in smernice o sočasni uporabi imunosupresivnih zdravil po cepljenju, katere najdejo v povzetku glavnih značilnosti zdravila posameznega cepiva.

Pomožna snov z znanim učinkom

Vsebnost polisorbata 80

To zdravilo vsebuje 0,5 mg polisorbata 80 (E433) v eni napolnjeni injekcijski brizgi, kar je enako 0,5 mg/ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Medsebojno delovanje s substrati citokroma P450 (CYP450)

V študiji faze I pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, zdravljenih z guselkumabom, spremembe v sistemski izpostavljenosti (Cmax in AUCinf) midazolamu, S-varfarinu, omeprazolu, dekstrometorfanu in kofeinu po enkratnem odmerku guselkumaba niso bile klinično pomembne, kar pomeni, da interakcije med guselkumabom in različnimi substrati CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP1A2) niso verjetne. Pri sočasnem odmerjanju guselkumaba in substratov CYP450 odmerka ni treba prilagajati.

Sočasno imunosupresivno zdravljenje ali fototerapija

V študijah psoriaze varnosti in učinkovitosti guselkumaba v kombinaciji z imunosupresivi, vključno z biološkimi zdravili ali fototerapijo, niso ocenili. V študijah psoriatičnega artritisa ni kazalo, da bi sočasna uporaba metotreksata (MTX) vplivala na varnost ali učinkovitost guselkumaba.

V študijah ulceroznega kolitisa in Crohnove bolezni ni kazalo, da bi sočasna uporaba imunomodulatorjev (npr. azatioprina [AZA] ali 6-merkaptopurina [6-MP]) ali kortikosteroidov vplivala na varnost ali učinkovitost guselkumaba.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še najmanj 12 tednov po njem uporabljati učinkovite kontracepcijske metode.

Nosečnost

Podatki o uporabi guselkumaba pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Tremfya bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se guselkumab izloča v materino mleko pri človeku. Znano je, da se IgG pri človeku izločajo v materino mleko v prvih dneh po rojstvu in se kmalu zatem znižajo na majhne koncentracije, zato tveganja za dojenega otroka v tem obdobju ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba, ali je potrebno prenehati z dojenjem ali pa se odreči zdravljenju z zdravilom Tremfya, ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater. Za podatke o izločanju guselkumaba v mleko pri živalih (opicah cinomolgus) glejte poglavje 5.3.

Plodnost

Vpliva guselkumaba na plodnost pri ljudeh niso ovrednotili. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Zdravilo Tremfya nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinek so bile okužbe dihal (približno 8% bolnikov v študijah z ulceroznim kolitisom, 11% bolnikov v študijah s Crohnovo boleznijo in 15% bolnikov v kliničnih študijah s psoriazo in psoriatičnim artritisom).

Celokupni varnostni profil pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tremfya, je podoben pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom, ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo.

Seznam neželenih učinkov

V Preglednici 1 so navedeni neželeni učinki iz kliničnih študij s psoriazo, psoriatičnim artritisom, ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo ter neželeni učinki, o katerih so poročali na osnovi izkušenj uporabe zdravila po prihodu na trg. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA in pogostnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Seznam neželenih učinkov
Organski sistem	Pogostnost	Neželeni učinki
Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogosti	okužbe dihal
	občasni	okužbe z virusom Herpes simplex
	občasni	glivične okužbe kože (dermatofitije)
	občasni	gastroenteritis
Bolezni imunskega sistema	redki	preobčutljivost
Bolezni imunskega sistema	redki	anafilaksa
Bolezni živčevja	pogosti	glavobol
Bolezni prebavil	pogosti	diareja
Bolezni kože in podkožja	pogosti	izpuščaj
Bolezni kože in podkožja	občasni	urtikarija
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	pogosti	artralgija
Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije	pogosti	reakcije na mestu injiciranja
Preiskave	pogosti	zvišane koncentracije aminotransferaz

občasni

zmanjšano število nevtrofilcev

Opis izbranih neželenih učinkov

Zvišane koncentracije aminotransferaz

V dveh kliničnih študijah psoriatičnega artritisa faze III so v obdobju s placebom nadzorovanega zdravljenja o zvišanih koncentracijah aminotransferaz (kar vključuje zvišanje ALT, zvišanje AST, zvišanje jetrnih encimov, zvišanje aminotransferaz, nenormalne izvide testov jetrne funkcije, hipertransaminazemijo) kot o neželenih učinkih poročali pogosteje v skupinah bolnikov, ki so prejemali guselkumab, (8,6% v skupini z odmerjanjem 100 mg subkutano na vsake 4 tedne in 8,3% v skupini z odmerjanjem 100 mg subkutano na vsakih 8 tednov) kot v skupini bolnikov s placebom (4,6%). V poteku enega leta so o zvišanih koncentracijah aminotransferaz (opisano zgoraj) kot o neželenem učinku poročali pri 12,9% bolnikov v skupini z odmerjanjem na vsake 4 tedne in pri 11,7% bolnikov v skupini z odmerjanjem na vsakih 8 tednov.

Na osnovi laboratorijskih preiskav je večina zvišanj koncentracij aminotransferaz (ALT in AST) dosegala največ 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN). Zvišanja koncentracij aminotransferaz od > 3 do ≤ 5 x ZMN oziroma > 5 x ZMN niso bila pogosta, je pa do njih prišlo pogosteje v skupini bolnikov, ki so prejemali guselkumab na vsake 4 tedne, kot pa v skupini bolnikov, ki so prejemali guselkumab na vsakih 8 tednov (Preglednica 2). Podoben vzorec pogostnosti glede na izraženost in po študijskih skupinah so opazili do konca 2-letne klinične študije psoriatičnega artritisa faze III.

Preglednica 2: Delež bolnikov z zvišanjem koncentracije aminotransferaz po izhodišču v dveh študijah psoriatričnega artritisa faze III

	do konca 24. tednaa			do konca 1. letab
	placebo N=370^c	guselkumab 100 mgvsakih 8 tednov N=373^c	guselkumab 100 mgvsake 4 tedne N=371^c	guselkumab 100 mgvsakih 8 tednov N=373^c	guselkumab 100 mgvsake 4 tedne N=371^c
ALT
>1 do ≤3 x ZMN	30,0%	28,2%	35,0%	33,5%	41,2%
>3 do ≤5 x ZMN	1,4%	1,1%	2,7%	1,6%	4,6%
>5 x ZMN	0,8%	0,8%	1,1%	1,1%	1,1%
AST
>1 do ≤3 x ZMN	20,0%	18,8%	21,6%	22,8%	27,8%
>3 do ≤5 x ZMN	0,5%	1,6%	1,6%	2,9%	3,8%
>5 x ZMN	1,1%	0,5%	1,6%	0,5%	1,6%

obdobje s placebom nadzorovanega zdravljenja
pri tem niso vključeni bolniki, ki so bili ob izhodišču randomizirani na prejemanje placeba in so nato prešli na prejemanje guselkumaba

c število bolnikov, ki so v danem obdobju opravili najmanj eno preiskavo po izhodiščni za posamezen laboratorijski test

V kliničnih študijah psoriaze je bila v obdobju enega leta pogostnost zvišanj koncentracij aminotransferaz (ALT in AST) v skupini bolnikov, ki so prejemali guselkumab na vsakih 8 tednov, podobna kot v skupini bolnikov, ki so prejemali guselkumab na vsakih 8 tednov v kliničnih študijah psoriatičnega artritisa. Tekom 5 let zdravljenja se incidenca zvišanja koncentracij aminotransferaz ni povečevala z vsakim letom zdravljenja z guselkumabom. Večina zvišanj koncentracij aminotransferaz je bila ≤ 3 x ZMN.

Zvišanja koncentracij aminotransferaz so bila v večini primerov prehodna in zaradi njih ni bilo treba prekinjati zdravljenja.

Po združenih podatkih kliničnih študij Crohnove bolezni faze II in faze III so v indukcijskem obdobju s placebom nadzorovanega zdravljenja (tedni 0-12) o zvišanih koncentracijah aminotransferaz (kar vključuje zvišanje ALT, zvišanje AST, zvišanje jetrnih encimov, zvišanje aminotransferaz in zvišanje testov jetrne funkcije) kot o neželenih učinkih poročali pogosteje v skupinah bolnikov, ki so prejemali guselkumab (1,7% bolnikov) kot v skupini bolnikov s placebom (0,6% bolnikov). Po združenih podatkih kliničnih študij Crohnove bolezni faze II in faze III so v obdobju poročanja približno eno leto o zvišanih koncentracijah aminotransferaz (kar vključuje zvišanje ALT, zvišanje AST, zvišanje jetrnih encimov, zvišanje aminotransferaz, nenormalno jetrno funkcijo in zvišanje testov jetrne funkcije) kot o neželenih učinkih poročali pri 3,4% bolnikov v skupini z odmerjanjem 200 mg guselkumaba subkutano na vsake 4 tedne in pri 4,1% bolnikov v skupini z odmerjanjem 100 mg guselkumaba subkutano na vsakih 8 tednov v primerjavi z 2,4% bolnikov v skupini s placebom.

Na osnovi laboratorijskih preiskav so bila zvišanja koncentracij ALT oziroma AST v združenih podatkih kliničnih študij Crohnove bolezni faze II in faze III manj pogosta kot v kliničnih študijah psoriatičnega artritisa faze III. Po združenih podatkih kliničnih študij Crohnove bolezni faze II in

faze III so v obdobju s placebom nadzorovanega zdravljenja (v 12. tednu) pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, poročali o zvišanju aminotransferaz na ≥ 3x ZMN, in sicer o zvišanju ALT (pri < 1% bolnikov) in zvišanju AST (pri < 1% bolnikov). Po združenih podatkih kliničnih študij Crohnove bolezni faze II in faze III so v obdobju poročanja približno eno leto o zvišanih koncentracijah ALT in/ali AST na ≥ 3x ZMN poročali pri 2,7% bolnikov v skupini z odmerjanjem 200 mg guselkumaba subkutano na vsake 4 tedne in pri 2,6% bolnikov v skupini z odmerjanjem 100 mg guselkumaba subkutano na vsakih 8 tednov v primerjavi z 1,9% bolnikov v skupini s placebom. Zvišanja koncentracij aminotransferaz so bila v večini primerov prehodna in zaradi njih ni bilo treba prekinjati zdravljenja.

Zmanjšano število nevtrofilcev

V dveh kliničnih študijah psoriatičnega artritisa faze III so v obdobju s placebom nadzorovanega zdravljenja o zmanjšanem številu nevtrofilcev kot o neželenem učinku poročali pogosteje v skupini bolnikov, ki so prejemali guselkumab, (0,9%) kot v skupini bolnikov s placebom (0%). V poteku enega leta so o zmanjšanju števila nevtrofilcev kot o neželenem učinku poročali pri 0,9% bolnikov, zdravljenih z guselkumabom. V večini primerov je bilo zmanjšanje števila nevtrofilcev blago in prehodno, ni bilo povezano z okužbo in zaradi njega ni bilo treba prekinjati zdravljenja.

Gastroenteritis

V dveh kliničnih študijah psoriaze faze III se je v obdobju s placebom nadzorovanega zdravljenja gastroenteritis pojavljal pogosteje v skupini, ki je prejemala guselkumab (1,1%) kot v skupini s placebom (0,7%). Do konca 264. tedna je 5,8% vseh bolnikov, zdravljenih z guselkumabom, poročalo o gastroenteritisu. Gastroenteritisi niso bili resni in zaradi njih do konca 264. tedna ni bilo treba prekinjati zdravljenja z guselkumabom. Pogostnost pojavljanja gastroenteritisa v kliničnih študijah psoriatičnega artritisa v obdobju s placebom nadzorovanega zdravljenja je bila podobna kot v kliničnih študijah psoriaze.

Reakcije na mestu injiciranja

V dveh kliničnih študijah psoriaze faze III so se do 48. tedna pri 0,7% injiciranj guselkumaba in 0,3% injiciranj placeba pojavile reakcije na mestu injiciranja. Do konca 264. tedna je bilo z reakcijo na mestu injiciranja povezanih 0,4% injiciranj guselkumaba. Reakcije na mestu injiciranja so bile na splošno blage do zmerne, nobena ni bila resna, zaradi ene pa je bilo treba prekiniti zdravljenje z guselkumabom.

V dveh kliničnih študijah psoriatičnega artritisa faze III je do konca 24. tedna le malo bolnikov poročalo o eni ali več reakcijah na mestu injiciranja, pri čemer je bilo število teh bolnikov v skupinah z guselkumabom nekoliko večje kot v skupini s placebom: 5 bolnikov (1,3%) v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsakih 8 tednov, 4 bolniki (1,1%) v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsake

4 tedne in 1 bolnik (0,3%) v skupini s placebom. V kliničnih študijah psoriatičnega artritisa je v obdobju s placebom nadzorovanega zdravljenja en bolnik prekinil zdravljenje z guselkumabom zaradi reakcije na mestu injiciranja. V poteku enega leta je bil delež bolnikov, ki so poročali o 1 ali več reakcijah na mestu injiciranja v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsakih 8 tednov 1,6% in 2,4%

v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsake 4 tedne. Skupno je bila pogostnost injekcij z reakcijami na mestu injiciranja v kliničnih študijah psoriatičnega artritisa v obdobju s placebom nadzorovanega zdravljenja podobna kot v kliničnih študijah psoriaze.

V klinični študiji vzdrževalnega zdravljenja ulceroznega kolitisa faze III je do konca 44. tedna o eni ali več reakcijah na mestu injiciranja guselkumaba poročalo 7,9% bolnikov (2,5% injiciranj) v skupini z odmerjanjem 200 mg guselkumaba subkutano na vsake 4 tedne (v klinični študiji vzdrževalnega zdravljenja ulceroznega kolitisa faze III so 200 mg guselkumaba dajali v dveh 100 mg injekcijah), v skupini z odmerjanjem 100 mg guselkumaba subkutano na vsakih 8 tednov pa niso poročali o nobeni reakciji na mestu injiciranja. Reakcije na mestu injiciranja so bile večinoma blage, nobena ni bila resna.

V kliničnih študijah Crohnove bolezni faze II in faze III je do konca 48. tedna o eni ali več reakcijah na mestu injiciranja guselkumaba poročalo 4,1% bolnikov (0,8% injiciranj) v skupini, v kateri so najprej prejemali guselkumab 200 mg intravensko kot indukcijsko zdravljenje in nato 200 mg subkutano vsake 4 tedne, ter 1,4% bolnikov (0,6% injiciranj) v skupini, v kateri so najprej prejemali guselkumab 200 mg intravensko kot indukcijsko zdravljenje in nato 100 mg subkutano vsakih

8 tednov. Reakcije na mestu injiciranja so bile na splošno blage, nobena ni bila resna.

V klinični študiji Crohnove bolezni faze III je do konca 48. tedna o eni ali več reakcijah na mestu injiciranja guselkumaba poročalo 7% bolnikov (1,3% injiciranj) v skupini, v kateri so najprej prejemali guselkumab 400 mg subkutano kot indukcijsko zdravljenje in nato 200 mg subkutano vsake 4 tedne, ter 4,3% bolnikov (0,7% injiciranj) v skupini, v kateri so najprej prejemali guselkumab

400 mg subkutano kot indukcijsko zdravljenje in nato 100 mg subkutano vsakih 8 tednov. Reakcije na mestu injiciranja so bile večinoma blage, nobena ni bila resna.

Imunogenost

Imunogenost guselkumaba so ocenjevali z občutljivo imunsko metodo s toleranco na zdravilo.

Po rezultatih analize združenih podatkov študij faze II in faze III pri bolnikih s psoriazo in psoriatičnim artritisom je v 52 tednih zdravljenja prišlo do nastanka protiteles proti zdravilu pri 5% (n=145) bolnikov, ki so prejemali guselkumab. Med bolniki, pri katerih so se razvila protitelesa proti zdravilu, jih je približno 8% (n=12) imelo protitelesa, ki so bila opredeljena kot nevtralizacijska, kar ustreza 0,4% vseh bolnikov, ki so prejemali guselkumab. Po rezultatih analize združenih podatkov študije faze III pri bolnikih s psoriazo je v 264 tednih zdravljenja prišlo do nastanka protiteles proti zdravilu pri približno 15% bolnikov, zdravljenih z guselkumabom. Med bolniki, pri katerih so se razvila protitelesa proti zdravilu, jih je približno 5% imelo protitelesa, ki so bila opredeljena kot nevtralizacijska, kar ustreza 0,76% vseh bolnikov, ki so prejemali guselkumab. Protitelesa proti zdravilu niso bila povezana z zmanjšano učinkovitostjo ali z razvojem reakcij na mestu injiciranja.

V pediatrični študiji faze III je do 44. tedna do nastanka protiteles proti zdravilu prišlo pri 18% (n=21) pediatričnih bolnikov s psoriazo, ki so prejemali guselkumab. Med bolniki, pri katerih so se razvila protitelesa proti zdravilu, nobeden ni imel imel protiteles, ki bi bila opredeljena kot nevtralizacijska. Protitelesa proti guselkumabu niso bila povezana spremembami v farmakokinetiki in klinični učinkovitosti ali z razvojem reakcij na mestu injiciranja, vendar je bilo število bolnikov s prisotnimi protitelesi proti guselkumabu premajhno, da bi lahko sprejeli dokončne zaključke o vplivu na učinkovitost in varnost guselkumaba.

Po rezultatih analize združenih podatkov študij faze II in faze III je pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, ki so najprej prejemali intravensko indukcijo in nato subkutani vzdrževalni režim odmerjanja, pri približno 12% bolnikov (n=58), zdravljenih z guselkumabom do 56 tednov, prišlo do nastanka protiteles proti zdravilu. Med bolniki, pri katerih so se razvila protitelesa proti zdravilu, jih je približno 16% (n=9) imelo protitelesa, ki so bila opredeljena kot nevtralizacijska, kar ustreza 2% vseh bolnikov, ki so prejemali guselkumab. Po rezultatih analize podatkov študije faze III do 24. tedna je pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, ki so najprej prejemali subkutano indukcijo in nato subkutani vzdrževalni režim odmerjanja, prišlo do nastanka protiteles proti zdravilu pri približno 9% (n=24) bolnikov, zdravljenih z guselkumabom. Med bolniki, pri katerih so se razvila protitelesa proti zdravilu,

jih je približno 13% (n=3) imelo protitelesa, ki so bila opredeljena kot nevtralizacijska, kar ustreza 1% vseh bolnikov, zdravljenih z guselkumabom. Protitelesa proti zdravilu niso bila povezana z zmanjšano učinkovitostjo ali z razvojem reakcij na mestu injiciranja.

Po rezultatih analize združenih podatkov študij faze II in faze III do 48. tedna je pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so najprej prejemali intravensko indukcijo in nato subkutani vzdrževalni režim odmerjanja, prišlo do nastanka protiteles proti zdravilu pri približno 5% bolnikov (n=30), zdravljenih z guselkumabom. Med bolniki, pri katerih so se razvila protitelesa proti zdravilu, jih je približno 7% (n=2) imelo protitelesa, ki so bila opredeljena kot nevtralizacijska, kar ustreza 0,3% vseh bolnikov, zdravljenih z guselkumabom. Po rezultatih analize študije faze III do 48. tedna je pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so najprej prejemali subkutano indukcijo in nato subkutani vzdrževalni režim odmerjanja, prišlo do nastanka protiteles proti zdravilu pri približno 9% bolnikov (n=24), zdravljenih z guselkumabom. Med bolniki, pri katerih so se razvila protitelesa proti zdravilu, jih je približno 13% (n=3) imelo protitelesa, ki so bila opredeljena kot nevtralizacijska, kar ustreza 1% vseh bolnikov, zdravljenih z guselkumabom. Protitelesa proti zdravilu niso bila povezana z zmanjšano učinkovitostjo ali z razvojem reakcij na mestu injiciranja.

Pediatrična populacija

Psoriaza s plaki

Varnost guselkumaba so ocenjevali v s placebom in aktivno nadzorovani študiji faze III pri pediatričnih bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki. V tej klinični študiji so ocenjevali varnost uporabe zdravila do 52 tednov pri 120 bolnikih, starih od 6 do 17 let. Varnostni profil za subkutano injekcijo guselkumaba z uporabo 45 mg/0,45 ml napolnjenega injekcijskega peresnika ali 100 mg napolnjene injekcijske brizge pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let, je bil skladen z varnostnim profilom, o katerem so poročali v študijah psoriaze s plaki pri odraslih (glejte

poglavje 4.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Bolnikom so v kliničnih študijah pri enem obisku za odmerjanje dajali intravenske odmerke guselkumaba do 1200 mg in subkutane odmerke do 400 mg brez toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati glede morebitnih znakov in simptomov neželenih učinkov ter mu takoj uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

Farmakološke lastnosti - Tremfya 100 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC16.

Mehanizem delovanja

Guselkumab je humano monoklonsko protitelo vrste IgG1λ, ki se z antigenskim vezavnim mestom z visoko specifičnostjo in afiniteto selektivno veže na protein interlevkin 23 (IL-23). IL-23 je citokin, ki sodeluje pri vnetnih in imunskih odzivih. Z blokado vezave IL-23 na njegov receptor guselkumab zavre od IL-23 odvisno celično signaliziranje in sproščanje provnetnih citokinov.

Pri bolnikih s psoriazo s plaki je koncentracija IL-23 v koži povečana. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo je koncentracija IL-23 povečana v tkivu debelega črevesa. V modelih in vitro se je pokazalo, da guselkumab zavira biološko aktivnost IL-23, tako da zavira njegovo interakcijo z receptorji za IL-23 na celični površini, ovira signaliziranje, ki ga posreduje IL-23, aktivacijo in kaskadno pot nastajanja citokinov. Klinični učinki guselkumaba pri psoriazi s

plaki, psoriatičnem artritisu, ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni so posledica zaviranja signalnih poti, v katere je vpleten citokin IL-23.

Pokazalo se je, da so mieloične celice, ki izražajo receptorje Fc gama 1, (celice CD64) poglavitni vir IL-23 v vnetih tkivih pri psoriazi, ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni. Guselkumab je in vitro dokazal zaviranje IL-23 in vezavo na celice CD64. Ti rezultati kažejo, da guselkumab lahko nevtralizira delovanje IL-23 pri izvoru vnetja v celici.

Farmakodinamični učinki

V študiji faze I je zdravljenje z guselkumabom zmanjšalo izražanje genov, ki omogočajo procesne poti v povezavi z IL-23 in limfociti Th17, in spremenilo profil izražanja genov, povezanih s psoriazo, kar so ugotavljali z analizo mRNK, pridobljeno z biopsijo kožnih lezij pri bolnikih s psoriazo s plaki v

12. tednu v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi. V isti študiji faze I je zdravljenje z guselkumabom omogočilo izboljšanje histoloških meril za psoriazo, ki so jih ocenjevali v 12. tednu in so vključevala zmanjšanje debeline epidermisa in gostote limfocitov T. Poleg tega so v študijah faze II in faze III s psoriazo s plaki pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, opazili manjše koncentracije IL-17A, IL-17F in IL-22 v serumu kot pri bolnikih s placebom. Ti rezultati se ujemajo s kliničnimi koristmi, ki jih opažajo pri zdravljenju psoriaze s plaki z guselkumabom.

V študijah faze III so imeli bolniki s psoriatičnim artritisom ob izhodišču zvišane serumske koncentracije proteinov akutne faze: C-reaktivnega proteina, serumskega amiloida A in IL-6 ter Th17 efektorskih citokinov IL-17A, IL-17F in IL-22. Guselkumab je koncentracije teh proteinov znižal v

tednih od začetka zdravljenja. Do konca 24. tedna je guselkumab še dodatno znižal koncentracije teh proteinov v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi, pa tudi v primerjavi z uporabo placeba.

Zdravljenje z guselkumabom je pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo v času indukcijskega zdravljenja do konca 12. tedna znižalo koncentracije označevalcev vnetja, vključno s C-reaktivnim proteinom (CRP) in fekalnim kalprotektinom, znižane koncentracije pa so se ohranjale skozi eno leto vzdrževalnega zdravljenja. Koncentracije proteinov IL-17A, IL-22 in IFNγ v serumu so se znižale že v 4. tednu in so se še naprej zniževale v času indukcijskega zdravljenja do konca

12. tedna. Guselkumab je znižal tudi koncentracije RNK, povezanih z IL-17A, IL-22 in IFNγ, v bioptičnih vzorcih sluznice debelega črevesa ob koncu 12. tedna.

Klinična učinkovitost in varnost

Psoriaza s plaki pri odraslih

Učinkovitost in varnost guselkumaba so ocenjevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, aktivno nadzorovanih študijah faze III pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki so bili primerni za fototerapijo ali sistemsko zdravljenje.

Študiji VOYAGE 1 in VOYAGE 2

V dveh študijah (VOYAGE 1 in VOYAGE 2) so ocenjevali učinkovitost in varnost guselkumaba v primerjavi s placebom in adalimumabom pri 1829 odraslih bolnikih. Bolniki, ki so bili randomizirani na guselkumab, (N=825) so prejeli 100 mg guselkumaba v tednih 0 in 4, nato pa vsakih 8 tednov do konca 48. tedna (v študiji VOYAGE 1) oziroma do konca 20. tedna (v študiji VOYAGE 2). Bolniki, ki so bili randomizirani na adalimumab, (N=582) so prejeli 80 mg adalimumaba v tednu 0 in 40 mg v tednu 1, nato pa 40 mg vsak drugi teden do konca 48. tedna (v študiji VOYAGE 1) oziroma do konca

tedna (v študiji VOYAGE 2). V obeh študijah so bolniki, ki so bili randomizirani na placebo (N=422), prejeli odmerek 100 mg guselkumaba v tednih 16 in 20, nato pa vsakih 8 tednov. V študiji VOYAGE 1 so vsi bolniki, vključno s tistimi, ki so bili v tednu 0 randomizirani na adalimumab, začeli v tednu 52 odprto prejemati guselkumab vsakih 8 tednov. V študiji VOYAGE 2 so tiste bolnike, ki so

bili v tednu 0 randomizirani na guselkumab, v 28. tednu pa so pri njih opazili odziv PASI 90 (tj. indeks jakosti psoriaze in telesne površine, prizadete s psoriazo - Psoriasis Area and Severity Index), ponovno randomizirali bodisi na nadaljnje prejemanje guselkumaba vsakih 8 tednov (vzdrževalno zdravljenje) ali na prejemanje placeba (opustitev zdravljenja). Bolniki so po opustitvi zdravljenja ponovno začeli prejemati guselkumab (z odmerjanjem ob začetku ponovne uvedbe, po 4 tednih in nato vsakih 8 tednov), če je pri njih prišlo do najmanj 50-odstotne izgube tistega izboljšanja odziva

PASI 90, ki so ga dosegli v 28. tednu. Bolniki, ki so bili v tednu 0 randomizirani na prejemanje adalimumaba in niso dosegli odziva PASI 90, so prejeli guselkumab v 28. in 32. tednu ter nato vsakih 8 tednov. V študiji VOYAGE 2 so vsi bolniki začeli v tednu 76 odprto prejemati guselkumab vsakih 8 tednov.

Izhodiščne značilnosti bolezni so bile podobne med posameznimi študijskimi skupinami v študijah VOYAGE 1 in 2 z mediano vrednostjo ocene prizadete telesne površine (BSA - Body Surface Area) 22% oziroma 24%, z mediano izhodiščno oceno PASI 19 v obeh študijah, z mediano izhodiščno oceno dermatološkega indeksa kakovosti življenja (DLQI - Dermatology Life Quality Index) 14

oziroma 14,5, z izhodiščno oceno IGA (IGA - splošna ocena raziskovalca - Investigator's Global Assessment) hude prizadetosti s psoriazo pri 25% oziroma 23% bolnikov ter z anamnezo psoriatičnega artritisa pri 19% oziroma 18% bolnikov.

Izmed vseh bolnikov, vključenih v študiji VOYAGE 1 in 2, jih 32% oziroma 29% predhodno še ni prejemalo niti konvencionalnega sistemskega zdravljenja niti bioloških zdravil, 54% oziroma 57% jih je predhodno prejemalo fototerapijo in 62% oziroma 64% jih je predhodno prejemalo konvencionalno sistemsko zdravljenje. V obeh študijah se je 21% bolnikov predhodno že zdravilo z biološkimi zdravili, vključno z 11% bolnikov, ki so predhodno že prejeli najmanj en zaviralecfaktorja tumorske nekroze alfa (TNFα), in s približno 10% bolnikov, ki so že prejemali zaviralec IL-12/IL-23.

Učinkovitost guselkumaba so ocenjevali glede na celokupno stanje kožne bolezni, prizadetost posameznih predelov pri lokalizirani obliki (prizadetost lasišča, dlani, podplatov in nohtov) ter glede na kakovost življenja in izide zdravljenja po oceni bolnikov (patient reported outcomes). Druga dva primarna cilja opazovanja v študijah VOYAGE 1 in 2 sta bila delež bolnikov, ki doseže oceno IGA "brez znakov" ali "skoraj brez znakov prizadetosti" (IGA 0/1) in odziv PASI 90 do 16. tedna, v primerjavi z bolniki s placebom (glejte Preglednico 3).

Celokupno stanje kožne bolezni

Zdravljenje z guselkumabom je privedlo do statistično značilnega večjega izboljšanja meril aktivnosti bolezni v primerjavi z bolniki s placebom v 16. tednu in v primerjavi z bolniki z adalimumabom v

oziroma v 48. tednu. Najbolj pomembni rezultati za oceno učinkovitosti na osnovi primarnih in glavnih sekundarnih ciljev opazovanja so prikazani spodaj v Preglednici 3.

Preglednica 3: Povzetek kliničnih odzivov v študijah VOYAGE 1 in VOYAGE 2

	število bolnikov (%)
	VOYAGE 1			VOYAGE 2
	placebo(n=174)	guselkumab(n=329)	adalimumab(n=334)	placebo(n=248)	guselkumab(n=496)	adalimumab(n=248)
16. teden
PASI 75	10 (5,7)	300 (91,2)^a	244 (73,1)^b	20 (8,1)	428 (86,3)^a	170 (68,5)^b
PASI 90	5 (2,9)	241 (73,3)^c	166 (49,7)^b	6 (2,4)	347 (70,0)^c	116 (46,8)^b
PASI 100	1 (0,6)	123 (37,4)^a	57 (17,1)^d	2 (0,8)	169 (34,1)^a	51 (20,6)^d
IGA 0/1	12 (6,9)	280 (85,1)^c	220 (65,9)^b	21 (8,5)	417 (84,1)^c	168 (67,7)^b
IGA 0	2 (1,1)	157 (47,7)^a	88 (26,3)^d	2 (0,8)	215 (43,3)^a	71 (28,6)^d
24. teden
PASI 75	-	300 (91,2)	241 (72,2)^e	-	442 (89,1)	176 (71,0)^e
PASI 90	-	264 (80,2)	177 (53,0)^b	-	373 (75,2)	136 (54,8)^b
PASI 100	-	146 (44,4)	83 (24,9)^e	-	219 (44,2)	66 (26,6)^e
IGA 0/1	-	277 (84,2)	206 (61,7)^b	-	414 (83,5)	161 (64,9)^b
IGA 0	-	173 (52,6)	98 (29,3)^b	-	257 (51,8)	78 (31,5)^b

48. teden
PASI 75	-	289 (87,8)	209 (62,6)^e	-	-	-
PASI 90	-	251 (76,3)	160 (47,9)^b	-	-	-
PASI 100	-	156 (47,4)	78 (23,4)^e	-	-	-
IGA 0/1	-	265 (80,5)	185 (55,4)^b	-	-	-
IGA 0	-	166 (50,5)	86 (25,7)^b	-	-	-

a p < 0,001 za primerjavo med guselkumabom in placebom

p < 0,001 za primerjavo med guselkumabom in adalimumabom za glavne sekundarne cilje opazovanja
p < 0,001 za primerjavo med guselkumabom in placebom za druge primarne cilje opazovanja
primerjave med guselkumabom in adalimumabom niso izvedli
p < 0,001 za primerjavo med guselkumabom in adalimumabom

Časovni potek odzivov

Guselkumab je začel učinkovati hitro, statistično značilno večji odstotek bolnikov z izboljšanjem ocene PASI kot pri bolnikih s placebom so opazili že po 2. tednu (p < 0,001). Odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv PASI 90, je bil številčno večji pri bolnikih z guselkumabom kot pri bolnikih z adalimumabom že od 8. tedna dalje, pri čemer je bila razlika med njima največja približno v 20. tednu (v študijah VOYAGE 1 in 2) in je vztrajala do konca 48. tedna (v študiji VOYAGE 1) (glejte Sliko 1).

Slika 1: Odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv PASI 90 do konca 48. tedna po posameznih obiskih (glede na randomizacijo v tednu 0) v študiji VOYAGE 1

V študiji VOYAGE 1 se je pri bolnikih, ki so neprekinjeno prejemali guselkumab, odziv PASI 90 ohranil od 52. do 252. tedna. Pri bolnikih, randomiziranih na adalimumab v tednu 0, ki so prešli na guselkumab v 52. tednu, pa se je odziv PASI 90 izboljševal od 52. do 76. tedna in se ohranil vse do

252. tedna (Glejte Sliko 2).

Slika 2: Odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv PASI 90 po posameznih obiskih v odprti fazi študije VOYAGE 1

Učinkovitost in varnost guselkumaba sta bili dokazani neodvisno od starosti, spola, rase, telesne mase, lokacije plakov, izhodiščne ocene izraženosti bolezni (PASI), sočasnega psoriatičnega artritisa in predhodnega zdravljenja z biološkimi zdravili. Guselkumab je bil učinkovit tako pri bolnikih, ki še niso prejemali konvencionalnega sistemskega zdravljenja ali bioloških zdravil, kot pri tistih, ki so že prejemali biološka zdravila.

V študiji VOYAGE 2 je 88,6% bolnikov, ki so prejemali vzdrževalno zdravljenje z guselkumabom, do

48. tedna doseglo odziv PASI 90 v primerjavi 36,8% bolnikov, ki so po 28. tednu prekinili zdravljenje (p < 0,001). Izgubo odziva PASI 90 so opazili že 4 tedne po opustitvi zdravljenja z guselkumabom, pri čemer je bila mediana časa do izgube odziva PASI 90 približno 15 tednov. Med bolniki, ki so opustili zdravljenje in nato ponovno začeli prejemati guselkumab, jih je 80% ponovno doseglo odziv PASI 90 pri ocenjevanju 20 tednov po uvedbi ponovnega zdravljenja.

V študiji VOYAGE 2 je izmed 112 bolnikov, randomiziranih na adalimumab, ki niso dosegli odziva PASI 90 do 28. tedna, 66% doseglo odziv PASI 90 po 20 tednih zdravljenja z guselkumabom,76% pa jih je doseglo odziv PASI 90 po 44 tednih zdravljenja. Dodatno je izmed 95 bolnikov, randomiziranih na guselkumab, ki niso dosegli odziva PASI 90 do 28. tedna, 36% bolnikov doseglo odziv PASI 90 v nadaljnih 20 tednih zdravljenja in 41% bolnikov v nadaljnih 44 tednih zdravljenja z guselkumabom. Pri bolnikih, ki so prešli z adalimumaba na guselkumab, niso opazili nobenih novih ugotovitev v povezavi z varnostjo zdravila.

Lokalizirana oblika bolezni

V študijah VOYAGE 1 in 2 so v 16. tednu (p < 0,001, Preglednica 4) pri bolnikih, zdravljenih z guselkumabom, opazili pomembno večje izboljšanje psoriaze lasišča, dlani in podplatov ter nohtov v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom (po merilih za psoriazo lasišča po oceni raziskovalca, Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA], za palmoplantarno psoriazo po oceni raziskovalca, Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], za psoriazo nohtov na rokah po oceni raziskovalca, Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA] in indeksa izraženosti psoriaze nohtov, Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]). Superiornost guselkumaba v primerjavi z adalimumabom so dokazali pri psoriazi lasišča in psoriazi dlani in podplatov v 24. tednu (v študijah VOYAGE 1 in 2) in v 48. tednu (v študiji VOYAGE 1) (p < 0,001), razen pri psoriazi dlani in podplatov v 24. tednu [v študiji VOYAGE 2] in v 48. tednu [v študiji VOYAGE 1], p < 0,05).

ss-IGA (N)a

VOYAGE 1 VOYAGE 2

placebo guselkumab adalimumab placebo guselkumab adalimumab

145 277 286 202 408 194

ss-IGA 0/1^b, n (%)

16. teden 21 (14,5) 231 (83,4)^c 201 (70,3)^d 22 (10,9) 329 (80,6)^c 130 (67,0)^d

hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56

hf-PGA 0/1^b, n (%)

16. teden

f-PGA (N)a

f-PGA 0/1, n (%)

16. teden

NAPSI (N)a

6 (14,0)

66 (73,3)^e

174

53 (55,8)^d

173

9 (14,3)

123

88 (77,2)^e 40 (71,4)^d

246 124

14 (15,9)

68 (39,1)^e

194

88 (50,9)^d

191

18 (14,6)

140

128 (52,0)^e

280

74 (59,7)^d

140

odstotno izboljšanje, povprečje (standardna deviacija)

16. teden -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)^e 38,0 (53,9)^d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)^e 46,9 (48,1)^d

Preglednica 4: Povzetek odzivov pri lokalizirani obliki bolezni v študijah VOYAGE 1 in VOYAGE 2

podatki zajemajo samo bolnike z ocenami ss-IGA, f-PGA oziroma hf-PGA ≥ 2 ob izhodišču oziroma z izhodiščno vrednostjo indeksa NAPSI > 0
podatki zajemajo samo bolnike, ki so dosegli izboljšanje za ≥ 2 točki od izhodišča pri ocenah ss-IGA in/ali hf-PGA
p < 0,001 za primerjavo med guselkumabom in placebom za glavni sekundarni cilj opazovanja
primerjava med guselkumabom in adalimumabom ni bila izvedena
p ≤ 0,001 za primerjavo med guselkumabom in placebom

Z zdravjem povezana kakovost življenja/izidi zdravljenja po oceni bolnikov

V študijah VOYAGE 1 in 2 so v 16. tednu opazili pomembno večje izboljšanje pri bolnikih z guselkumabom kot pri bolnikih s placebom ali adalimumabom kar zadeva z zdravjem povezano kakovost življenja po oceni DLQI, po navedbah bolnikov glede simptomov psoriaze (srbenja, bolečin, skelenja, zbadanja in občutka zategovanja kože) in ocene znakov (suhosti kože, razpok na koži, luščenja kože, drobnega luščenja ali luščenja zaplat kože, rdečine in krvavitev) s pomočjo beleženja v dnevnik znakov in simptomov psoriaze (PSSD - Psoriasis Symptoms and Signs Diary)

(Preglednica 5). Znaki izboljšanja izidov, ki so jih navedli bolniki, so vztrajali do konca 24. tedna (v študijah VOYAGE 1 in 2) in do konca 48. tedna (v študiji VOYAGE 1). V študiji VOYAGE 1 so se pri bolnikih, ki so neprekinjeno prejemali guselkumab, ta izboljšanja ohranila v odprti fazi študije do 252. tedna (glejte Preglednico 6).

Preglednica 5: Povzetek izidov po navedbah bolnikov v 16. tednu v študijah VOYAGE 1 in VOYAGE 2

	VOYAGE 1			VOYAGE 2
	placebo	guselkumab	adalimumab	placebo	guselkumab	adalimumab
indeks DLQI, bolniki zizhodiščno oceno	170	322	328	248	495	247
sprememba od izhodišča, povprečje (standardna deviacija)
16. teden	-0,6 (6,4)	-11,2 (7,2)^c	-9,3 (7,8)^b	-2,6 (6,9)	-11,3 (6,8)^c	-9,7 (6,8)^b
ocena simptomov PSSD, bolniki z izhodiščno oceno> 0	129	248	273	198	410	200
ocena simptomov = 0, n (%)16. teden 1 (0,8)ocena znakovPSSD, bolniki z 129izhodiščnooceno > 0ocena znakov = 0, n (%)16. teden 0		67 (27,0)^a248 50 (20,2)^a	45 (16,5)^b27432 (11,7)^b	01980	112 (27,3)^a41186 (20,9)^a	30 (15,0)^b20121 (10,4)^b

p < 0,001 za primerjavo med guselkumabom in placebom
primerjave med guselkumabom in adalimumabom niso izvedli
p < 0,001 za primerjavo med guselkumabom in placebom za glavni sekundarni cilj opazovanja

Preglednica 6: Povzetek izidov po navedbah bolnikov v odprti fazi študije VOYAGE 1

	guselkumab			adalimumab-guselkumab
	76. teden	156. teden	252. teden	76. teden	156. teden	252. teden
indeks DLQI,
bolniki z izhodiščno	445	420	374	264	255	235
oceno > 1, n
bolniki z indeksom	337	308	272	198	190	174
DLQI 0/1	(75,7%)	(73,3%)	(72,7%)	(75,0%)	(74,5%)	(74,0%)
ocena simptomov
PSSD, bolniki z	347	327	297	227	218	200
izhodiščno oceno > 0
ocena simptomov	136	130	126	99	96	96
= 0, n (%)	(39,2%)	(39,8%)	(42,4%)	(43,6%)	(44,0%)	(48,0%)
ocena znakov
PSSD, bolniki z	347	327	297	228	219	201
izhodiščno oceno > 0
ocena znakov = 0, n(%)	102(29,4%)	94 (28,7%)	98(33,0%)	71(31,1%)	69(31,5%)	76(37,8%)

V študiji VOYAGE 2 je pri bolnikih z guselkumabom do 16. tedna prišlo do pomembno večjega izboljšanja od izhodišča kot pri bolnikih s placebom na področjih z zdravjem povezane kakovosti življenja, tesnobe in depresije ter delovnih omejitev po ocenah, pridobljenih s 36-točkovnim zdravstvenim vprašalnikom SF-36 (36-item Short Form), z bolnišnično lestvico tesnobe in depresije HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) in vprašalnikom o delovnih omejitvah (WLQ - Work Limitations Questionnaire). Pri bolnikih, ki so bili v 28. tednu randomizirani na vzdrževalno zdravljenje, so izboljšanja ocen pri vseh treh vprašalnikih (SF-36, HADS in WLQ) vztrajala do konca

48. tedna in pri odpti fazi študije do 252. tedna.

Študija NAVIGATE

V študiji NAVIGATE so po 16 tednih primerjali učinkovitost guselkumaba in ustekinumaba pri bolnikih, ki se niso zadostno odzvali (kar pomeni, da niso dosegli odziva "brez znakov" ali "z minimalnimi znaki prizadetosti kože", ki jih označuje ocena IGA ≥ 2). Vsi bolniki (N=871) so v odprti študiji v tednih 0 in 4 prejeli ustekinumab (45 mg pri telesni masi ≤100 kg oziroma 90 mg pri telesni masi >100 kg). V 16. tednu so 268 bolnikov z oceno IGA ≥ 2 randomizirali tako, da so bodisi še naprej prejemali ustekinumab (N=133) vsakih 12 tednov ali pa so začeli zdravljenje z guselkumabom (N=135), ki so ga prejeli v tednih 16 in 20, nato pa vsakih 8 tednov. Izhodiščne karakteristike so bile pri randomiziranih bolnikih podobne kot tiste opažene v študijah VOYAGE 1 in 2.

Po randomizaciji je bil primarni cilj opazovanja število tistih obiskov po randomizaciji od 12. do

24. tedna, pri katerih so bolniki dosegli oceno IGA 0/1 in izboljšanje za ≥ 2 stopnji. Bolnike so pregledovali s 4-tedenskimi intervali na skupno štirih obiskih. Med bolniki, ki se niso zadostno odzvali na ustekinumab do randomizacije, so opazili statistično značilno večje izboljšanje učinkovitosti pri tistih, ki so prešli na uporabo guselkumaba, kot pri tistih, ki so nadaljevali zdravljenje z ustekinumabom. Od 12. do 24. tedna po randomizaciji so bolniki z guselkumabom dosegali oceno IGA 0/1 z izboljšanjem za ≥ 2 stopnji dvakrat pogosteje kot bolniki z ustekinumabom (s povprečnim številom takih obiskov 1,5 v primerjavi z 0,7, p < 0,001). Poleg tega je bil 12 tednov po randomizaciji večji delež bolnikov z guselkumabom, ki so dosegli oceno IGA 0/1 in izboljšanje za ≥ 2 stopnji (31,1% v primerjavi s 14,3%, p = 0,001) in odziv PASI 90 (48% v primerjavi s 23%, p < 0,001), kot delež bolnikov, zdravljenih z ustekinumabom. Razliko v deležih bolnikov z odzivom med tistimi, ki so prejemali guselkumab, in tistimi, ki so prejemali ustekinumab, so opazili že 4 tedne po randomizaciji (11,1% v primerjavi z 9,0%), do največje razlike pa je prišlo 24 tednov po randomizaciji (glejte

Sliko 3). Pri bolnikih, ki so prešli z ustekinumaba na guselkumab, niso opazili nobenih novih težav v povezavi z varnostjo zdravila.

Slika 3: Odstotek bolnikov, ki so dosegli oceno IGA brez znakov prizadetosti (0) ali z minimalnimi znaki prizadetosti kože (1) in izboljšanje ocene za najmanj 2 stopnji od tedna 0 do 24. tedna, po posameznih obiskih po randomizaciji v študiji NAVIGATE

Študija ECLIPSE

Učinkovitost in varnost guselkumaba so raziskovali tudi v dvojno slepi študiji in ga primerjali z sekukinumabom. Bolnike so randomizirali na guselkumab (N = 534; 100 mg v tednu 0, 4 nato pa vsakih 8 tednov ) ali sekukinumab (N = 514; 300 mg v tednu 0, 1, 2, 3, 4, in nato vsake 4 tedne). Zadnji odmerek so bolniki obeh skupin prejeli v 44. tednu.

Izhodiščne značilnosti bolezni so bile skladne s populacijo zmerne do hude psoriaze s plaki z mediano BSA 20%, z mediano izhodiščno oceno PASI 18 in z izhodiščno oceno IGA hude prizadetosti s psoriazo pri 24% bolnikih.

Glede na primarni cilj opazovanja, odziv PASI 90 v 48. tednu, je bil guselkumab superiornejši kot sekukinumab (84,5% proti 70,0%, p < 0,001). Primerjalne stopnje odziva PASI so predstavljene v Preglednici 7.

Preglednica 7: Stopnje odziva PASI v študiji ECLIPSE

	Število bolnikov (%)
	guselkumab (N = 534)	sekukinumab (N = 514)
primarni cilj opazovanja
odziv PASI 90 v 48. tednu	451 (84,5%) ^a	360 (70,0%)
glavni sekundarni cilji opazovanja
odziv PASI 75 v 12. tednu in v 48. tednu	452 (84,6%) ^b	412 (80,2%)
odziv PASI 75 v 12. tednu	477 (89,3%) ^c	471 (91,6%)
odziv PASI 90 v 12. tednu	369 (69,1%) ^c	391 (76,1%)
odziv PASI 100 v 48. tednu	311 (58,2%) ^c	249 (48,4%)

p < 0,001 za superiornost
p < 0,001 za neinferiornost, p=0,062 za superiornost
formalno statistično testiranje ni bilo izvedeno

Stopnje odziva PASI 90 za guselkumab in sekukinumab do konca 48. tedna so prikazane na Sliki 4.

Slika 4: Odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv PASI 90 do konca 48. tedna, po posameznih obiskih (bolniki, randomizirani v tednu 0) v študiji ECLIPSE

Psoriatični artritis (PsA)

Pokazalo se je, da guselkumab izboljšuje znake in simptome bolezni, telesno zmogljivost in z zdravjem povezano kakovost življenja ter zmanjšuje hitrost napredovanja okvare perifernih sklepov pri odraslih bolnikih z aktivnim PsA.

Študiji DISCOVER 1 in DISCOVER 2

V dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah faze III (DISCOVER 1 in DISCOVER 2) so ocenjevali učinkovitost in varnost guselkumaba v primerjavi s placebom pri odraslih bolnikih z aktivnim PsA (z ≥ 3 oteklimi in ≥ 3 bolečimi sklepi ter s koncentracijo

C-reaktivnega proteina (CRP) ≥ 0,3 mg/dl v študiji DISCOVER 1 oziroma z ≥ 5 oteklimi in

≥ 5 bolečimi sklepi ter s koncentracijo CRP ≥ 0,6 mg/dl v študiji DISCOVER 2) kljub zdravljenju z običajnimi sintetičnimi imunomodulirajočimi zdravili (csDMARD - conventional synthetic DMARD), apremilastom ali nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID). Bolniki v teh dveh študijah so imeli diagnozo psoriatičnega artritisa na osnovi kriterijev za klasifikacijo psoriatičnega artritisa (Classification criteria for Psoriatic Arthritis [CASPAR]) z medianim trajanjem bolezni 4 leta. V obe študiji so bili vključeni bolniki z različnimi podvrstami PsA, vključno s poliartikularnim artritisom brez revmatoidnih vozličev (40%), spondilitisom s perifernim artritisom (30%), asimetričnim perifernim artritisom (23%), prizadetostjo distalnih interfalangealnih sklepov (7%) in mutilirajočim artritisom (1%). Ob izhodišču je imelo več kot 65% bolnikov entezitis, 42 % pa daktilitis in več kot 75% bolnikov je imelo psoriazo, ki je zajemala ≥ 3% površine telesa. V študijah DISCOVER 1 in DISCOVER 2 so ocenjevali 381 bolnikov oziroma 739 bolnikov, ki so prejemali guselkumab 100 mg v tednih 0 in 4, nato pa na vsakih 8 tednov ali guselkumab 100 mg na vsake 4 tedne ali placebo. V

24. tednu so bolniki na placebu iz obeh študij začeli prejemati 100 mg guselkumaba na vsake 4 tedne.

Približno 58% bolnikov v obeh študijah je še naprej prejemalo stabilne odmerke metotreksata (≤ 25 mg/teden).

V obeh študijah je več kot 90% bolnikov prej prejemalo csDMARD. V študiji DISCOVER 1 je 31% bolnikov prej prejemalo zaviralce TNFα. V študiji DISCOVER 2 noben od bolnikov predhodno še ni prejemal bioloških zdravil.

Znaki in simptomi

Zdravljenje z guselkumabom je privedlo do statistično značilnega večjega izboljšanja meril aktivnosti bolezni v 24. tednu v primerjavi z uporabo placeba. Primarni cilj opazovanja v obeh študijah je bil odstotek bolnikov, ki dosežejo odziv ACR 20 (odziv po kriterijih Ameriškega koledža za revmatologijo, American College of Rheumatology) v 24. tednu. Najbolj pomembni rezultati za oceno učinkovitosti so prikazani v Preglednici 8.

Preglednica 8: Klinični odzivi v študijah DISCOVER 1 in DISCOVER 2

	DISCOVER 1			DISCOVER 2
	placebo (N=126)	guselkumab 100 mg vsakih8 tednov (N=127)	guselkumab 100 mg vsake4 tedne (N=128)	placebo (N=246)	guselkumab 100 mg vsakih8 tednov (N=248)	guselkumab 100 mg vsake4 tedne (N=245)
Odziv ACR 20
16. teden Razlika od placeba(95% IZ)	25,4%-	52,0% ^b26,7(15,3; 38,1)	60,2% ^b34,8(23,5; 46,0)	33,7%-	55,2% ^g21,5(13,1; 30,0)	55,9% ^c22,2(13,7; 30,7)
24. teden Razlika odplaceba (95% IZ)	22,2%-	52,0% ^a29,8(18,6; 41,1)	59,4% ^a37,1(26,1; 48,2)	32,9%-	64,1% ^a31,2(22,9; 39,5)	63,7% ^a30,8(22,4; 39,1)
Odziv ACR 50
16. teden Razlika od placeba(95% IZ)	12,7%-	22,8% ^d10,2(1,0; 19,3)	26,6% ^c13,9(4,4; 23,4)	9,3%-	28,6% ^g19,3(12,6; 25,9)	20,8% ^c11,5(5,2;17,7)
24. teden Razlika od placeba(95% IZ)	8,7%-	29,9% ^b21,4(12,1; 30,7)	35,9% ^b27,2(17,6; 36,8)	14,2%-	31,5% ^g17,2(10,0;24,4)	33,1% ^c18,8(11,5; 26,1)
Odziv ACR 70
24. teden Razlika od placeba(95% IZ)	5,6%-	11,8% ^d6,4(-0,3; 13,1)	20,3% ^b14,8(6,9; 33,7)	4,1%-	18,5% ^g14,5(9,1; 19,9)	13,1% ^c9,0(4,1; 13,8)
Sprememba ocene DAS 28 (CRP) razlika povprečja najmanjših kvadratovi (LSMean) od izhodišča
24. teden ^c Razlika od placeba(95% IZ)	-0,70-	-1,43 ^b-0,73(-0,98; -0,48)	-1,61 ^b-0,91(-1,16; -0,66)	-0,97-	-1,59 ^b-0,61(-0,80; -0,43)	-1,62 ^b-0,65(-0,83; -0,47)
Minimalna aktivnost bolezni (MDA - Minimal disease activity)
24. teden Razlika od placeba(95% IZ)	11,1%-	22,8% ^f11,9(2,9; 20,9)	30,5% ^e19,3(9,7; 28,9)	6,1%-	25,0% ^e18,9(12,8; 25,0)	18,8% ^e12,7(7,0; 18,4)
Bolniki z ≥ 3% BSA in oceno IGA ≥ 2
	n=78	n=82	n=89	n=183	n=176	n=184
Odziv IGA h
24. teden Razlika od placeba(95% IZ)	15,4%-	57,3% ^b42,0(28,9; 55,1)	75,3% ^b60,0(48,3; 71,8)	19,1%-	70,5% ^b50,9(42,2; 59,7)	68,5% ^b49,8(41,2; 58,4)

Odziv PASI 90
16. teden Razlika odplaceba (95% IZ)	10,3%-	45,1% ^e34,9(22,2; 47,6)	52,8% ^e42,6(30,5; 54,8)	8,2%-	55,1% ^e46,6(38,4; 54,8)	53,8% ^e45,6(37,6; 53,6)
24. teden Razlika od placeba(95% IZ)	11,5%-	50,0% ^e38,6(25,8; 51,4)	62,9% ^e51,7(39,7; 63,7)	9,8%-	68,8% ^e58,6(50,6; 66,6)	60,9% ^e51,3(43,2; 59,3)

p < 0,001 (primarni cilj opazovanja)
p < 0,001 (glavni sekundarni cilj opazovanja)
p = 0,006 (glavni sekundarni cilj opazovanja)
ni statistično značilno, p=0,086 (glavni sekundarni cilj opazovanja)
nominalna vrednost p < 0,001
nominalna vrednost p = 0,012
formalno statistično testiranje v okviru hierarhičnega testiranja ni bilo izvedeno, nominalna vrednost p < 0,001 (glavni sekundarni cilj opazovanja)
opredeljeno kot ocena IGA 0 (brez znakov prizadetosti) ali 1 (skoraj brez znakov prizadetosti) in zmanjšanje za

≥ 2 točki od izhodiščne IGA ocene psoriaze
razlika povprečja najmanjših kvadratov = razlika povprečja po metodi najmanjših kvadratov (LS mean change)

V študijah DISCOVER 1 in DISCOVER 2 se je klinični odziv po oceni stopnje odzivov

ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA in PASI 90 ohranil do 52. tedna (glejte preglednico 9).

Preglednica 9: Klinični odzivi v študijah DISCOVER 1 in DISCOVER 2 v 52. tednua

	DISCOVER 1		DISCOVER 2
	guselkumab 100 mgvsakih 8 tednov	guselkumab 100 mgvsake 4 tedne	guselkumab 100 mgvsakih 8 tednov	guselkumab 100 mgvsake 4 tedne
Odziv ACR 20
Nb	112	124	234	228
odziv v %	67,9%	75,8%	79,1%	75,9%
Odziv ACR 50
Nb	113	124	234	228
odziv v %	43,4%	55,6%	51,3%	49,1%
Odziv ACR 70
Nb	114	124	234	228
odziv v %	28,9%	29,8%	29,5%	28,1%
Sprememba DAS 28 (CRP) od izhodišča
Nc	112	123	234	227
Mean (SD)	-2,03 (1,250)	-1,99 (1,062)	-2,08 (1,121)	-2,11 (1,128)
Minimalna aktivnost bolezni (MDA)
Nb	112	124	234	228
odziv v %	33,9%	40,3%	32,9%	36,8%
Bolniki z ≥ 3% BSA in oceno IGA ≥ 2 ob izhodišču
Odziv IGA
Nb	75	88	170	173
odziv v %	69,3%	83,0%	77,1%	84,4%
Odziv PASI 90
Nb	75	88	170	173
odziv v %	66,7%	76,1%	77,1%	81,5%

Po 24. tednu nobena skupina ni prejemala placeba.
Bolniki z ugotovljenim odgovorom.
Bolniki s spremembo od izhodišča.

V študiji DISCOVER 2 se je klinični odziv po oceni stopnje odzivov ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA in PASI 90 ohranil do 100. tedna (glejte preglednico 10).

Preglednica 10: Klinični odzivi v študiji DISCOVER 2 v 100. tednua

	guselkumab100 mg vsakih 8 tednov	guselkumab100 mg vsake 4 tedne
Odziv ACR 20
Nb	223	219
odziv v %	82,1%	84,9%
Odziv ACR 50
Nb	224	220
odziv v %	60,7%	62,3%
Odziv ACR 70
Nb	224	220
odziv v %	39,3%	38,6%
Sprememba DAS 28 (CRP) od izhodišča
Nc	223	219
povprečje (SD)	-2,37 (1,215)	-2,36 (1,120)
MDA
Nb	224	220
odziv v %	44,6%	42,7%
Bolniki z ≥ 3% BSA in oceno IGA ≥ 2 ob izhodišču
Odziv IGA
Nb	165	170
odziv v %	76,4%	82,4%
Odziv PASI 90
Nb	164	170
odziv v %	75,0%	80,0%

a Po 24. tednu nobena skupina ni prejemala placeba.

b Bolniki z ugotovljenim odgovorom.

c Bolniki s spremembo od izhodišča.

Časovni potek odziva

V študiji DISCOVER 2 so že v 4. tednu opazili večji delež bolnikov z odzivom ACR 20 v obeh skupinah bolnikov z guselkumabom v primerjavi s skupino s placebom, razlika zaradi zdravljenja pa se je s časom do 24. tedna še povečevala (Slika 5).

Slika 5: Odziv ACR 20 do 24. tedna po posameznih obiskih v študiji DISCOVER 2

V študiji DISCOVER 2 se je pri bolnikih, ki so neprekinjeno prejemali guselkumab do 24. tedna, odziv ACR 20 ohranil od 24. do 52. tedna (glejte sliko 6). Pri bolnikih, ki so neprekinjeno prejemali guselkumab do 52. tedna, se je odziv ACR 20 ohranil od 52. do 100. tedna (glejte sliko 7).

Slika 6: Odziv ACR 20 od 24. do 52. tedna po posameznih obiskih v študiji DISCOVER 2

Slika 7: Odziv ACR 20 od 52. do 100. tedna po posameznih obiskih v študiji DISCOVER 2

Odzivi v skupinah z guselkumabom so bili približno enaki ne glede na sočasno uporabo csDMARD, vključno z metotreksatom (študiji DISCOVER 1 in 2). Poleg tega ugotavljanje starosti, spola, rase, telesne mase in predhodne uporabe csDMARD, (v študijah DISCOVER 1 in 2) ter predhodne uporabe zaviralcev TNFα (v študiji DISCOVER 1) ni pokazalo razlik v odzivih na guselkumab med navedenimi podskupinami.

V študijah DISCOVER 1 in 2 je prišlo do izboljšanja pri vseh elementih ocene ACR, vključno z bolnikovo oceno bolečine. V obeh študijah je bil v 24. tednu delež bolnikov, ki so dosegli odziv po modificiranih kriterijih za odziv pri psoriatičnem artritisu (PsARC - PsA Response Criteria), večji v skupinah z guselkumabom kot v skupini s placebom. PsARC odzivi so se ohranili od 24. do 52. tedna v študiji DISCOVER 1 in do 100. tedna v študiji DISCOVER 2.

Daktilitis in entezitis so ocenjevali na osnovi združenih podatkov študij DISCOVER 1 and 2. V

24. tednu je bil med bolniki z daktilitisom ob izhodišču delež tistih z umiritvijo daktilitisa večji v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsakih 8 tednov (59,4%, nominalna vrednost p < 0,001) in v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsake 4 tedne (63,5%, p = 0,006) v primerjavi s skupino s

placebom (42,2%). V 24. tednu je bil med bolniki z entezitisom ob izhodišču delež tistih z umiritvijo entezitisa večji v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsakih 8 tednov (49,6%, nominalna vrednost p < 0,001) in v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsake 4 tedne (44,9%, p = 0,006) v primerjavi s skupino s placebom (29,4%). V 52. tednu se je ohranil delež bolnikov z umiritvijo daktilitisa (81,2% v skupini na vsakih 8 tednov in 80,4% v skupini na vsake 4 tedne) in z umiritvijo entezitisa (62,7% v skupini na vsakih 8 tednov in 60,9% v skupini na vsake 4 tedne). V študiji DISCOVER 2 sta se med bolniki, ki so imeli daktilitis in entezitis ob izhodišču, v 100. tednu ohranila delež bolnikov z umiritvijo daktilitisa (91,1% v skupini z odmerjanjem na vsakih 8 tednov in 82,9% v skupini z odmerjanjem na vsake 4 tedne) in delež bolnikov z umiritvijo entezitisa (77,5% skupini z odmerjanjem na vsakih 8 tednov in 67,7% v skupini z odmerjanjem na vsake 4 tedne).

V študijah DISCOVER 1 in 2 je med bolniki s spondilitisom s perifernim artritisom kot primarno manifestacijo bolezni prišlo do večjega izboljšanja Bathovega indeksa aktivnosti bolezni BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) v 24. tednu pri tistih, ki so prejemali guselkumab, kot pri tistih, ki so prejemali placebo. Izboljšanje indeksa BSDAI se je ohranilo od 24. do

52. tedna v študiji DISCOVER 1 in do 100. tedna v študiji DISCOVER 2.

Radiografski odziv

V študiji DISCOVER 2 so zaviranje napredovanja strukturnih okvar ocenjevali radiografsko in izrazili kot povprečno spremembo skupne modificirane ocene van der Heijde-Sharp (vdH-S) od izhodišča.

Ocenjevanje v 24. tednu je v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsake 4 tedne pokazalo statistično značilno manjši obseg radiografskega napredovanja bolezni, v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsakih 8 tednov pa numerično manjši obseg radiografskega napredovanja bolezni kot v skupini s placebom (Preglednica 11). Ugotovljene koristi pri uporabi guselkumaba z režimom odmerjanja na vsake 4 tedne glede zaviranja radiografskega napredovanja bolezni (kar pomeni manjšo povprečno spremembo skupne modificirane ocene vdH-S od izhodišča v skupini z odmerjanjem na vsake 4 tedne v primerjavi s skupino s placebom) so bile najbolj izrazite pri bolnikih, ki so imeli tako visoko koncentracijo CRP kot veliko število sklepov z erozijo ob izhodišču.

Preglednica 11: Sprememba skupne modificirane ocene vdH-S od izhodišča v 24. tednu v študiji DISCOVER 2

	N	Razlika povprečja najmanjših kvadratovc (95-odstotni IZd) od izhodišča za modificirano oceno vdH-S v24. tednu
placebo	246	0,95 (0,61, 1,29)
guselkumab 100 mgvsakih 8 tednov	248	0,52 ^a (0,18, 0,86)
guselkumab 100 mgvsake 4 tedne	245	0,29 ^b (-0,05, 0,63)

ni statistično značilno, p = 0,068 (glavni sekundarni cilj opazovanja)
p = 0,006 (glavni sekundarni cilj opazovanja)
razlika povprečja najmanjših kvadratov = razlika povprečja po metodi najmanjših kvadratov (LS mean change)
IZ = interval zaupanja

V 52. tednu in v 100. tednu je bila povprečna sprememba skupne modificirane ocene vdH-S od izhodišča v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsakih 8 tednov približno enaka kot v skupini z odmerjanjem guselkumaba na vsake 4 tedne (Preglednica 12).

Preglednica 12: Sprememba skupne modificirane ocene vdH-S od izhodišča v 52. tednu in v

100. tednu v študiji DISCOVER 2

	Na	Razlika povprečja najmanjših kvadratov (SDb) od izhodišča za modificirano oceno vdH-S
52. teden
guselkumab 100 mgvsakih 8 tednov	235	0,97 (3,623)
guselkumab 100 mgvsake 4 tedne	229	1,07 (3,843)

100. teden
guselkumab 100 mgvsakih 8 tednov	216	1,50 (4,393)
guselkumab 100 mgvsake 4 tedne	211	1,68 (7,018)

Bolniki z ugotovljeno spremembo v posameznem časovnem obdobju.
SD = standardna deviacija

Opomba: po 24. tednu ni več skupine s placebom

Telesna zmogljivost in z zdravjem povezana kakovost življenja

V študijah DISCOVER 1 in 2 je pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, prišlo do statistično značilno večjega izboljšanja (p < 0,001) telesne zmogljivosti v primerjavi z uporabo placeba glede na indeks nezmožnosti pri vprašalniku za oceno zdravstvenega stanja (HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire-Disability Index) v 24. tednu. Izboljšanje indeksa HAQ-DI se je ohranilo od 24. do

52. tedna v študiji DISCOVER 1 in do 100. tedna v študiji DISCOVER 2.

Pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, so v 24. tednu opazili statistično značilno večje izboljšanje ocene z zdravjem povezane kakovosti življenja po vprašalniku SF-36 Physical Component Summary (PCS) od izhodišča kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, v študiji DISCOVER 1 (p < 0,001 za obe skupini odmerjanja) in študiji DISCOVER 2 (p = 0,006 za skupino z odmerjanjem na vsake 4 tedne). V obeh študijah so od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, opazili večje izboljšanje ocene po vprašalniku FACIT-F (vprašalniku za funkcionalno oceno zdravljenja kronične bolezni glede utrujenosti, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V študiji DISCOVER 2 so v 24. tednu pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, opazili večje izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja glede na vrednost dermatološkega indeksa kakovosti življenja DLQI (Dermatology Life Quality Index) kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Izboljšanja ocene SF-36 PCS, FACIT-F in DLQI se je ohranilo od 24. do

52. tedna v študiji DISCOVER 1 in do 100. tedna v študiji DISCOVER 2.

Ulcerozni kolitis

Učinkovitost in varnost guselkumaba so ocenjevali v treh multicentričnih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah faze III ( študija intravenskega indukcijskega zdravljenja QUASAR, študija vzdrževalnega zdravljenja QUASAR in študija subkutanega indukcijskega zdravljenja ASTRO) pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom, ki se niso ustrezno odzvali, so izgubili odziv na zdravljenje ali pa niso prenašali kortikosteroidov, konvencionalnih imunomodulatorjev (AZA, 6-MP), bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab), zaviralca Janus kinaz (zaviralec JAK) in/ali katerega od modulatorjev receptorja za sfingozin-1-fosfat (S1PRM - sphingosine-1-phosphate receptor modulators), kar velja samo za študijo ASTRO. Dodatno so učinkovitost in varnost guselkumaba ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze IIb, ki je bila namenjena določanju ustreznega indukcijskega odmerjanja (študija indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR), v katero so vključili podobno populacijo bolnikov z ulceroznim kolitisom kot v študijo indukcijskega zdravljenja faze III.

Aktivnost bolezni so ocenjevali po modificirani lestvici Mayo (modified Mayo score, mMS), ki je trikomponentna ocena (0-9) in predstavlja vsoto naslednjih treh podocen (od 0 do 3 točke za vsako podoceno): frekvenca odvajanja blata (stool frequency subscore, SFS), krvavitev iz danke (rectal bleeding subscore, RBS) in centralno pregledan izvid endoskopije (endoscopic subscore, ES). Zmerno do močno aktiven ulcerozni kolitis je bil opredeljen z oceno mMS od 5 do 9, podoceno krvavitve iz danke (RBS) ≥ 1 in endoskopsko podoceno (ES) 2 (ta je opredeljena kot izrazit eritem, odsotnost žilnega vzorca, povečana ranljivost sluznice in/ali erozije) ali podoceno ES 3 (ta je opredeljena kot spontane krvavitve in ulceracije).

Študija indukcijskega zdravljenja (induction study): QUASAR IS

V študiji indukcijskega zdravljenja QUASAR IS so bolnike randomizirali v razmerju 3:2 na prejemanje bodisi guselkumaba 200 mg ali placeba z intravensko infuzijo v tednu 0, tednu 4 in tednu 8. Skupno so ocenjevali 701 bolnika. Ob izhodišču je bila mediana ocena mMS 7, pri čemer je imelo 35,5% bolnikov izhodiščno oceno mMS od 5 do 6, 64,5% bolnikov pa je imelo izhodiščno

oceno mMS od 7 do 9. 67,9% bolnikov je imelo izhodiščno podoceno ES 3. Mediana starost bolnikov je bila 39 let (od 18 do 79 let); 43,1% jih je bilo ženskega spola in 72,5% je bilo belcev, 21,4% pripadnikov azijske rase in 1% pripadnikov črne rase.

Vključenim bolnikom je bila dovoljena sočasna uporaba stabilnih odmerkov peroralnih aminosalicilatov, metotreksata (MTX), 6-merkaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA) in/ali peroralnih kortikosteroidov. Ob izhodišču je 72,5% bolnikov prejemalo aminosalicilate, 20,8% jih je prejemalo imunomodulatorje (MTX, 6-MP ali AZA), 43,1% bolnikov pa je prejemalo kortikosteroide. Sočasno odmerjanje bioloških zdravil ali zaviralcev JAK ni bilo dovoljeno.

Skupno 49,1% bolnikov se je pred tem neuspešno zdravilo z najmanj enim biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAK, od teh se jih je 87,5% neuspešno zdravilo z zaviralcem TNF, 54,1% z vedolizumabom in 18% z zaviralcem JAK. 47,4% teh bolnikov je neuspešno poskusilo z dvema ali večimi od navedenih zdravil. Skupno 48,4% bolnikov predhodno še ni prejemalo bioloških zdravil ali zaviralcev JAK, 2,6% pa jih je predhodno že prejemalo biološko zdravilo ali katerega od zaviralcev JAK, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno.

Primarni cilj opazovanja je bila klinična remisija, opredeljena z oceno mMS v 12. tednu. Sekundarni cilji opazovanja v 12. tednu so vključevali simptomatsko remisijo, endoskopsko zazdravitev, klinični odziv, histološko endoskopsko zacelitev sluznice, odziv glede utrujenosti in remisijo po vprašalniku IBDQ (Preglednica 13).

V 12. tednu je bil v klinični remisiji statistično značilno večji delež bolnikov iz skupine z guselkumabom kot iz skupine s placebom.

Preglednica 13: Delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli kriterije ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti v študiji QUASAR IS

Cilj opazovanja	placebo%	guselkumab 200 mg intravenskaindukcijaa%	razlika med načinomazdravljenja (95% IZ)
Klinična remisijab
celotna populacija	8% (N=280)	23% (N=421)	15% (10%, 20%)^c
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili alizaviralci JAK^d	12% (N=137)	32% (N=202)	20% (12%, 28%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilom in/ali zaviralcem JAK^e	4% (N=136)	13% (N=208)	9% (3%, 14%)
Simptomatska remisijaf
celotna populacija	21% (N=280)	50% (N=421)	29% (23%, 36%)^c
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili alizaviralci JAK^d	26% (N=137)	60% (N=202)	34% (24%, 44%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcemJAK^e	14% (N=136)	38% (N=208)	24% (16%, 33%)
Endoskopska zazdravitevg
celotna populacija	11% (N=280)	27% (N=421)	16% (10%, 21%)^c
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili alizaviralci JAK^d	17% (N=137)	38% (N=202)	21% (12%, 30%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcemJAK^e	5% (N=136)	15% (N=208)	10% (4%, 16%)
Klinični odzivh
celotna populacija	28% (N=280)	62% (N=421)	34% (27%, 41%)^c

predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili ali zaviralci JAK^d	35% (N=137)	71% (N=202)	36% (26%, 46%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAK^e	20% (N=136)	51% (N=208)	32% (22%, 41%)
Histološko endoskopska zacelitev sluznicei
celotna populacija	8% (N=280)	24% (N=421)	16% (11%, 21%)^c
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili alizaviralci JAK^d	11% (N=137)	33% (N=202)	22% (13%, 30%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAK^e	4% (N=136)	13% (N=208)	9% (3%, 15%)
Odziv glede utrujenostij
celotna populacija	21% (N=280)	41% (N=421)	20% (13%, 26%)^c
predhodno nezdravljeni zbiološkimi zdravili ali zaviralci JAK^d	29% (N=137)	42% (N=202)	12% (2%, 23%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAK^e	13% (N=136)	38% (N=208)	25% (17%, 34%)
Remisija po vprašalniku IBDQk
celotna populacija	30% (N=280)	51% (N=421)	22% (15%, 29%)^c
predhodno nezdravljeni zbiološkimi zdravili ali zaviralci JAK^d	34% (N=137)	62% (N=202)	28% (18%, 38%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAK^e	24% (N=136)	39% (N=208)	15% (5%, 25%)

guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8
podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice
p < 0,001 za prilagojeno razliko med načinoma zdravljenja (95-odstotni IZ) po Cochran-Mantel-Haenszelovi metodi (s prilagajanjem

na stratifikacijske dejavnike: status neuspešnega zdravljenja z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAK in sočasna uporaba kortikosteroidov ob izhodišču)
še 7 bolnikov v skupini s placebom in 11 bolnikov v skupini z guselkumabom je bilo predhodno že izpostavljenih biološkemu zdravilu ali zaviralcu JAK, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno
vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab), in/ali zaviralca Janus kinaz (zaviralec JAK) pri zdravljenju ulceroznega kolitisa
podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene ter podocena krvavitve iz danke 0
endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice
zmanjšanje modificirane ocene Mayo od izhodiščne pred indukcijo za ≥ 30% in ≥ 2 točki skupaj z bodisi zmanjšanjem podocene krvavitve iz danke za ≥ 1 točko od izhodiščne ocene ali z vrednostjo podocene krvavitve iz danke 0 ali 1
kombinacija histološke zacelitve sluznice [prisotnost nevtrofilne infiltracije v < 5% kript, odsotnost uničenja strukture kript,

odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva po Geboesovem sistemu razvrščanja] in endoskopska zazdravitev, kot je opredeljena zgoraj
Utrujenost so ocenjevali s pomočjo skrajšanega vprašalnika PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odziv glede utrujenosti je bil opredeljen kot izboljšanje za ≥ 7 točk od izhodiščne ocene, kar šteje kot klinično pomembno.
skupna ocena po vprašalniku za oceno vnetnih bolezni črevesja (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) ≥ 170

V študijo QUASAR IS in študijo indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR so vključili tudi 48 bolnikov z izhodiščno oceno mMS 4, vključno z endoskopsko podoceno (ES) 2 ali 3 in podoceno krvavitve iz danke (RBS) ≥ 1. Pri bolnikih z izhodiščno oceno mMS 4 je bila učinkovitost guselkumaba v primerjavi s placebom (glede na doseganje klinične remisije, kliničnega odziva in endoskopske zazdravitve do 12. tedna) podobna kot pri celotni populaciji bolnikov z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom.

Podoceni krvavitve iz danke in frekvence odvajanja blata

Pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, so opazili zmanjšanje podocen krvavitve iz danke in frekvence odvajanja blata že v 2. tednu, zmanjševanje obeh podocen pa se je nadaljevalo vse do

12. tedna.

Študija vzdrževalnega zdravljenja (maintenance study): QUASAR MS

V študiji QUASAR MS so ocenjevali 568 bolnikov, ki so dosegli klinični odziv do 12. tedna po intravenskem odmerjanju guselkumaba bodisi v študiji QUASAR IS ali v študiji indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR. V študiji QUASAR MS so te bolnike randomizirali na subkutani vzdrževalni režim odmerjanja s prejemanjem guselkumaba 100 mg vsakih 8 tednov, guselkumaba 200 mg vsake 4 tedne ali placeba 44 tednov.

Primarni cilj opazovanja je bila klinična remisija, opredeljena z oceno mMS v 44. tednu. Sekundarni cilji opazovanja v 44. tednu so med drugim vključevali simptomatsko remisijo, endoskopsko zazdravitev, klinično remisijo brez kortikosteroidov, histološko endoskopsko zacelitev sluznice, odziv glede utrujenosti in remisijo po vprašalniku IBDQ (Preglednica 14).

V 44. tednu je bil v klinični remisiji statistično značilno večji delež bolnikov iz obeh skupin z guselkumabom kot iz skupine s placebom.

Preglednica 14: Delež bolnikov, ki so v 44. tednu dosegli kriterije ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti v študiji QUASAR MS

Cilj opazovanja	placebo%	guselkumab 100 mg1x/8 tednov subkutane injekcijea%	guselkumab 200 mg1x/4 tedne subkutane injekcijeb%	razlika med načini zdravljenja(95% IZ)
Cilj opazovanja	placebo%	guselkumab 100 mg1x/8 tednov subkutane injekcijea%	guselkumab 200 mg1x/4 tedne subkutane injekcijeb%	guselkumab 100 mg	guselkumab 200 mg
Klinična remisijac
celotna populacija^d	19% (N=190)	45% (N=188)	50% (N=190)	25%	30%
				(16%, 34%)^e	(21%, 38%)^e
predhodno	26% (N=108)	50% (N=105)	58% (N=96)
nezdravljeni z				24%	29%
biološkimi zdravili				(12%, 36%)	(17%, 41%)
ali zaviralci JAK^f
predhodno	8% (N=75)	40% (N=77)	40% (N=88)
neuspešno
zdravljenje z				30%	32%
biološkim zdravilom				(19%, 42%)	(21%, 44%)
in/ali zaviralcem
JAK^g
Simptomatska remisijah
celotna populacija^d	37% (N=190)	70% (N=188)	69% (N=190)	32%	31%
				(23%, 41%)^e	(21%, 40%)^e
predhodno	46% (N=108)	74% (N=105)	76% (N=96)
nezdravljeni z				28%	28%
biološkimi zdravili				(15%, 40%)	(15%, 41%)
ali zaviralci JAK^f
predhodno	24% (N=75)	65% (N=77)	60% (N=88)
neuspešno
zdravljenje z				39%	37%
biološkim zdravilom				(26%, 52%)	(23%, 50%)
in/ali zaviralcem
JAK^g
Klinična remisija brez kortikosteroidovi
celotna populacija^d	18% (N=190)	45% (N=188)	49% (N=190)	26%	29%
				(17%, 34%)^e	(20%, 38%)^e

predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili ali zaviralci JAK^f	26% (N=108)	50% (N=105)	56% (N=96)	24%(12%, 36%)	27%(14%, 39%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilomin/ali zaviralcem JAK^g	7% (N=75)	40% (N=77)	40% (N=88)	32%(21%, 43%)	34%(23%, 45%)
Endoskopska zazdravitevj
celotna populacija^d	19% (N=190)	49% (N=188)	52% (N=190)	30%	31%
				(21%, 38%)^e	(22%, 40%)^e
predhodno	26% (N=108)	53% (N=105)	59% (N=96)
nezdravljeni z				27%	30%
biološkimi zdravili				(15%, 40%)	(18%, 42%)
ali zaviralci JAK^f
predhodno	8% (N=75)	45% (N=77)	42% (N=88)
neuspešno
zdravljenje z				36%	35%
biološkim zdravilom				(24%, 48%)	(23%, 46%)
in/ali zaviralcem
JAK^g
Histološko endoskopska zacelitev sluznicek
celotna populacija^d	17% (N=190)	44% (N=188)	48% (N=190)	26%	30%
				(17%, 34%)^e	(21%, 38%)^e
predhodno	23% (N=108)	50% (N=105)	56% (N=96)
nezdravljeni z				26%	30%
biološkimi zdravili				(14%, 38%)	(17%, 42%)
ali zaviralci JAK^f
predhodno	8% (N=75)	38% (N=77)	39% (N=88)
neuspešno
zdravljenje z				28%	31%
biološkim zdravilom				(16%, 39%)	(20%, 43%)
in/ali zaviralcem
JAK^g
Klinični odzivl
celotna populacija^d	43% (N=190)	78% (N=188)	75% (N=190)	34%	31%
				(25%, 43%)^e	(21%, 40%)^e
predhodno	54% (N=108)	83% (N=105)	81% (N=96)
nezdravljeni z				29%	26%
biološkimi zdravili				(17%, 41%)	(14%, 39%)
ali zaviralci JAK^f
predhodno	28% (N=75)	70% (N=77)	67% (N=88)
neuspešno
zdravljenje z				41%	39%
biološkim zdravilom				(27%, 54%)	(26%, 53%)
in/ali zaviralcem
JAK^g
Ohranjena klinična remisija v 44. tednu pri bolnikih, ki so dosegli klinično remisijo 12 tednov po indukciji
celotna populacija^q	34% (N=59)	61% (N=66)	72% (N=69)	26%	38%
				(9%, 43%)^m	(23%, 54%)^e
predhodno	34% (N=41)	65% (N=43)	79% (N=48)
nezdravljeni z				31%	45%
biološkimi zdravili				(9%, 51%)	(25%, 62%)
ali zaviralci JAK^r

predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom in/ali zaviralcem JAK^g	27% (N=15)	60% (N=20)	56% (N=18)	33%(-1%, 62%)	29%(-6%, 59%)
Endoskopska normalizacijan
celotna populacija^d	15% (N=190)	35% (N=188)	34% (N=190)	18%	17%
				(10%, 27%)^e	(9%, 25%)^e
predhodno	20% (N=108)	38% (N=105)	42% (N=96)
nezdravljeni z				17%	17%
biološkimi zdravili				(6%, 29%)	(6%, 29%)
ali zaviralci JAK^f
predhodno	8% (N=75)	31% (N=77)	24% (N=88)
neuspešno
zdravljenje z				21%	16%
biološkim zdravilom				(10%, 33%)	(6%, 26%)
in/ali zaviralcem
JAK^g
Odziv glede utrujenostio
celotna populacija^d	29% (N=190)	51% (N=188)	43% (N=190)	20%	13%
				(11%, 29%)^e	(3%, 22%)^m
predhodno nezdravljeni z	36% (N=108)	51% (N=105)	53% (N=96)	15%	16%
biološkimi zdraviliali zaviralci JAK^f				(2%, 28%)	(3%, 29%)
predhodno	19% (N=75)	47% (N=77)	32% (N=88)
neuspešno
zdravljenje z				27%	13%
biološkim zdravilom				(13%, 40%)	(1%, 26%)
in/ali zaviralcem
JAK^g
Remisija po vprašalniku IBDQp
celotna populacija^d	37% (N=190)	64% (N=188)	64% (N=190)	26%	26%
				(17%, 36%)^e	(16%, 35%)^e
predhodno	49% (N=108)	68% (N=105)	74% (N=96)
nezdravljeni z				19%	24%
biološkimi zdravili				(6%, 32%)	(11%, 37%)
ali zaviralci JAK^f
predhodno	19% (N=75)	58% (N=77)	53% (N=88)
neuspešno
zdravljenje z				38%	35%
biološkim zdravilom				(26%, 50%)	(23%, 48%)
in/ali zaviralcem
JAK^g

guselkumab 100 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov po zaključenem indukcijskem režimu
guselkumab 200 mg s subkutano injekcijo vsake 4 tedne po zaključenem indukcijskem režimu
podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice
bolniki, ki so dosegli klinični odziv 12 tednov po intravenskem odmerjanju guselkumaba bodisi v študiji indukcijskega zdravljenja QUASAR ali v študiji indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR
p < 0,001 za prilagojeno razliko med načinoma zdravljenja (95-odstotni IZ) po Cochran-Mantel-Haenszelovi metodi s prilagajanjem na randomizacijske stratifikacijske dejavnike
še 7 bolnikov v skupini s placebom, 6 bolnikov v skupini z guselkumabom 100 mg in 6 bolnikov v skupini z guselkumabom 200 mg je bilo predhodno že izpostavljenih biološkemu zdravilu ali zaviralcu JAK, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno
vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab) in/ali zaviralca Janus kinaz (zaviralec JAK) pri zdravljenju ulceroznega kolitisa
podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene ter podocena krvavitve iz danke 0
brez potrebe po zdravljenju s kortikosteroidi najmanj 8 tednov pred 44. tednom in ustrezanje kriterijem za klinično remisijo v

44. tednu
endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice
kombinacija histološke zacelitve sluznice [prisotnost nevtrofilne infiltracije v < 5% kript, odsotnost uničenja strukture kript, odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva po Geboesovem sistemu razvrščanja] in endoskopska zazdravitev, kot je opredeljena zgoraj
zmanjšanje modificirane ocene Mayo od izhodiščne pred indukcijo za ≥ 30% in ≥ 2 točki skupaj z bodisi zmanjšanjem podocene krvavitve iz danke za ≥ 1 točko od izhodiščne ocene ali z vrednostjo podocene krvavitve iz danke 0 ali 1
p < 0,01 za prilagojeno razliko med načinoma zdravljenja (95-odstotni IZ) po Cochran-Mantel-Haenszelovi metodi s prilagajanjem na randomizacijske stratifikacijske dejavnike
endoskopska podocena 0

o Utrujenost so ocenjevali s pomočjo skrajšanega vprašalnika PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odziv glede utrujenosti je bil opredeljen kot izboljšanje za ≥ 7 točk od izhodiščne ocene, kar šteje kot klinično pomembno.

skupna ocena po vprašalniku za oceno vnetnih bolezni črevesja (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) ≥ 170
bolniki, ki so dosegli klinično remisijo 12 tednov po intravenskem odmerjanju guselkumaba bodisi v študiji indukcijskega zdravljenja QUASAR ali v študiji indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR
še 3 bolniki v skupini s placebom, 3 bolniki v skupini z guselkumabom 100 mg in 3 bolniki v skupini z guselkumabom 200 mg so bili predhodno že izpostavljeni biološkemu zdravilu ali zaviralcu JAK, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno

V študijah QUASAR IS in QUASAR MS sta bili učinkovitost in varnost guselkumaba dokazani neodvisno od starosti, spola, rase, telesne mase in predhodnega zdravljenja z biološkimi zdravili ali zaviralci JAK.

V študiji QUASAR MS so imeli bolniki z visoko stopnjo vnetja po zaključenem indukcijskem odmerjanju več koristi od prejemanja guselkumaba v odmerku 200 mg subkutano vsake 4 tedne kot od odmerjanja 100 mg subkutano vsakih 8 tednov. Pri bolnikih s koncentracijo CRP >3 mg/l po zaključenem indukcijskem odmerjanju so med skupinama bolnikov s prvim oziroma drugim načinom odmerjanja opazili klinično pomembne numerične razlike za > 15% pri naslednjih ciljih opazovanja v

44. tednu: klinična remisija (48% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne v primerjavi s 30% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov), ohranjanje klinične remisije (88% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne v primerjavi s 50% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov), klinična remisija brez kortikosteroidov (46% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne v primerjavi s 30% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov), endoskopska zazdravitev (52% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne v primerjavi s 35% v skupini s 100 mg vsakih

8 tednov) in histološko endoskopska zacelitev sluznice (46% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne v primerjavi z 29% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov).

V študijo QUASAR MS so vključili 31 bolnikov, ki so imeli izhodiščno oceno mMS 4, vključno z endoskopsko podoceno (ES) 2 ali 3 in podoceno krvavitve iz danke (RBS) ≥ 1, in so dosegli klinični odziv do 12. tedna po intravenskem odmerjanju guselkumaba bodisi v študiji QUASAR IS ali v študiji indukcijskega zdravljenja z različnimi odmerki QUASAR. Pri teh bolnikih je bila učinkovitost guselkumaba v primerjavi s placebom (glede na doseganje klinične remisije, kliničnega odziva in endoskopske zazdravitve do 44. tedna) podobna kot pri celotni populaciji bolnikov.

Časovni potek doseganja simptomatske remisije

V študiji QUASAR MS sta se simptomatska remisija, opredeljena kot podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene, in podocena krvavitve iz danke 0 ohranili do

44. tedna v obeh skupinah z guselkumabom, medtem ko so v skupini s placebom opazili poslabšanje navedenih ocen (Slika 8):

Slika 8: Delež bolnikov v simptomatski remisiji v času do 44. tedna v študiji QUASAR MS

Bolniki z odzivom v 24. tednu po podaljšanem zdravljenju z guselkumabom

Bolniki, ki so prejemali guselkumab in niso dosegli kliničnega odziva v času indukcijskega zdravljenja do konca 12. tedna, so prejeli guselkumab 200 mg subkutano v 12., 16. in 20. tednu. V študiji QUASAR IS je 66/120 (55%) bolnikov, ki so prejeli guselkumab, a niso dosegli kliničnega odziva v času indukcijskega zdravljenja do konca 12. tedna, doseglo klinični odziv v 24. tednu. Bolniki z odzivom v 24. tednu so vstopili v študijo QUASAR MS in so prejemali guselkumab 200 mg subkutano vsake 4 tedne. Do 44. tedna v študiji QUASAR MS je 83/123 (67%) teh bolnikov ohranilo klinični odziv, 37/123 (30%) pa je doseglo klinično remisijo.

Ponovno doseganje učinkovitosti po izgubi odziva na guselkumab

Devetnajst bolnikov, ki so prejemali 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov in so prvikrat izgubili odziv (10%) v času med 8. in 32. tednom v študiji QUASAR MS, je slepo prejemalo 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne in 11 od teh bolnikov (58%) je doseglo simptomatski odziv,

od teh bolnikov (26%) pa je doseglo simptomatsko remisijo po 12 tednih.

Histološka in endoskopska ocena

Histološka remisija je bila opredeljena s histološko oceno po Geboesu ≤ 2 B.0 (odsotnost nevtrofilcev v sluznici [kar velja tako za lamino proprio kot za epitelij], odsotnost uničenja strukture kript, odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva po Geboesovem sistemu razvrščanja). V študiji QUASAR IS je histološko remisijo do 12. tedna doseglo 40% bolnikov, ki so prejemali guselkumab, in 19% bolnikov v skupini s placebom. V študiji QUASAR MS je histološko remisijo do 44. tedna doseglo 59% bolnikov, ki so prejemali 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov, 61% bolnikov, ki so prejemali 200 mg guselkumab subkutano vsake 4 tedne, in 27% bolnikov v skupini s placebom.

Normalizacija endoskopskega izgleda sluznice je bila opredeljena z oceno ES 0. V študiji QUASAR IS je endoskopsko normalizacijo do 12. tedna doseglo 15% bolnikov, ki so prejemali guselkumab, in 5% bolnikov v skupini s placebom.

Kombinirani histološko endoskopski rezultati na sluznici

Kombinacijo simptomatske remisije, endoskopske normalizacije, histološke remisije in koncentracije kalprotektina v blatu ≤ 250 mg/kg je do 44. tedna dosegel velik delež bolnikov, ki so prejemali 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov ali 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne, v primerjavi z bolniki v skupini s placebom (22% oziroma 28% v primerjavi z 9%).

Z zdravjem povezana kakovost življenja

V 12. tednu študije QUASAR IS so se v primerjavi z bolniki s placebom pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, pokazala večja in klinično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne ocene, in sicer tako skupna ocena kakovosti življenja pri vnetni črevesni bolezni po vprašalniku IBDQ kot vse ocene za posamezna področja po vprašalniku IBDQ (črevesni simptomi vključno z bolečinami v trebuhu in nujnim siljenjem na blato, sistemske funkcije in čustveno ter socialno funkcioniranje). Navedena izboljšanja so se pri bolnikih z guselkumabom v študiji QUASAR MS ohranila do 44. tedna.

Hospitalizacije zaradi ulceroznega kolitisa

Do 12. tedna v študiji QUASAR IS je bil delež bolnikov, ki so bili hospitalizirani zaradi ulceroznega kolitisa, manjši v skupini bolnikov z guselkumabom kot v skupini s placebom (1,9%, 8/421 v primerjavi s 5,4%, 15/280).

Študija ASTRO

V študiji ASTRO so bolnike randomizirali v razmerju 1:1:1 na prejemanje bodisi guselkumaba 400 mg kot subkutane indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje s 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov; na prejemanje bodisi guselkumaba 400 mg kot subkutane

indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje z 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne ali na prejemanje placeba.

V študiji so opazovali skupno 418 bolnikov. Mediana starost bolnikov je bila 40 let (od 18 do 80 let); 38,8% bolnikov je bilo ženskega spola in 64,6% je bilo opredeljenih kot belcev, 28,9% kot pripadnikov azijske rase, 3,1% pa kot pripadnikov črne rase.

Vključenim bolnikom je bila dovoljena sočasna uporaba stabilnih odmerkov peroralnih aminosalicilatov, imunomodulatorjev (AZA, 6-MP, MTX) in/ali peroralnih kortikosteroidov (največ do 20 mg/dan prednizona ali ekvivalenta). Ob izhodišču je 77,3% bolnikov prejemalo aminosalicilate, 20,1% jih je prejemalo imunomodulatorje in 32,8% bolnikov pa je prejemalo kortikosteroide. Sočasno dajanje bioloških zdravil, zaviralcev JAK ali katerega od S1PRM ni bilo dovoljeno. Skupno 40,2% bolnikov se je pred tem neuspešno zdravilo z vsaj enim biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRM; 58,1% bolnikov pred tem še ni prejemalo bioloških zdravil, zaviralcev JAK oziroma S1PRM, medtem ko jih je 1,7% predhodno že prejemalo biološko zdravilo, katerega od zaviralcev JAK ali S1PRM, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno.

V študiji ASTRO je bil primarni cilj opazovanja klinična remisija, opredeljena z oceno mMS v

tednu. Sekundarni cilji opazovanja v 12. tednu so vključevali simptomatsko remisijo, endoskopsko zazdravitev, klinični odziv, histološko endoskopsko zacelitev sluznice (glejte preglednico 15). Sekundarni cilji opazovanja v 24. tednu so vključevali klinično remisijo in endoskopsko zazdravitev (glejte preglednico 16).

Preglednica 15: Delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli kriterije ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti v študiji ASTRO

Cilj opazovanja	placebo%	guselkumab 400 mg subkutana indukcijaa%	razlika med načinoma zdravljenja (primerjava s placebom)(95% IZ)b
Klinična remisijac
celotna populacija	6% (N=139)	28% (N=279)	21% (15%, 28%)^e
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili, zaviralci JAK ali S1PRM^f	9% (N=79)	36% (N=164)	27% (18%, 37%)

predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRM^g	4% (N=56)	16% (N=112)	12% (3%, 20%)
Simptomatska remisijad
celotna populacija	21% (N=139)	51% (N=279)	30% (22%, 39%)^e
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili, zaviralci JAK ali S1PRM^f	25% (N=79)	59% (N=164)	34% (22%, 46%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/aliS1PRM^g	14% (N=56)	41% (N=112)	26% (13%, 39%)
Endoskopska zazdravitevh
celotna populacija	13% (N=139)	37% (N=279)	24% (17%, 32%)^e
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili, zaviralci JAK ali S1PRM^f	18% (N=79)	46% (N=164)	28% (17%, 40%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/aliS1PRM^g	7% (N=56)	24% (N=112)	16% (6%, 26%)
Klinični odzivi
celotna populacija	35% (N=139)	66% (N=279)	31% (22%, 40%)^e
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili, zaviralci JAK ali S1PRM^f	42% (N=79)	71% (N=164)	30% (17%, 43%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRM^g	25% (N=56)	57% (N=112)	31% (17%, 45%)
Histološko endoskopska zacelitev sluznicei
celotna populacija	11% (N=139)	30% (N=279)	20% (12%, 27%)^e
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili, zaviralci JAK ali S1PRM^f	14% (N=79)	38% (N=164)	25% (14%, 35%)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRM^g	7% (N=56)	19% (N=112)	11% (1%, 20%)

guselkumab 400 mg kot subkutana indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8
prilagojena razlika med načinoma zdravljenja in intervali zaupanja izhajajo iz skupne razlike tveganja z uporabo stratumov z utežmi po metodi Mantel-Haenszel in Satojeve cenilke variance. Za stratifikacijo so uporabili naslednje spremenljivke: predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRM (da ali ne) in endoskopsko podoceno po lestvici Mayo ob izhodišču (zmerna [2] ali huda prizadetost [3])
podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice
podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene in podocena krvavitve iz danke 0
p < 0,001
dodatni 4 bolniki v skupini s placebom in 3 bolniki v skupini z guselkumabom so bili predhodno že izpostavljeni biološkemu zdravilu, zaviralcu JAK ali S1PRM, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno
vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab), zaviralca JAK in/ali S1PRM pri zdravljenju ulceroznega kolitisa
endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice
zmanjšanje modificirane ocene Mayo od izhodiščne za ≥ 30% in ≥ 2 točki skupaj z bodisi zmanjšanjem podocene krvavitve iz danke za ≥ 1 točko od izhodiščne ocene ali z vrednostjo podocene krvavitve iz danke 0 ali 1
endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice in ocena po Geboesu ≤ 3,1 (kar pomeni prisotnost nevtrofilne infiltracije v < 5% kript, odsotnost uničenja strukture kript, odsotnost erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva)

Preglednica 16: Delež bolnikov, ki so v 24. tednu dosegli kriterije ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti v študiji ASTRO

Cilj opazovanja	placebo%	guselkumab 400 mg subkutana indukcija→ 100 mg1x/8 tednov subkutane injekcijea%	guselkumab 400 mg subkutana indukcija→ 200 mg1x/4 tedne subkutane injekcijeb%	razlika med načinoma zdravljenja (primerjava s placebom)(95% IZ)c
Cilj opazovanja	placebo%			guselkumab 100 mg	guselkumab 200 mg
Klinična remisijad
celotna	9% (N=139)	35% (N=139)	36% (N=140)	26%	27%
populacija				(17%, 35%)^e	(18%, 36%)^e
predhodno	13% (N=79)	49% (N=81)	43% (N=83)	37%	31%
nezdravljeni z				(24%, 50%)	(18%, 44%)
biološkimi
zdravili,
zaviralci JAK ali
S1PRM^f
predhodno	5% (N=56)	16% (N=57)	27% (N=55)	10%	21%
neuspešno				(-1%, 21%)	(9%, 34%)
zdravljenje z
biološkim
zdravilom,
zaviralcem JAK
in/ali S1PRM^g
Endoskopska zazdravitevh
celotna	12%	40% (N=139)	45% (N=140)	28%	33%
populacija	(N=139)			(18%, 38%)^e	(23%, 42%)^e
predhodno	18% (N=79)	54% (N=81)	52% (N=83)	37%	34%
nezdravljeni z				(23%, 51%)	(21%, 48%)
biološkimi
zdravili,
zaviralci JAK ali
S1PRM^f
predhodno	5% (N=56)	19% (N=57)	36% (N=55)	13%	30%
neuspešno				(1%, 25%)	(17%, 44%)
zdravljenje z
biološkim
zdravilom,
zaviralcem JAK
in/ali S1PRM^g

guselkumab 400 mg kot subkutana indukcija v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje s 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov
guselkumab 400 mg kot subkutana indukcija v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje z 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne
prilagojena razlika med načinoma zdravljenja in intervali zaupanja izhajajo iz skupne razlike tveganja z uporabo stratumov z utežmi

po metodi Mantel-Haenszel in Satojeve cenilke variance. Za stratifikacijo so uporabili naslednje spremenljivke: predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom, zaviralcem JAK in/ali S1PRM (da ali ne) in endoskopsko podoceno po lestvici Mayo ob izhodišču (zmerna [2] ali huda prizadetost [3])
podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene, podocena krvavitve iz danke 0 in endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice
p < 0,001
dodatni 4 bolniki v skupini s placebom, 1 bolnik v skupini z guselkumabom 100 mg in 2 bolnika v skupini z guselkumabom 200 mg so bili predhodno že izpostavljeni biološkemu zdravilu, zaviralcu JAK ali S1PRM, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno
vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab), zaviralca JAK in/ali S1PRM pri zdravljenju ulceroznega kolitisa
endoskopska podocena 0 ali 1 brez povečane ranljivosti sluznice

Časovni potek doseganja simptomatske remisije

V študiji ASTRO je bila simptomatska remisija opredeljena kot podocena frekvence odvajanja blata 0 ali 1 brez povečanja od izhodiščne ocene in podocena krvavitve iz danke 0 in so jo opazovali do

12. tedna. Simptomatsko remisijo je dosegel večji delež bolnikov iz skupin zdravljenih z guselkumabom kot iz skupine, ki je prejemala placebo (Slika 9):

Slika 9: Delež bolnikov v simptomatski remisiji v času do 12. tedna v študiji ASTRO

Podoceni krvavitve iz danke in frekvence odvajanja blata

Zmanjšanje podocen krvavitve iz danke in frekvence odvajanja blata so opazili že v 2. tednu pri bolnikih, zdravljenih z guselkumabom, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.

Histološka in endoskopska ocena

Histološko remisijo je do 12. tedna doseglo 44% bolnikov zdravljenih s 400 mg guselkumaba s subkutano indukcijo, v primerjavi z 20% bolnikov, ki so prejemali placebo.

Endoskopsko normalizacijo je do 24. tedna doseglo 21% bolnikov, ki so prejemali subkutano indukcijo z guselkumabom 400 mg in nato subkutane injekcije 100 mg guselkumaba v 16. tednu in nato vsakih 8 tednov, in 26% bolnikov, ki so po subkutani indukciji prejemali subkutane injekcije 200 mg guselkumaba v 12. tednu in nato vsake 4 tedne, v primerjavi z 4% bolnikov, ki so prejemali placebo.

Bolečine v trebuhu in potreba po takojšnjem odvajanju blata

V skupini bolnikov, zdravljenih s 400 mg guselkumaba s subkutano indukcijo, je bil v 12. tednu brez bolečin v trebuhu (56% v primerjavi z 31%) in brez težav zaradi potrebe po takojšnjem odvajanju blata (49% v primerjavi s 24%) večji delež bolnikov kot v skupini s placebom.

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Za bolezen specifično z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali s pomočjo vprašalnika IBDQ. V združeni skupini bolnikov s subkutanimi injekcijami guselkumaba 400 mg je do 12. tedna remisijo po vprašalniku IBDQ dosegel večji delež bolnikov (61%) kot v skupini s placebom (34%).

Crohnova bolezen

Učinkovitost in varnost guselkumaba so ocenjevali v treh kliničnih študijah faze III pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo, ki se niso ustrezno odzvali, so izgubili odziv na zdravljenje ali pa niso prenašali peroralnih kortikosteroidov, konvencionalnih imunomodulatorjev (AZA, 6-MP, metotreksat) in/ali bioloških zdravil (zaviralci TNF ali vedolizumab): to sta bili dve identično zasnovani 48-tedenski multicentrični randomizirani, dvojno

slepi, aktivno nadzorovani (ustekinumab) študiji z vzporednimi skupinami (študiji GALAXI 2 in GALAXI 3) in ena 24-tedenska multicentrična randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija z vzporednimi skupinami (študija GRAVITI). Zasnove vseh treh študij so vključevale zdravljenje z istim zdravilom v celotnem poteku študije (treat-through study design): bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje guselkumaba (ali ustekinumaba v študijah GALAXI 2 in GALAXI 3), so dodeljeno vrsto zdravljenja obdržali v celotnem poteku študije.

Študiji GALAXI 2 in GALAXI 3

V obeh študijah faze III (GALAXI 2 in GALAXI 3) je bila zmerno do močno aktivna Crohnova bolezen opredeljena z indeksom aktivnosti Crohnove bolezni [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI]

≥ 220 in ≤ 450 in z enostavno endoskopsko oceno izraženosti Crohnove bolezni (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (oziroma ≥ 4 pri bolnikih z izolirano prizadetostjo ileuma). Med drugimi kriteriji za vključitev v študiji GALAXI 2 in GALAXI 3 sta bili povprečna dnevna frekvenca odvajanja blata (SF - stool frequency) > 3 ali povprečna dnevna ocena bolečin v trebuhu (AP - abdominal pain score) > 1.

V študijah GALAXI 2 in GALAXI 3 so bolnike randomizirali v razmerju 2:2:2:1 na prejemanje bodisi guselkumaba 200 mg kot intravenske indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje z 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne, na prejemanje guselkumaba 200 mg kot intravenske indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje s 100 mg guselkumaba subkutano vsakih

8 tednov ali na prejemanje ustekinumaba približno 6 mg/kg z intravensko indukcijo v tednu 0 in nato vzdrževalno zdravljenje z ustekinumabom 90 mg subkutano vsakih 8 tednov ali na prejemanje placeba. Bolniki brez odziva na placebo so od 12. tedna dalje prejemali ustekinumab.

V obeh študijah so opazovali skupno 1021 bolnikov: v študiji GALAXI 2 508 in v študiji GALAXI 3

513. Mediana starost bolnikov je bila 34 let (od 18 do 83 let), 57,6% bolnikov je bilo moškega spola in 74,3% je bilo opredeljenih kot belcev, 21,3% kot pripadnikov azijske rase, 1,5% pa kot pripadnikov črne rase.

V študiji GALAXI 2 se je 52,8% bolnikov predhodno neuspešno zdravilo z najmanj enim biološkim zdravilom (50,6% jih ni prenašalo zdravljenja ali je bilo neučinkovito predhodno zdravljenje z najmanj enim zaviralcem TNFα, 7,5% jih ni prenašalo zdravljenja ali je bilo neučinkovito predhodno zdravljenje z vedolizumabom), 41,9% jih predhodno še ni prejemalo bioloških zdravil, 5,3% pa jih je predhodno že prejemalo biološko zdravilo, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno. Ob izhodišču je 37,4% bolnikov prejemalo peroralne kortikosteroide, 29,9% bolnikov pa je prejemalo konvencionalne imunomodulatorje.

V študiji GALAXI 3 se je 51,9% bolnikov predhodno neuspešno zdravilo z najmanj enim biološkim zdravilom (50,3% jih ni prenašalo zdravljenja ali je bilo neučinkovito predhodno zdravljenje z najmanj enim zaviralcem TNFα, 9,6% jih ni prenašalo zdravljenja ali je bilo neučinkovito predhodno zdravljenje z vedolizumabom), 41,5% jih predhodno še ni prejemalo bioloških zdravil, 6,6% pa jih je predhodno že prejemalo biološko zdravilo, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno. Ob izhodišču je 36,1% bolnikov prejemalo peroralne kortikosteroide, 30,2% bolnikov pa je prejemalo konvencionalne imunomodulatorje.

Rezultati enakovredno primarnih ciljev opazovanja in glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za primerjavo s placebom v študijah GALAXI 2 in GALAXI 3 so prikazani v preglednicah 17 (12. teden) in 18 (48. teden). Rezultati glavnih sekundarnih ciljev opazovanja v 48. tednu za primerjavo z ustekinumabom so prikazani v preglednicah 19 in 20.

Preglednica 17: Delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli kriterije enakovredno primarnih ciljev opazovanja in glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti guselkumaba v primerjavi s placebom v študijah GALAXI 2 in GALAXI 3

	GALAXI 2		GALAXI 3
	placebo%	guselkumab intravenska indukcijaa%	placebo%	guselkumab intravenska indukcijaa%
Enakovredno primarni cilji opazovanja
Klinična remisijab v 12. tednu
celotna populacija	22% (N=76)	47%ⁱ (N=289)	15% (N=72)	47%ⁱ (N=293)
predhodnonezdravljeni z biološkimi zdravili^c	18% (N=34)	50% (N=121)	15% (N=27)	50% (N=123)
predhodno neuspešno zdravljenje zbiološkim zdravilom^d	23% (N=39)	45% (N=150)	15% (N=39)	47% (N=150)
Endoskopski odzive v 12. tednu
celotna populacija	11% (N=76)	38%ⁱ (N=289)	14% (N=72)	36%ⁱ (N=293)
predhodnonezdravljeni z biološkimi zdravili^c	15% (N=34)	51% (N=121)	22% (N=27)	41% (N=123)
predhodno neuspešno zdravljenje zbiološkim zdravilom^d	5% (N=39)	27% (N=150)	8% (N=39)	31% (N=150)
Glavni sekundarni cilji opazovanja za oceno učinkovitosti
PRO-2 remisijaf v 12. tednu
celotna populacija	21% (N=76)	43%ⁱ (N=289)	14% (N=72)	42%ⁱ(N=293)
predhodno nezdravljeni zbiološkimi zdravili^c	24% (N=34)	43% (N=121)	15% (N=27)	47% (N=123)
predhodno neuspešnozdravljenje z biološkim zdravilom^d	13% (N=39)	41% (N=150)	13% (N=39)	39% (N=150)
Odziv glede utrujenostig v 12. tednu
celotna populacija	29% (N=76)	45%^j (N=289)	18% (N=72)	43%ⁱ(N=293)
predhodno nezdravljeni zbiološkimi zdravili^c	32% (N=34)	48% (N=121)	19% (N=27)	46% (N=123)
predhodno neuspešnozdravljenje z biološkim zdravilom^d	26% (N=39)	41% (N=150)	18% (N=39)	43% (N=150)
Endoskopska remisijah v 12. tednu
celotna populacija	1% (N=76)	15% (N=289)	8% (N=72)	16% (N=293)
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili^c	3% (N=34)	22% (N=121)	19% (N=27)	25% (N=123)
predhodno neuspešno zdravljenje zbiološkim zdravilom^d	0% (N=39)	9% (N=150)	0% (N=39)	9% (N=150)

guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 – v tem stolpcu so zduženi podatki dveh študijskih skupin z guselkumabom, ker so bolniki obeh skupin pred 12. tednom prejemali isti intravenski indukcijski režim odmerjanja
klinična remisija je bila opredeljena z oceno CDAI < 150
še 9 bolnikov v skupini s placebom in 38 bolnikov v skupini z intravenskim odmerjanjem guselkumaba 200 mg je bilo predhodno že izpostavljenih biološkemu zdravilu, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno
vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF ali vedolizumab) pri zdravljenju Crohnove bolezni
endoskopski odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno izboljšanje ocene SES-CD od izhodiščne ali ocena SES-CD ≤ 2
PRO-2 remisija je bila opredeljena s povprečno dnevno oceno bolečin v trebuhu (AP) 1 ali manj in povprečno dnevno frekvenco odvajanja blata (SF) 3 ali manj brez poslabšanja ocen AP ali SF od izhodiščnih vrednosti
odziv glede utrujenosti je bil opredeljen kot izboljšanje ocene po vprašalniku PROMIS Fatigue Short Form 7a za

≥ 7 točk
endoskopska remisija je bila opredeljena z oceno SES-CD ≤ 2
p < 0,001
p < 0,05

Preglednica 18: Delež bolnikov, ki so v 48. tednu dosegli kriterije glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti guselkumaba v primerjavi s placebom v študijah GALAXI 2 in GALAXI 3

	GALAXI 2			GALAXI 3
	placebo	guselkumab intravenska indukcija → 100 mg1x/8 tednov s subkutano injekcijoa	guselkumab intravenska indukcija → 200 mg1x/4 tedne s subkutano injekcijob	placebo (N=72)	guselkumab intravenska indukcija → 100 mg1x/8 tednov s subkutano injekcijoa	guselkumab intravenska indukcija → 200 mg1x/4 tedne s subkutano injekcijob
Klinična remisija brez kortikosteroidovc v 48. tednuf
celotna	12%	45%^e	51%^e	14%	44%^e	48%^e
populacija	(N=76)	(N=143)	(N=146)	(N=72)	(N=143)	(N=150)
Endoskopski odzivd v 48. tednuf
celotna	7%	38 %^e	38%^e	6%	33%^e	36%^e
populacija	(N=76)	(N=143)	(N=146)	(N=72)	(N=143)	(N=150)

guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 100 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov
guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 200 mg s subkutano injekcijo vsake 4 tedne
klinična remisija brez kortikosteroidov je bila opredeljena z oceno CDAI < 150 v 48. tednu brez prejemanja kortikosteroidov v v 48. tednu
endoskopski odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno izboljšanje ocene SES-CD od izhodiščne ali ocena SES-CD ≤ 2
p < 0,001
bolnike, ki so ustrezali kriterijem za nezadosten odziv v 12. tednu, so v 48. tednu šteli med neodzivne bolnike ne glede na študijsko skupino

Preglednica 19: Delež bolnikov, ki so v 48. tednu dosegli kriterije glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti guselkumaba v primerjavi z ustekinumabom v študijah GALAXI 2 in GALAXI 3

GALAXI 2				GALAXI 3
	ustekinumab	guselkumab	guselkumab	ustekinumab	guselkumab	guselkumab
	6 mg/kg	intravenska	intravenska	6 mg/kg	intravenska	intravenska
	intravenska	indukcija →	indukcija →	intravenska	indukcija →	indukcija →
	indukcija →	100 mg	200 mg	indukcija →	100 mg	200 mg
	90 mg	1x/8 tednov	1x/4 tedne	90 mg	1x/8 tednov	1x/4 tedne
	1x/8 tednov	s subkutano	s subkutano	1x/8 tednov	s subkutano	s subkutano
	s subkutano	injekcijob	injekcijoc	s subkutano	injekcijob	injekcijoc
	injekcijoa			injekcijoa
Klinična remisija v 48. tednu in endoskopski odzivd v 48. tednu
celotna	39%	42%	49%	28%	41%^k	45%^k
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
Endoskopski odzive v 48. tednul
celotna	42%	49%	56%	32%	47%	49%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
Endoskopska remisijaf v 48. tednu
celotna	20%	27%	24%	13%	24%^k	19%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
Klinična remisijag v 48. tednu
celotna	65%	64%	75%	61%	66%	66%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
Klinična remisija brez kortikosteroidovh v 48. tednul
celotna	61%	63%	71%	59%	64%	64%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
Dolgotrajna klinična remisijai v 48. tednu
celotna	45%	46%	52%	39%	50%	49%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
PRO-2 remisijaj v 48. tednu
celotna	59%	60%	69%	53%	58%	56%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)

ustekinumab 6 mg/kg kot intravenska indukcija v tednu 0 in nato do 48 tednov ustekinumab 90 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov
guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 100 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov
guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 200 mg s subkutano injekcijo vsake 4 tedne
kombinacija klinične remisije in endoskopskega odziva, kot sta opredeljena spodaj
endoskopski odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno izboljšanje ocene SES-CD od izhodiščne ali ocena SES-CD ≤ 2
endoskopska remisija je bila opredeljena z oceno SES-CD ≤ 2
klinična remisija je bila opredeljena z oceno CDAI < 150
klinična remisija brez kortikosteroidov je bila opredeljena z oceno CDAI < 150 v 48. tednu brez prejemanja kortikosteroidov v v 48. tednu
dolgotrajna klinična remisija je bila opredeljena z oceno < 150 pri ≥ 80% vseh študijskih obiskov med 12. in 48. tednom (pri najmanj 8 od 10 obiskov), kar mora vključevati obisk v 48. tednu
PRO-2 remisija je bila opredeljena s povprečno dnevno oceno bolečin v trebuhu (AP) 1 ali manj in povprečno dnevno frekvenco odvajanja blata (SF) 3 ali manj brez poslabšanja ocen AP ali SF od izhodiščnih vrednosti
p < 0,05

odzive v 48. tednu so ocenjevali ne glede na dosežen klinični odziv v 12. tednu

Preglednica 20: Delež bolnikov, ki so v 48. tednu dosegli kriterije ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti guselkumaba v primerjavi z ustekinumabom po združenih podatkih študij GALAXI 2 in GALAXI 3

	ustekinumab 6 mg/kg intravenska indukcija→ 90 mg 1x/8 tednov s subkutano injekcijoa	guselkumab intravenska indukcija→ 100 mg 1x/8 tednov s subkutano injekcijob	guselkumab intravenska indukcija→ 200 mg 1x/4 tedne s subkutano injekcijoc
Klinična remisija v 48. tednu in endoskopski odzivd v 48. tednu
celotna populacija	34% (N=291)	42% (N=286)	47% (N=296)
predhodno nezdravljeni z biološkimizdravili^e	43% (N=121)	51% (N=116)	55% (N=128)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilom^f	26% (N=156)	37% (N=153)	41% (N=147)
Endoskopski odzivg v 48. tednu
celotna populacija	37% (N=291)	48% (N=286)	53% (N=296)
predhodno nezdravljeni z biološkimizdravili^e	43% (N=121)	59% (N=116)	59% (N=128)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilom^f	31% (N=156)	43% (N=153)	47% (N=147)
Endoskopska remisijah v 48. tednu
celotna populacija	16% (N=291)	25% (N=286)	21% (N=296)
predhodno nezdravljeni z biološkimizdravili^e	19% (N=121)	34% (N=116)	27% (N=128)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilom^f	13% (N=156)	21% (N=153)	14% (N=147)
Klinična remisijai v 48. tednu
celotna populacija	63% (N=291)	65% (N=286)	70% (N=296)
predhodno nezdravljeni z biološkimizdravili^e	75% (N=121)	73% (N=116)	77% (N=128)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkimzdravilom^f	53% (N=156)	61% (N=153)	64% (N=147)

ustekinumab 6 mg/kg kot intravenska indukcija v tednu 0 in nato do 48 tednov ustekinumab 90 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov
guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 100 mg s subkutano injekcijo vsakih 8 tednov
guselkumab 200 mg kot intravenska indukcija v tednu 0, tednu 4 in tednu 8 in nato do 48 tednov guselkumab 200 mg s subkutano injekcijo vsake 4 tedne
kombinacija klinične remisije in endoskopskega odziva, kot sta opredeljena spodaj
še 14 bolnikov v skupini z ustekinumabom, 21 bolnikov v skupini s subkutanim odmerjanjem guselkumaba 200 mg vsake 4 tedne in 17 bolnikov v skupini s subkutanim odmerjanjem guselkumaba 100 mg vsakih 8 tednov je bilo predhodno že izpostavljenih biološkemu zdravilu, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno
vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF, vedolizumab) pri zdravljenju Crohnove bolezni
endoskopski odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno izboljšanje ocene SES-CD od izhodiščne ali ocena SES-CD ≤ 2
endoskopska remisija je bila opredeljena z oceno SES-CD ≤ 2
klinična remisija je bila opredeljena z oceno CDAI < 150

V študijah GALAXI 2 in GALAXI 3 sta bili učinkovitost in varnost guselkumaba dokazani neodvisno od starosti, spola, rase in telesne mase.

V analizi podskupin po združenih podatkih študij GALAXI faze III so imeli bolniki z visoko stopnjo vnetja po zaključenem indukcijskem odmerjanju več koristi od vzdrževalnega režima z guselkumabom v odmerku 200 mg subkutano vsake 4 tedne kot od režima z guselkumabom 100 mg subkutano vsakih 8 tednov. Pri bolnikih s koncentracijo CRP > 5 mg/l po zaključenem indukcijskem odmerjanju so med skupinama bolnikov s prvim oziroma drugim načinom odmerjanja guselkumaba opazili klinično pomembne razlike pri naslednjih ciljih opazovanja: pri klinični remisiji v 48. tednu (54,1% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov v primerjavi z 71,0% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne), pri endoskopskem odzivu v 48. tednu (36,5% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov v primerjavi s 50,5% v skupini z

200 mg vsake 4 tedne) in pri PRO-2 remisiji v 48. tednu (51,8% v skupini s 100 mg vsakih 8 tednov v primerjavi z 61,7% v skupini z 200 mg vsake 4 tedne).

Časovni potek doseganja klinične remisije

Ocene CDAI so zabeležili pri vsakem obisku v študiji. Na sliki 10 so prikazani deleži bolnikov, ki so bili v klinični remisiji v času do 48. tedna.

Slika 10: Delež bolnikov v simptomatski remisiji v času do 48. tedna po združenih podatkih študij GALAXI 2 in GALAXI 3

Z zdravjem povezana kakovost življenja

V 12. tednu so se v primerjavi z bolniki s placebom pri bolnikih, ki so prejemali guselkumab, pokazala večja izboljšanja kakovosti življenja pri vnetni črevesni bolezni glede na skupno oceno po vprašalniku IBDQ v primerjavi z izhodiščno oceno. Izboljšanja so se v obeh študijah ohranila vse do 48. tedna.

Študija GRAVITI

V študiji faze III GRAVITI je bila zmerno do močno aktivna Crohnova bolezen opredeljena z oceno CDAI ≥ 220 in ≤ 450, z oceno izraženosti Crohnove bolezni (SES-CD) ≥ 6 (oziroma ≥ 4 pri bolnikih z izolirano prizadetostjo ileuma) ter s povprečno dnevno frekvenco odvajanja blata (SF) ≥ 4 ali povprečno dnevno oceno bolečin v trebuhu (AP) ≥ 2.

V študiji GRAVITI so bolnike randomizirali v razmerju 1:1:1 na prejemanje bodisi guselkumaba 400 mg kot subkutane indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje s 100 mg

guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov, na prejemanje guselkumaba 400 mg kot subkutane indukcije v tednih 0, 4 in 8 in nato vzdrževalno zdravljenje z 200 mg guselkumaba subkutano vsake 4 tedne ali na prejemanje placeba. Vsi bolniki iz skupine s placebom, ki so ustrezali kriterijem za reševanje, so prejeli indukcijsko subkutano odmerjanje guselkumaba 400 mg v tednih 16, 20 in 24 in nato 100 mg guselkumaba subkutano vsakih 8 tednov.

V študiji so opazovali skupno 347 bolnikov. Mediana starost bolnikov je bila 36 let (od 18 do 83 let), 58,5% bolnikov je bilo moškega spola in 66% je bilo opredeljenih kot belcev, 21,9% kot pripadnikov azijske rase, 2,6% pa kot pripadnikov črne rase.

V študiji GRAVITI se je 46,4% bolnikov predhodno neuspešno zdravilo z najmanj enim biološkim zdravilom, 46,4% jih predhodno še ni prejemalo bioloških zdravil, 7,2% pa jih je predhodno že prejemalo biološko zdravilo, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno. Ob izhodišču je 29,7% bolnikov prejemalo peroralne kortikosteroide, 28,5% bolnikov pa je prejemalo konvencionalne imunomodulatorje.

Rezultati enakovredno primarnih ciljev opazovanja in glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za primerjavo s placebom v 12. tednu so prikazani v preglednici 21.

Preglednica 21: Delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli kriterije enakovredno primarnih ciljev opazovanja in glavnih sekundarnih ciljev opazovanja za oceno učinkovitosti guselkumaba v primerjavi s placebom v študiji GRAVITI

	placebo	guselkumab 400 mg s subkutano injekcijoa
Enakovredno primarni cilji opazovanja
Klinična remisijab v 12. tednu
celotna populacija	21% (N=117)	56%^c (N=230)
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili^d	25% (N=56)	50% (N=105)
predhodno neuspešno zdravljenje zbiološkim zdravilom^e	17% (N=53)	60% (N=108)
Endoskopski odzivf v 12. tednu
celotna populacija	21% (N=117)	41%^c (N=230)
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili^d	27% (N=56)	49% (N=105)
predhodno neuspešno zdravljenje zbiološkim zdravilom^e	17% (N=53)	33% (N=108)
Glavni sekundarni cilji opazovanja za oceno učinkovitosti
Klinični odzivg v 12. tednu
celotna populacija	33% (N=117)	73%^c (N=230)
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili^d	38% (N=56)	68% (N=105)
predhodno neuspešno zdravljenje z biološkim zdravilom^e	28% (N=53)	78% (N=108)
PRO-2 remisijah v 12. tednu
celotna populacija	17% (N=117)	49%^c (N=230)
predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili^d	18% (N=56)	44% (N=105)
predhodno neuspešno zdravljenje zbiološkim zdravilom^e	17% (N=53)	52% (N=108)

guselkumab 400 mg subkutano v tednu 0, tednu 4 in tednu 8
klinična remisija je bila opredeljena z oceno CDAI < 150
p< 0,001
še 8 bolnikov v skupini s placebom in 17 bolnikov v skupini z guselkumabom 400 mg subkutano je bilo predhodno že izpostavljenih biološkemu zdravilu, pri čemer zdravljenje ni bilo neuspešno
vključuje nezadosten odziv, izgubo odziva in neprenašanje bioloških zdravil (zaviralci TNF ali vedolizumab) pri zdravljenju Crohnove bolezni
endoskopski odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno izboljšanje ocene SES-CD od izhodiščne
klinični odziv je bil opredeljen kot zmanjšanje ocene CDAI za ≥ 100 točk od izhodiščne ali ocena CDAI < 150
PRO-2 remisija je bila opredeljena s povprečno dnevno oceno bolečin v trebuhu (AP) 1 ali manj in povprečno dnevno frekvenco odvajanja blata (SF) 3 ali manj brez poslabšanja ocen AP ali SF od izhodiščnih vrednosti

Klinično remisijo v 24. tednu je dosegel statistično značilno večji delež bolnikov iz skupine, v kateri so prejemali guselkumab 400 mg kot subkutano indukcijo in nato guselkumab 100 mg subkutano vsakih 8 tednov ali 200 mg subkutano vsake 4 tedne, v primerjavi z deležem takih bolnikov iz skupine s placebom (60,9% oziroma 58,3% v primerjavi z 21,4%, obe vrednosti p sta bili < 0,001). Klinično remisijo v 48. tednu je doseglo 60% oziroma 66,1% bolnikov, ki so prejemali guselkumab 400 mg kot subkutano indukcijo in nato guselkumab 100 mg subkutano vsakih 8 tednov ali 200 mg subkutano vsake 4 tedne (obe vrednosti p za primerjavo s placebom sta bili < 0,001).

Endoskopski odziv v 48. tednu je doseglo 44,3% oziroma 51,3% bolnikov, ki so prejemali guselkumab 400 mg kot subkutano indukcijo in nato guselkumab 100 mg subkutano vsakih 8 tednov ali 200 mg subkutano vsake 4 tedne (obe vrednosti p za primerjavo s placebom sta bili < 0,001).

Z zdravjem povezana kakovost življenja

V študiji GRAVITI so opažali klinično pomembna izboljšanja kakovosti življenja pri vnetni črevesni bolezni glede na skupno oceno po vprašalniku IBDQ v 12. tednu in 14. tednu v primerjavi z ocenami pri uporabi placeba.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z guselkumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri psoriatičnem artritisu, ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Psoriaza s plaki pri pediatričnih bolnikih

Učinkovitost in varnost guselkumaba so ocenjevali v eni multicentrični, randomizirani, s placebom in in aktivnim z biološkim primerjalnim zdravilom nadzorovani študiji (študija PROTOSTAR) pri

120 pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let, ki so imeli zmerno do hudo psoriazo s plaki in so bili primerni za fototerapijo ali sistemsko zdravljenje, njihova bolezen pa s fototerapijo in/ali lokalnimi zdravili ni bila ustrezno obvladana. Študija PROTOSTAR je potekala v dveh delih. 1. del je obsegal 16-tedensko obdobje randomiziranega, s placebom in aktivnim primerjalnim zdravilom nadzorovanega zdravljenja, ki mu je sledilo nenadzorovano obdobje opustitve in nato ponovne uvedbe zdravljenja ali začetka zdravljenja z guselkumabom do 52. tedna. 2. del študije je predstavljala skupina z odprtim zdravljenjem z guselkumabom do 52. tedna.

Vključeni bolniki so dosegali oceno ≥ 3 na 5-točkovni lestvici celokupne izraženosti bolezni IGA, oceno PASI ≥ 12 in so imeli prizadete ≥ 10% telesne površine (BSA) ter najmanj eno od naslednjih karakteristik: 1) zelo debele lezije, 2) klinično pomembno prizadetost kože na obrazu, spolovilih ali rokah oziroma stopalih, 3) oceno PASI ≥ 20, 4) BSA > 20% ali 5) IGA = 4. Bolniki z gutatno, eritrodermično ali pustulozno psoriazo niso bili vključeni v študijo.

V 1. delu so 92 bolnikov, starih od 6 do 17 let, randomizirali na prejemanje subkutanih injekcij bodisi guselkumaba (n = 41) ali placeba (n = 25) v tednih 0, 4 in 12 ali aktivnega biološkega primerjalnega zdravila (n=26) enkrat na teden. V 2. delu so dodatno vključili še 28 adolescentnih bolnikov, starih od 12 do 17 let, prejemali pa so subkutane injekcije guselkumaba v tednih 0 in 4, nato pa vsakih 8 tednov. V skupini z guselkumabom so bolniki s telesno maso manj kot 70 kg prejemali odmerke 1,3 mg/kg z napolnjenim injekcijskim peresnikom 45 mg/0,45 ml, bolniki s telesno maso 70 kg ali več pa so prejemali odmerke 100 mg z napolnjeno injekcijsko brizgo.

Dva primarna cilja opazovanja sta bila delež bolnikov, ki so dosegli odziv PASI 75, in delež bolnikov, ki so dosegli oceno IGA 0 (“brez znakov”) ali 1 (“skoraj brez znakov prizadetosti”) do 16. tedna.

Sekundarni cilji opazovanja so bili med drugimi deleži bolnikov, ki so dosegli odziv PASI 90, oceno IGA 0 (“brez znakov”) ali odziv PASI 100 do 16. tedna.

Pri 92 bolnikih v nadzorovanem delu študije so bile izhodiščne demografske karakteristike večinoma podobne med posameznimi študijskimi skupinami. Med vsemi je bilo 55% bolnikov moškega spola, 85% je bilo belcev, povprečna telesna masa je bila približno 57,3 kg, povprečna starost pa 12,9 let, pri čemer je bilo 33% bolnikov starih manj kot 12 let.

Izhodiščne značilnosti bolezni so bile na splošno primerljive v vseh zdravljenih skupinah z mediano izhodiščno BSA 20%, mediano izhodiščno oceno PASI približno 17, izhodiščno oceno IGA hude prizadetosti s psoriazo pri 20% bolnikov (placebo) oz. 24% bolnikov (guselkumab) ter anamnezo psoriatičnega artritisa pri 3,3% bolnikov.

Celokupno stanje kožne bolezni

Zdravljenje z guselkumabom je privedlo do statistično značilnega večjega izboljšanja meril aktivnosti bolezni v primerjavi z bolniki s placebom v 16. tednu.

Ključni rezultati za oceno učinkovitosti na osnovi ciljev opazovanja so prikazani spodaj v Preglednici 22.

Preglednica 22: Povzetek ciljev opazovanja v 16. tednu v študiji PROTOSTAR

	placebo (N=25)	guselkumab (N=41)	vrednost p
ocena IGA “brez znakov” (0) ali “skoraj brez znakov” (1), n (%)	4 (16,0%)	27 (65,9%)	<0,001
Ocena IGA “brez znakov” (0),n (%)	1 (4,0%)	16 (39,0%)	0,004
bolniki z odzivom PASI 75, n (%)	5 (20,0%)	31 (75,6%)	<0,001
bolniki z odzivom PASI 90, n (%)	4 (16,0%)	23 (56,1%)	0,003
bolniki z odzivom PASI 100, n (%)	0	14 (34,1%)	0,002
sprememba ocene CDLQI odizhodišča, povprečje najmanjših kvadratov (95-odstotni IZ)^a	-1,88 (-3,81; 0,05)	-7,28 (-8,87; -5,68)	<0,001

CDLQI = otroški dermatološki indeks kakovosti življenja (Children’s Dermatology Life Quality Index)

^a povprečje najmanjših kvadratov= povprečje po metodi najmanjših kvadratov (LSMean, least squares mean)

V 1. delu študije PROTOSTAR so po 16-tedenskem obdobju s placebom nadzorovanega zdravljenja bolnike, zdravljene z guselkumabom, ki so dosegli odziv PASI 90 do 16. tedna, izključili iz zdravljenja. Izgubo odziva PASI 90 so opazili že 12 tednov po opustitvi zdravljenja z guselkumabom, pri čemer je bila mediana časa do izgube odziva PASI 90 približno 24 tednov. Med bolniki, ki so prejemali guselkumab in niso dosegli odziva PASI 90 do 16. tedna, so pa nadaljevali zdravljenje z guselkumabom še 32 tednov, jih je do 52. tedna 72,2% doseglo odziv PASI 75, 61,1% pa odziv

PASI 90.

Med bolniki, ki so bili v tednu 0 randomizirani na prejemanje placeba in niso dosegli odziva PASI 90 do 16. tedna, so pa nato prešli na prejemanje guselkumaba, jih je do 52. tedna 95,0% doseglo odziv PASI 75, 65,0% pa odziv PASI 90.

Farmakokinetika

Absorpcija

Po enkratni 100 mg subkutani injekciji je guselkumab pri zdravih preiskovancih dosegel povprečno najvišjo serumsko koncentracijo (Cmax) 8,09 μg/ml (s standardno deviacijo ± 3,68 μg/ml) približno 5,5 dni po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost guselkumaba po enkratni 100-miligramski subkutani injekciji je bila pri zdravih preiskovancih ocenjena na približno 49%.

Pri bolnikih s psoriazo s plaki je po subkutanem odmerjanju 100 mg guselkumaba v tednih 0 in 4 in nato vsakih 8 tednov guselkumab dosegel serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja do konca 20. tedna. V dveh študijah faze III pri bolnikih s psoriazo s plaki sta bili povprečni najnižji serumski koncentraciji guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja 1,15 μg/ml s standardno deviacijo ± 0,73 μg/ml oziroma 1,23 μg/ml s standardno deviacijo ± 0,84 μg/ml. Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom je bila farmakokinetika guselkumaba podobna kot pri bolnikih s psoriazo. Tudi pri teh bolnikih je bila po subkutanem odmerjanju 100 mg guselkumaba v tednih 0 in 4 in nato vsakih 8 tednov povprečna najnižja serumska koncentracija guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja približno 1,2 μg/ml. Po subkutanem odmerjanju 100 mg guselkumaba na vsake 4 tedne je bila povprečna najnižja serumska koncentracija guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja približno 3,8 μg/ml.

Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom je bila farmakokinetika guselkumaba približno enaka kot pri tistih s Crohnovo boleznijo. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom je bila po priporočenem intravenskem režimu odmerjanja 200 mg guselkumaba v tednih 0, 4 in 8 povprečna najvišja koncentracija guselkumaba v serumu v 8. tednu 68,27 μg/ml, pri bolnikih s Crohnovo boleznijo pa 70,5 μg/ml.

Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom je bila po priporočenem subkutanem indukcijskem režimu odmerjanja 400 mg guselkumaba v tednih 0, 4 in 8 ocenjena povprečna najvišja koncentracija guselkumaba v serumu v 8. tednu 28,8 μg/ml, pri bolnikih s Crohnovo boleznijo pa 27,7 μg/ml. Po priporočenem indukcijskem režimu odmerjanja je bila celotna sistemska izpostavljenost (AUC) po subkutanem odmerjanju približno enaka kot po intravenskem odmerjanju.

Po subkutanem vzdrževalnem odmerjanju 100 mg guselkumaba vsakih 8 tednov ali 200 mg guselkumaba vsake 4 tedne je bila pri bolnikih z ulceroznim kolitisom povprečna najnižja serumska koncentracija guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja približno 1,4 μg/ml oziroma 10,7 μg/ml.

Po subkutanem vzdrževalnem odmerjanju 100 mg guselkumaba vsakih 8 tednov ali 200 mg guselkumaba vsake 4 tedne je bila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo povprečna najnižja serumska koncentracija guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja približno 1,2 μg/ml oziroma 10,1 μg/ml.

Porazdelitev

Po enkratnem intravenskem odmerku je bil pri zdravih preiskovancih povprečni volumen porazdelitve v terminalni fazi (Vz) v študijah od približno 7 do 10 l.

Biotransformacija

Natančna pot presnove guselkumaba ni bila opisana. Glede na to, da je guselkumab človeško monoklonsko protitelo, je mogoče pričakovati, da se razgradi na manjše peptide in aminokisline preko kataboličnih procesov tako kot endogena protitelesa IgG.

Izločanje

Po enkratnem intravenskem odmerku je pri zdravih preiskovancih povprečni sistemski očistek (CL) v študijah znašal od 0,288 do 0,479 l/dan. Povprečni razpolovni čas (T1/2) guselkumaba v študijah je bil pri zdravih preiskovancih približno 17 dni, pri bolnikih s psoriazo s plaki približno 15 do 18 dni in pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo približno 17 dni.

Rezultati analize populacijske farmakokinetike so pokazali, da sočasna uporaba NSAID, AZA, 6-MP, peroralnih kortikosteroidov in csDMARD, kot je MTX, ne vpliva na očistek guselkumaba.

Linearnost/nelinearnost

Po enkratni subkutani injekciji odmerkov od 10 mg do 300 mg se je pri zdravih preiskovancih in pri bolnikih s psoriazo s plaki sistemska izpostavljenost guselkumabu (Cmax in AUC) povečevala približno sorazmerno z odmerkom. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo so bile po intravenskem odmerjanju koncentracije guselkumaba v serumu približno sorazmerne z odmerkom.

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let z zmerno do hudo psoriazo s plaki, zdravljenih s subkutano injekcijo guselkumaba z uporabo 45 mg/0,45 ml napolnjenega injekcijskega peresnika ali 100 mg napolnjene injekcijske brizge (glejte poglavje 4.2), so bile najnižje serumske koncentracije guselkumaba v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene do konca 20. tedna in so bile znotraj okvira vrednosti pri odraslih.

Pri prediatričnih bolnikih s psoriazo s plaki pri priporočenem režimu odmerjanja v celotnem razponu telesne mase pride do podobne predvidene serumske izpostavljenosti guselkumabu kot pri odraslih.

Starejši

Pri starejših bolnikih niso opravili posebnih študij. Med 1384 bolniki s psoriazo s plaki, ki so bili v kliničnih študijah faze III izpostavljeni guselkumabu in vključeni v analizo populacijske farmakokinetike, je bilo 70 bolnikov starih 65 let ali več, vključno s 4 bolniki, ki so bili stari 75 let ali več. Med 746 bolniki s psoriatičnim artritisom, ki so bili izpostavljeni guselkumabu v kliničnih študijah faze III, je bilo skupno 38 bolnikov starih 65 let ali več, pri tem pa noben od bolnikov ni bil star 75 let ali več. Med 859 bolniki z ulceroznim kolitisom, ki so bili v kliničnih študijah faze II/III izpostavljeni guselkumabu in vključeni v analizo populacijske farmakokinetike, je bilo skupno

52 bolnikov starih 65 let ali več, 9 bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več. Med 1009 bolniki s Crohnovo boleznijo, ki so bili v kliničnih študijah faze III izpostavljeni guselkumabu in vključeni v analizo populacijske farmakokinetike, je bilo skupno 39 bolnikov starih 65 let ali več, 5 bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več.

Rezultati analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s psoriazo s plaki, psoriatičnim artritisom, ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo so pokazali, da pri bolnikih, starih 65 let ali več, ni bilo očitnih sprememb ocene navideznega očistka (CL/F) v primerjavi z bolniki, ki so bili mlajši od 65 let, kar nakazuje, da prilagajanje odmerkov pri starejših bolnikih ni potrebno.

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Za ugotavljanje vpliva okvare jeter ali ledvic na farmakokinetiko guselkumaba, niso opravili posebnih študij. Pričakovati je, da izločanje nespremenjenega guselkumaba, monoklonskega protitelesa IgG, skozi ledvice poteka v majhnem obsegu in je manj pomembno. Podobno tudi okvara jeter predvidoma ne vpliva na izločanje guselkumaba iz telesa, ker se monoklonska protitelesa IgG izločajo predvsem z znotrajceličnim katabolizmom. Po podatkih analize populacijske farmakokinetike očistek kreatinina in jetrna funkcija ne vplivata pomembno na očistek guselkumaba.

Telesna masa

Očistek in volumen porazdelitve guselkumaba se povečujeta z večanjem telesne mase, vendar podatki iz kliničnih študij kažejo, da prilagajanje odmerjanja na telesno maso ni potrebno.

Farmacevtski podatki - Tremfya 100 mg

Seznam pomožnih snovi

histidin

histidinijev klorid monohidrat polisorbat 80 (E433) saharoza

voda za injekcije

Inkompatibilnosti

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Rok uporabnosti

2 leti

Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Vrsta ovojnine in vsebina

1 ml raztopine v napolnjeni stekleni injekcijski brizgi z brombutilnim gumijastim zamaškom, s pritrjeno iglo in ščitnikom igle, ki je vstavljen v avtomatsko varovalo.

Zdravilo Tremfya je na voljo v pakiranjih z eno napolnjeno injekcijsko brizgo ali v skupnih pakiranjih, ki vsebujejo 2 napolnjeni injekcijski brizgi (2 pakiranji po 1 napolnjeno injekcijsko brizgo).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ko vzamete napolnjeno injekcijsko brizgo iz hladilnika, jo pustite v škatli in pred injiciranjem zdravila Tremfya počakajte 30 minut, da zdravilo doseže sobno temperaturo. Napolnjene injekcijske brizge ne smete stresati.

Pred uporabo je priporočljivo, da napolnjeno injekcijsko brizgo vizualno pregledate. Raztopina mora biti bistra, brezbarvna do svetlo rumena in lahko vsebuje nekaj majhnih belih ali prozornih delcev.

Zdravila Tremfya ne smete uporabljati, če je raztopina motna, obarvana ali vsebuje večje delce.

Vsakemu pakiranju so priložena "Navodila za injiciranje" s podrobnim opisom priprave in dajanja zdravila z napolnjeno injekcijsko brizgo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.