Rybrevant 350 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Rybrevant 350 mg
Zdravilo Rybrevant je indicirano:
-
v kombinaciji z lazertinibom za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC - non small cell lung cancer) z mutacijami gena receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21,
-
v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC z mutacijami gena EGFR z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21 po neuspešnem predhodnem zdravljenju, ki vključuje EGFR zaviralec tirozin kinaze (TKI),
-
v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC z aktivirajočimi mutacijami gena EGFR z insercijo v eksonu 20,
-
kot samostojno zdravilo za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC z aktivirajočimi mutacijami gena EGFR z insercijo v eksonu 20 po neuspešnem zdravljenju s kemoterapijo na osnovi platine.
Zdravljenje z zdravilom Rybrevant mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.
Zdravilo Rybrevant mora dajati zdravstveni delavec, ki ima na voljo ustrezno medicinsko opremo za obvladovanje infuzijskih reakcij (IRR - infusion-related reactions), če se pojavijo.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rybrevant je treba z validirano testno metodo ugotoviti status mutacije gena EGFR v vzorcih tumorskega tkiva ali plazme. Če v vzorcu plazme ni bila odkrita nobena mutacija, je treba tumorsko tkivo testirati, če je na voljo dovolj velik in kakovosten vzorec, zaradi možnosti lažno negativnih rezultatov s plazemskim testom. Testiranje je mogoče opraviti kadar koli od postavitve diagnoze do začetka zdravljenja. Ko je status mutacije gena EGFR potrjen, testiranja ni treba več ponavljati (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Za zmanjšanje tveganja za infuzijske reakcije z zdravilom Rybrevant je treba uporabiti premedikacijo (glejte spodaj „Prilagajanje odmerka“ in „Priporočena sočasna zdravila“).
Vsake 3 tedne
Priporočeni odmerki zdravila Rybrevant kadar se uporablja v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom so navedeni v Preglednici 1 (glejte spodaj “Hitrosti infundiranja” in Preglednico 5).
Preglednica 1: Priporočeni odmerki zdravila Rybrevant pri odmerjanju vsake 3 tedne
| Telesna masabolnika ob izhodiščua | Odmerekzdravila Rybrevant | Shema | Število vial |
| manj kot 80 kg | 1400 mg | enkrat na teden od 1. do 4. tedna (skupno 4 odmerki) | 4 |
| 1750 mg | vsake 3 tedne od 7. tedna naprej | 5 | |
| 80 kg ali več | 1750 mg | enkrat na teden od 1. do 4. tedna (skupno 4 odmerki) | 5 |
| 2100 mg | vsake 3 tedne od 7. tedna naprej | 6 |
-
1. teden – infuzija v dveh deljenih odmerkih na 1. in 2. dan
-
od 2. do 4. tedna – infuzija na 1. dan
-
1. teden – infuzija v dveh deljenih odmerkih na 1. in 2. dan
-
od 2. do 4. tedna – infuzija na 1. dan
a Pri naknadnih spremembah telesne mase prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pri uporabi v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom je treba zdravilo Rybrevant infundirati po infuziji karboplatina in pemetrekseda v naslednjem vrstnem redu: pemetreksed, karboplatin in nato zdravilo Rybrevant. Za odmerjanje karboplatina in pemetrekseda glejte poglavje 5.1 in navodila za predpisovanje proizvajalca teh zdravil.
Vsaka 2 tedna
Priporočeni odmerki zdravila Rybrevant v monoterapiji ali v kombinaciji z lazertinibom so navedeni v Preglednici 2 (glejte spodaj “Hitrosti infundiranja” in Preglednico 6).
Preglednica 2: Priporočeni odmerki zdravila Rybrevant pri odmerjanju vsaka 2 tedna
| Telesna masa bolnika ob izhodiščua | Odmerek zdravila Rybrevant | Shema | Število vial zdravilaRybrevant 350 mg/7 ml |
| manj kot 80 kg | 1050 mg | enkrat na teden od 1. do 4. tedna (skupno 4 odmerki) | 3 |
| vsaka 2 tedna od 5. tedna naprej | |||
| 80 kg ali več | 1400 mg | enkrat na teden od 1. do 4. tedna (skupno 4 odmerki) | 4 |
| vsaka 2 tedna od 5. tedna naprej |
-
1. teden – infuzija v dveh deljenih odmerkih na 1. in 2. dan
-
od 2. do 4. tedna – infuzija na 1. dan
-
1. teden – infuzija v dveh deljenih odmerkih na 1. in 2. dan
-
od 2. do 4. tedna – infuzija na 1. dan
a Pri naknadnih spremembah telesne mase prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pri odmerjanju v kombinaciji z lazertinibom je priporočljivo dati zdravilo Rybrevant kadar koli po odmerjanju lazertiniba, kadar ju bolnik prejema na isti dan. Za informacije o priporočenem odmerjanju lazertiniba glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila za lazertinib.
Trajanje zdravljenja
Priporočljivo je, da se bolniki zdravijo z zdravilom Rybrevant do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik ne prejme načrtovanega odmerka, ga mora prejeti čim prej in ustrezno prilagoditi shemo odmerjanja ter ohraniti interval zdravljenja.
Prilagajanje odmerka
Odmerjanje je treba prekiniti v primeru neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje, dokler se neželeni učinek ne ublaži do ≤ 1. stopnje ali izhodiščnega stanja. Če prekinitev traja 7 dni ali manj, ponovno uvedite trenutni odmerek. Če je prekinitev daljša od 7 dni, je priporočljiva ponovna uvedba z zmanjšanim odmerkom, kot je prikazano v Preglednici 3. Glejte tudi specifično prilagajanje odmerkov v primeru posameznih neželenih učinkov pod Preglednico 3.
Pri odmerjanju v kombinaciji z lazertinibom za informacije o prilagajanju odmerka glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila za lazertinib.
Preglednica 3: Priporočene spremembe odmerka v primeru neželenih učinkov
| Odmerek, pri katerem se jeneželeni učinek pojavil | Odmerek po 1. prekinitvi v primeru neželenih učinkov | Odmerek po 2. prekinitvi v primeru neželenih učinkov | Odmerek po 3. prekinitvi v primeru neželenih učinkov |
| 1050 mg | 700 mg | 350 mg | Ukinite zdravilo Rybrevant |
| 1400 mg | 1050 mg | 700 mg | |
| 1750 mg | 1400 mg | 1050 mg | |
| 2100 mg | 1750 mg | 1400 mg |
Infuzijske reakcije
Ob prvih znakih infuzijske reakcije je treba prekiniti infundiranje. Dodatna podporna zdravila (npr. dodatne glukokortikoide, antihistaminike, antipiretike in antiemetike) je treba dajati v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.4).
-
1.-3. stopnja (blaga–huda): Ko simptomi izzvenijo, lahko ponovno začnete infundiranje s 50% prejšnje hitrosti. Če ni več nobenih novih simptomov, se lahko hitrost poveča glede na priporočeno hitrost infundiranja (glejte Preglednici 5 in 6). Sočasna zdravila, vključno z deksametazonom (20 mg) ali enakovrednim zdravilom, je treba uporabiti pri naslednjem odmerku (glejte Preglednico 4).
-
Ponovitev 3. ali 4. stopnje (življenje ogrožajoča): Dokončno ukinite zdravilo Rybrevant.
Venski trombembolični dogodki (VTE) pri sočasni uporabi z lazertinibom
Ob uvedbi zdravljenja je treba pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, uporabiti profilaktične antikoagulante za preprečevanje VTE dogodkov. Bolniki naj skladno s kliničnimi smernicami prejemajo profilaktične odmerke neposredno delujočega peroralnega antikoagulanta (DOAC - direct acting oral anticoagulant) ali nizkomolekularnega heparina
(LMWH - low-molecular weight heparin). Uporaba antagonistov vitamina K ni priporočljiva.
Pri VTE dogodkih, ki so povezani s klinično nestabilnostjo (npr. odpoved dihanja ali disfunkcija srca), je treba uporabo obeh zdravil prekiniti, dokler bolnik ni klinično stabilen. Po stabilizaciji je ponovno mogoče uvesti obe zdravili z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo. Če pride do ponovitve kljub ustreznim odmerkom antikoagulantov, je treba zdravilo Rybrevant ukiniti. Zdravljenje z lazertinibom je mogoče nadaljevati z enakim odmerkom.
Kožne in nohtne reakcije
Za zmanjševanje tveganja za razvoj in izraženosti kožnih in nohtnih reakcij je pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Rybrevant, priporočeno profilaktično zdravljenje s peroralnimi in lokalnimi antibiotiki. Za kožo obraza in celega telesa (razen lasišča) se priporoča tudi uporaba nekomedogene vlažilne kreme (najbolje na osnovi ceramidov ali drugih sestavin, ki zagotavljajo dolgotrajno vlaženje kože in ne vsebujejo sestavin, ki sušijo kožo), za umivanje rok in stopal pa je priporočena tudi uporaba raztopine klorheksidina. Bolnikom je treba naročiti, naj omejijo izpostavljanje soncu med zdravljenjem in 2 meseca po zaključku zdravljenju z zdravilom Rybrevant. Za več informacij o profilaksi kožnih ali nohtnih reakcij glejte poglavje 4.4.
Če se pri bolniku pojavi kožna ali nohtna reakcija 1.-2. stopnje, je treba uvesti podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano; če po 2 tednih ni izboljšanja, je treba v primeru vztrajnega izpuščaja
2. stopnje razmisliti o zmanjšanju odmerka (glejte Preglednico 3). Če se pri bolniku pojavi kožna ali nohtna reakcija 3. stopnje, je treba uvesti podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano, hkrati pa je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Rybrevant, dokler se neželeni učinek ne izboljša. Po izboljšanju kožne ali nohtne reakcije na ≤ 2. stopnjo je treba zdravljenje z zdravilom Rybrevant nadaljevati z zmanjšanim odmerkom. Če se pri bolniku pojavi kožna reakcija 4. stopnje, trajno ukinite zdravilo Rybrevant (glejte poglavje 4.4).
Intersticijska bolezen pljuč
Zdravljenje z zdravilom Rybrevant je treba odložiti, če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč (ILD - interstitial lung disease) ali neželene učinke, podobne ILD (npr. pnevmonitis). Če se pri bolniku potrdi ILD ali neželeni učinki, podobni ILD (kot je pnevmonitis), trajno ukinite zdravilo Rybrevant (glejte poglavje 4.4).
Priporočena sočasna zdravila
Dva dneva pred prvo infuzijo:
Dva zaporedna dneva pred prvo infuzijo zdravila Rybrevant morajo bolniki dvakrat na dan prejeti 8 mg deksametazona peroralno.
Dan infuzije
Na dan prve infuzije (1. teden, 1. dan) morajo bolniki eno uro pred infuzijo, poleg intravenskega deksametazona, prejeti še 8 mg deksametazona peroralno za dodatno zmanjšanje tveganja infuzijskih reakcij.
Pred infundiranjem (1. teden, 1. in 2. dan) je treba za zmanjšanje tveganja infuzijskih reakcij dajati antihistaminike, antipiretike in glukokortikoide (glejte Preglednico 4). Pri naslednjih odmerkih je treba
dajati antihistaminike in antipiretike. Po daljši prekinitvi odmerjanja je treba ponovno uvesti tudi glukokortikoide. Antiemetike je treba uporabiti po potrebi.
Preglednica 4: Shema odmerjanja premedikacije
Premedikacija Odmerek Pot uporabe zdravila Priporočeni odmerni interval pred dajanjemzdravila Rybrevant antihistaminik* difenhidramin (25 do 50 mg) ali enakovredno intravensko 15 do 30 minut peroralno 30 do 60 minut antipiretik* paracetamol/acetaminofen (650 do 1000 mg) intravensko 15 do 30 minut peroralno 30 do 60 minut glukokortikoid‡ deksametazon (8 mg) peroralno 60 minut glukokortikoid‡ deksametazon (20 mg) ali enakovredno intravensko 60 do 120 minut glukokortikoid+ deksametazon (10 mg) ali enakovredno intravensko 45 do 60 minut * Potreben pri vseh odmerkih.
‡ Potreben pri začetnem odmerku (1. teden, 1. dan) ali pri naslednjem odmerku, če pride do infuzijske reakcije.
+ Potreben pri drugem odmerku (1. teden, 2. dan); neobvezen pri nadaljnjih odmerkih.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Amivantamab ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč.
Starejši
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.8, poglavje 5.1 in poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Formalne študije amivantamaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso bile izvedene. Populacijske farmakokinetične analize (PK) kažejo, da odmerka ni treba prilagajati pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost, saj amivantamaba pri tej populaciji bolnikov niso preučili (glejte poglavje 5.2). Če se zdravljenje začne, je treba bolnike spremljati glede neželenih učinkov in odmerek prilagoditi v skladu z zgornjimi priporočili.
Okvara jeter
Formalne študije amivantamaba pri bolnikih z okvaro jeter niso bile izvedene. Populacijske farmakokinetične analize (PK) kažejo, da odmerka ni treba prilagajati pri bolnikih z blago okvaro jeter. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je potrebna previdnost, saj amivantamaba pri tej populaciji bolnikov niso preučili (glejte poglavje 5.2). Če se zdravljenje začne, je treba bolnike spremljati glede neželenih učinkov, pri čemer je treba odmerek prilagoditi v skladu z zgornjimi priporočili.
Način uporabe
Zdravilo Rybrevant je namenjeno intravenski uporabi. Dajemo ga z intravensko infuzijo po redčenju s sterilno raztopino glukoze 50 mg/ml (5%) ali raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%) za injiciranje. Zdravilo Rybrevant je treba dajati preko linijskega filtra.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Hitrosti infundiranja
Po redčenju je treba infuzijo dajati intravensko s hitrostmi infundiranja, ki so navedene v Preglednici 5 ali 6 spodaj. Zaradi pogostnosti infuzijskih reakcij pri prvem odmerku je treba amivantamab infundirati skozi periferno veno 1. in 2. teden; infundiranje preko centralne linije pa je mogoče v naslednjih tednih, ko je tveganje za infuzijske reakcije manjše (glejte poglavje 6.6). Priporočljivo je,
da se prvi odmerek pripravi čim bližje dajanju zdravila, da se poveča verjetnost dokončanja infundiranja v primeru infuzijskih reakcij.
Preglednica 5: Hitrosti infundiranja pri odmerjanju zdravila Rybrevant vsake 3 tedne
Telesna masa manj kot 80 kg Teden Odmerek (v 250 mlvrečki) Začetna hitrostinfundiranja Naslednja hitrostinfundiranja† 1. teden (infuzija z deljenim odmerkom) 1. teden 1. dan 350 mg 50 ml/uro 75 ml/uro 1. teden 2. dan 1050 mg 33 ml/uro 50 ml/uro 2. teden 1400 mg 65 ml/uro 3. teden 1400 mg 85 ml/uro 4. teden 1400 mg 125 ml/uro Naslednji tedni* 1750 mg 125 ml/uro Telesna masa 80 kg ali več Teden Odmerek (v 250 mlvrečki) Začetna hitrostinfundiranja Naslednja hitrostinfundiranja 1. teden (infuzija z deljenim odmerkom) 1. teden 1. dan 350 mg 50 ml/uro 75 ml/uro 1. teden 2. dan 1400 mg 25 ml/uro 50 ml/uro 2. teden 1750 mg 65 ml/uro 3. teden 1750 mg 85 ml/uro 4. teden 1750 mg 125 ml/uro Naslednji tedni* 2100 mg 125 ml/uro * Po 7. tednu se bolnikom zdravilo daje vsake 3 tedne.
† Če po 2 urah ni infuzijske reakcije, povečajte hitrost infundiranja z začetne na naslednjo hitrost infundiranja.
Preglednica 6: Hitrosti infundiranja pri odmerjanju zdravila Rybrevant vsaka 2 tedna
Telesna masa manj kot 80 kg Teden Odmerek(v 250 ml vrečki) Začetna hitrost infundiranja Naslednja hitrost infundiranja‡ 1. teden (infuzija z deljenim odmerkom) 1. teden 1. dan 350 mg 50 ml/uro 75 ml/uro 1. teden 2. dan 700 mg 50 ml/uro 75 ml/uro 2. teden 1050 mg 85 ml/uro Naslednji tedni* 1050 mg 125 ml/uro Telesna masa 80 kg ali več Teden Odmerek(v 250 ml vrečki) Začetna hitrost infundiranja Naslednja hitrostinfundiranja‡ 1. teden (infuzija z deljenim odmerkom) 1. teden 1. dan 350 mg 50 ml/uro 75 ml/uro 1. teden 2. dan 1050 mg 35 ml/uro 50 ml/uro 2. teden 1400 mg 65 ml/uro 3. teden 1400 mg 85 ml/uro Naslednji tedni* 1400 mg 125 ml/uro * Po 5. tednu se bolnikom zdravilo daje vsaka 2 tedna.
‡ Če po 2 urah infundiranja ni infuzijske reakcije, povečajte hitrost infundiranja z začetne na naslednjo hitrost infundiranja.
Preobčutljivost na učinkovino(e) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Infuzijske reakcije
Pri bolnikih, zdravljenih z amivantamabom, je pogosto prišlo do infuzijskih reakcij (glejte poglavje 4.8).
Pred prvo infuzijo (1. teden) je treba za zmanjšanje tveganja infuzijskih reakcij dajati antihistaminike, antipiretike in glukokortikoide. Pri naslednjih odmerkih je treba uporabiti antihistaminike in antipiretike. Začetna infuzija mora biti dana v deljenem odmerku v 1. tednu, 1. in 2. dan.
Bolnike je treba zdraviti v okolju z ustrezno medicinsko podporo za zdravljenje infuzijskih reakcij. Infundiranje je treba prekiniti ob prvih znakih infuzijske reakcije katere koli resnosti in uporabiti ustrezna zdravila kot je klinično indicirano. Po prenehanju simptomov je treba ponovno uvesti infuzijo s 50% prejšnje hitrosti. Pri ponavljajočih se infuzijskih reakcijah 3. in 4. stopnje je treba uporabo zdravila Rybrevant trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Intersticijska bolezen pljuč
Pri bolnikih, zdravljenih z amivantamabom, so poročali o intersticijski bolezni pljuč (ILD - interstitial lung disease) ali neželenih učinkih, podobnih ILD (npr. pnevmonitis), vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis (npr. dispneja, kašelj, povišana telesna temperatura). Če se pojavijo simptomi, je treba zdravljenje z zdravilom Rybrevant prekiniti do preiskave teh simptomov. Sum na ILD ali neželene učinke, podobne ILD je treba oceniti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje. Pri bolnikih s potrjeno ILD ali neželenimi učinki, podobnimi ILD je treba zdravljenje z zdravilom Rybrevant trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Venski trombembolični dogodki (VTE) pri sočasni uporabi z lazertinibom
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, so poročali o VTE, vključno z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolniki morajo skladno s kliničnimi smernicami prejemati profilaktične odmerke neposredno delujočega peroralnega antikoagulanta (DOAC) ali nizkomolekularnega heparina (LMWH). Uporaba antagonistov vitamina K ni priporočljiva.
Spremljati je treba znake in simptome VTE dogodkov. Bolnike, pri katerih pride do VTE dogodkov, je treba zdraviti z antikoagulanti v skladu s klinično indikacijo. Pri VTE dogodkih, ki so povezani s klinično nestabilnostjo, je treba zdravljenje prekiniti, dokler bolnik ni klinično stabilen. Po stabilizaciji je ponovno mogoče uvesti obe zdravili z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo.
Če pride do ponovitve kljub ustreznim odmerkom antikoagulantov, je treba zdravilo Rybrevant ukiniti. Zdravljenje z lazertinibom je mogoče nadaljevati z enakim odmerkom (glejte poglavje 4.2).
Kožne in nohtne reakcije
Pri bolnikih, zdravljenih z amivantamabom, so se pojavili izpuščaj (vključno z akneiformnim dermatitisom), pruritus, suha koža in kožne razjede (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba naročiti, naj omejijo izpostavljenost soncu med in 2 meseca po zdravljenju z zdravilom Rybrevant.
Priporočljiva so zaščitna oblačila in uporaba kreme za sončenje z zaščito UVA/UVB širokega spektra. Priporočen je profilaktičen pristop za preprečevanje pojava izpuščaja. To vključuje profilaktično zdravljenje ob uvedbi zdravljenja, in sicer s peroralnimi antibiotiki (kot sta doksiciklin ali minociklin 100 mg dvakrat na dan), ki se začne 1. dan in se nadaljuje prvih 12 tednov zdravljenja. Po zaključku zdravljenja s peroralnimi antibiotiki pa se naslednjih 9 mesecev zdravljena uporablja lokalni
antibiotični losjon za lasišče (npr. klindamicin 1%). Za kožo obraza in celega telesa (razen lasišča) je priporočljiva uporaba nekomedogene vlažilne kreme (najbolje na osnovi ceramidov ali drugih sestavin, ki zagotavljajo dolgotrajno vlaženje kože in ne vsebujejo sestavin, ki sušijo kožo), za umivanje rok in stopal pa je od prvega dne dalje in v celotnem poteku zdravljenja priporočljiva uporaba raztopine klorheksidina.
Priporočljivo je, da ima bolnik v času začetnega odmerjanja na voljo recept za lokalne in/ali peroralne antibiotike in lokalne kortikosteroide, da se čim bolj zmanjša morebitna zamuda pri reaktivnem zdravljenju, če se kljub profilaktičnemu zdravljenju pojavi izpuščaj. Če se pojavijo kožne reakcije, je treba zagotoviti podporno oskrbo in uporabiti lokalne kortikosteroide ter lokalne in/ali peroralne antibiotike. Pri neželenih učinkih 3. stopnje ali slabem prenašanju neželenih učinkov 2. stopnje je treba uporabiti tudi sistemske antibiotike in peroralne steroide. Bolnike s hudim izpuščajem z atipičnim videzom ali porazdelitvijo ali z nezadostnim izboljšanjem v 2 tednih je treba nemudoma napotiti k dermatologu. Glede na resnost je treba odmerek zdravila Rybrevant zmanjšati, prekiniti ali ga trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Poročali so o toksični epidermalni nekrolizi (TEN). Če je TEN potrjena, je treba zdravljenje s tem zdravilom ukiniti.
Očesne bolezni
Pri bolnikih, zdravljenih z amivantamabom, so se pojavile očesne bolezni, vključno s keratitisom (glejte poglavje 4.8). Bolnike s poslabšanjem očesnih simptomov je treba nemudoma napotiti k oftalmologu, hkrati pa morajo prenehati z uporabo kontaktnih leč, dokler se simptomi ne ocenijo. Za prilagajanje odmerkov v primeru očesnih bolezni 3. ali 4. stopnje glejte poglavje 4.2.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. To zdravilo je mogoče razredčiti z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%) za infundiranje. To je treba upoštevati pri bolnikih na dieti z nadzorovanim vnosom natrija (glejte poglavje 6.6).
Vsebnost polisorbata
To zdravilo vsebuje 0,6 mg polisorbata 80 v 1 ml, kar je enako 4,2 mg na 7-mililitrsko vialo. Polisorbati lahko povzročijo preobčutljivostne reakcije.
Študij medsebojnega delovanj z drugimi zdravili niso izvedli. Ker gre za monoklonsko protitelo IgG1, je malo verjetno, da bi izločanje preko ledvic in presnova nespremenjenega amivantamaba z jetrnimi encimi predstavljala poglavitna načina izločanja iz telesa. Ni pričakovati, da bi razlike v aktivnosti encimov, ki presnavljajo zdravila, vplivale na izločanje amivantamaba. Zaradi velike afinitete do edinstvenega epitopa na EGFR in MET ni pričakovati, da bi amivantamab spremenil encime, ki presnavljajo zdravila.
Cepljenje
O učinkovitosti in varnosti cepljenja pri bolnikih, ki prejemajo amivantamab, ni na voljo nobenih kliničnih podatkov. Uporabi živih oziroma živih atenuiranih cepiv se je treba pri bolnikih izogibati v času prejemanja amivantamaba.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do 3 mesece po zdravljenju z amivantamabom.
Nosečnost
Ni podatkov za oceno tveganja uporabe amivantamaba med nosečnostjo pri ljudeh. Na živalih niso izvedli nobene študije vpliva na sposobnost razmnoževanja, ki bi kazala na tveganje v povezavi z
zdravilom. Uporaba zaviralcev EGFR in MET pri brejih živalih je povzročilo povečano pojavnost okvar pri razvoju zarodka in ploda, smrtnosti zarodkov in splava. Zato bi na podlagi mehanizma delovanja in ugotovitev na živalskih modelih amivantamab v primeru uporabe pri nosečnicah lahko škodoval plodu. Amivantamaba se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je korist zdravljenja pri ženski večja od možnega tveganja za plod. Če bolnica zanosi med zdravljenjem s tem zdravilom, jo je treba seznaniti z možnim tveganjem za plod (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Ni znano, ali se amivantamab pri ljudeh izloča v materino mleko. Znano je, da se človeška protitelesa IgG v prvih nekaj dneh po porodu izločajo v materino mleko, njihova koncentracija pa se nato kmalu zniža. V tem kratkem obdobju takoj po porodu ni mogoče izključiti tveganja za dojenega otroka, čeprav se protitelesa IgG po vsej verjetnosti v prebavilih dojenega otroka razgradijo in se ne absorbirajo. Odločiti se je treba, ali prekiniti dojenje ali prekiniti oziroma opustiti zdravljenje z amivantamabom, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.
Plodnost
O vplivu amivantamaba na plodnost pri človeku ni na voljo nobenih podatkov. V študijah na živalih niso ovrednotili vpliva na plodnost pri samcih in samicah.
Zdravilo Rybrevant ima lahko zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, glejte poglavje 4.8 (npr. omotica, utrujenost, okvare vida). Če se pri bolnikih pojavijo z zdravljenjem povezani simptomi, vključno z neželenimi učinki, povezanimi z vidom, ki vplivajo na bolnikovo sposobnost koncentracije in reagiranja, je priporočljivo, da ne vozijo in upravljajo strojev, dokler učinek ne izzveni.
Povzetek varnostnega profila
V naboru podatkov o amivantamabu kot monoterapiji (N=380) so bili najpogostejši neželeni učinki pri vseh stopnjah izpuščaj (76%), infuzijske reakcije (67%), toksični učinki na nohtih (47%), hipoalbuminemija (31%), edem (26%), utrujenost (26%), stomatitis (24%), navzea (23%) in zaprtje (23%). Resni neželeni učinki so vključevali ILD (1,3%), infuzijske reakcije (1,1%) in izpuščaj (1,1%). Tri odstotke bolnikov je prekinilo zdravljenje z zdravilom Rybrevant zaradi neželenih učinkov.
Najpogostejši neželeni učinki, ki so vodili v prekinitev zdravljenja, so bili infuzijske reakcije (1,1%), ILD (0,5%) in toksični učinki na nohtih (0,5%).
Seznam neželenih učinkov
V Preglednici 7 so navedeni neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali samo amivantamab.
Podatki zajemajo izpostavljenost amivantamabu pri 380 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po neuspešni kemoterapiji na osnovi platine. Bolniki so prejeli amivantamab 1050 mg (za bolnike < 80 kg) ali 1400 mg (za bolnike ≥ 80 kg). Mediana izpostavljenosti amivantamabu je bila 4,1 meseca (razpon: 0,0 do 39,7 meseca).
Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi študijami, so spodaj navedeni po kategorijah pogostnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 7: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih samo z amivantamabom
| Organski sistemNeželeni učinek | Kategorija pogostnosti | Katera koli stopnja (%) | 3.-4. stopnja (%) |
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| hipoalbuminemija* (glejte poglavje 5.1) | zelo pogosti | 31 | 2† |
| zmanjšan apetit | 16 | 0,5† | |
| hipokalciemija | 10 | 0,3† | |
| hipokaliemija | pogosti | 9 | 2 |
| hipomagneziemija | 8 | 0 | |
| Bolezni živčevja | |||
| omotica* | zelo pogosti | 13 | 0,3† |
| Očesne bolezni | |||
| okvare vida* | pogosti | 3 | 0 |
| rast trepalnic* | 1 | 0 | |
| druge očesne bolezni* | 6 | 0 | |
| keratitis | občasni | 0,5 | 0 |
| uveitis | 0,3 | 0 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| intersticijska bolezen pljuč* | pogosti | 3 | 0,5† |
| Bolezni prebavil | |||
| driska | zelo pogosti | 11 | 2† |
| stomatitis* | 24 | 0.5† | |
| navzea | 23 | 0.5* | |
| zaprtje | 23 | 0 | |
| bruhanje | 12 | 0,5† | |
| bolečine v trebuhu* | pogosti | 9 | 0,8† |
| hemoroidi | 3,7 | 0 | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| zvišana koncentracija alanin aminotransferaze | zelo pogosti | 15 | 2 |
| zvišana koncentracija aspartataminotransferaze | 13 | 1 | |
| zvišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi | 12 | 0,5† | |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| izpuščaj* | zelo pogosti | 76 | 3† |
| toksični učinki na nohtih* | 47 | 2† | |
| suha koža* | 19 | 0 | |
| pruritus | 18 | 0 | |
| kožna razjeda | občasni | 0,8 | 0 |
| toksična epidermalna nekroliza | 0,3 | 0,3† | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| mialgia | zelo pogosti | 11 | 0,3* |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| edem* | zelo pogosti | 26 | 0,8† |
| utrujenost* | 26 | 0,8† | |
| pireksija | 11 | 0 | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |||
| infuzijske reakcija | zelo pogosti | 67 | 2 |
* združeni izrazi
† Samo neželeni učinki 3. stopnje.
Povzetek varnostnega profila
V naboru podatkov o amivantamabu v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom (N=301) so bili najpogostejši neželeni učinki pri vseh stopnjah izpuščaj (83%), nevtropenija (57%), toksični učinki na
nohtih (53%), infuzijske reakcije (51%), utrujenost (43%), stomatitis (39%), navzea (43%),
trombocitopenija (40%), zaprtje (40%), edem (40%), zmanjšan apetit (33%), hipoalbuminemija (32%), zvišane koncentracije alanin aminotransferaze (26%), zvišane koncentracije aspartat aminotransferaze (23%), bruhanje (22%) in hipokaliemija (20%). Resni neželeni učinki so vključevali izpuščaj (2,7%), venski trombembolizem (2,3%), trombocitopenija (2,3%) in ILD (2,0%). Osem odstotkov bolnikov je prekinilo zdravljenje z zdravilom Rybrevant zaradi neželenih učinkov.
Najpogostejši neželeni učinki, ki so vodili v prekinitev zdravljenja, so bili infuzijske reakcije (2,7%), izpuščaj (2,3%), ILD (2,3%) in toksični učinki na nohtih (1,0%).
Preglednica 8 povzema neželene učinke, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so prejemali amivantamab v kombinaciji s kemoterapijo.
Podatki odražajo izpostavljenost amivantamabu v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom pri 301 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč. Bolniki so 4 tedne prejemali 1400 mg (za bolnike s telesno maso < 80 kg) ali 1750 mg (za bolnike s telesno maso
≥ 80 kg) amivantamaba na teden. Od 7. tedna naprej so bolniki prejemali 1750 mg (za bolnike
< 80 kg) ali 2100 mg (za bolnike ≥ 80 kg) amivantamaba vsake 3 tedne. Mediana izpostavljenost amivantamabu v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom je bila 7,7 meseca (razpon: od 0,0 do 28,1 meseca).
Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi študijami, so spodaj navedeni po kategorijah pogostnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 8: Neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali amivantamab v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom
| Organski sistemNeželeni učinek | Kategorija pogostnosti | Katera koli stopnja (%) | 3.-4. stopnja (%) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |||
| nevtropenija | zelo pogosti | 57 | 39 |
| trombocitopenija | 40 | 12 | |
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| zmanjšan apetit | zelo pogosti | 33 | 1,3 |
| hipoalbuminemija* | 32 | 3,7 | |
| hipokaliemija | 20 | 6,6 | |
| hipomagneziemija | 13 | 1,3 | |
| hipokalciemija | 12 | 1,0 | |
| Bolezni živčevja | |||
| omotica* | pogosti | 10 | 0,3 |
| Žilne bolezni | |||
| venski trombembolizem* | zelo pogosti | 14 | 3,0 |
| Očesne bolezni | |||
| druge očesne bolezni* | pogosti | 7,3 | 0 |
| okvare vida* | 3,0 | 0 | |
| rast trepalnic | občasni | 0,3 | 0 |
| keratitis | 0,3 | 0 | |
| uveitis | 0,3 | 0 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| intersticijska bolezen pljuč* | pogosti | 2,3 | 1,7 |
| Bolezni prebavil | |||
| navzea | zelo pogosti | 43 | 1,0 |
| zaprtje | 40 | 0,3 | |
| stomatitis | 39 | 3,0 | |
| bruhanje | 22 | 2,0 | |
| driska | 19 | 2,3 | |
| bolečine v trebuhu* | pogosti | 11 | 0,3 |
| hemoroidi* | 9,39 | 0,7 | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| zvišana koncentracija alanin aminotransferaze | zelo pogosti | 26 | 4,3 |
| zvišana koncentracija aspartat aminotransferaze | 23 | 0,7 | |
| zvišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi | pogosti | 10 | 0,3 |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| izpuščaj* | zelo pogosti | 83 | 14 |
| toksični učinki na nohtih* | 53 | 4,3 | |
| suha koža* | 16 | 0 | |
| pruritus | 10 | 0 | |
| kožna razjeda | pogosti | 3,7 | 0,7 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| mialgia | pogosti | 5,0 | 0,7 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| utrujenost* | zelo pogosti | 43 | 4,7 |
| edem* | 40 | 1,3 | |
| pireksija | 14 | 0 | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |||
| infuzijske reakcije | zelo pogosti | 51 | 3,0 |
* združeni izrazi
Povzetek varnostnega profila
V naboru podatkov o amivantamabu v kombinaciji z lazertinibom (N=421) ) so bili najpogostejši neželeni učinki pri vseh stopnjah izpuščaj (89%), toksični učinki na nohtih (71%), infuzijske reakcije (63%), hipoalbuminemija (48%), hepatotoksičnost (47%), edem (47%), stomatitis (43%), venski
trombembolizem (37%), parestezija (lazertinib) (34%), utrujenost (32%), driska (29%), zaprtje (29%),
suha koža (26%), pruritus (24%), zmanjšan apetit (24%), hipokalciemija (21%), navzea (21%) in druge očesne bolezni (21%). Najpogostejši resni neželeni učinki so vključevali venski trombembolizem (11%), pljučnico (4,0%), izpuščaj (3,1%), ILD/pnevmonitis (2,9%), hepatotoksičnost (2,4%), COVID-19 (2,4%) in infuzijske reakcije ter plevralni izliv (2,1%). Triindvajset odstotkov bolnikov je prekinilo zdravljenje z zdravilom Rybrevant zaradi neželenih učinkov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so vodili v prekinitev zdravljenja z zdravilom Rybrevant, so bili izpuščaj (5,5%), infuzijske reakcije (4,5%), toksični učinki na nohtih (3,6%), ILD (2,9%) in VTE (2,9%).
Preglednica 9 povzema neželene učinke, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so prejemali amivantamab v kombinaciji z lazertinibom.
Podatki odražajo izpostavljenost amivantamabu v kombinaciji z lazertinibom pri 421 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč. Bolniki so 4 tedne prejemali 1050 mg (za bolnike s telesno maso < 80 kg) ali 1400 mg (za bolnike s telesno maso ≥ 80 kg) amivantamaba enkrat na teden in nato enkrat na 2 tedna. Mediana izpostavljenost študijskim zdravilom v skupini s kombinacijo amivantamaba in lazertiniba je bila 18,5 meseca (razpon: od 0,2 do 31,4 meseca).
Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah, so spodaj navedeni po kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 9: Neželeni učinki amivantamaba pri bolnikih, ki so prejemali amivantamab v kombinaciji z lazertinibom
| Organski sistemNeželeni učinek | Kategorija pogostnosti | Katera koli stopnja (%) | 3.-4. stopnja (%) |
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| hipoalbuminemija* | zelo pogosti | 48 | 5 |
| zmanjšan apetit | 24 | 1,0 | |
| hipokalciemija | 21 | 2,1 | |
| hipokaliemija | 14 | 3,1 | |
| hipomagneziemija | pogosti | 5,0 | 0 |
| Bolezni živčevja | |||
| parestezija*‡ | zelo pogosti | 34 | 1,7 |
| omotičnost* | 13 | 0 | |
| Žilne bolezni | |||
| venski trombembolizem* | zelo pogosti | 37 | 11 |
| Očesne bolezni | |||
| druge očesne bolezni* | zelo pogosti | 21 | 0,5 |
| okvara vida* | pogosti | 4,5 | 0 |
| keratitis | 2,6 | 0,5 | |
| rast trepalnic* | 1,9 | 0 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis* | pogosti | 3,1 | 1,2 |
| Bolezni prebavil | |||
| stomatitis* | zelo pogosti | 43 | 2,4 |
| driska | 29 | 2,1 | |
| zaprtje | 29 | 0 | |
| navzea | 21 | 1,2 | |
| bruhanje | 12 | 0,5 | |
| bolečine v trebuhu* | 11 | 0 | |
| hemoroidi | pogosti | 10 | 0,2 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| hepatotoksičnost† | zelo pogosti | 47 | 9 |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| izpuščaj* | zelo pogosti | 89 | 27 |
| toksični učinki na nohtih* | 71 | 11 | |
| suha koža* | 26 | 1,0 | |
| pruritus | 24 | 0,5 | |
| sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | pogosti | 6 | 0,2 |
| kožna razjeda | 5 | 0,7 | |
| urtikarija | 1,2 | 0 | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| mišični krči | zelo pogosti | 17 | 0,5 |
| bolečine v mišicah | 13 | 0,7 | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| edem* | zelo pogosti | 47 | 2,9 |
| utrujenost* | 32 | 3,8 | |
| pireksija | 12 | 0 | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |||
| infuzijska reakcija | zelo pogosti | 63 | 6 |
* združeni izrazi
‡ Ocenjen kot neželeni učinek samo za lazertinib.
† Med najpogostejšimi dogodki so bili zvišana koncentracija alanin aminotransferaz (ALT) (36%), zvišana koncentracija aspartat aminotransferaze (AST) (29%) in zvišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi (12%).
Opis izbranih neželenih učinkov
Infuzijske reakcije
Pri bolnikih, ki so prejemali samo amivantamab, je do infuzijskih reakcij prišlo pri 67% bolnikov. Osemindevetdeset odstotkov infuzijskih reakcij je bilo 1.–2. stopnje. Do devetindevetdesetih odstotkov infuzijskih reakcij je prišlo ob prvi infuziji z medianim časom do nastopa 60 minut, večinoma so se pojavile v 2 urah po začetku infuzije. Najpogostejši znaki in simptomi so vključevali mrazenje, dispnejo, slabost, zardevanje, nelagodje v prsih in bruhanje (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, ki so prejemali amivantamab v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom, je do infuzijskih reakcij prišlo pri 50% bolnikov. Več kot 94% infuzijskih reakcij je bilo 1.–2. stopnje. Do večine infuzijskih reakcij je prišlo ob prvi infuziji z medianim časom do nastopa 60 minut (od 0 do
7 ur), večinoma so se pojavile v 2 urah po začetku infuzije. Občasno lahko pride do infuzijske reakcije pri ponovni uvedbi zdravljenja z amivantamabom po dolgotrajni prekinitvi odmerjanja, ki traja več kot 6 tednov.
Pri bolnikih, ki so prejemali amivantamab v kombinaciji z lazertinibom, je do infuzijskih reakcij prišlo pri 63% bolnikov. Štiriindevetdeset odstotkov infuzijskih reakcij je bilo 1.–2. stopnje. Do večine infuzijskih reakcij je prišlo ob prvi infuziji z medianim časom do nastopa 1 uro, večinoma so se pojavile v 2 urah po začetku infuzije. Najpogostejši znaki in simptomi so vključevali mrazenje, dispnejo, slabost, zardevanje, nelagodje v prsih in bruhanje (glejte poglavje 4.4).
Občasno lahko pride do infuzijske reakcije pri ponovni uvedbi zdravljenja z amivantamabom po dolgotrajni prekinitvi odmerjanja, ki traja več kot 6 tednov.
V odprti, multicentrični študiji faze 2 pri bolnikih z NSCLC so bolniki poleg intravenskega deksametazona prejemali 8 mg deksametazona peroralno, dvakrat na dan, oba dneva pred prvo infuzijo zdravila Rybrevant in 8 mg peroralno 60 minut pred infundiranjem na dan prve infuzije (skupno 5 odmerkov). Ob dodatku peroralnega deksametazona so na dan prve infuzije poročali o 22,5% pojavnosti infuzijskih reakcij in nobeni infuzijski reakciji ≥3. stopnje (glejte poglavje 4.2).
Intersticijska bolezen pljuč
Pri uporabi amivantamaba in drugih zaviralcev EGFR so poročali o intersticijski bolezni pljuč ali ILD podobnih neželenih učinkih. O intersticijski bolezni pljuč ali pnevmonitisu so poročali pri 2,6% bolnikov, ki so prejemali amivantamab v monoterapiji, pri 2,3% bolnikov, ki so prejemali amivantamab v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom, in pri 3,1% bolnikov, ki so prejemali amivantamab v kombinaciji z lazertinibom, vključno z enim smrtnim primerom (0,2%). Bolniki z anamnezo ILD, ILD, povzročeno z zdravili, radiacijskim pnevmonitisom, ki so potrebovali zdravljenje s steroidi, ali bolniki, pri katerih so dokazali klinično aktivno ILD, so bili izključeni iz klinične študije (glejte poglavje 4.4).
Venski trombembolični dogodki (VTE) pri sočasni uporabi z lazertinibom
Pri uporabi zdravila Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom so poročali o venskih trombemboličnih dogodkih (VTE), vključno z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo, pri 37% od 421 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom. Večina primerov je bila 1. ali
2. stopnje, do dogodkov 3.-4. stopnje je prišlo pri 11% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, do smrti pa pri 0,5% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom. Za več informacij o profilaktični uporabi antikoagulantov in zdravljenju VTE dogodkov glejte poglavji 4.2 in 4.4. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, je bil mediani čas do nastopa VTE dogodka 84 dni. Do VTE dogodkov, zaradi katerih je bilo treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Rybrevant, je prišlo pri 2,9% bolnikov.
Kožne in nohtne reakcije
Pri 76% bolnikov, zdravljenih z amivantamabom v monoterapiji so se pojavili izpuščaj (vključno z akneiformnim dermatitisom), pruritus in suha koža. Večina primerov je bila 1. ali 2. stopnje, pri 3% bolnikov pa so se pojavili izpuščaji 3. stopnje. Izpuščaj, ki je privedel do prekinitve zdravljenja z amivantamabom, se je pojavil pri 0,3% bolnikov. Izpuščaj se je običajno pojavil v prvih 4 tednih zdravljenja z medianim časom do nastopa 14 dni. Toksični učinki na nohtih so se pojavili pri bolnikih,
zdravljenih z amivantamabom. Večina dogodkov je bila 1. ali 2. stopnje, pri 1,8% bolnikov so se pojavili toksični učinki na nohtih 3. stopnje.
Izpuščaj (vključno z akneiformnim dermatitisom) se je pojavil pri 83% bolnikov, zdravljenih z amivantamabom v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom. Večina primerov je bila 1. ali
2. stopnje, pri 14% bolnikov pa so se pojavili izpuščaji 3. stopnje. Izpuščaj, ki je privedel do prekinitve zdravljenja z amivantamabom, se je pojavil pri 2,3% bolnikov. Izpuščaj se je običajno pojavil v prvih 4 tednih zdravljenja z medianim časom do nastopa 14 dni. Toksični učinki na nohtih so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z amivantamabom v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom. Večina dogodkov je bila 1. ali 2. stopnje, pri 4,3% bolnikov so se pojavili toksični učinki na nohtih 3. stopnje (glejte poglavje 4.4).
Izpuščaj (vključno z akneiformnim dermatitisom) se je pojavil pri 89% bolnikov, zdravljenih z amivantamabom v kombinaciji z lazertinibom. Večina primerov je bila 1. ali 2. stopnje, pri 27% bolnikov pa so se pojavili izpuščaji 3. stopnje. Izpuščaj, ki je privedel do prekinitve zdravljenja z amivantamabom, se je pojavil pri 5,5% bolnikov. Izpuščaj se je običajno pojavil v prvih 4 tednih zdravljenja z medianim časom do nastopa 14 dni. Toksični učinki na nohtih so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z amivantamabom v kombinaciji z lazertinibom. Večina dogodkov je bila 1. ali 2. stopnje, pri 11% bolnikov so se pojavili toksični učinki na nohtih 3. stopnje (glejte poglavje 4.4).
V študiji faze 2 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, so ocenili uporabo profilaktičnega zdravljenja s peroralnim antibiotikom, z lokalnim antibiotikom na lasišču, uporabo vlažilne kreme na koži obraza in celega telesa (razen lasišča) ter uporabo antiseptika na rokah in stopalih (glejte poglavji 4.2 in 4.4). V prvih 12 tednih zdravljenja se je pokazala zmanjšana pojavnost dermatoloških neželenih učinkov ≥ 2. stopnje v primerjavi s standardnim dermatološkim zdravljenjem, ki se uporablja v klinični praksi (38,6% v primerjavi s 76,5%, p<0,0001). Poleg tega je bilo v prvih 12 tednih zdravljenja opaženo zmanjšanje pojavnosti neželenih učinkov na lasišču
≥ 2. stopnje (8,6% v primerjavi z 29,4%) ter manjša pogostnost zmanjševanja odmerka (7,1% v primerjavi z 19,1%), začasne prekinitve odmerjanja (15,7% v primerjavi s 33,8%) in dokončne ukinitve zdravljenja (1,4% v primerjavi s 4,4%) zaradi dermatoloških neželenih učinkov.
Očesne bolezni
Pri 9% bolnikov, zdravljenih z amivantamabom v monoterapiji so se pojavile očesne bolezni, vključno s keratitisom (0,5%). Med drugimi neželenimi učinki, o katerih so poročali, so bili še rast trepalnic, okvara vida in druge očesne bolezni. Vsi neželeni učinki so bili 1.–2. stopnje.
Pri 11% bolnikov, zdravljenih z amivantamabom v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom, so se pojavile očesne bolezni, vključno s keratitisom (0,3%). Drugi poročani neželeni učinki so vključevali rast trepalnic, okvaro vida in druge očesne bolezni. Vsi neželeni učinki so bili 1.–2. stopnje (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, ki so prejemali amivantamab v kombinaciji z lazertinibom, so se pojavljale očesne bolezni, vključno s keratitisom (2,6%). Med drugimi neželenimi učinki, o katerih so poročali, so bili še rast trepalnic, okvara vida in druge očesne bolezni. Večina dogodkov je bila 1.-2. stopnje (glejte poglavje 4.4).
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Na voljo je malo kliničnih podatkov o uporabi amivantamaba pri bolnikih, starih 75 let ali več (glejte poglavje 5.1). Med bolniki, ki so bili stari ≥ 65 let, in tistimi, ki so bili stari < 65 let, na splošno niso opazili razlik glede varnosti.
Imunogenost
Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti. V kliničnih študijah bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, zdravljenih z amivantamabom, so imeli 4 od 1862 (0,2%) preiskovancev, ki so prejemali zdravilo Rybrevant in so bili primerni za oceno
prisotnosti protiteles proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies), pozitiven rezultat testa na prisotnost protiteles proti amivantamabu, ki so nastala zaradi zdravljenja. Ni bilo dokazov o spremenjeni farmakokinetiki, učinkovitosti ali varnostnem profilu zaradi protiteles proti amivantamabu.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V klinični študiji, v kateri so bolniki prejemali do 2100 mg intravensko, ni bil določen največji dovoljen odmerek. Za preveliko odmerjanje amivantamaba ni znanega specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje z zdravilom Rybrevant ukiniti, bolnika pa spremljati glede znakov ali simptomov neželenih dogodkov in takoj uvesti ustrezne splošne podporne ukrepe, dokler se klinična toksičnost ne zmanjša ali odpravi.
Farmakološke lastnosti - Rybrevant 350 mg
Farmakoterapevtska skupina: monoklonska protitelesa in konjugati protitelesa in zdravila, oznaka ATC: L01FX18.
Mehanizem delovanja
Amivantamab je popolnoma humano protitelo na osnovi IgG1, bispecifično za EGFR-MET, z nizko vsebnostjo fukoze, ki usmerja aktivnost imunskih celic na tumorje z aktivirajočimi EGFR mutacijami, kot so delecije v eksonu 19, substitucija L858R v eksonu 21 in insercijske mutacije v eksonu 20.
Amivantamab se veže na ekstracelularne domene EGFR in MET.
Amivantamab moti signalne funkcije EGFR in MET z blokiranjem vezave ligandov in povečanjem razgradnje EGFR in MET ter tako prepreči rast in napredovanje tumorja. Prisotnost EGFR in MET na površini tumorskih celic tudi omogoča, da imunske efektorske celice, kot so naravne celice ubijalke in makrofagi, usmerjeno uničujejo te tumorske celice, in sicer z od protiteles odvisno celično citotoksičnostjo (ADCC - antibody-dependent cellular cytotoxicity) in z mehanizmom trogocitoze.
Farmakodinamični učinki
Albumin
Amivantamab je znižal koncentracijo albumina v serumu, kar je farmakodinamični učinek zaviranja MET, običajno v prvih 8 tednih (glejte poglavje 4.8); nato se je koncentracija albumina stabilizirala do konca zdravljenja z amivantamabom.
Klinična učinkovitost in varnost
Predhodno nezdravljen nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC) z EGFR mutacijami z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21 (študija MARIPOSA)
Študija NSC3003 (MARIPOSA) je randomizirana, odprta, aktivno nadzorovana multicentrična študija faze 3, v kateri so ocenjevali učinkovitost in varnost zdravila Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom v primerjavi z uporabo osimertiniba v monoterapiji v prvi liniji zdravljenja pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR mutacijami, ki jih ni bilo mogoče zdraviti kurativno. V vzorcih bolnikov je morala biti prisotna ena od dveh pogostih EGFR mutacij (delecija v eksonu 19 ali substitucija L858R v eksonu 21), kar so ugotavljali z lokalnim testiranjem. Pri vseh bolnikih so lokalno testirali vzorce tumorja (94%) in/ali plazme (6%) za ugotavljanje statusa mutacij EGFR: delecije v eksonu 19 in/ali substitucije L858R v eksonu 21 z
verižno reakcijo s polimerazo (PCR) pri 65% bolnikov in s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS) pri 35% bolnikov.
Skupno so (v razmerju 2:2:1) randomizirali 1074 bolnikov na prejemanje zdravila Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom ali osimertiniba v monoterapiji ali lazertiniba v monoterapiji do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Zdravilo Rybrevant so prejemali intravensko v odmerku 1050 mg (pri bolnikih < 80 kg) ali 1400 mg (pri bolnikih ≥ 80 kg) enkrat tedensko 4 tedne, nato vsaka 2 tedna z začetkom v 5. tednu. Lazertinib so prejemali v odmerku 240 mg peroralno enkrat na dan. Osimertinib so prejemali v odmerku 80 mg peroralno enkrat na dan. Randomizacija je bila stratificirana glede na vrsto EGFR mutacije (delecija v eksonu 19 ali L858R v eksonu 21), raso (azijska ali neazijska) in anamnezo možganskih metastaz (da ali ne).
Izhodiščne demografske značilnosti bolnikov in značilnosti njihove bolezni so bile enakovredno zastopane med študijskimi skupinami. Mediana starost je bila 63 let (od 25 do 88), 45% bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 62% bolnikov je bilo ženskega spola, 59% jih je bilo azijske rase, 38% pa belcev. Izhodiščna ocena stanja zmogljivosti ECOG (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) je bila 0 (34%) ali 1 (66%). 69% bolnikov ni nikoli kadilo; 41% jih je predhodno že imelo možganske metastaze in 90% jih je imelo raka v IV. stadiju ob postavitvi diagnoze. Med EGFR mutacijami je bilo 60% delecij v eksonu 19, 40% pa substitucij L858R v eksonu 21.
Zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom je povzročilo statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) po oceni s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR - blinded independent central review).
Zaključna analiza celokupnega preživetja (OS) je pokazala statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja v skupini z zdravilom Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom v primerjavi z uporabo osimertiniba (glejte Preglednico 10 in Sliko 2).
Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti v študiji MARIPOSA
| zdravilo Rybrevant +lazertinib (N=429) | osimertinib (N=429) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)a | ||
| število dogodkov | 192 (45%) | 252 (59%) |
| mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 23,7 (19,1; 27,7) | 16,6 (14,8; 18,5) |
| razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ); vrednost p | 0,70 (0,58; 0,85); p=0,0002 | |
| Celokupno preživetje (OS) | ||
| število dogodkov | 173 (40%) | 217 (51%) |
| mediana, meseci (95-odstotni IZ) | NE (42,9; NE) | 36,7 (33,4; 41,0) |
| razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ); vrednost p | 0,75 (0,61; 0,92); p=0,0048 | |
| Stopnja objektivnega odziva (ORR - objective response rate)a,b | ||
| ORR % (95-odstotni IZ) | 80% (76%, 84%) | 77% (72%, 81%) |
| Trajanje odziva (DOR - duration of response)a,b | ||
| mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 25,8 (20,3; 33,9) | 18,1 (14,8; 20,1) |
BICR = slepi neodvisni centralni pregled (blinded independent central review); IZ = interval zaupanja; NE = ocena ni mogoča (not estimable)
Rezultati PFS izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 11. avgusta 2023 z medianim trajanjem spremljanja 22,0 meseca. Rezultati DOR in ORR izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 13. maja 2024 z medianim trajanjem spremljanja 31,3 meseca. Rezultati OS izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 4. decembra 2024 z medianim trajanjem spremljanja 37,8 meseca.
-
Ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST v1.1.
-
Pri bolnikih s potrjenim odzivom.
Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni BICR pri predhodno nezdravljenih bolnikih z NSCLC
Slika 2: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) pri predhodno nezdravljenih bolnikih z NSCLC
V študiji MARIPOSA sta bila vnaprej opredeljena cilja opazovanja stopnja objektivnega intrakranialnega odziva (intrakranialna ORR) in trajanje intrakranialnega odziva (DOR). V podskupini bolnikov s prisotnimi intrakranialnimi lezijami ob izhodišču so z uporabo kombinacije zdravila Rybrevant in lazertiniba dosegli podobno stopnjo objektivnega intrakranialnega odziva (ORR) kot v kontrolni skupini. Po protokolu so vsi bolniki v študiji MARIPOSA opravili serijsko magnetnoresonančno (MR) slikanje možganov za oceno intrakranialnega odziva in trajanja tega odziva. Rezultati so povzeti v preglednici 11.
Preglednica 11: Intrakranialna ORR in DOR po oceni BICR pri bolnikih s prisotnimi intrakranialnimi lezijami ob izhodišču – študija MARIPOSA
| zdravilo Rybrevant +lazertinib (N=180) | osimertinib (N=186) | |
| Ocena intrakranialnega tumorskega odziva | ||
| intrakranialna ORR (popolni odziv | 78% | 77% |
| + delni odziv), % (95-odstotni IZ) | (71%, 84%) | (71%, 83%) |
| celotni odziv | 64% | 59% |
| Trajanje intrakranialnega odziva DOR | ||
| število bolnikov z odzivom | 140 | 144 |
| mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 35,0 (20,4; NE) | 25,1 (22,1; 31,2) |
IZ = interval zaupanja
NE = ocena ni mogoča (not estimable)
Rezultati intrakranialne ORR in DOR izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 4. decembra 2024 z medianim trajanjem spremljanja 37,8 meseca.
Predhodno zdravljen nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC) z EGFR mutacijami z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21 (študija MARIPOSA-2)
MARIPOSA-2 je randomizirana (v razmerju 2:2:1), odprta, multicentrična študija faze 3 pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC z EGFR mutacijami z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21 (testiranje mutacij je bilo mogoče izvesti ob ali po diagnozi lokalno napredovale ali metastatske bolezni. Testiranja ni bilo treba ponoviti ob vstopu v študijo, ko je bil predhodno ugotovljen status EGFR) po neuspešnem predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo EGFR zaviralec tirozin kinaze (TKI) tretje generacije. V študiji so skupno randomizirali 657 bolnikov, od katerih jih je 263 prejemalo karboplatin in pemetreksed (skupina CP), 131 pa zdravilo Rybrevant v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom (skupina Rybrevant-CP). Poleg tega so 263 bolnikov randomizirali v posebno študijsko skupino, v kateri so prejemali zdravilo Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, karboplatinom in pemetreksedom. Zdravilo Rybrevant so dajali intravensko po 1400 mg (pri bolnikih < 80 kg) ali 1750 mg (pri bolnikih ≥ 80 kg) enkrat tedensko 4 tedne, nato vsake 3 tedne po 1750 mg (pri bolnikih < 80 kg) ali 2100 mg (pri bolnikih ≥ 80 kg) z začetkom v 7. tednu do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Karboplatin so dajali intravensko v odmerku za doseganje ciljne površine pod krivuljo koncentracije v času 5 mg/ml na minuto (AUC 5) enkrat na
3 tedne, do 12 tednov. Pemetreksed so dajali intravensko v odmerku 500 mg/m2 enkrat na 3 tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Bolnike so stratificirali glede na to, v kateri liniji zdravljenja so prejemali osimertinib (prva linija ali druga linija), glede na predhodne možganske metastaze (da ali ne) in glede na pripadnost azijski rasi (da ali ne).
Pri 394 bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino Rybrevant-CP ali skupino CP, je bila mediana starost 62 let (razpon: 31 do 85 let), pri čemer je bilo 38% bolnikov starih ≥ 65 let, 60% jih je bilo ženskega spola, 48% je bilo Azijcev in 46% belcev. Izhodiščna ocena stanja zmogljivosti ECOG je bila 0 (40%) ali 1 (60%), 66% jih nikoli ni kadilo, 45% jih je imelo anamnezo možganskih metastaz in 92% jih je imelo raka v IV. stadiju ob diagnozi.
Pri uporabi zdravila Rybrevant v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom so dokazali statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) v primerjavi z uporabo samo karboplatina in pemetrekseda z razmerjem ogroženosti (HR) 0,48 (95-odstotni IZ: 0,36; 0,64;
p<0,0001. V času druge vmesne analize za celokupno preživetje [OS]) z medianim trajanjem spremljanja približno 18,6 meseca za skupino Rybrevant-CP in približno 17,8 meseca za skupino CP, je bilo OS HR 0,73 (95-odstotni IZ: 0,54; 0,99; p=0,0386). To ni bilo statistično pomembno (preizkušeno na vnaprej določeni stopnji pomembnosti 0,0142).
Rezultati učinkovitosti so povzeti v Preglednici 12.
Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti v študiji MARIPOSA-2
| zdravilo Rybrevant + karboplatin +pemetreksed (N=131) | karboplatin +pemetreksed (N=263) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)a | ||
| Število dogodkov (%) | 74 (57%) | 171 (65%) |
| Mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 6,3 (5,6; 8,4) | 4,2 (4,0; 4,4) |
| HR (95-odstotni IZ); vrednost p | 0,48 (0,36; 0,64); p<0,0001 | |
| Celokupno preživetje (OS) | ||
| Število dogodkov (%) | 65 (50) | 143 (54) |
| Mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 17,7 (16,0; 22,4) | 15,3 (13,7; 16,8) |
| HR (95-odstotni IZ); vrednost pb | 0,73 (0,54; 0,99); p=0,0386 | |
| Stopnja objektivnega odzivaa | ||
| ORR, % (95-odstotni IZ) | 64% (55%, 72%) | 36% (30%, 42%) |
| Razmerje obetov (95-odstotni IZ); vrednost-p | 3,10 (2,00; 4,80); p<0,0001 | |
| Trajanje odziva (DOR – Duration of response)a | ||
| Medianab (95% IZ), meseci | 6,90 (5,52; NE) | 5,55 (4,17; 9,56) |
| Bolniki s trajanjem odziva ≥ 6 mesecev | 31,9% | 20% |
IZ = interval zaupanja
NE = ocena ni mogoča (not estimable)
Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni (PFS), trajanja odziva (DOR) in stopnje objektivnega odziva (ORR) izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 10. julija 2023, ko so izvedli testiranje hipoteze in zaključno analizo za te cilje opazovanja. Rezultati OS izhajajo iz podatkov, pridobljenih do presečnega datuma 26. aprila 2024 iz druge vmesne analize celokupnega preživetja.
-
Ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR).
-
Vrednost-p se primerja z 2-stransko stopnjo pomembnosti 0,0142. Zato rezultati OS od druge vmesne analize niso pomembni.
Slika 3: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni BICR pri predhodno zdravljenih bolnikih z NSCLC
Izboljšanje PFS v skupini Rybrevant-CP (R-CP) v primerjavi s skupino CP je bilo enotno po vseh vnaprej opredeljenih podskupinah, katerih podatke so analizirali, vključno s podskupinami glede na etnično pripadnost, starost, spol, anamnezo kajenja ali status metastaz v osrednjem živčevju ob vključitvi v študijo.
Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) pri predhodno zdravljenih bolnikih z NSCLC
Rezultati učinkovitosti pri intrakranialnih metastazah
Bolniki z asimptomatskimi ali predhodno zdravljenimi in stabilnimi intrakranialnimi metastazami so bili primerni za randomizacijo v študiji MARIPOSA-2. Zdravljenje s kombinacijo Rybrevant-CP je bilo povezano s povečanjem številčne vrednosti intrakranialnega ORR (23,3% v skupini
Rybrevant-CP v primerjavi s 16,7% v skupini CP, razmerje obetov 1,52; 95-odstotni IZ: 0,51; 4,50) in
intrakranialno DOR (13,3 meseca; 95-odstotni IZ (1,4; NE) v skupini Rybrevant-CP v primerjavi z 2,2 meseca, 95-odstotni IZ (1,4; NE) v skupini CP). Mediana spremljanja za kombinacijo Rybrevant-CP je bila približno 18,6 meseca.
Predhodno nezdravljen nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC) z insercijskimi mutacijami v eksonu 20 (študija PAPILLON)
PAPILLON je randomizirana, odprta, multicentrična študija faze 3, v kateri so primerjali zdravljenje z zdravilom Rybrevant v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom z zdravljenjem samo s kemoterapijo (karboplatin in pemetreksed) pri bolnikih s predhodno nezdravljenim lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, ki so imeli aktivirajoče EGFR insercijske mutacije v
eksonu 20. Vzorce tumorskega tkiva (92,2%) in/ali plazme (7,8%) so pri vseh 308 bolnikih testirali lokalno za določitev statusa EGFR insercijske mutacije v eksonu 20 s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS) pri 55,5% bolnikov in/ali z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) pri 44,5% bolnikov. Izvedli so tudi centralno testiranje s tkivnim testom AmoyDx® LC10, testom Thermo Fisher Oncomine Dx Target Test in testom za testiranje plazme Guardant 360® CDx.
Bolniki z metastazami v možganih ob presejanju so bili primerni za sodelovanje v študiji po tem, ko so bili dokončno zdravljeni, klinično stabilni, asimptomatski in brez kortikosteroidov že vsaj 2 tedna pred randomizacijo.
Zdravilo Rybrevant so dajali intravensko po 1400 mg (pri bolnikih < 80 kg) ali 1750 mg (pri bolnikih
≥ 80 kg) enkrat tedensko 4 tedne, nato vsake 3 tedne po 1750 mg (pri bolnikih < 80 kg) ali 2100 mg (pri bolnikih ≥ 80 kg) z začetkom v 7. tednu do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Karboplatin so dajali intravensko v odmerku za doseganje ciljne površine pod krivuljo koncentracije v času 5 mg/ml na minuto (AUC 5) enkrat na 3 tedne, do12 tednov. Pemetreksed so dajali intravensko v odmerku 500 mg/m2 enkrat na 3 tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Randomizacija je bila stratificirana glede na oceno stanja zmogljivosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 ali 1) in na predhodne možganske metastaze (da ali ne). Bolnikom, ki so bili randomizirani v skupino s karboplatinom in pemetreksedom in so imeli dokazano napredovanje bolezni, so dovolili prehod na zdravilo Rybrevant v monoterapiji.
Skupaj 308 oseb so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje zdravila Rybrevant v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom (N=153) ali samo karboplatina in pemetrekseda (N=155). Mediana starost je bila 62 let (razpon: 27 do 92 let) pri čemer je bilo 39% bolnikov starih ≥ 65 let, 58% jih je bilo ženskega spola, 61% je bilo Azijcev in 36% je bilo belcev. Izhodiščna ocena stanja zmogljivosti ECOG je bila 0 (35%) ali 1 (64%), 58% jih nikoli ni kadilo, 23% jih je imelo anamnezo možganskih metastaz in 84% jih je imelo raka v IV. stadiju ob diagnozi.
Primarni cilj opazovanja v študiji PAPILLON je bilo po oceni BICR preživetje brez napredovanja bolezni (PFS). Mediana spremljanja je bila 14,9 meseca (razpon: od 0,3 do 27, 0).
Rezultati učinkovitosti so povzeti v Preglednici 13.
Preglednica 13: Rezultati učinkovitosti v študiji PAPILLON
| zdravilo Rybrevant + karboplatin +pemetreksed (N=153) | karboplatin + pemetreksed (N=155) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)a | ||
| Število dogodkov | 84 (55%) | 132 (85%) |
| Mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 11,4 (9,8; 13,7) | 6,7 (5,6; 7,3) |
| HR (95-odstotni IZ); vrednost p | 0,395 (0,29; 0,52); p<0,0001 | |
| Stopnja objektivnega odziva (ORR - objective response rate)a,b | ||
| ORR, % (95-odstotni IZ) | 73% (65%, 80%) | 47% (39%, 56%) |
| Razmerje obetov (95-odstotni IZ); vrednost p | 3,0 (1,8; 4,8); p<0,0001 | |
| Popolni odziv | 3,9% | 0,7% |
| Delni odziv | 69% | 47% |
| Celokupno preživetje (OS - overall survival)c | ||
| Število dogodkov | 40 | 52 |
| Mediana OS, meseci (95-odstotni IZ) | NE (28,3; NE) | 28,6 (24,4; NE) |
| HR (95-odstotni IZ); vrednost p | 0,756 (0,50; 1,14); p=0,1825 | |
IZ = interval zaupanja
NE = ocena ni mogoča (not estimable) HR = razmerje ogroženosti (hazard ratio)
-
Ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR - Blinded Independent Central Review) na podlagi meril RECIST v1.1.
-
Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene.
-
Na osnovi rezultatov dopolnjene analize OS z medianim trajanjem spremljanja bolnikov 20,9 meseca. Analiza OS ni bila prilagojena na potencialne moteče učinke navzkrižne izpostavljenosti (78 [50,3%] bolnikov iz skupine s karboplatinom in pemetreksedom, ki so v nadaljevanju prejemali zdravilo Rybrevant v monoterapiji).
Slika 5: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni BICR pri predhodno nezdravljenih bolnikih z NSCLC
Izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri uporabi zdravila Rybrevant v kombinaciji s karboplatinom (R-CP) in pemetreksedom (CP) v primerjavi z uporabo samo karboplatina in pemetrekseda je bilo enotno po vseh vnaprej opredeljenih podskupinah glede na prisotnost možganskih metastaz ob vključitvi v študijo (da ali ne), starost (< 65 ali ≥ 65 let), spol (moški ali ženski), raso (azijsko ali ne-azijsko), telesno maso (< 80 kg ali ≥ 80 kg), oceno stanja zmogljivosti ECOG (0 ali 1) in anamnezo kajenja (da ali ne).
Slika 6: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (OS) pri predhodno nezdravljenih bolnikih z NSCLC
Predhodno zdravljen nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC) z insercijskimi mutacijami v eksonu 20 (študija CHRYSALIS)
CHRYSALIS je multicentrična, odprta, multikohortna študija, izvedena za oceno varnosti in učinkovitosti zdravila Rybrevant pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC. Učinkovitost so ocenjevali pri 114 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, ki so imeli aktivirajoče EGFR insercijske mutacije v eksonu 20, katerih bolezen je napredovala na kemoterapiji na osnovi platine ali po njej, in ki so jih mediano spremljali 12,5 meseca. Vzorci tumorskega tkiva (93%) in/ali plazme (10%) pri vseh bolnikih so bili testirani lokalno za določitev statusa EGFR insercijske mutacije v eksonu 20 s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS) pri 46% bolnikov in/ali z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) pri 41% bolnikov, pri 4% bolnikov pa o testnih metodah niso poročali. Bolniki z nezdravljenimi metastazami v možganih ali z anamnezo ILD, ki je v zadnjih 2 letih zahtevala zdravljenje z steroidi ali drugimi imunosupresivi, pa za vključitev v študijo niso bili primerni. Zdravilo Rybrevant so dajali intravensko po 1050 mg pri bolnikih < 80 kg ali
1400 mg pri bolnikih ≥ 80 kg enkrat tedensko 4 tedne, nato vsaka 2 tedna, z začetkom v 5. tednu, do izgube klinične koristi ali nesprejemljive toksičnosti. Primarni cilj opazovanja učinkovitosti je bil celokupna stopnja odziva (ORR - Overall Response Rate) po oceni raziskovalca, opredeljena kot potrjen popoln odziv (CR - complete response) ali delni odziv (PR - partial response) na podlagi RECIST v1.1. Poleg tega je bil primarni cilj opazovanja ocenjen s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR). Sekundarni cilji opazovanja učinkovitosti so vključevali trajanje odziva (DOR - duration of response).
Mediana starost je bila 62 let (razpon: 36–84), pri čemer je bilo 41% bolnikov starih ≥ 65 let, 61% jih je bilo ženskega spola, 52% je bilo Azijcev in 37% je bilo belcev. Mediano število predhodnih zdravljenj je bilo 2 (razpon: 1 do 7 zdravljenj). Ob izhodišču je imelo 29% bolnikov oceno stanja zmogljivosti ECOG 0, 70% jih je imelo oceno ECOG 1, 57% jih nikoli ni kadilo, 100% jih je imelo raka v IV. stadiju, 25% jih je bilo predhodno zdravljenih zaradi možganskih metastaz. Insercije v eksonu 20 so opazili pri 8 različnih ostankih; najpogostejši ostanki so bili A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) in N771 (11%).
Rezultati učinkovitosti so povzeti v Preglednici 14.
Preglednica 14: Rezultati učinkovitosti v študiji CHRYSALIS
| Ocena raziskovalca(N=114) | |
| Celokupna stopnja odzivaa, b (95-odstotni IZ) | 37% (28%, 46%) |
| Popolni odziv | 0% |
| Delni odziv | 37% |
| Trajanje odziva | |
| Medianab (95% IZ), meseci | 12,5 (6,5; 16,1) |
| Bolniki s trajanjem odziva ≥ 6 mesecev | 64% |
IZ = interval zaupanja
-
potrjen odziv
-
Rezultati celokupne stopnje odziva in trajanja odziva po oceni raziskovalca so se ujemali s tistimi, ki so jih ocenili s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR): celokupna stopnja odziva po oceni BICR je bila 43% (34%, 53%) s 3-odstotno stopnjo popolnega odziva (CR) in 40-odstotno stopnjo delnega odziva (PR), mediano trajanje odziva po oceni BICR je bilo 10,8 meseca (95-odstotni IZ: 6,9; 15,0) delež bolnikov s trajanjem odziva ≥ 6 mesecev po oceni BICR pa je bil 55%.
-
na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene
Protitumorsko delovanje so opazili pri vseh proučevanih mutacijah. Starejši
Med bolniki, ki so bili stari ≥ 65 let, in tistimi, ki so bili stari < 65 let, na splošno niso opazili razlik glede učinkovitosti.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Rybrevant za vse podskupine pediatrične populacije za nedrobnocelični rak pljuč (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Na osnovi podatkov o monoterapiji z zdravilom Rybrevant se površina pod plazemsko koncentracijsko krivuljo (AUC1. teden) za amivantanab povečuje sorazmerno v razponu odmerkov od 350 do 1750 mg.
Po podatkih simulacij populacijskega farmakokinetičnega modela je bila AUC1. teden po 5. odmerku odmerjanja vsaka 2 tedna približno 2,8-krat večja, po 4. odmerku odmerjanja vsake 3 tedne pa približno 2,6-krat večja. Koncentracije amivantamaba so stanje dinamičnega ravnovesja dosegle do
13. tedna tako pri režimu odmerjanja vsake 3 tedne kot pri režimu odmerjanju vsaka 2 tedna. Sistemsko kopičenje je bilo 1,9-kratno.
Porazdelitev
Po ocenah posameznih farmakokinetičnih parametrov amivantamaba v populacijski farmakokinetični analizi je bilo po priporočenem odmerku zdravila Rybrevant geometrično povprečje (CV%) celotnega volumna porazdelitve 5,12 l (27,8%).
Izločanje
Po ocenah posameznih farmakokinetičnih parametrov amivantamaba v populacijski farmakokinetični analizi je bilo geometrično povprečje (CV%) linearnega očistka (CL) 0,266 l/dan (30,4%), geometrično povprečje (CV%) končnega razpolovnega časa v povezavi z linearnim očistkom pa
13,7 dni (31,9%).
Posebne populacije
Starejši
Na podlagi starosti (21–88 let) niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki amivantamaba.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago (60 ≤ očistek kreatinina [CrCl] < 90 ml/min), zmerno (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) ali hudo okvaro ledvic (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko amivantamaba niso opazili. Podatki o uporabi pri bolnikih s hudo okvaro ledvic so omejeni (n=1), vendar ni dokazov, da bi bilo pri teh bolnikih potrebno prilagajanje odmerka. Učinek končne ledvične odpovedi (CrCl < 15 ml/min) na farmakokinetiko amivantamaba ni znan.
Okvara jeter
Ni verjetno, da bi spremembe v delovanju jeter vplivale na izločanje amivantamaba, ker se molekule na osnovi IgG1, kot je amivantamab, ne presnavljajo preko jeter.
Na podlagi blage [(celokupni bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN) ali (ZMN < celokupni
bilirubin ≤ 1,5 x ZMN)] ali zmerne okvare jeter (1,5×ZMN < celokupni bilirubin ≤ 3×ZMN in katera koli vrednost AST) niso opazili klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko amivantamaba.
Podatki o uporabi pri bolnikih z zmerno okvaro jeter so omejeni (n=1), vendar ni dokazov, da bi bilo pri teh bolnikih potrebno prilagajanje odmerka. Učinek hude okvare jeter (celokupni bilirubin > 3 - kratnik ZMN) na farmakokinetiko amivantamaba ni znan.
Pediatrična populacija
Farmakokinetike zdravila Rybrevant pri pediatričnih bolnikih niso raziskali.
Farmacevtski podatki - Rybrevant 350 mg
dinatrijeva sol etilendiamintetraocetne kisline (EDTA) dihidrata L-histidin
L-histidinijev klorid monohidrat L-metionin
polisorbat 80 (E433) saharoza
voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Zaprta viala 3 leta
Po redčenju
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 10 ur pri 15 °C do 25 °C pri sobni svetlobi. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda redčenja izključuje tveganja za kontaminacijo z mikrobi. Če se zdravila ne uporabi takoj, so čas in pogoji shranjevanja med uporabo odgovornost uporabnika.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
7 ml koncentrata v stekleni viali tipa I z elastomernim zamaškom in aluminijasto zaporko s snemljivim pokrovčkom, ki vsebuje 350 mg amivantamaba. Pakiranje z 1 vialo.
Raztopino za infundiranje pripravite v aseptičnih pogojih po naslednjih navodilih: Priprava
-
Določite potrebni odmerek in število vial zdravila Rybrevant glede na bolnikovo izhodiščno
telesno maso (glejte poglavje 4.2). Ena viala vsebuje 350 mg amivantamaba.
-
Pri odmerjanju enkrat na 2 tedna bolniki <80 kg prejmejo 1050 mg, bolniki ≥80 kg pa 1400 mg enkrat na teden skupno 4 odmerke in nato vsaka 2 tedna z začetkom v 5. tednu.
-
Pri odmerjanju enkrat na 3 tedne bolniki <80 kg prejmejo 1400 mg enkrat na teden skupno
4 odmerke in nato 1750 mg vsake 3 tedne z začetkom v 7. tednu, bolniki ≥80 kg pa prejmejo 1750 mg enkrat na teden skupno 4 odmerke in nato 2100 mg vsake 3 tedne z začetkom v
tednu.
-
Preverite, da je raztopina z zdravilom Rybrevant brezbarvna do bledo rumena. Če je barva raztopine spremenjena ali vsebuje vidne delce, je ne smete uporabiti.
-
Iz 250-mililitrske infuzijske vrečke izvlecite in nato zavrzite ustrezen volumen raztopine glukoze 50 mg/ml (5%) ali raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije, kar je enako potrebni količini raztopine zdravila Rybrevant, ki jo želite dodati (za vsako vialo zavrzite 7 ml raztopine iz infuzijske vrečke). Infuzijske vrečke morajo biti izdelane iz polivinilklorida (PVC), polipropilena (PP), polietilena (PE) ali poliolefinske mešanice (PP + PE).
-
Iz vsake viale, ki jo potrebujete, izvlecite 7 ml zdravila Rybrevant in ga dodajte v infuzijsko vrečko. Vsaka viala vsebuje 0,5 ml presežka, da se zagotovi zadosten volumen, ki ga je mogoče izvleči. Končni volumen infuzijske vrečke mora biti 250 ml. Morebiten ostanek v viali zavrzite.
-
Nežno obrnite vrečko, da zmešate raztopino. Ne stresajte.
-
Pred aplikacijo vizualno preglejte raztopino glede prisotnosti delcev in spremembe barve. Raztopine ne uporabite, če je barva spremenjena ali vsebuje vidne delce.
Odmerjanje
-
Razredčeno raztopino dajajte z intravensko infuzijo z uporabo infuzijskega kompleta, opremljenega z regulatorjem pretoka, in z linijskim, sterilnim, apirogenim, polietersulfonskim filtrom (PES), ki minimalno veže beljakovine (velikost por 0,22 ali 0,2 mikrometra). Kompleti za aplikacijo morajo biti izdelani iz poliuretana (PU), polibutadiena (PBD), PVC, PP ali PE.
-
Infuzijski komplet s filtrom je treba pred začetkom vsake infuzije zdravila Rybrevant napolniti bodisi s 5-odstotno raztopino glukoze ali z 0,9-odstotno raztopino natrijevega klorida.
-
Zdravila Rybrevant ne infundirajte sočasno v isti intravenski liniji z drugimi zdravili.
-
Razredčeno raztopino je treba dati v 10 urah (vključno s časom infundiranja) pri sobni temperaturi (15 °C do 25 °C) in pri sobni svetlobi.
-
Zaradi pogostnosti infuzijskih reakcij pri prvem odmerku je treba amivantamab 1. in 2. teden infundirati skozi periferno veno, infundiranje preko centralne linije pa je mogoče v naslednjih tednih, ko je tveganje za infuzijske reakcije manjše. Glejte hitrosti infundiranja v poglavju 4.2.
Odstranjevanje
To zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo in vsako neporabljeno zdravilo, ki ni dano v 10 urah, zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.