Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml peroralna raztopina
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Levetiracetam 100 mg/ml
Zdravilo Levetiracetam Actavis Group je indicirano kot monoterapija za zdravljenje epileptičnih napadov parcialnega izvora s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih in mladostnikih od 16 let starosti z novoodkrito epilepsijo.
Zdravilo Levetiracetam Actavis Group je indicirano kot dopolnilno zdravilo
-
za zdravljenje epileptičnih napadov parcialnega izvora s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih, otrocih in dojenčkih od 1 meseca starosti, ki imajo epilepsijo.
-
za zdravljenje miokloničnih napadov pri odraslih in mladostnikih od 12 let starosti, ki imajo
juvenilno mioklonično epilepsijo.
-
za zdravljenje primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov pri odraslih in mladostnikih
od 12 let starosti, ki imajo idiopatsko generalizirano epilepsijo.
Odmerjanje
Parcialni napadi
Priporočeni odmerek za samostojno zdravljenje (od 16 let starosti) in dopolnilno zdravljenje je enak, kot je navedeno spodaj.
Vse indikacije
Odrasli (≥ 18 let) in mladostniki (od 12 do 17 let), ki tehtajo 50 kg ali več
Začetni terapevtski odmerek je 500 mg dvakrat na dan. S tem odmerkom se lahko začne prvi dan zdravljenja. Vendar pa se lahko na podlagi zdravnikove ocene zmanjšanja epileptičnih napadov v primerjavi z možnimi neželenimi učinki daje manjši začetni odmerek 250 mg dvakrat na dan. Po dveh tednih se ga lahko poveča na 500 mg dvakrat na dan.
Glede na klinični odziv in prenašanje je mogoče dnevni odmerek povečati do 1.500 mg dvakrat na dan. Odmerek se lahko spreminja v 250-mg ali 500-mg povečanjih ali zmanjšanjih dvakrat na dan na dva do štiri tedne.
Mladostniki (od 12 do 17 let), ki tehtajo manj kot 50 kg, in otroci od 1 meseca starosti
Zdravnik mora predpisati najbolj primerno farmacevtsko obliko, obliko pakiranja in jakost v skladu s telesno maso, starostjo in odmerkom. Za prilagajanje odmerka glede na telesno maso glejte poglavje Pediatrična populacija.
Prekinitev
Če je treba zdravljenje z levetiracetamom prekiniti je priporočljivo zdravljenje opustiti postopno (npr. pri odraslih in mladostnikih, ki tehtajo več kot 50 kg: zmanjševanje odmerka za 500 mg dvakrat na dan na vsaka dva tedna do štiri tedne; pri dojenčkih, starejših od 6 mesecev, otrocih in mladostnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg: zmanjšanje odmerka ne sme preseči 10 mg/kg dvakrat na dan vsaka dva tedna; pri dojenčkih (mlajših od 6 mesecev): zmanjšanje odmerka ne sme preseči 7 mg/kg dvakrat na dan vsaka dva tedna).
Posebne skupine bolnikov
Starejši (65 let in več)
Starejšim bolnikom s slabšim delovanjem ledvic je odmerek priporočljivo prilagoditi (glejte "Okvara ledvic", spodaj).
Okvara ledvic
Dnevni odmerek je treba individualno prilagoditi glede na delovanje ledvic.
Za odrasle bolnike glejte naslednjo preglednico in prilagodite odmerek, kot je označeno. Za uporabo te odmerne preglednice je treba oceniti bolnikov očistek kreatinina (CLcr) v ml/min. Clcr v ml/min je mogoče pri odraslih in mladostnikih, ki tehtajo 50 kg ali več oceniti iz koncentracije kreatinina v serumu (mg/dl) po naslednji formuli:
| CLcr (ml/min) = | [140-starost (let)] x masa (kg) | (x 0,85 za ženske) |
| ------------------------------- | ||
| 72 x kreatinin v serumu (mg/dl) |
Nato se CLcr prilagodi glede na telesno površino takole:
| CLcr (ml/min/1,73 m2) = | CLcr (ml/min) | x 1,73 |
| ----------------------------- | ||
| telesna površina osebe (m2) |
Prilagoditev odmerka pri odraslih in mladostnikih, ki tehtajo več kot 50 kg in okvarjenim delovanjem ledvic:
| Skupina | Očistek kreatinina (ml/min/1,73m2) | Odmerek in pogostnost |
| Normalno | ≥ 80 | 500 do 1.500 mg dvakrat na dan |
| Blago | 50-79 | 500 do 1.000 mg dvakrat na dan |
| Zmerno | 30-49 | 250 do 750 mg dvakrat na dan |
| Hudo | < 30 | 250 do 500 mg dvakrat na dan |
| Bolniki s končno odpovedjo ledvic na dializi(1) | - | 500 do 1.000 mg enkrat na dan(2) |
(1) Prvi dan zdravljenja z levetiracetamom je priporočljiv polnilni odmerek 750 mg.
(2) Po dializi je priporočljiv dodatni odmerek od 250 do 500 mg.
Otrokom z okvaro ledvic je treba odmerek levetiracetam prilagoditi glede na delovanje ledvic, kajti očistek tega zdravila je povezan z delovanjem ledvic. Priporočilo temelji na študiji pri odraslih bolnikih z okvaro ledvic.
CLcr v ml/min/1,73 m2 je mogoče pri odraslih, otrocih in dojenčkih oceniti iz koncentracije kreatinina v serumu (mg/dl) po naslednji formuli (Schwartzova formula):
| CLcr (ml/min/1,73 m2) = | telesna višina (cm) x ks |
| --------------------------- | |
| kreatinin v serumu (mg/dl) |
ks = 0,45 pri donošenih dojenčkih do 1 leta starosti, ks = 0,55 pri otrocih, mlajših od 13 let, in pri mladostnicah, ks = 0,7 pri mladostnikih
Prilagoditev odmerka pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg, z okvarjenim delovanjem ledvic
| Skupina | Kreatinin očistek (ml/min/1,73m2) | Odmerek in pogostnost(1) | |
| Dojenčki od 1 do manj kot 6 mesecev | Dojenčki od 6 do 23 mesecev, otroci in mladostniki, ki tehtajo manj kot 50 kg | ||
| Normalno | ≥ 80 | 7 do 21 mg/kg (0,07 do 0,21 ml/kg) dvakrat na dan | 10 do 30 mg/kg (0,10 do 0,30 ml/kg) dvakrat na dan |
| Blago | 50-79 | 7 do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 ml/kg) dvakrat na dan | 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) dvakrat na dan |
| Zmerno | 30-49 | 3,5 do 10,5 mg/kg (0,035 do 0,105 ml/kg) dvakrat na dan | 5 do 15 mg/kg (0,05 do 0,15 ml/kg) dvakrat na dan |
| Hudo | < 30 | 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg) dvakrat na dan | 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg) dvakrat na dan |
| Bolniki s končno odpovedjo ledvic na dializi | -- | 7 do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 ml/kg) enkrat na dan(2)(4) | 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) enkrat na dan(3)(5) |
(1) Zdravilo Levetiracetam Actavis Group peroralna raztopina je treba uporabljati za odmerke, manjše od 250 mg, pri odmerkih, ki niso večkratniki od 250 mg in se priporočenega odmerjanja zato ne more doseči z večimi tabletami in za bolnike, ki ne morejo pogoltniti tablet.
(2) Prvi dan zdravljenja z levetiracetamom je priporočljiv polnilni odmerek 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) Prvi dan zdravljenja z levetiracetamom je priporočljiv polnilni odmerek 15 mg/kg (0,15 mg/kg).
(4) Po dializi je priporočljiv dodatni odmerek od 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg).
(5) Po dializi je priporočljiv dodatni odmerek od 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg).
Okvara jeter
Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter lahko očistek kreatinina podceni stopnjo odpovedi ledvic. Če je očistek kreatinina < 60 ml/min/1,73 m2, je zato priporočljivo 50 % zmanjšanje dnevnega vzdrževalnega odmerka.
Pediatrična populacija
Zdravnik mora predpisati najprimernejšo farmacevtsko obliko, pakiranje in jakost glede na starost, telesno maso in odmerek.
Peroralna raztopina ima prednost pri dojenčkih in otrocih, mlajših od 6 let. Poleg tega jakosti tablet, ki so na voljo, niso primerne za uvodno zdravljenje otrok, ki tehtajo manj kot 25 kg, bolnikov, ki ne morejo pogoltniti tablet, in za dajanje odmerkov, manjših od 250 mg. V vseh teh primerih se mora uporabiti zdravilo Levetiracetam peroralna raztopina.
Monoterapija
Varnost in učinkovitost monoterapije z levetiracetamom pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 16. let, nista ugotovljeni.
Na razpolago ni nobenih podatkov.
Mladostniki (od 16 do 17 let), ki tehtajo 50 kg ali več, s parcialnimi napadi s sekundarno generalizacijo ali brez nje z na novo diagnosticirano epilepsijo
Glejte poglavje zgoraj Odrasli (≥ 18 let) in mladostniki (od 12 do 17 let), ki tehtajo 50 kg ali več.
Dodatno zdravljenje dojenčkov, starih od 6 do 23 mesecev, otrok (v starosti od 2 do 11 let) in mladostnikov (v starosti od 12 do 17 let), ki tehtajo manj kot 50 kg
Začetni terapevtski odmerek je 10 mg/kg dvakrat na dan.
Glede na klinični odziv in prenašanje se lahko odmerek povečuje za 10 mg/kg dvakrat na dan vsaka 2 tedna do 30 mg/kg dvakrat na dan. Spremembe odmerka ne smejo preseči povečanja ali zmanjšanja 10 mg/kg dvakrat na dan vsaka dva tedna. Za vse indikacije je treba uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek.
Odmerek za otroke, ki tehtajo 50 kg ali več je enak kot za odrasle za vse indikacije. Za vse indikacije glejte poglavje zgoraj Odrasli (≥ 18 let) in mladostniki (od 12 do 17 let), ki tehtajo 50 kg ali več.
Priporočila za odmerjanje pri dojenčkih od 6. meseca starosti, otrocih in mladostnikih:
| Telesna masa | Začetni odmerek: 10 mg/kg dvakrat na dan | Največji odmerek: 30 mg/kg dvakrat na dan |
| 6 kg(1) | 60 mg (0,6 ml) dvakrat na dan | 180 mg (1,8 ml) dvakrat na dan |
| 10 kg(1) | 100 mg (1 ml) dvakrat na dan | 300 mg (3 ml) dvakrat na dan |
| 15 kg(1) | 150 mg (1,5 ml) dvakrat na dan | 450 mg (4,5 ml) dvakrat na dan |
| 20 kg(1) | 200 mg (2 ml) dvakrat na dan | 600 mg (6 ml) dvakrat na dan |
| 25 kg | 250 mg dvakrat na dan | 750 mg dvakrat na dan |
| od 50 kg(2) naprej | 500 mg dvakrat na dan | 1.500 mg dvakrat na dan |
(1) Pri otrocih, ki tehtajo 25 kg ali manj je treba zdravljenje po možnosti začeti z zdravilom Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml peroralna raztopina.
(2) Odmerek za otroke in mladostnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, je enak kot za odrasle.
Dodatno zdravilo za dojenčke od 1 meseca do manj kot 6 mesecev starosti
Začetni terapevtski odmerek je 7 mg/kg dvakrat na dan.
Odmerek se lahko povečuje za 7 mg/kg dvakrat na dan vsaka dva tedna do priporočenega odmerka 21 mg/kg dvakrat na dan glede na klinični odziv in toleranco. Spremembe odmerka ne smejo preseči zvečanja ali zmanjšanja za 7 mg/kg dvakrat na dan vsaka dva tedna.
Uporabiti je treba najmanjši učinkoviti odmerek.
Pri dojenčkih je treba zdravljenje začeti z zdravilom Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml peroralna raztopina.
Priporočila za odmerjanje pri dojenčkih v starosti od 1 meseca do manj kot 6 mesecev:
| Telesna masa | Začetni odmerek: 7 mg/kg dvakrat na dan | Največji odmerek: 21 mg/kg dvakrat na dan |
| 4 kg | 28 mg (0,3 ml) dvakrat na dan | 84 mg (0,85 ml) dvakrat na dan |
| 5 kg | 35 mg (0,35 ml) dvakrat na dan | 105 mg (1,05 ml) dvakrat na dan |
| 7 kg | 49 mg (0,5 ml) dvakrat na dan | 147 mg (1,5 ml) dvakrat na dan |
Na voljo so tri pakiranja:
-
300-ml steklenica z 10-ml peroralno brizgo (ki vsebuje do 1.000 mg levetiracetama) z odmernimi oznakami na 0,25 ml (to ustreza 25 mg). To pakiranje je treba predpisati otrokom, starim 4 leta ali več, mladostnikom in odraslim.
-
300-ml steklenica s 3-ml peroralno brizgo (ki vsebuje do 300 mg levetiracetama) z odmernimi oznakami na 0,1 ml (to ustreza 10 mg). Da bi zagotovili točnost odmerjanja, je treba to pakiranje predpisati dojenčkom in majhnim otrokom v starosti od 6 mesecev do manj kot 4 leta.
-
300-ml steklenica z 1-ml peroralno brizgo (ki vsebuje do 100 mg levetiracetama) z odmernimi oznakami na 0,05 ml (to ustreza 5 mg). Da bi zagotovili točnost odmerjanja, je treba to pakiranje predpisati dojenčkom v starosti od 1 meseca do manj kot 6 mesecev.
Način uporabe
Peroralno raztopino je mogoče razredčiti v kozarcu vode ali dojenčkovi steklenički; zdravilo se lahko vzame s hrano ali brez hrane. Po peroralnem dajanju se lahko okusi grenak okus levetiracetama.
Preobčutljivost za učinkovino, kakšen drug pirolidonski derivat ali katero od pomožnih snovi, navedeno v poglavju 6.1.
Bolniki z ledvično okvaro
V primeru uporabe levetiracetama pri bolnikih z okvaro ledvic je lahko potrebna prilagoditev odmerka. Bolnikom s hudo okvarjenim delovanjem jeter je pred izbiro odmerka priporočljivo oceniti delovanje ledvic (glejte poglavje 4.2).
Akutna poškodba ledvic
Uporaba levetiracetama je bila zelo redko povezana z akutno poškodbo ledvic, ki se lahko pojavi v razponu od nekaj dni do nekaj mesecev od uporabe.
Krvna slika
V redkih primerih, običajno na začetku zdravljenja, so opisali zmanjšanje števila krvnih celic
(nevtropenija, agranulocitoza, levkopenija, trombocitopenija in pancitopenija) v povezavi z uporabo
levetiracetama. Priporoča se določitev celotne krvne slike pri bolnikih, ki imajo močno slabost, pireksijo, ponavljajoče okužbe ali motnje v koagulaciji (poglavje 4.8).
Samomor
Pri bolnikih, zdravljenih z antiepileptičnimi zdravili (vključno z levetiracetamom) so bili opisani samomor, poskus samomora, samomorilno razmišljanje in vedenje. Metaanaliza randomiziranih, s placebom kontroliranih preskušanj antiepileptičnih zdravil je pokazala tudi majhno povečanje tveganja samomorilnih misli in vedenja. Mehanizem tega tveganja ni znan.
Bolnike je zato treba kontrolirati glede znakov depresije in/ali samomorilnega razmišljanja ali vedenja; v poštev pride ustrezno zdravljenje. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki depresije in/ali samomorilno razmišljanje ali vedenje.
Nenormalno in nasilno vedenje
Levetiracetam lahko povzroči psihotične simptome in vedenjske spremembe, vključno z razdražljivostjo in agresivnostjo. Bolnike, zdravljene z levetiracetamom, je treba spremljati glede razvoja psihiatričnih znakov, ki kažejo na pomembne spremembe v razpoloženju in/ali spremembe osebnosti. Če so take spremembe vedenja opažene, je treba razmisliti o prilagoditvi zdravljenja ali postopni prekinitvi zdravljenja. Če razmišljate o prekinitvi zdravljenja, glejte poglavje 4.2.
Poslabšanje epileptičnih napadov
Kot pri drugih vrstah antiepileptikov se lahko tudi pri levetiracetamu redko poslabša pogostnost ali resnost epileptičnih napadov. O tem paradoksnem učinku so večinoma poročali v prvem mesecu po uvedbi levetiracetama ali povečanju odmerka in je bil po prekinitvi zdravljenja ali ob zmanjšanju odmerka reverzibilen. Bolnikom je treba svetovati, naj se v primeru poslabšanja epilepsije takoj posvetujejo z zdravnikom.
Pri bolnikih z epilepsijo, povezano z mutacijami genov, ki kodirajo za alfa 8 - podenote napetostno odvisnega natrijevega kanala (SCN8A), so na primer poročali o pomanjkanju učinkovitosti ali poslabšanju napadov.
Podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu
Med spremljanjem po začetku trženja zdravila so bili opaženi redki primeri podaljšanja intervala QT na EKG. Levetiracetam je treba uporabljati previdno pri bolnikih s podaljšanim intervalom QTc, pri bolnikih, sočasno zdravljenih z zdravili, ki vplivajo na interval QTc, ali pri bolnikih z že obstoječimi boleznimi srca ali motnjami elektrolitov.
Pediatrični bolniki
Podatki, ki so na voljo za otroke, ne kažejo vpliva na rast in puberteto. Vendar dolgoročni vplivi na učenje, inteligenco, rast, endokrino delovanje, puberteto in zmožnost imeti otroke pri otrocih ostajajo neznani.
Pomožne snovi
Metilparahidroksibenzoat (E218) in propilparahidroksibenzoat (E216)
Zdravilo Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml peroralna raztopina vsebuje metilparahidroksibenzoat (E218) in propilparahidroksibenzoat (E216), ki lahko povzročita alergijske reakcije (lahko zapoznele).
Tekoči maltitol
Zdravilo Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml peroralna raztopina vsebuje tekoči maltitol. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.
Propilenglikol (E1520)
Vsak mililiter zdravila Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml peroralna raztopina vsebuje 3,26 mg propilenglikola (E1520).
Sočasno jemanje katerega koli substrata alkoholdehidrogenaze lahko povzroči hude neželene učinke pri novorojenčkih.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na ml, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Antiepileptična zdravila
Predmarketinški podatki iz kliničnih študij pri odraslih kažejo, da levetiracetam ne vpliva na serumsko koncentracijo obstoječih antiepileptičnih zdravil (fenitoina, karbamazepina, valprojske kisline, fenobarbitala, lamotrigina, gabapentina in primidona) in da ta antiepileptična zdravila ne vplivajo na farmakokinetiko levetiracetama.
Tako kot pri odraslih tudi pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo do 60 mg levetiracetama na kilogram na dan, ni dokazov o klinično pomembnem medsebojnem delovanju z zdravili.
Retrospektivna ocena farmakokinetičnih medsebojnih delovanj pri otrocih in mladostnikih z epilepsijo (starih od 4 do 17 let) je potrdila, da dopolnilno zdravljenje s peroralnim levetiracetamom ni vplivalo na koncentracijo sočasno uporabljenega karbamazepina in valproata v serumu v stanju dinamičnega ravnovesja. So pa podatki pokazali 20 % večji očistek levetiracetama pri otrocih, zdravljenih z antiepileptičnimi zdravili, ki inducirajo encime. Odmerka ni treba prilagoditi.
Probenecid
Za probenecid (500 mg štirikrat na dan), ki blokira ledvično tubularno sekrecijo, je dokazano, da zavre ledvični očistek primarnega presnovka, ne pa levetiracetama. Kljub temu ostane koncentracija primarnega presnovka majhna.
Metotreksat
Poročali so, da sočasna uporaba levetiracetama in metotreksata zmanjša očistek metotreksata, zaradi česar je koncentracija metotreksata v krvi povišana/podaljšana do potencialno toksična. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z obema učinkovinama, je potrebno skrbno spremljanje koncentracije metotreksata in levetiracetama v krvi.
Peroralni kontraceptivi in druga farmakokinetična medsebojna delovanja
Levetiracetam v odmerku 1000 mg na dan ni vplival na farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (etinilestradiola in levonorgestrela); endokrini parametri (luteinizirajoči hormon in progesteron) se niso spremenili. Levetiracetam v odmerku 2000 mg na dan ni vplival na farmakokinetiko digoksina in varfarina; protrombinski čas se ni spremenil. Sočasna uporaba z digoksinom, peroralnimi kontraceptivi in varfarinom ni vplivala na farmakokinetiko levetiracetama.
Odvajala
Opisani so bili posamezni primeri zmanjšane učinkovitosti levetiracetama, če je bilo sočasno s peroralnim levetiracetamom uporabljeno osmotsko odvajalo makrogol. Zato se makrogola ne sme vzeti eno uro pred zaužitjem levetiracetama in še eno uro po zaužitju.
Hrana in alkohol
Hrana ni spremenila deleža absorpcije levetiracetama, je pa rahlo zmanjšala hitrost absorpcije. Podatkov o interakciji levetiracetama z alkoholom ni.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi mora svetovati zdravnik specialist. Če ženska načrtuje nosečnost, je treba ponovno pretehtati zdravljenje z levetiracetamom. Kot pri vseh drugih antiepileptikih se je treba nenadni prekinitvi uporabe levetiracetama izogniti, saj lahko to povzroči izbruh napadov, ki imajo lahko resne posledice za žensko in nerojenega otroka. Kadar koli je mogoče, je treba uporabiti samostojno zdravljenje, ker je lahko zdravljenje z več antiepileptiki (odvisno od antiepileptika) povezano z večjim tveganjem za prirojene malformacije kot samostojno zdravljenje.
Nosečnost
Veliko podatkov, pridobljenih v obdobju trženja, o nosečnicah, ki so bile izpostavljene samostojnemu zdravljenju z levetiracetamom (več kot 1800, od katerih jih je bilo več kot 1500 izpostavljenih med prvim trimesečjem), ne kažejo na povečanje tveganja za večje prirojene malformacije. O nevrološkem razvoju otrok, ki so bili in utero izpostavljeni samostojnemu zdravljenju z levetiracetamom, so na voljo samo omejeni dokazi. Podatki iz dveh opazovalnih registrskih študij, ki sta temeljili na prebivalstvu in sta bili izvedeni v večinoma enakem naboru podatkov v nordijskih državah ter sta vključevali več kot 1000 otrok, rojenih ženskam z epilepsijo, ki so bili prenatalno izpostavljeni samostojnemu zdravljenju z levetiracetamom, ne kažejo povečanega tveganja za motnje avtističnega spektra ali motnje v duševnem razvoju v primerjavi z otroki, rojenimi ženskam z epilepsijo, ki in utero niso bili izpostavljeni antiepileptikom. Povprečno obdobje spremljanja otrok v skupini, ki je prejemala levetiracetam, je bilo krajše kot v skupini otrok, ki niso bili izpostavljeni nobenemu antiepileptiku (npr. 4,4 leta v primerjavi s 6,8 leti v eni od študij).
Levetiracetam se lahko uporablja med nosečnostjo, če se po skrbnem pretehtanju ugotovi, da je to
klinično potrebno. V tem primeru se priporoča najmanjši učinkovit odmerek.
Fiziološke spremembe lahko med nosečnostjo vplivajo na koncentracijo levetiracetama. Med nosečnostjo so opažali znižanje koncentracije levetiracetama v plazmi. To znižanje je izrazitejše v tretjem trimesečju (do 60 % izhodiščne koncentracije pred nosečnostjo). Zagotoviti je treba ustrezno klinično vodenje nosečnic, zdravljenih z levetiracetamom.
Dojenje
Levetiracetam se pri človeku izloča v materinem mleku, zato dojenje ni priporočljivo. Če pa je zdravljenje z levetiracetamom med obdobjem dojenja potrebno, je treba koristi in tveganja takšnega zdravljenja pretehtati upoštevaje pomen dojenja.
Plodnost
V študijah na živalih niso ugotovili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3). Kliničnih podatkov ni in potencialno tveganje za človeka ni znano.
Levetiracetam ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Ker se individualna občutljivost razlikuje, se lahko nekaterim bolnikom pojavijo zaspanost ali drugi simptomi, povezani z osrednjim živčevjem, zlasti na začetku zdravljenja ali po povečanju odmerka. Zato je pri priporočljiva previdnost pri bolnikih, ki izvajajo dejavnosti, pri katerih je potrebna pozornost, npr. upravljajo vozila ali stroje.
Bolnikom je treba naročiti, naj ne vozijo in ne uporabljajo strojev, dokler se ne izkaže, da njihova
sposobnost za opravljanje takšnih dejavnosti ni prizadeta.
Povzetek varnostnih značilnosti
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili nazofaringitis, somnolenca, glavobol, utrujenost in omotica. Profil neželenih učinkov, ki je opisan spodaj, temelji na analizi združenih s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj za vse preučevane indikacije, v katerih so z levetiracetamom zdravili 3416 bolnikov. Ti podatki so dopolnjeni s podatki iz ustreznih odprtih, razširjenih študij o uporabi levetiracetama ter s postmarketinškimi podatki. Varnostni profil levetiracetama je v splošnem podoben v vseh starostnih skupinah (odrasli in pediatrični bolniki) in pri vseh odobrenih indikacijah za zdravljenje epilepsije.
Tabelirani seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, opisani v kliničnih študijah (pri odraslih, mladostnikih, otrocih in dojenčkih, starejših od 1 meseca) in med obdobjem trženja, so navedeni v spodnji preglednici po organskih sistemih in pogostnosti. Neželeni učinki so navedeni po padajoči resnosti in njihova pogostnost je opredeljena takole: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki
(≥ 1/10 000 do < 1/1000) in zelo redki (< 1/10 000).
| MedDRA organski sistem | Pogostnost | ||||
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | |
| Infekcijske in parazitskebolezni | nazofaringiti s | okužba | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | trombocitopenija levkopenija | pancitopenija, nevtropenija, agranulocitoza | |||
| Bolezni imunskega sistema | reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)(1),preobčutljivo st (vključno z angioedemomin anafilakso) | ||||
| Presnovne inprehranske motnje | anoreksija | zmanjšanje telesnemase, povečanjetelesne mase | hiponatriemij a | ||
| Psihiatričnemotnje | depresija, sovražnost/ agresivnost, anksioznost, nespečnost, živčnost/razdražljivo st | poskus samomora, razmišljanje o samomoru, psihotične motnje, nenormalno vedenje, halucinacije, jeza, stanje zmedenosti, napad panike, čustvena labilnost/nihanja v razpoloženju,agitacija | samomor, osebnostne motnje, motnje mišljenja, delirij | obsesivno-kompulzivn a motnja(2) | |
| MedDRAorganski sistem | Pogostnost | ||||
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | |
| Bolezniživčevja | somnolenca, glavobol | konvulzije, motnje ravnotežja, omotica, letargija, tremor | amnezija, oslabljen spomin, poslabšana koordinacija/ataksij a, parestezija, motnje pozornosti | horeoatetoza, diskinezija, hiperkinezija, motnje hoje, encefalopatija, poslabšanje epilepsije, nevroleptični malignisindrom(3) | |
| Očesne bolezni | diplopija, zamegljen vid | ||||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | vrtoglavica | ||||
| Srčne bolezni | podaljšanje intervala QT na elektrokardio-gramu | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj | ||||
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhu,driska, dispepsija, bruhanje, navzeja | pankreatitis | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | nenormalne vrednosti jetrnih funkcij | odpoved jeter, hepatitis | |||
| Bolezni sečil | akutna poškodbaledvic | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | alopecija, ekcem, pruritus | toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformnieritem | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnegatkiva | mišična oslabelost,mialgija | rabdomioliza in zvišanje kreatin fosfokinaze v krvi(3) | |||
| MedDRAorganski sistem | Pogostnost | ||||
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | astenija/utrujenost | ||||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti priposegih | poškodba | ||||
(1) Glejte Opis izbranih neželenih učinkov.
(2) Pri postmarketinškem spremljanju so opazili zelo redke primere razvoja obsesivno-kompulzivnih
motenj (OKM) pri bolnikih z OKM ali psihiatričnimi motnjami v anamnezi.
(3) Prevalenca je bistveno višja pri japonskih bolnikih v primerjavi z ne-japonskimi bolniki.
Opis izbranih neželenih učinkov
Večorganske preobčutljivostne reakcije
Pri bolnikih, ki so se zdravili z levetiracetamom, so redko poročali o večorganskih preobčutljivostnih
reakcijah (znanih tudi kot reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)). Klinične manifestacije se lahko razvijejo 2 do 8 tednov po začetku zdravljenja. Te reakcije so različno izražene, vendar se običajno kažejo s povišano telesno temperaturo, izpuščajem, edemom obraza, limfadenopatijami, hematološkimi nepravilnostmi in so lahko povezane s prizadetostjo različnih organskih sistemov, večinoma jeter. Če obstaja sum na večorgansko preobčutljivostno reakcijo, je treba zdravljenje z levetiracetamom prekiniti.
Tveganje neješčnosti je večje, če je hkrati z levetiracetamom uporabljen topiramat.
V več primerih alopecije so opažali njeno izginotje po prenehanju uporabe levetiracetama.
Supresija kostnega mozga je bila identificirana v nekaterih primerih pancitopenije.
Primeri encefalopatije so se običajno pojavili na začetku zdravljenja (od nekaj dni do nekaj mesecev) in so bili reverzibilni, ko se je zdravljenje prekinilo.
Pediatrični bolniki
Skupno 190 bolnikov, starih od 1 meseca do manj kot 4 leta, so zdravili z levetiracetamom v s placebom nadzorovanih in odprtih, razširjenih študijah. Od tega so 60 bolnikov zdravili z levetiracetamom v s placebom nadzorovanih študijah. V s placebom nadzorovanih in odprtih, razširjenih študijah so zdravili 645 bolnikov, starih od 4 do 16 let; od tega so 233 bolnikov zdravili z levetiracetamom v s placebom nadzorovanih študijah. V obeh starostnih skupinah pediatričnih bolnikov so podatki dopolnjeni s postmarketinškimi izkušnjami pri uporabi levetiracetama.
Poleg tega je bilo v obdobju po začetku trženja zdravila, 101 dojenčkov, mlajših od 12 mesecev, vključenih v varnostno študijo. Pri dojenčkih z epilepsijo, mlajših od 12 mesecev niso ugotovili nobenih novih pomislekov glede varnosti za levetiracetam.
Profil neželenih učinkov levetiracetama je v splošnem podoben v vseh starostnih skupinah in pri vseh odobrenih indikacijah za zdravljenje epilepsije. Pri pediatričnih bolnikih so bili podatki o varnosti iz s placebom nadzorovanih študij skladni z varnostnim profilom levetiracetama pri odraslih. Razlika je bila le pri vedenjskih in psihiatričnih neželenih učinkih, ki so bili pogostejši pri otrocih kot pri odraslih. Pogosteje kot v drugih starostnih skupinah ali v skupnem varnostnem profilu so pri otrocih in mladostnikih, starih od 4 do 16 let, poročali o bruhanju (zelo pogosto, 11,2 %), agitaciji (pogosto,
3,4 %), nihanjih razpoloženja (pogosto, 2,1 %), čustveni labilnosti (pogosto, 1,7 %), agresiji (pogosto, 8,2 %), nenormalnem vedenju (pogosto, 5,6 %) in letargiji (pogosto, 3,9 %). Pogosteje kot v drugih starostnih skupinah ali v skupnem varnostnem profilu so pri dojenčkih in otrocih, starih od 1 meseca
do manj kot 4 leta, poročali o razdražljivosti (zelo pogosto, 11,7 %) in poslabšani koordinaciji (pogosto, 3,3 %).
Dvojno slepa, s placebom kontrolirana pediatrična študija varnosti (z načrtom ugotavljanja neinferiornosti) je ocenila kognitivne in nevropsihološke učinke levetiracetama pri otrocih, starih od 4 do 16 let in z napadi s parcialnim izvorom. Ugotovila je, da se levetiracetam v populaciji-po-protokolu ni razlikoval (ni bil inferioren) od placeba, kar zadeva spremembo sestavljene ocene Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite. Rezultati, povezani z vedenjskim in čustvenim funkcioniranjem, so pri prejemnikih levetiracetama pokazali poslabšanje agresivnega vedenja, standardizirano in sistematično merjenega z validiranim instrumentom (CBCL – Achenbach Child Behaviour Checklist). Vendar se preiskovancem, ki so jemali levetiracetam v dolgoročni, odprti spremljevalni študiji, v povprečju vedenjsko in čustveno delovanje ni poslabšalo; še zlasti mere agresivnega vedenja niso bile slabše kot izhodiščno.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
V primerih prevelikega odmerjanja levetiracetama so opažali zaspanost, agitiranost, agresivnost, deprimirano raven zavesti, depresijo dihanja in komo.
Obvladovanje prevelikega odmerjanja
Po akutnem prevelikem odmerjanju je mogoče želodec izprazniti z izpiranjem želodca ali sprožitvijo bruhanja. Specifičnega antidota za levetiracetam ni. Zdravljenje prevelikega odmerjanja je simptomatsko in lahko vključuje hemodializo. Učinkovitost dializne ekstrakcije levetiracetama je
60 % in primarnega presnovka 74 %.
Farmakološke lastnosti - Levetiracetam 100 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX14
Zdravilna učinkovina levetiracetam je pirolidinski derivat (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-pirolidinacetamida) in kemično ni soroden obstoječim antiepileptičnim učinkovinam.
Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja levetiracetama še ni povsem pojasnjen. Poskusi in vitro in in vivo kažejo, da
levetiracetam ne spreminja osnovnih značilnosti celic in normalnega živčnega prenosa.
Študije in vitro so pokazale, da levetiracetam vpliva na raven Ca2+ v nevronu z delnim zavrtjem tokov Ca2+ tipa N in z zmanjšanjem sproščanja Ca2+ iz zalog v nevronu. Poleg tega delno odpravi zmanjšanje z GABA in glicinom uravnavanih tokov, povzročenih s cinkom ß-karbolini. Razen tega so študije in vitro pokazale, da se levetiracetam veže na specifično mesto v možganskem tkivu glodalcev. To vezavno mesto je sinaptična vezikularna beljakovina 2A, domnevno vključena v fuzijo veziklov in eksocitozo nevrotransmiterjev. Levetiracetam in sorodni analogi kažejo ranžirno razvrstitev afinitete za vezavo na sinaptično vezikularno beljakovino 2A, ki korelira z jakostjo antiepileptične zaščite pri mišjem audiogenem modelu epilepsije. Ta izsledek kaže, da bi interakcija med levetiracetamom in
sinaptično vezikularno beljakovino 2A lahko pripomogla k antiepileptičnemu mehanizmu delovanja
tega zdravila.
Farmakodinamični učinki
Levetiracetam zavaruje pred napadi v širokem spektru živalskih modelov parcialnih in primarno generaliziranih napadov in ne deluje prokonvulzivno. Primarni presnovek ni aktiven. Pri človeku je delovanje pri parcialnih in generaliziranih epileptičnih motnjah (epileptiformna sprožitev/fotoparoksizmalni odziv) potrdilo široki predklinično ugotovljeni farmakološki profil levetiracetama.
Klinična učinkovitost in varnost
Dopolnilno zdravljenje epileptičnih napadov parcialnega izvora s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih, otrocih in dojenčkih od 1 meseca starosti z epilepsijo:
Pri odraslih je bila učinkovitost levetiracetama dokazana v 3 dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah z odmerki 1000 mg, 2000 mg ali 3000 mg/dan, uporabljenih v dveh deljenih odmerkih, in s trajanjem zdravljenja do 18 tednov. Kumulativna analiza je pokazala, da je bil odstotek bolnikov, ki so dosegli zmanjšanje tedenske pogostnosti napadov parcialnega izvora v primerjavi z izhodiščem za 50
% ali več, ob stabilnih odmerkih (12/14 tednov) med prejemniki 1000 mg levetiracetama 27,7 %, 2000 mg 31,6 %, 3000 mg 41,3 % in med prejemniki placeba 12,6 %.
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih (starih od 4 do 16 let) je bila učinkovitost levetiracetama ugotovljena z dvojno slepo, s placebom kontrolirano študijo, ki je zajela 198 bolnikov in v kateri je zdravljenje trajalo 14 tednov. V tej študiji so bolniki prejemali stalen odmerek levetiracetama 60 mg/kg/dan (uporaba dvakrat na dan).
Zmanjšanje tedenske pogostnosti napadov parcialnega izvora v primerjavi z izhodiščem za 50 % ali več je doseglo 44,6 % prejemnikov levetiracetama in 19,6 % prejemnikov placeba. Med nadaljevanjem dolgotrajnega zdravljenja je bilo 11,4 % bolnikov brez napadov vsaj 6 mesecev, 7,2 % pa jih je bilo brez napadov vsaj 1 leto.
Pri pediatričnih bolnikih (starih od 1 mesec do manj kot 4 leta) je bila učinkovitost levetiracetama ugotovljena v dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, ki je zajela 116 bolnikov in v kateri je zdravljenje trajalo 5 dni. V tej študiji so bolnikom predpisali dnevni odmerek peroralne raztopine
20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ali 50 mg/kg na podlagi sheme titriranja za njihovo starost. V tej študiji so pri dojenčkih, starih od 1 mesec do manj kot 6 mesecev, uporabili odmerek 20 mg/kg/dan s titriranjem do 40 mg/kg/dan, pri dojenčkih in otrocih, starih od 6 mesecev do manj kot 4 leta, pa odmerek 25 mg/kg/dan s titriranjem do 50 mg/kg/dan. Celotni dnevni odmerek je bil razdeljen na uporabo dvakrat na dan.
Primarna mera učinkovitosti je bil delež odzivnih bolnikov (bolnikov, ki so dosegli ≥ 50 % zmanjšanje povprečne dnevne pogostnosti napadov parcialnega izvora), kot ga je ocenil slepljen centralni pregledovalec z uporabo 48-urnega video EEG. Analiza učinkovitosti je zajela 109 bolnikov, ki so tako izhodiščno kot med obdobjem ocenjevanja imeli vsaj 24-urni video EEG. Kot odzivnih je bilo ocenjenih 43,6 % prejemnikov levetiracetama in 19,6 % prejemnikov placeba. Rezultati po starostnih skupinah se skladajo. Med nadaljevanjem dolgotrajnega zdravljenja je bilo 8,6 % bolnikov brez napadov vsaj 6 mesecev, 7,8 % pa jih je bilo brez napadov vsaj 1 leto.
35 dojenčkov, starih manj kot 1 leto, s parcialnimi napadi, od katerih je bilo le 13 starih < 6 mesecev,
je bilo vključenih v placebo kontrolirane klinične študije.
Monoterapija za zdravljenje epileptičnih napadov parcialnega izvora s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri bolnikih od 16 let starosti z novoodkrito epilepsijo.
Učinkovitost levetiracetama v monoterapiji je bila ugotovljena v dvojno slepi študiji vzporednih
skupin za oceno neinferiornosti s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem (CR – controlled
release) pri 576 bolnikih, starih 16 let ali več z novoodkrito ali nedavno odkrito epilepsijo. Bolniki so smeli imeti le neizzvane napade parcialnega izvora ali generalizirane tonično-klonične napade. Bolniki so bili randomizirani na karbamazepin CR od 400 do 1200 mg/dan ali na levetiracetam od 1000 do 3000 mg/dan, zdravljenje pa je trajalo do 121 tednov, odvisno od odziva.
Stanje 6 mesecev brez napadov je doseglo 73,0 % prejemnikov levetiracetama in 72,8 % prejemnikov karbamazepina CR; korigirana absolutna razlika med zdraviloma je bila 0,2 % (95 % IZ: -7,8, 8,2).
Več kot polovica preiskovancev je ostala brez napadov 12 mesecev (56,6 % prejemnikov levetiracetama in 58,5 % prejemnikov karbamazepina CR).
V študiji, ki odraža klinično prakso, je bilo mogoče antiepileptično zdravilo opustiti pri manjšem številu bolnikov, ki so se odzvali na dopolnilno zdravljenje z levetiracetamom (36 odraslih bolnikov od 69).
Dopolnilno zdravljenje miokloničnih napadov pri odraslih in mladostnikih od 12 let starosti z juvenilno mioklonično epilepsijo.
Učinkovitost levetiracetama je bila ugotovljena v 16-tedenski dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih, starih 12 let ali več, ki so imeli idiopatsko generalizirano epilepsijo z miokloničnimi napadi v različnih sindromih. Večina bolnikov je imela juvenilno mioklonično epilepsijo.
V tej študiji je bil odmerek levetiracetama 3000 mg/dan, uporabljen v 2 deljenih odmerkih.
Vsaj 50 % zmanjšanje dni z miokloničnimi napadi na teden so ugotovili pri 58,3 % prejemnikov levetiracetama in pri 23,3 % prejemnikov placeba. Med nadaljevalnim dolgoročnim zdravljenjem je bilo brez miokloničnih napadov vsaj 6 mesecev 28,6 % bolnikov, vsaj 1 leto pa 21,0 % bolnikov.
Dopolnilno zdravljenje primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov pri odraslih in mladostnikih od 12 let starosti z idiopatsko generalizirano epilepsijo.
Učinkovitost levetiracetama je bila ugotovljena v 24-tedenski dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, ki je zajela odrasle, mladostnike in majhno število otrok z idiopatsko generalizirano epilepsijo s primarno generaliziranimi tonično kloničnimi (PGTC) napad v različnih sindromih (juvenilna monoklonična epilepsija, juvenilna epilepsija z absencami, otroška epilepsija z absencami ali epilepsija z napadi grand mal ob prebujanju). V tej študiji je bil odmerek levetiracetama 3000 mg/dan za odrasle in mladostnike ter 60 mg/kg/dan za otroke; uporabljen je bil v 2 deljenih odmerkih.
Pogostnost PGTC-napadov na teden se je zmanjšala za 50 % ali več pri 72,2 % prejemnikov levetiracetama in pri 45,2 % prejemnikov placeba. Med nadaljevalnim dolgoročnim zdravljenjem je bilo brez tonično-kloničnih napadov vsaj 6 mesecev 47,4 % bolnikov, vsaj 1 leto pa 31,5 % bolnikov.
Levetiracetam je zelo topna in permeabilna spojina. Farmakokinetični profil je linearen, z majhno intra- in interindividualno variabilnostjo. Očistek se po ponavljajoči se uporabi ne spremeni. Ni znakov pomembne variabilnosti med spoloma, med rasami ali cirkadiano. Farmakokinetični profil pri zdravih prostovoljcih in bolnikih z epilepsijo je primerljiv.
Zaradi popolne in linearne absorpcije je mogoče koncentracijo v plazmi predvideti na podlagi peroralnega odmerka levetiracetama, izraženega v mg/kg telesne mase. Zato koncentracije levetiracetama v plazmi ni treba kontrolirati.
Pri odraslih in otrocih so ugotovili pomembno korelacijo med koncentracijo v slini in plazmi (razmerje koncentracij slina/plazma je segala od 1 in 1,7 za peroralne tablete in za peroralno raztopino 4 ure po odmerku).
Odrasli in mladostniki
Absorpcija
Levetiracetam se po peroralni uporabi hitro absorbira. Absolutna peroralna biološka uporabnost je skoraj 100 %.
Največja koncentracija v plazmi (Cmax) je dosežena 1,3 ure po odmerku. Ob uporabi dvakrat na dan je
stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v dveh dneh.
Največja koncentracija (Cmax) je po enkratnem odmerku 1000 mg praviloma 31 µg/ml in po
večkratnem odmerjanju 1000 mg dvakrat na dan 43 µg/ml. Obseg absorpcije ni odvisen od odmerka; hrana ga ne spremeni.
Porazdelitev
Podatkov o porazdelitvi v tkiva pri človeku ni.
Ne levetiracetam ne njegov primarni presnovek nista pomembno vezana na beljakovine v plazmi (< 10
%).
Volumen porazdelitve levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 l/kg; ta vrednost je blizu celotni količini
vode v telesu.
Biotransformacija
Levetiracetam se pri ljudeh ne presnovi v veliki meri. Glavna presnovna pot (24 % odmerka) je encimska hidroliza acetamidne skupine. Izooblike jetrnega citokroma P450 ne sodelujejo pri nastajanju primarnega presnovka ucb L057. Hidroliza acetamidne skupine je merljiva v številnih tkivih, tudi v krvnih celicah. Presnovek ucb L057 je farmakološko neaktiven.
Ugotovljena sta še dva manj pomembna presnovka. Eden nastane s hidroksilacijo pirolidonskega
obroča (1,6 % odmerka), drugi z odprtjem pirolidonskega obroča (0,9 % odmerka). Na račun drugih, neidentificiranih sestavin gre le 0,6 % odmerka.
In vivo niso ugotovili enantiomerne interkonverzije ne pri levetiracetamu ne pri njegovem primarnem presnovku.
Dokazano je, da levetiracetam in njegov primarni presnovek in vitro ne zavirata aktivnosti glavnih izooblik človeškega jetrnega citokroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 1A2), glukuronil-transferaze (UGT1A1 in UGT1A6) in epoksid-hidroksilaze. Poleg tega levetiracetam in vitro ne vpliva na glukuronidacijo valprojske kisline.
V humanih jetrnih celicah v kulturi je levetiracetam na CYP1A2, SULT1E1 in UGT1A1 vplival le malo ali sploh ne, blago pa je induciral CYP2B6 in CYP3A4. Podatki in vitro in podatki o medsebojnem delovanju s peroralnimi kontraceptivi, digoksinom in varfarinom in vivo kažejo, da in vivo ni pričakovati bistvene indukcije encimov. Zato medsebojno delovanje levetiracetama drugimi snovmi ali drugih snovi z njim ni verjetno.
Izločanje
Plazemski razpolovni čas pri odraslih je 7 ± 1 ura in se ne spreminja z odmerkom, potjo uporabe ali
ponavljajočo se uporabo. Povprečni skupni telesni očistek je 0,96 ml/min/kg.
Glavna pot izločanja je v urinu; tako se izloči povprečno 95 % odmerka (približno 93 % odmerka se izloči v 48 urah). V blatu se izloči le 0,3 % odmerka.
V prvih 48 urah se kumulativno z izločanjem levetiracetama v urinu izloči 66 % odmerka in njegovega
primarnega presnovka 24 % odmerka.
Ledvični očistek levetiracetama je 0,6 ml/min/kg in ucb L057 4,2 ml/min/kg. To kaže, da se levetiracetam izloča z glomerularno filtracijo, ki ji sledi tubularna reabsorpcija, izločanje primarnega presnovka pa poleg glomerularne filtracije obsega še aktivno tubularno sekrecijo. Očistek levetiracetama korelira z očistkom kreatinina.
Starejši
Pri starejših se razpolovni čas podaljša za približno 40 % (10 do 11 ur). To je povezano z zmanjšanim
delovanjem ledvic v tej populaciji (glejte poglavje 4.2). Okvara ledvic
Navidezni telesni očistek levetiracetama in njegovega primarnega presnovka je koreliral z očistkom kreatinina. Zato je bolnikom z zmerno in hudo okvaro ledvic vzdrževalni dnevni odmerek zdravila Levetiracetam Actavis Group priporočljivo prilagoditi glede na očistek kreatinina (glejte poglavje 4.2).
Pri anuričnih odraslih s končno odpovedjo ledvic je bil razpolovni čas v obdobju med eno in drugo
dializo približno 25 ur, med samo dializo pa približno 3,1 ure.
Frakcijska odstranitev levetiracetama med tipično 4-urno dializo je 51 %. Okvara jeter
Pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter se očistek levetiracetama ni pomembno spremenil. Pri večini preiskovancev s hudo okvaro jeter se je očistek levetiracetama zaradi sočasne okvare ledvic zmanjšal za več kot 50 % (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Otroci (4 do 12 let)
Po uporabi enega peroralnega odmerka (20 mg/kg) pri otrocih z epilepsijo (starih od 6 do 12 let) je bil
razpolovni čas levetiracetama 6,0 ur. Navidezni, za telesno maso korigirani očistek je bil približno
30 % večji kot pri odraslih z epilepsijo.
Po večkratni peroralni uporabo (odmerki od 20 do 60 mg/kg/dan) pri otrocih z epilepsijo (starih od 4 do 12 let) se je levetiracetam hitro absorbiral. Največja koncentracija v plazmi je bila dosežena od 0,5 do 1,0 uro po uporabi. Ugotovili so linearna in odmerku sorazmerna povečanja največje koncentracije v plazmi in površine pod krivuljo. Eliminacijski razpolovni čas je bil približno 5 ur. Navidezni telesni očistek je bil 1,1 ml/min/kg.
Dojenčki in otroci (od 1 meseca do 4 let)
Po uporabi enega odmerka (20 mg/kg) peroralne raztopine 100 mg/ml pri otrocih z epilepsijo (starih od 1 do 4 mesece) se je levetiracetam hitro absorbiral in največja koncentracija v plazmi je bila dosežena približno 1 uro po uporabi. Farmakokinetični rezultati kažejo, da je razpolovni čas krajši (5,3 ure) kot pri odraslih (7,2 ure), navidezni očistek pa je hitrejši (1,5 ml/min/kg) kot pri odraslih (0,96 ml/min/kg).
V populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih, starih od 1 mesec do 16 let, je telesna masa statistično značilno korelirala z navideznim očistkom (očistek se je povečeval z naraščanjem telesne mase) in navideznim volumnom porazdelitve. Na oba parametra je vplivala tudi starost. Ta učinek je bil izrazit pri mladih dojenčkih in se je s povečevanjem starosti manjšal, tako da je okrog 4 let starosti postal zanemarljiv.
V obeh populacijskih farmakokinetičnih analizah se je navidezni očistek levetiracetama v primeru sočasne uporabe s kakšnim antiepileptičnim zdravilom, ki inducira encime, povečal za približno 20 %.
Farmacevtski podatki - Levetiracetam 100 mg/ml
natrijev citrat
citronska kislina monohidrat metilparahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat (E216) amonijev glicirizat
glicerin glicerol (E422)
tekoči maltitol (E965)
kalijev acesulfamat (E950)
aroma grozdja (vsebuje polipropilenglikol)
prečiščena voda
300-ml steklenica (steklo tipa III) jantarne barve z belo, za otroke varno zaporko (polipropilen) v kartonski škatli, ki vsebuje tudi 10-ml peroralno brizgo z odmernimi oznakami (polipropilen, polietilen).
300-ml steklenica (steklo tipa III) jantarne barve z belo, za otroke varno zaporko (polipropilen) v kartonski škatli, ki vsebuje tudi 3-ml peroralno brizgo z odmernimi oznakami (polipropilen, polietilen) in nastavek za brizgo (polietilen).
300-ml steklenica (steklo tipa III) jantarne barve z belo, za otroke varno zaporko (polipropilen) v kartonski škatli, ki vsebuje tudi 1-ml peroralno brizgo z odmernimi oznakami (polipropilen, polietilen) in nastavek za brizgo (polietilen).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.