Kisunla 350 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Kisunla 350 mg
Donanemab je indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov s klinično diagnozo blagega poslabšanja kognitivne funkcije in blage demence zaradi Alzheimerjeve bolezni (zgodnja simptomatska Alzheimerjeva bolezen), ki so heterozigoti za alel za apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4) ali niso njegovi nosilci in imajo potrjeno amiloidno patologijo (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z diagnostiko in zdravljenjem Alzheimerjeve bolezni (AB) ter ima pravočasen dostop do slikanja z magnetno resonanco (MRI – magnetic resonance imaging). Donanemab je treba dajati pod nadzorom multidisciplinarne ekipe, usposobljene za odkrivanje, spremljanje in obvladovanje z amiloidom povezane slikovne nepravilnosti (ARIA – amyloid-related imaging abnormalities), ter izkušnjami pri odkrivanju in obvladovanju reakcij, povezanih z infuzijo (IRR – infusion related reactions).
Bolnikom, zdravljenim z donanemabom, je treba dati kartico za bolnika in jih seznaniti s tveganji
donanemaba (glejte tudi navodilo za uporabo).
Testiranje ApoE ε4
Genotip ApoE ε4 je treba oceniti z in vitro diagnostičnim (IVD) medicinskim pripomočkom z oznako CE, ki ustreza predvidenemu namenu. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti drugo validirano preiskavo (glejte poglavje 5.1).
Da se pridobijo informacije o tveganju za pojav z amiloidom povezanih slikovnih nepravilnosti je treba testiranje stanja ApoE ε4 opraviti pred uvedbo zdravljenja z donanemabom (glejte poglavji 4.1 in 4.4). Pred testiranjem je treba bolnike ustrezno informirati in od njih pridobiti privolitev v skladu z nacionalnimi ali lokalnimi smernicami, kot je ustrezno.
Odmerjanje
Dokaze o prisotnosti amiloida beta, skladnega z AB, je treba potrditi z validirano preiskavo (npr. pozitronsko emisijsko tomografijo (PET - positron emission tomography), preiskavo cerebrospinalne tekočine (CSF - cerebrospinal fluid) oziroma drugo ustrezno preiskavo).
Donanemab je treba dajati vsake 4 tedne. Priporočeni odmerek donanemaba je 350 mg za prvi odmerek, 700 mg za drugi odmerek in 1050 mg za tretji odmerek, ki jim sledi 1400 mg vsake 4 tedne. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler amiloidni plaki ne izginejo (npr. 6 ali 12 mesecev, glejte poglavje 5.1), kar se potrdi z validirano metodo. Najdaljše trajanje zdravljenja je 18 mesecev, ki se ne sme preseči, tudi če očistek plakov ni potrjen.
Razmerje med tveganji in koristmi zdravljenje je treba pri vsakem bolniku posebej ponovno ocenjevati v rednih presledkih, z upoštevanjem stopnje napredovanja bolezni.
Če bolnikova bolezen napreduje do zmerne AB, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja pred koncem najdaljšega obdobja zdravljenja, ki znaša 18 mesecev.
Izpuščeni odmerek
Ob izpuščeni infuziji je treba dajanje čim prej nadaljevati vsake 4 tedne v enakem odmerku.
Spremljanje, prekinitev odmerjanja in ukinitev zdravljenja v primeru z amiloidom povezanih slikovnih nepravilnosti
Donanemab lahko povzroči z amiloidom povezane slikovne nepravilnosti (ARIA), in sicer z amiloidom povezane slikovne nepravilnosti z edemom (ARIA-E), ki jih je mogoče opaziti na MRI kot možganski edem ali izlive v sulkuse, ter z amiloidom povezane slikovne nepravilnosti z odlaganjem hemosiderina (ARIA-H), ki vključujejo mikrokrvavitev in površinsko siderozo. Poleg ARIA je pri bolnikih, zdravljenih z donanemabom, prišlo do znotrajmožganskih krvavitev s premerom več kot
1 cm.
Pred uvedbo zdravljenja z donanemabom za oceno obstoječih ARIA mora biti na voljo nedavno (opravljeno v zadnjih 6 mesecih) slikanje možganov z MRI. MRI je treba opraviti pred drugim odmerkom (po 1 mesecu), pred tretjim odmerkom (po 2 mesecih), pred četrtim odmerkom (po
3 mesecih) in pred sedmim odmerkom (po 6 mesecih). Dodatni MRI je treba opraviti po enem letu zdravljenja (pred dvanajstim odmerkom) in pri bolnikih z dejavniki tveganja za ARIA, kot so heterozigoti za alel ApoE ε4, in/ali bolnikih s predhodnimi dogodki ARIA v zgodnejši fazi zdravljenja. Če se pri bolniku kadar koli med zdravljenjem pojavijo simptomi, ki kažejo na ARIA, je treba opraviti klinično oceno, vključno z MRI (glejte poglavje 4.4).
Priporočila za prekinitev odmerjanja ali ukinitev zdravljenja pri bolnikih, ki imajo ARIA-E in
ARIA-H, so navedena v preglednici 1.
Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje pri bolnikih z ARIA-E in ARIA-H
| Klinični simptom | Resnosta ARIA-E in ARIA-H na MRI | ||
| blaga | zmerna | huda | |
| Asimptomatsko | razmislek o prekinitvi odmerjanja | prekinitev odmerjanja | ukinitev odmerjanja |
| Simptomatsko | prekinitev odmerjanja | prekinitev odmerjanja | ukinitev odmerjanja |
a Glejte preglednico 2 za razvrstitvena merila radiološke resnosti ARIA na MRI
Ob blagih asimptomatskih ARIA je treba razmisliti o prekinitvi odmerjanja, in sicer na podlagi
radioloških značilnosti ARIA, števila epizod ARIA in kliničnega stanja.
Ob zmernih asimptomatskih ARIA in blagih/zmernih simptomatskih ARIA je treba prekiniti odmerjanje, dokler MRI ne pokaže radiološke odprave (ARIA-E) ali stabilizacije (ARIA-H) in morebitno prisotni simptomi ne minejo. Kontrolni MRI za oceno odprave (ARIA-E) ali stabilizacije (ARIA-H) je treba opraviti v 2 do 4 mesecih po začetni identifikaciji. Nadaljevanje odmerjanja ali trajna ukinitev po odpravi ARIA-E in stabilizaciji ARIA-H naj temelji na klinični presoji, ki vključuje ponovno vrednotenje dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.4). Ob ARIA-E pride v poštev standardno podporno zdravljenje, vključno s kortikosteroidi (glejte poglavje 4.8).
Ob radioloških ali resnih simptomatskih ARIA-E ali ARIA-H je treba zdravljenje z donanemabom
trajno ukiniti.
Donanemab je treba trajno ukiniti tudi po klinično resnih ARIA-E, resnih ARIA-H ali
znotrajmožganski krvavitvi, večji od 1 cm.
Pri razmisleku o nadaljevanju odmerjanja pri bolnikih s ponavljajočimi se ARIA je treba uporabiti klinično presojo. Zdravljenje z donanemabom je treba ukiniti po ponavljajočih se simptomatskih ali radiološko zmernih ali hudih dogodkih ARIA.
Posebne populacije
Okvara ledvic/okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro ledvic ali okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Donanemab za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni pri pediatrični populaciji ni primeren.
Način uporabe
Donanemab je namenjen samo za intravensko uporabo. Ena viala je namenjena samo za enkratno uporabo. Razredčeno raztopino je treba dati v obdobju najmanj 30 minut. Bolnike je treba po infuziji opazovati vsaj 30 minut. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,
-
izhodiščni MRI, ki kaže predhodno znotrajmožgansko krvavitev, več kot štiri mikrokrvavitve, površinsko siderozo ali vazogeni edem (ARIA-E), ali drugi znaki, ki kažejo na cerebralno amiloidno angiopatijo (CAA) (glejte poglavje 4.4),
-
bolniki z motnjami strjevanja krvi, ki niso ustrezno nadzorovane,
-
uvedba zdravljenja pri bolnikih, ki prejemajo stalno antikoagulacijsko zdravljenje (glejte
poglavje 4.4),
-
huda bolezen bele možganovine (glejte poglavje 4.4),
-
bolniki s slabo nadzorovano hipertenzijo,
-
stanja, ki ne dovoljujejo ocene z MRI, vključno s klavstrofobijo ali prisotnostjo kovinskih (feromagnetnih) vsadkov/srčnih spodbujevalnikov.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Program nadzorovanega dostopa
Za spodbujanje varne in učinkovite uporabe donanemaba je treba zdravljenje pri vseh bolnikih uvesti prek centralnega sistema registracij, ki se izvaja v sklopu programa nadzorovanega dostopa.
Izobraževalno gradivo
Predpisovalci morajo biti seznanjeni z izobraževalnim gradivom, pripravljenim za odkrivanje in obvladovanje ARIA, ter se z bolnikom/skrbnikom pogovoriti o koristih in tveganjih zdravljenja z donanemabom. Z bolniki se je treba pogovoriti tudi pomenu MRI slikanj in znakih ali simptomih neželenih učinkov ter o tem, kdaj morajo poiskati zdravniško pomoč. Bolnik bo prejel kartico za bolnika in navodila, naj jo ima stalno pri sebi.
Patologija amiloida beta
Prisotnost patologije amiloida beta je treba pred uvedbo zdravljenja potrditi z ustrezno preiskavo.
Z amiloidom povezane slikovne nepravilnosti (ARIA)
ARIA-H se na splošno pojavi v povezavi s pojavom ARIA-E.
V kliničnih študijah z donanemabom so ARIA opazili zelo pogosto. ARIA se običajno pojavi zgodaj med zdravljenjem in je običajno asimptomatska. Če je prisotna, lahko poročani simptomi, povezani z ARIA vključujejo glavobol, zmedenost, navzeo, bruhanje, nestabilnost, omotico, tremor, motnje vida, motnje govora, poslabšanje kognitivne funkcije, spremenjeno stopnjo zavesti in epileptične napade.
Simptomi, povezani z ARIA, običajno sčasoma minejo (glejte poglavje 4.8). Po prvem dogodku ARIA je stopnja ponovnega pojava ob nadaljevanju zdravljenja z donanemabom zelo pogosta; 24,3 % pri bolnikih z ARIA-E in 35,9 % pri bolnikih z ARIA-H (glejte poglavje 4.8). Zabeleženi so bili resni primeri ARIA; nekateri so bili smrtni (glejte poglavje 4.8). ARIA se lahko odkrije z MRI; ARIA-E na slikah praviloma mine, medtem ko ARIA-H lahko vztraja in se stabilizira.
Večino dogodkov ARIA je bilo prvič opaženo v 24 tednih po uvedbi zdravljenja. Najresnejši dogodki ARIA so se pojavili v 12 tednih po uvedbi zdravljenja. Med obdobjem zdravljenja z donanemabom mora biti omogočen dostop do MRI. Glede na obstoječe dejavnike tveganja tudi pri bolnikih, ki so primerni za zdravljenje z zdravili proti amiloidu, obstaja tveganje za spontan pojav ARIA. ARIA je treba šteti za morebitni vzrok za nevrološke simptome.
Pri odločanju o uvedbi zdravljenja z donanemabom je treba razmisliti o koristi donanemaba pri zdravljenju AB in morebitnem tveganju za resne neželene učinke, povezane z ARIA (glejte poglavje 4.8).
Spremljanje ARIA z MRI
Priporočena je preiskava MRI možganov na začetku in redno spremljanje z MRI (glejte poglavje 4.2).
Obsežnejše klinično spremljanje ARIA je priporočljivo v prvih 24 tednih zdravljenja z donanemabom.
Če se pri bolniku pojavijo simptomi, ki kažejo na ARIA (glejte poglavje 4.8), je treba opraviti klinično vrednotenje, vključno z dodatnim testiranjem z MRI (glejte poglavji 4.2 in 4.4 »Z amiloidom povezane slikovne nepravilnosti (ARIA)«).
Priporočila za prekinitev odmerjanja in ukinitev zdravljenja pri bolnikih z ARIA
Če se pojavijo simptomi ARIA-H, se ti pogosto pojavijo v prisotnosti ARIA-E in jih je treba
obravnavati enako kot ARIA-E.
Priporočila za prekinitev odmerjanja in ukinitev zdravljenja pri bolnikih z ARIA-E in ARIA-H so navedena v preglednici 1 (glejte poglavje 4.2).
Donanemab je treba trajno ukiniti v primeru resne ARIA-E, resne ARIA-H, znotrajmožganske krvavitve, večje od 1 cm, ali ponavljajočih se simptomatskih ali radiološko zmernih ali hudih dogodkih ARIA.
Radiološka resnost
Radiološko resnost ARIA, povezanih z donanemabom, so razvrstili po merilih, prikazanih v
preglednici 2.
Preglednica 2: Merila za razvrstitev ARIA na osnovi MRI
| Vrsta ARIA | Radiološka resnost | ||
| blaga | zmerna | huda | |
| ARIA-E | hiperintenzivnost na sekvenci FLAIR je omejena na sulkus in/ali korteks/subkorteks bele možganovine na enem mestu, velikem < 5 cm | hiperintenzivnost na sekvenci FLAIR največje velikosti od 5 do 10 cm ali več kot eno prizadeto mesto, vsako velikosti < 10 cm | hiperintenzivnost na sekvenci FLAIR velikosti > 10 cm s pridruženim otekanjem girusa in zabrisanim sulkusom, opaženo je lahko eno ali več ločenih/neodvisnih prizadetihmest |
| Mikrokrvavitev ARIA-H | ≤ 4 novi pojavi mikrokrvavitev | 5 – 9 novih pojavov mikrokrvavitev | ≥ 10 novih pojavov mikrokrvavitev |
| Površinska siderozaARIA-H | 1 nov ali povečan fokalni predel površinske sideroze | 2 nova ali povečanafokalna predela površinske sideroze | > 2 nova ali povečana fokalna predela površinske sideroze |
Okrajšave: FLAIR = inverzijska sekvenca z izničenjem signala cerebrospinalne tekočine (fluid-attenuated inversion recovery); ARIA-E = z amiloidom povezane slikovne nepravilnosti – edem/izlivi (amyloid-related imaging abnormalities-oedema/effusions); ARIA-H = z amiloidom povezane slikovne nepravilnosti – krvavitev/odlaganje hemosiderina (amyloid-related imaging abnormalities haemorrhage/hemosiderin deposition)
Status nosilca alela ApoE ε4 in tveganje za ARIA
Pri nosilcih alela ApoE ε4 je pogostnost ARIA-E in ARIA-H, vključno z resnimi in simptomatskimi nepravilnostmi ARIA, večja (pri homozigotih večja kot pri heterozigotih) v primerjavi s tistimi, ki tega alela nimajo. Donanemab ni indiciran pri bolnikih, ki so homozigoti za alel ApoE ε4 (glejte
poglavje 4.3). Pred uvedbo zdravljenja je treba opraviti testiranje statusa nosilca alela ApoE ε4, da se zagotovi informacije o tveganju za pojav ARIA (glejte poglavje 4.2). Pred testiranjem se morajo predpisovalci z bolniki pogovoriti o tveganju za ARIA pri različnih genotipih.
Povečano tveganje za znotrajmožgansko krvavitev
Pri razmisleku o uporabi donanemaba pri bolnikih z dejavniki, ki kažejo na povečano tveganje za znotrajmožgansko krvavitev, je potrebna previdnost.
Pri bolnikih, zdravljenih z donanemabom, je prišlo do znotrajmožganskih krvavitev s premerom več
kot 1 cm, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8).
Sočasno antitrombotično zdravljenje
Izhodiščna uporaba antitrombotičnih zdravil (acetilsalicilne kisline, drugih antitrombotikov ali antikoagulantov) je bila v kliničnih preskušanjih z donanemabom dovoljena.Antitrombotično zdravilo, ki so mu bili bolniki večinoma izpostavljeni, je bila acetilsalicilna kislina.
Pri bolnikih, ki so prejemali donanemab in antitrombotično zdravilo (acetilsalicilna kislina, drugi antitrombotiki ali antikoagulanti), ARIA niso bile pogosteje prisotne. Število dogodkov in omejena izpostavljenost antitrombotičnim zdravilom, ki niso bili acetilsalicilna kislina, omejujeta dokončne zaključke o tveganju za pojav ARIA ali znotrajmožgansko krvavitev pri bolnikih, ki jemljejo antitrombotična zdravila.
Ker so bile pri bolnikih, ki so prejemali donanemab, in bolnikih, ki so med zdravljenjem z donanemabom prejemali antitrombotike, opažene znotrajmožganske krvavitve večje od 1 cm, je pri razmisleku o sočasnem dajanju antitrombotikov ali trombolitikov (npr. tkivni aktivator plazminogena) pri bolnikih, ki se že zdravijo z donanemabom, potrebna dodatna previdnost:
-
Če je treba med zdravljenjem z donanemabom uvesti antikoagulacijsko zdravljenje (na primer zaradi incidenčnih arterijskih tromboz, akutne pljučne embolije ali druge življenjsko ogrožajoče indikacije), je treba zdravljenje z donanemabom začasno prekiniti. Zdravljenje z donanemabom se lahko ponovno uvede, če antikoagulacijsko zdravljenje ni več medicinsko indicirano. Sočasna uporaba acetilsalicilne kisline in drugega antitrombotičnega zdravljenja je dovoljena.
-
Čeprav je bila izpostavljenost trombolitikom v kliničnih preskušanjih omejena, obstaja možno tveganje za hudo znotrajlobanjsko krvavitev, ki je posledica sočasne uporabe trombolitikov. Uporabi trombolitikov se je treba izogibati, razen pri neposredno življenjsko ogrožajočih indikacijah, ki jih ni mogoče drugače obravnavati (npr. pljučna embolija s hemodinamično ogroženostjo), kadar bi koristi lahko odtehtale tveganja. Zdravnik specialist in bolnik morata za vsak primer posebej ponovno pretehtati koristi in tveganja zdravljenja.
ARIA lahko povzročijo fokalne nevrološke deficite, podobne tistim, ki so jih opazili pri ishemični možganski kapi. Zdravniki, ki zdravijo ishemično možgansko kap, morajo pred uvedbo trombolitičnega zdravljenja pri bolniku, ki se zdravi z donanemabom, razmisliti, ali so ti simptomi lahko posledica ARIA. MRI preiskava ali ugotavljanje žilne okluzije, lahko pomagata razlikovati ishemično možgansko kap od ARIA, ter tako omogočita uporabo trombolitikov ali trombektomijo, kadar je to ustrezno.
Zdravljenje z donanemabom se ne sme uvesti pri bolnikih, ki prejemajo stalno antikoagulacijsko
zdravljenje (glejte poglavje 4.3).
Drugi dejavniki tveganja za ARIA in znotrajmožgansko krvavitev
V kliničnih preskušanjih donanemaba varnosti donanemaba niso dokazali pri bolniki z MRI, opravljenim pred zdravljenjem, ki je pokazal ARIA-E, več kot 4 mikrokrvavitve, več kot 1 predel površinske sideroze, hudo bolezen bele možganovine ali znotrajmožgansko krvavitev, večjo od 1 cm (glejte poglavje 4.3).
Večjo pogostnost ARIA so opazili pri bolnikih z možganskimi mikrokrvavitvami in/ali površinsko siderozo pred zdravljenjem. Zdravljenje z donanemabom je kontraindicirano pri bolnikih z izhodiščno površinsko siderozo in bolnikih z > 4 mikrokrvavitvami ob izhodišču (glejte poglavje 4.3).
Prisotnost alela ApoE ε4 je povezana s CAA, kar prinaša povečano tveganje za znotrajmožgansko
krvavitev.
Razmerje med tveganji in koristmi pri posamezniku na podlagi tau patologije
Razmerje med tveganji in koristmi je lahko odvisno od izhodiščne količine proteina tau. Pri bolnikih z majhno do srednjo količino proteina tau so v primerjavi z bolniki z veliko količino opazili številčno višje stopnje učinkovitosti (glejte poglavje 5.1). Klinična učinkovitost pri bolnikih z odsotnim proteinom tau ali zelo majhnimi količinami ni bila dokazana. Rezultate morebitno opravljenega
testiranja tau patologije je treba upoštevati pri obravnavah razmerja med tveganji in koristmi pri
posameznem bolniku. Reakcije, povezane z infuzijo
Ob dajanju donanemaba so pogosto opazili reakcije, povezane z infuzijo (glejte poglavje 4.8). Te reakcije so občasno lahko hude ali smrtno nevarne in/ali vključujejo anafilaksijo ter se navadno pojavijo med infuzijo ali v 30 minutah po infuziji. Znaki in simptomi reakcij, povezanih z infuzijo, lahko vključujejo: eritem, mrzlico, navzeo, bruhanje, znojenje, glavobol, tiščanje v prsnem košu, dispnejo in spremembo krvnega tlaka.
Če se pojavijo resne reakcije, povezane z infuzijo, ali če je klinično indicirano, je treba dajanje donanemaba nemudoma prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Imunogenost
V s placebom nadzorovanih kliničnih študijah so se pri 88,1 % bolnikov, zdravljenih z donanemabom, pojavila protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibody); vsi bolniki z ADA so imeli tudi nevtralizirajoča protitelesa. Vsi bolniki, ki so poročali o reakcijah, povezanih z infuzijo, so imeli ADA. Višji titer ADA je bil povezan s povečano pojavnostjo reakcij, povezanih z infuzijo, oziroma takojšnjih preobčutljivostnih dogodkov.
Bolniki, izključeni iz kliničnih preskušanj (glejte tudi poglavje 5.1)
Pri bolnikih z Downovim sindromom lahko obstaja povezava z višjo stopnjo dogodkov CAA in ARIA. Bolnikov z Downovim sindromom v kliničnih preskušanjih z donanemabom niso preučevali. Varnost in učinkovitost donanemaba pri teh bolnikih nista znani.
Natrij
To zdravilo vsebuje 46 mg natrija na 1400 mg odmerek, kar ustreza 2 % največjega dnevnega vnosa
2 g natrija za odraslo osebo po priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije (SZO).
Če se zdravilo pripravi z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, bo količina natrija, ki ga prispeva razredčilo z natrijevim kloridom, v razponu od 53 mg (za 350 mg odmerek, razredčen na 10 mg/ml) do 956 mg (za 1400 mg odmerek, razredčen na 4 mg/ml), kar ustreza
3 % – 48 % največjega dnevnega vnosa po priporočilih SZO. To ni všteto v količino, ki jo prispeva
zdravilo.
Polisorbat 80
To zdravilo vsebuje 16 mg polisorbata 80 v enem 1400 mg odmerku zdravila, kar je enako približno 0,23 mg/kg. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Študije medsebojnega delovanja niso bile opravljene. Na podlagi lastnosti donanemaba ni pričakovati farmakokinetičnih interakcij z drugimi zdravili.
Pri bolnikih, ki prejemajo donanemab, so opazili ARIA-H in znotrajmožganske krvavitve, večje od
1 cm. Zato je pri odločitvi o sočasnem dajanju antitrombotikov potrebna previdnost, ker se tveganje za znotrajmožganske krvavitve lahko poveča (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi donanemaba pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Pristop, ki temelji na tehtanju vseh dokazov ne kaže neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi donanemaba bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se donanemab izloča v materino mleko. Znano je, da se humani imunoglobulin G (IgG) v prvih dneh po rojstvu izloča v materino mleko, njegove koncentracije pa se nato hitro zmanjšajo, zato tveganja za dojenega otroka v tem kratkem obdobju ni mogoče izključiti. Pozneje je mogoče razmisliti o uporabi donanemaba med dojenjem samo, če je to klinično potrebno.
Plodnost
Podatkov o učinku donanemaba na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih za preskušanje
donanemaba v povezavi z morebitnim škodljivim delovanjem na plodnost niso bile opravljene.
Donanemab ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, če se pojavijo nevrološki deficiti, na primer motnje vida, spremenjena stopnja zavesti in epileptični napadi (poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
V ključni s placebom nadzorovani študiji, ki je vključevala bolnike z blago poslabšano kognitivno funkcijo zaradi Alzheimerjeve bolezni ali blago Alzheimerjevo boleznijo (glejte poglavje 5.1), je skupaj 853 odraslih preiskovancev prejelo vsaj en odmerek donanemaba. Od teh je 710 udeležencev zadevalo populacijo z indikacijo (heterozigoti za alel ApoE ε4 in tisti, ki niso njegovi nosilci).
Na podlagi stanja nosilca alela ApoE ε4 pri bolnikih, zdravljenih z donanemabom, jih 29,9 % (255/853) ni bilo nosilcev, 53,0 % (452/853) je bilo heterozigotov in 16,8 % (143/853) homozigotov. Z izjemo dogodkov ARIA je bil varnostni profil pri različnih genotipih podoben.
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bile ARIA-E (20,6 %), ARIA-H (27,6 %) in glavobol (14,6 %). Najpomembnejši resni neželeni učinki so bili: resne ARIA-E (1,3 %), resne ARIA-H (0,3 %) in resna preobčutljivost, vključno z reakcijami, povezanimi z infuzijo (0,4 %). O anafilaktični reakciji so poročali občasno (0,4 %) (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki iz kliničnih študij z donanemabom (preglednica 3) so navedeni po organskih sistemih po MedDRA. Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. Poleg tega je ustrezna kategorija pogostnosti za posamezen učinek določena po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 3. Neželeni učinki
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Bolezni živčevja | ARIA-Ea,bARIA-Ha,bmikrokrvavitev površinska siderozaglavobol | znotrajlobanjska krvavitevc | |
| Bolezni prebavil | navzeabruhanje | ||
| Poškodbe, zastrupitvein zapleti pri posegih | reakcija, povezana zinfuzijod preobčutljivost | anafilaktična reakcija |
a Po oceni z MRI.
b Simptomi lahko vključujejo glavobol, zmedenost, navzeo, bruhanje, nestabilnost, omotico, tremor, motnje vida, motnje govora, poslabšanje kognitivne funkcije, spremenjeno stopnjo zavesti in epileptične napade.
c Vključuje subduralni hematom, subarahnoidno krvavitev, možgansko krvavitev, hemoragično možgansko kap in cerebrovaskularni insult.
d Znaki in simptomi reakcij, povezanih z infuzijo in preobčutljivost, lahko vključujejo eritem, mrzlico, navzeo, bruhanje, znojenje, glavobol, tiščanje v prsnem košu, dispnejo in spremembe krvnega tlaka.
Opis izbranih neželenih učinkov
Z amiloidom povezane slikovne nepravilnosti v populaciji z indikacijo
V ključni s placebom nadzorovani študiji, v kateri so donanemab dajali z režimom odmerjanja 700 mg vsake 4 tedne prve 3 odmerke in nato 1400 mg vsake 4 tedne, so ARIA (ARIA-E ali ARIA-H) opazili pri 33 % (234/710) bolnikov, ki so heterozigoti za alel ApoE ε4 ali niso njegovi nosilci, zdravljenih z donanemabom, in pri 13,5 % (98/728) bolnikov, ki so heterozigoti za alel ali niso njegovi nosilci, ki so prejemali placebo. O resnih dogodkih ARIA so poročali pri 1,4 % (10/710) bolnikov, zdravljenih z donanemabom. V ključni študiji je občasno prišlo do smrtnih primerov ARIA zaradi donanemaba
(0,4 %, trije bolniki). Klinični simptomi, povezani z ARIA-E, so minili pri približno 80 % bolnikov. Simptomi ARIA-E lahko vključujejo glavobol, zmedenost, navzeo, bruhanje, nestabilnost, omotico, tremor, motnje vida, motnje govora, poslabšanje kognitivne funkcije, spremenjeno stopnjo zavesti in epileptične napade.
ARIA-E so opazili pri 20,6 % (146/710) bolnikov, ki so heterozigoti za ApoE ε4 ali niso njegovi nosilci, zdravljenih z donanemabom, in pri 1,8 % (13/728) bolnikov, ki so prejemali placebo. Največja radiološka resnost ARIA-E je bila blaga pri 6,2 % (44/710) bolnikov, zmerna pri 12,7 % (90/710) bolnikov in huda pri 1,4 % (10/710) bolnikov. O simptomatskih ARIA-E so poročali pri 5,6 % (40/710) bolnikov, zdravljenih z donanemabom v ključni študiji. Mediana časa do odprave ARIA-E je bila približno 8,3 tedna. Med bolniki, zdravljenimi z donanemabom, z epizodami ARIA-E se je pri približno 24,3 % (35/144) pojavilo več epizod ARIA-E.
ARIA-H so opazili pri 27,6 % (196/710) bolnikov, ki so heterozigoti za ApoE ε4 ali niso njegovi
nosilci, zdravljenih z donanemabom, in pri 12,2 % (89/728) bolnikov, ki so prejemali placebo. Največja radiološka resnost ARIA-H je bila blaga pri 14,4 % (102/710) bolnikov, zmerna pri 5,5 % (39/710) bolnikov in huda pri 7,6 % (54/710) bolnikov. O simptomatskih ARIA-H so poročali pri 1,1 % (8/710) bolnikov, zdravljenih z donanemabom, in pri 0,3 % (2/728) bolnikov, ki so prejemali
placebo. Izolirane ARIA-H (tj. ARIA-H pri bolnikih, ki sočasno niso imeli tudi ARIA-E) so opazili pri 12,4 % (88/710) bolnikov, zdravljenih z donanemabom, in pri 11,5 % (84/728) bolnikov, ki so prejemali placebo. Med bolniki, zdravljenimi z donanemabom, z ARIA-H se je pri približno 35,9 % (70/195) udeležencih pojavilo več epizod ARIA-H.
Večina prvih radioloških dogodkov ARIA v s placebom nadzorovanih študijah se je pojavila zgodaj med zdravljenjem (v 24 tednih po uvedbi zdravljenja), čeprav se ARIA lahko pojavijo kadar koli in imajo bolniki lahko več kot eno epizodo.
Ob ARIA-E pride v poštev standardno podporno zdravljenje, vendar učinkovitost zdravljenja ni bila
dokazana.
Znotrajlobanjska krvavitev v populaciji z indikacijo
O znotrajlobanjski krvavitvi so poročali pri 1,4 % (10/710) bolnikov, ki so heterozigoti za ApoE ε4 ali niso njegovi nosilci, po zdravljenju z donanemabom in pri 0,8 % (6/728) bolnikov, ki so prejemali placebo. Med njimi so znotrajmožganske krvavitve, večje od 1 cm, opazili pri 0,4 % (3/710) bolnikov, zdravljenih z donanemabom, in pri 0,3 % (2/728) bolnikov, ki so prejemali placebo. Dodatno so pri udeležencu s površinsko siderozo ob začetku zdravljenja, zdravljenem z donanemabom v ključni študiji, poročali o ARIA-H s smrtnim izidom, s sočasno znotrajmožgansko krvavitvijo.
Status nosilca alela ApoE ε4 in tveganje za ARIA
V ključni študiji je bila celokupna pojavnost ARIA manjša pri bolnikih, ki niso nosilci alela (24,7 % pri donanemabu v primerjavi z 12,0% pri placebu) in pri heterozigotih (37,6 % pri donanemabu v primerjavi s 14,1 % pri placebu) kot pri homozigotih (55,9 % pri donanemabu v primerjavi z 21,9 % pri placebu). Med bolniki, ki so prejemali donanemab, so se ARIA-E pojavile pri 15,7 % bolnikov, ki niso nosilci alela, pri 23,2 % heterozigotov in 41,3 % homozigotov. Simptomatske ARIA-E so se pojavile pri 3,9 % bolnikov, ki niso nosilci alela, pri 6,6 % heterozigotov in 8,4 % homozigotov.
ARIA-H so se pojavile pri 18,8 % bolnikov, ki niso nosilci alela, pri 32,5 % heterozigotov in 50,3 % homozigotov. Simptomatske ARIA-H so se pojavile pri 0,4 % bolnikov, ki niso nosilci alela, pri 1,5 % heterozigotov in 1,4 % homozigotov. Resne ARIA so se pojavile pri 0,8 % bolnikov, ki niso nosilci alela, pri 1,8 % heterozigotov in 2,8 % homozigotov.
Reakcije, povezane z infuzijo, v populaciji z indikacijo
V ključni s placebom nadzorovani študiji so infuzijske reakcije opazili pri 8,3 % bolnikov, zdravljenih z donanemabom, in pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo. O anafilaktični reakciji so poročali občasno (0,4 %). Resne infuzijske reakcije ali preobčutljivost so se pojavile pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z donanemabom, in pri 0,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Vsi bolniki, ki so poročali o reakcijah, povezanih z infuzijo, so imeli ADA. Višji titer ADA je bil povezan s povečano pojavnostjo reakcij, povezanih z infuzijo/takojšnjih preobčutljivostnih dogodkov.
Večina infuzijskih reakcij in preobčutljivostnih reakcij se je pojavila ob prvih 4 odmerkih donanemaba, vendar se lahko pojavijo kadar koli. Vzroki za prekinitev zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z donanemabom, so vključevali IRR (3,5 %), preobčutljivost (0,6 %) in anafilaktično reakcijo (0,4 %), v skupini s placebom pa zaradi teh dogodkov nihče ni prekinil zdravljenja.
Ponovna uvedba zdravila je privedla do nadaljnjih IRR/preobčutljivostnih dogodkov pri približno 46,9 % bolnikov, pri čemer sta bila resnost in vrsta simptomov običajno podobna kot pri prvotnih dogodkih.
Profilaktična zdravila pred naslednjimi infuzijami niso preprečila ponovnega pojava IRR: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Kisunla 350 mg
Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki, zdravila proti demenci oznaka ATC: N06DX05 Mehanizem delovanja
Donanemab je monoklonsko protitelo imunoglobulin gama 1 (IgG1) z visoko afiniteto za spremenjeno obliko amiloida beta, skrajšano na N-terminalnem koncu (N3pE Aβ). N3pE Aβ je v majhni količini prisoten v možganskih amiloidnih plakih, v plazmi in cerebrospinalni tekočini pa ni zaznan.
Donanemab se veže na N3pE Aβ in pripomore k odstranjevanju plakov preko fagocitoze, posredovane z mikroglijo.
Farmakodinamični učinki
Odstotek bolnikov, zdravljenih z donanemabom, ki so dosegli očistek amiloida (tj. manj kot
24,1 centiloida) v študiji TRAILBLAZER-ALZ 2, v populaciji z indikacijo je bil 32,5 % v 24. tednu, 69,5 % v 52. tednu in 80,8 % v 76. tednu
V študiji TRAILBLAZER-ALZ 2 je bila razlika med donanemabom in placebom v spremembi ravni
amiloida od izhodišča do 76. tedna v populaciji z indikacijo statistično pomembna
(– 89,24 centiloida).
V študiji TRAILBLAZER-ALZ 6 so v 24. tednu opazili podobno zmanjšanje amiloidnih plakov pri režimu odmerjanja 350/700/1050 mg, ki mu sledi 1400 mg vsake 4 tedne, in pri režimu odmerjanja 700 mg prve tri infuzije in nato 1400 mg vsake 4 tedne, ki so ga preučevali v ključni študiji.
Izpostavljenost donanemabu se je s povečevanjem titra ADA zmanjševala. Zmanjšanje količine amiloida beta je bilo ugotovljeno ne glede na titer ADA. Povezave med prisotnostjo ADA in izidi po lestvicah iADRS in CDR-SB niso opazili (glejte tudi poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Klinična učinkovitost in varnost
Študija III. faze TRAILBLAZER-ALZ 2
Varnost in učinkovitost donanemab so ocenili v študiji III. faze (TRAILBLAZER-ALZ 2). Študija je bila dvojno slepa, s placebom nadzorovana, z vzporednima skupinama pri bolnikih, starih od 60 do 85 let, z zgodnjo simptomatsko AB (blago poslabšanje kognitivne funkcije (MCI – mild cognitive impairment) zaradi AB ali blaga Alzheimerjeva demenca, ocena po lestvici MMSE od vključno 20 do vključno 28) in dokazi patologije amiloida beta, potrjene s slikanjem amiloida s PET. Udeleženci so imeli tudi dokaze patološkega odlaganja proteina tau na slikanju s PET z uporabo flortaucipira.
V tej študiji je bilo 1736 bolnikov randomiziranih v razmerju 1 : 1 na prejemanje 700 mg donanemaba vsake 4 tedne prve 3 odmerke, nato pa 1400 mg vsake 4 tedne z intravensko infuzijo (N = 860) ali placebo (N = 876), kar je skupaj trajalo 72 tednov. Randomiziranih je bilo 1447 (83,4 %) bolnikov iz populacije z indikacijo. Odmerjanje se je nadaljevalo do konca študije ali do izginotja amiloidnega plaka, kar je bilo opredeljeno kot raven plaka manj kot 25 centiloidov pri dveh zaporednih slikanjih amiloida s PET ali raven plaka manj kot 11 centiloidov pri enem slikanju s PET. Poleg tega je bila ob pojavu ARIA med zdravljenjem dovoljena prekinitev odmerjanja. Če so bolniki ob vključitvi v študijo že prejemali simptomatsko zdravljenje (zaviralci acetilholinesteraze (AChEI) in/ali zaviralec
N-metil-D-aspartata, memantin), so s tem zdravljenjem lahko nadaljevali. Simptomatska zdravljenja so po presoji zdravnika med študijo lahko dodajali ali spreminjali. Iz študije so bili izključeni bolniki z obstoječimi ARIA-E, več kot 4 mikrokrvavitvami, več kot 1 predelom površinske sideridoze,
kakršno koli znotrajmožgansko krvavitvijo velikosti > 1 cm ali hudo boleznijo bele možganovine.
Ob izhodišču je bila povprečna (SD) starost 73 (6,2) let, z razponom od 59 do 86 let, s povprečno (SD) izhodiščno telesno maso 71,7 kg (15,7), s postopnimi in napredujočimi spremembami spominske
funkcije v trajanju vsaj 6 mesecev ter s povprečno (SD) oceno po kratkem preizkusu spoznavnih sposobnosti (MMSE – mini–mental state examination) 22,29 (3,88). Ob izhodišču jih je 59,4 % imelo oceno po MMSE < 24. 57,4 % je bilo žensk, 91,5 % belcev, 5,7 % hispanskega ali latinskoameriškega izvora, 6,0 % Azijcev in 2,3 % temnopoltih. Od skupnega števila randomiziranih bolnikov jih 29 % ni imelo alela ApoE ε4, 54 % je bilo heterozigotov in 17 % je bilo homozogitov. 55,6 % bolnikov je prejemalo AChEI, 20,3 % pa memantin. Skupno je 61,0 % bolnikov prejemalo ali AChEI ali memantin. Povprečna (SD) raven amiloida v centiloidih ob izhodišču je bila 102,5 (34,5). 68,2 % bolnikov je bilo v kategoriji z majhno do srednjo količino beljakovine tau, 31,8 % pa v kategoriji z veliko količino. Zdravljenje v študiji je prekinilo 24,7 % bolnikov. Med njimi je bilo 29,3 % bolnikov v skupini z donanemabom in 20,1 % v skupini s placebom.
Na podlagi slikanja beljakovine tau s PET s flortaucipirjem ob presejanju sta bili določeni dve populaciji za primarno analizo: 1) populacija z majhno do srednjo količino beljakovine tau in 2) celokupna populacija (populacija z majhno do srednjo količino beljakovine tau in populacija z veliko količino beljakovine tau).
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba kognitivne funkcije in funkcioniranja, opredeljena s spremembo ocene po združeni ocenjevalni lestvici Alzheimerjeve bolezni (iADRS – integrated Alzheimer’s disease rating sScale) po 76 tednih v primerjavi z izhodiščem. Lestvica iADRS je združena ocena kognitivne funkcije in vsakodnevnega funkcioniranja, ki jo sestavljajo postavke na podlestvici za oceno kognitivnih sposobnosti bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo (ADAS-Cog13: razpon ocen 0–85) in na lestvici kooperativne študije Alzheimerjeve bolezni – ključne vsakodnevne aktivnosti (ADCS-iADL: razpon ocen 0–59), s katerimi se merijo ključna področja na kliničnem spektru AB. Skupna ocena je v razponu od 0 do 144, pri čemer nižje ocene pomenijo slabše kognitivno in funkcionalno sposobnost. Drugi opazovani dogodki učinkovitosti vključujejo lestvico za oceno klinične demence – vsota postavk (CDR-SB), ADAS-Cog13, ADCS-iADL.
Pomembni izsledki iz študije v zvezi s populacijo z indikacijo iz naknadne analize z uporabo konservativne metode za obravnavo manjkajočih podatkov so predstavljeni v spodnji preglednici 4.
V celotni populaciji je bila z uporabo enake konservativne metode razlika med donanemabom in
placebom od izhodišča v lestvici iADRS 2,38 (95 % IZ:0,985; 3,782), v lestvici CDR-SB pa –
0,61 (95 % IZ: –0,850; –0,366). Učinek je bil podoben v celokupni populaciji in v omejeni populaciji
z indikacijo.
Preglednica 4: Rezultati analize učinkovitosti v študiji z donanemabom TRAILBLAZER-ALZ 2 v 76. tednu pri populaciji z indikacijo (heterozigoti za alel ApoE ε4 in tisti, ki niso njegovi nosilci) z uporabo konservativne metode za obravnavo manjkajočih podatkova
| Klinični opazovani dogodek | Heterozigoti za alel ApoE ε4 in tisti, ki niso njegovi nosilci | |
| Dona N = 717 | Placebo N = 730 | |
| iADRS (MMRM) | ||
| Povprečna izhodiščna vrednost (SD) | 104,35 (14,23) | 103,48 (14,23) |
| Povprečna sprememba LS odizhodišča | –10,82 | –13,47 |
| Razlika v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 2,65 (1,04; 4,26) | |
| CDR-SB (MMRM) | ||
| Povprečna izhodiščna vrednost (SD) | 3,97 (2,10) | 3,98 (2,08) |
| Povprečna sprememba LS odizhodišča | 1,73 | 2,42 |
| Razlika v primerjavi s placebom (95-% IZ) | –0,69 (–0,95; –0,43) | |
| ADAS-Cog13 (MMRM) | ||
| Povprečna izhodiščna vrednost (SD) | 28,53 (8,88) | 29,14 (8,98) |
| Povprečna sprememba LS odizhodišča | 5,67 | 7,03 |
| Razlika v primerjavi s placebom (95-% IZ) | –1,35 (–2,19; –0,51) | |
| ADCS-iADL (MMRM) | ||
| Povprečna izhodiščna vrednost (SD) | 47,84 (7,90) | 47,65 (7,97) |
| Povprečna sprememba LS odizhodišča | –4,91 | –6,37 |
| Razlika v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 1,46 (0,50; 2,42) |
Okrajšave: ApoE ε4 = alel podtipa 4 gena, ki kodira apolipoprotein razreda E; CDR-SB = lestvica za oceno klinične demence – vsota podpostavk (clinical dementia rating scale – sum of boxes); IZ = interval zaupanja; dona = donanemab; iADRS = združena lestvica za ocenjevanje Alzheimerjeve bolezni (integrated Alzheimer’s disease rating scale); LS = sredina po metodi najmanjših kvadratov (least-square); MMRM = mešani model za ponovljene meritve (mixed model for repeated measures); N = število udeležencev; SD = standardni odklon (standard deviation)
a Analize so bile opravljene v populaciji ITT (populacija z namenom zdravljenja), ki je vključevala vse randomizirane udeležence; naknadne analize občutljivosti z uporabo konservativne metode za obravnavo manjkajočih podatkov (večkratna imputacija s preskokom na referenčno vrednost in kopiranjem referenčnih prirastkov).
Populacija z majhno do srednjo količino proteina tau
V populaciji z majhno do srednjo količino proteina tau (588 bolnikov je prejemalo donanemab in
594 bolnikov placebo) je bila z uporabo konservativne metode za obravnavo manjkajočih podatkov v
76. tednu povprečna razlika LS med donanemabom in placebom 3,15 (32,2 %) (95 % IZ: 1,738;
4,557) po lestvici iADRS in –0,61 (32,0 %) (95 % IZ: –0,891; –0,330) po lestvici CDR-SB.
Populacija z veliko količino proteina tau
V naknadni analizi v populaciji z veliko količino proteina tau (271 bolnikov je prejemalo donanemab in 281 bolnikov placebo) je bila z uporabo konservativne metode za obravnavo manjkajočih podatkov v 76. tednu povprečna razlika LS med donanemabom in placebom 0,41 (2,1 %) (95 % IZ: –2,518; 3,338) po lestvici iADRS in –0,54 (16,0 %) (95 % IZ: –1,014; 0,066) po lestvici CDR-SB.
Študija III. faze TRAILBLAZER-ALZ 6
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji III.b faze (TRAILBLAZERALZ 6) pri odraslih z zgodnjo simptomatsko AB (MCI zaradi AB ali blaga demenca zaradi AB, ocena po MMSE od 20 do vključno 28) in dokazano prisotnostjo patologije amiloidov beta, potrjene s slikanjem amiloida s PET, so ovrednotili režim odmerjanja donanemaba 350/700/1050 mg, ki mu je sledil 1400 mg vsake 4 tedne.
843 bolnikov je bilo randomiziranih v razmerju 1 : 1 : 1 : 1 na štiri režime odmerjanja donanemaba v skupnem trajanju 72 tednov, in sicer na 700 mg za prve tri infuzije in nato 1400 mg vsake 4 tedne
(n = 207) ali na enega od drugih treh režimov odmerjanja (vključno z režimom odmerjanja 350/700/1050 mg, ki mu sledi 1400 mg vsake 4 tedne; n = 212), pri čemer je bila skupna količina danega zdravila pri vseh režimih enaka.
Primarni opazovani dogodek študije je bil delež udeležencev s kakršnim koli pojavom ARIA-E do
24. tedna. Rezultati so pokazali, da se je ARIA-E do 24. tedna pojavila pri 14 % bolnikov, ki so prejeli odmerek 350/700/1050 mg in nato 1400 mg vsake 4 tedne, ter pri 24 % tistih, ki so prejeli odmerek 700/700/700 mg in nato 1400 mg vsake 4 tedne, kar pomeni za 41 % manjše relativno tveganje. Pri vseh režimih odmerjanja so po 24 tednih opazili podobna zmanjšanja amiloidnega plaka.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z donanemabom za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Donanemab je namenjen samo za intravensko dajanje. Porazdelitev
Po intravenskem odmerjanju se donanemab odstrani po dvofaznem modelu. Centralni volumen porazdelitve je 3,36 l, z 18,7 % spremenljivostjo med posamezniki. Periferni volumen porazdelitve je 4,83 l, s 93,9 % spremenljivostjo med posamezniki. V klinični farmakološki študiji je razmerje med koncentracijo v likvorju in serumu znašalo približno 0,2 %.
Biotransformacija
Donanemab je monoklonsko protitelo, zato je pričakovati, da se bo razgradilo v manjše peptide in aminokisline prek katabolnih poti na enak način kot endogeni IgG, zato ni presnovnega zaviranja ali indukcije encimskih poti. Ni pričakovati, da bi se donanemab presnavljal z družinami encimov citokroma P450, ki presnavljajo zdravila ter so odgovorni za presnovo in izločanje majhnih molekul, zato nastanek aktivnih presnovkov ni pričakovan.
Izločanje
Razpolovni čas donanemaba je približno 12,1 dneva. Očistek donanemaba je bil 0,0255 l/h (24,9 % spremenljivost med posamezniki).
Linearnost/nelinearnost
Donanemab je v razponu odmerkov od 350 mg do 1400 mg izkazal povečanje izpostavljenosti v serumu, sorazmerno z odmerkom, in časovno linearnost.
Drugi intrinzični dejavniki
Starost (54 – 88 let), spol (55,0 % žensk) in rasa (89,9 % belcev, 6,3 % Azijcev, 2,9 % temnopoltih in 0,3 % ameriških staroselcev ali drugih) na podlagi populacijske farmakokinetične analize niso vplivali na farmakokinetiko donanemaba. Telesna masa (razpon od 39 do 157 kg, povprečje 74 kg) sicer ugotovljeno vpliva na očistek in volumen porazdelitve, vendar nastale spremembe ne kažejo na potrebo po prilagajanju odmerka.
Imunogenost
Očistek donanemaba se je povečeval linearno z logaritmom (titra ADA). To povečanje očistka glede na titer je pripeljalo do 17 % zmanjšanja AUCτ,ss in 31 % povečanja koncentracije zdravila pred naslednjim odmerkom (Ctrough,ss) (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Čeprav se je izpostavljenost donanemabu z naraščajočim titrom ADA zmanjševala, pojav ADA ni bil povezan z izgubo klinične učinkovitosti donanemaba.
Okvara ledvic in jeter
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize okvara ledvic in jeter ni vplivala na
farmakokinetiko donanemaba. Pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter prilagajanje odmerka ni potrebno.
Povezava med farmakokinetiko/farmakodinamiko
Z analizami odziva na izpostavljenost na podlagi modela so dokazali, da je zdravljenje z
donanemabom povezano z zmanjšanjem kliničnega upadanja merjenega z lestvicama iADRS in
CDR-SB. Opažena je bila tudi povezava med zmanjšanjem količine plaka amiloida beta v primerjavi z izhodiščem in kliničnim upadom na lestvicah iADRS in CDR-SB.
Poleg tega je bila na podlagi modela dokazana povezava med zdravljenjem z donanemabom in pojavom ARIA-E ter identificirani dejavniki tveganja, kot so genotip ApoE ε4, število izhodiščnih mikrokrvavitev in prisotnost površinske sideroze ob izhodišču.
V obdobju po prekinitvi zdravljenja so se vrednosti amiloida na PET začele povečevati, z mediano stopnje 2,80 centiloida/leto.
Pri enkratnih odmerkih od 350 do 2800 mg (približno dvakratnik odmerka 1400 mg za 70 kg telesne mase, ki so ga preučevali v ključni študiji) in večkratnih odmerkih od 350 do 1400 mg so se izpostavljenosti (Cmax in AUC) sorazmerno povečevale. Pri režimu odmerjanja donanemaba 350/700/1050 mg in nato 1400 mg vsake 4 tedne so opazili podobno izpostavljenost kot pri režimu odmerjanja 700 mg za prve tri infuzije in nato 1400 mg vsake 4 tedne, na podlagi katerega so dokazali klinično učinkovitost v ključni študiji.
Farmacevtski podatki - Kisunla 350 mg
citronska kislina (E 330) polisorbat 80 (E 433) natrijev citrat (E 331) saharoza
voda za injekcije
Zdravilo Kisunla vsebuje polisorbat 80. Polisorbati znano povečajo stopnjo izločanja di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil klorida (PVC). Materiali, ki se uporabljajo za pripravo in dajanje raztopine donanemaba za odmerjanje, ne smejo vsebovati DEHP.
Neodprta viala
Do uporabe shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C).
Zdravilo lahko shranjujete zunaj hladilnika največ 3 dni pri sobni temperaturi (do 25 °C).
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Ne zamrzujte in ne stresajte.
Razredčena raztopina za infundiranje
Pripravljeno raztopino za odmerjanje uporabite takoj.
Če je ne uporabite takoj, raztopino donanemaba za odmerjanje shranite v hladilniku (od 2 °C do 8 °C) največ 72 ur ali največ 12 ur pri sobni temperaturi (do 25 °C), s predpostavko, da je bilo redčenje opravljeno z aseptičnimi tehnikami.
Časi shranjevanja vključujejo tudi trajanje infuzije. Raztopine donanemaba za odmerjanje ne zamrzujte.
Zdravilo Kisunla je na voljo v 20 ml enoodmerni viali iz prozornega stekla tipa I, z zamaškom iz klorobutilnega elastomera in aluminijastim tesnilom s polipropilensko zaporko. Viala je posamično pakirana v škatli.
Velikosti pakiranj je 1 viala in večja pakiranja, ki vsebujejo 2 viali (2 pakiranji po 1 vialo). Na trgu
morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo Kisunla vsebuje polisorbat 80, zato je treba uporabiti ustrezne materiale za pripravo in dajanje (glejte poglavje 6.2). Raztopino donanemaba za infundiranje mora pripraviti in dati usposobljeni zdravstveni delavec z uporabo aseptične tehnike.
Donanemab je treba približno 30 minut pred pripravo pustiti na sobni temperaturi, da se uravna njegova temperatura.
Parenteralna zdravila je treba pred dajanjem vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in spremembe barve, kadar raztopina in vsebnik to omogočata. Donanemaba ne uporabite, če je moten ali vsebuje vidne delce.
Po redčenju in pripravi v raztopini natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje (glejte preglednico 5) se donanemab daje v obliki intravenske infuzije.
Preglednica 5: Priprava donanemaba
| Odmerek zdravila Kisunla (mg) | Volumen zdravila Kisunla (ml) | Volumen raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml(0,9 %) zainjiciranje | Končni volumen razredčene raztopine za infundiranje (ml) | Končna koncentracija razredčene raztopine (mg/ml)a |
| 350 mg | 20 ml | od 15 ml do67,5 ml | od 35 ml do 87,5 ml | od 350 mg/87,5 ml (4 mg/ml)do 350 mg/35 ml (10 mg/ml) |
| 700 mg | 40 mlb | od 30 ml do135 ml | od 70 ml do 175 ml | od 700 mg/175 ml (4 mg/ml)do 700 mg/70 ml (10 mg/ml) |
| 1050 mg | 60 mlc | od 45 ml do202,5 ml | od 105 ml do262,5 ml | od 1050 mg/262,5 ml(4 mg/ml) do 1050 mg/105 ml(10 mg/ml) |
| 1400 mg | 80 mld | od 60 ml do270 ml | od 140 ml do350 ml | od 1400 mg/350 ml (4 mg/ml)do 1400 mg/140 ml (10 mg/ml) |
a končna koncentracija od 4 mg/ml do 10 mg/ml
b 2 viali zdravila Kisunla
c 3 viale zdravila Kisunla
d 4 viale zdravila Kisunla
Vsebino premešajte z nežnim obračanjem infuzijske vrečke.
Infundiranje razredčene raztopine naj traja vsaj 30 minut. Aplicirajte celotno raztopino za infundiranje. Linijo na koncu infundiranja izperite z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje.
Bolnika po infuziji opazujte vsaj 30 minut.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.