BIMERVAX LP.8.1 emulzija za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: cepiva, cepiva proti Covid-19, oznaka ATC: J07BN04

Mehanizem delovanja

Cepivo BIMERVAX je rekombinantno proteinsko cepivo z učinkovino (antigenom), ki je rekombinantni fuzijski dimer receptorjeve domene za vezavo (RBD) proteina bodice virusa SARS-CoV-2 –. Po dajanju se tako na humoralni kot celični ravni ustvari imunski odziv proti antigenu SARS-CoV-2 RBD. Nevtralizirajoča protitelesa proti domeni RBD SARS-CoV-2 preprečujejo vezavo RBD na celični cilj ACE2, s čimer blokirajo fuzijo membrane in virusno okužbo. Poleg tega cepivo BIMERVAX sproži imunski odziv T-celic, specifičen za antigen, kar lahko prispeva k zaščiti proti COVID-19.

Učinkovitost

Učinkovitost cepiv BIMERVAX in BIMERVAX XBB.1.16 je bila dokazana s premostitvijo imunskega odziva na odobreno cepivo proti covidu-19, za katero je ugotovljena učinkovitost. Učinkovitost cepiva BIMERVAX LP.8.1 je povzeta iz podatkov o imunogenosti predhodnih cepiv BIMERVAX.

Imunogenost

BIMERVAX XBB.1.16 (BIMERVAX s prilagoditvijo za sev omikron XBB.1.16)

Imunogenost damlekovateina je bila ocenjena v kliničnem preskušanju HIPRA-HH-14, dvojno slepem, randomiziranem, aktivno nadzorovanem, multicentričnem kliničnem preskušanju neinferiornosti faze 2b/3 v katerem so ocenili varnost, prenašanje in imunogenost poživitvenega cepljenja z damlekovateinom v primerjavi s prilagojenim cepivom na osnovi mRNK proti covidu-19 (rakstozinameran) pri odraslih, ki so bili proti covidu-19 s cepivom na osnovi mRNK v celoti cepljeni vsaj 6 mesecev pred vključitvijo.

Iz tega kliničnega preskušanja faze 2b/3 so bili izključene nosečnice, posamezniki z oslabljenim imunskim sistemom in posamezniki, ki so v zadnjih 90 dneh prejeli imunosupresive ali predhodno prilagojeno cepivo Omikron XBB, ter posamezniki pri katerih je bila okužba s covid-19 potrjena v preteklih 6 mesecih. Posamezniki so morali imeti pred študijo najmanj 3-mesečni interval po prejemu imunoterapije (monoklonska protitelesa, plazma).

Na presečni datum vmesne analize je bilo cepljenih skupaj 800 posameznikov. V analizo imunogenosti je bilo vključenih 599 preiskovancev (406 preiskovancev, cepljenih z damlekovateinom, in 193 preiskovancev, cepljenih s cepivom proti covidu-19 na osnovi mRNK (rakstozinameran)).

Udeleženci so bili pred randomizacijo stratificirani po starostnih skupinah in po številu predhodno prejetih odmerkov (3 ali ≥ 4 odmerki). Mediana starost je bila 45 let (razpon: od 18 do 88 let) s podobnimi starostnimi razponi v skupinah za obe cepivi, pri čemer je bilo v skupini z damlekovateinom 13,6 % preiskovancev starih 60 let in več, v skupini s cepivom proti covidu-19 na osnovi mRNK (rakstozinameran) pa 11,7 %. Večina preiskovancev je prejela 3 (66,9 %) ali 4 (33,0 %) predhodne odmerke cepiva proti covidu-19 na osnovi mRNK.

Imunogenost poživitvenega odmerka damlekovateina je temeljila na oceni geometrijskih srednjih titrov (GMT-geometric mean titre) nevtralizirajočih protiteles, merjenih s testom nevtralizacije psevdoviriona (PBNA-pseudovirion-based neutralisation assay), proti SARS-CoV-2 seva omikron XBB.1.16 (primarni cilj študije učinkovitosti) in seva omikron XBB.1.5, ter vezalnih protiteles ob izhodišču in na 14. dan. Razmerje GMT je rezultat vrednosti GMT (ID⁵⁰) cepiva proti covidu-19 na osnovi mRNK (rakstozinameran)/damlekovateina. Neinferiornost damlekovateina v primerjavi s cepivom proti covidu-19 na osnovi mRNK (rakstozinameran) je ugotovljena, če je zgornja meja obojestranskega 95-odstotnega intervala zaupanja razmerja GMT < 1,5. Superiornost damlekovateina v primerjavi s cepivom proti covidu-19 na osnovi mRNK (rakstozinameran) je ugotovljena, če je zgornja meja obojestranskega 95-odstotnega intervala zaupanja razmerja GMT < 1,0 (glejte preglednico 2, stolpec z razmerjem GMT). Superiornost damlekovateina je bila dosežena za vse preizkušane različice.

Preglednica 2: Razmerje GMT po poživitvenem odmerku za cepivo BIMERVAX XBB.1.16 (damlekovatein) v primerjavi s cepivom proti covidu-19 na osnovi mRNK (rakstozinameran) z nevtralizacijskimi titri (PBNA) v primerjavi s cepivi proti SARS-CoV-2 seva XBB.1.16 in seva XBB.1.5 ob izhodišču in 14. dan po poživitvenem odmerku

N: število udeležencev v populaciji v skladu s protokolom.

Okrajšave: GMT = geometrična sredina titra; IZ: intervali zaupanja; PBNA = psevdovirionski test

nevtralizacije

BIMERVAX (orignalno, heterodimerno cepivo proti sevoma B.1.351 in B.1.1.7)

Posamezniki, stari 16 let in več

Imunogenost cepiva BIMERVAX je bila ocenjena v enem ključnem multicentričnem kliničnem preskušanju faze 2b (študija HIPRA-HH-2) in v enem multicentričnem kliničnem preskušanju faze 3 (študija HIPRA-HH-5).

HIPRA-HH-2

Študija HIPRA-HH-2 je dvojno slepo, randomizirano, aktivno nadzorovano, multicentrično, klinično preskušanje neinferiornosti faze 2b za oceno imunogenosti in varnosti poživitvenega cepljenja s cepivom BIMERVAX v primerjavi z mRNK cepivom proti COVID-19 (tozinameran) pri odraslih, ki so bili v celoti cepljeni z mRNK cepivom proti COVID-19 vsaj 6 mesecev pred vključitvijo. Iz tega kliničnega preskušanja 2. faze so bile izključene nosečnice, posamezniki z oslabljenim imunskim sistemom ali tisti, ki so v zadnjih 12 tednih prejeli imunosupresive, in posamezniki s predhodno okužbo s COVID-19. Udeleženci so morali imeti pred študijo tudi najmanj 3-mesečni interval po prejemu katere koli imunoterapije (monoklonska protitelesa, plazma).

Skupno je bilo cepljenih 765 preiskovancev; 513 preiskovancev je prejelo cepivo BIMERVAX, 252 preiskovancev pa je prejelo mRNK cepivo proti COVID-19 (tozinameran). Analiziranih je bilo skupaj 751 preiskovancev (504 preiskovancev, cepljenih s cepivom BIMERVAX, in

247 preiskovancev, cepljenih z mRNK cepivom proti COVID-19), izključeni pa so bili tisti, ki so imeli pozitiven test na COVID-19 v 14 dneh od prejema poživitvenega odmerka. Randomizacija je bila stratificirana glede na starostno skupino (18–64 let v primerjavi z ≥ 65 let). Mediana starosti je bila 42 let (razpon: od 19 do 76 let), s podobnimi starostnimi razponi v obeh krakih cepljenja, vključno s 7,4 % oziroma 7,1 % preiskovancev, starih 65 let in več, v skupinah s cepivom BIMERVAX oziroma mRNK cepivom proti COVID-19.

Imunogenost poživitvenega odmerka cepiva BIMERVAX je temeljila na oceni geometrijskih srednjih vrednosti titrov (GMT-geometric mean titre) nevtralizirajočih protiteles, merjenih s psevdovirionskim testom nevtralizacije (PBNA-pseudovirion-based neutralisation assay) proti sevu SARS-CoV-2 (D614G) in različicam beta, delta in omikron BA.1. Razmerje GMT je rezultat vrednosti GMT (ID⁵⁰) mRNK cepiva proti COVID-19 (tozinameran)/cepiva BIMERVAX. Na neinferiornost cepiva BIMERVAX v primerjavi z mRNK cepivom proti COVID-19 (tozinameran) se sklepa, če je zgornja

meja dvostranskega 95-% intervala zaupanja razmerja GMT < 1, 4. Na superiornost cepiva BIMERVAX v primerjavi z mRNK cepivom proti COVID-19 (tozinameran) se sklepa, če je zgornja meja dvostranskega 95-% intervala zaupanja razmerja GMT < 1,0 (glejte preglednico 3, stolpec z razmerjem GMT).

Preglednica 3: Razmerje GMT po poživitvenem odmerku za cepivo BIMERVAX v primerjavi z mRNK cepivom proti COVID-19 (tozinameran) z nevtralizacijskimi titri (PBNA) proti SARS-CoV-2 (sev D614G), beta, delta in omikron BA.1 na 14., 28., 98. in 182. dan po poživitvenem odmerku (populacija po protokolu)

N: število udeležencev v populaciji v skladu s protokolom.

Okrajšave: GMT = geometrična sredina titra; IZ: intervali zaupanja; PBNA = psevdovirionski test

nevtralizacije

Imunogenost dodatnega poživitvenega odmerka cepiva BIMERVAX je bila ocenjena pri skupno 288 posameznikih, starih 18 let in več. Posamezniki so predhodno prejeli serijo 2 odmerkov mRNK cepiva proti COVID-19 (tozinameran) in enega odmerka cepiva BIMERVAX (kohorta 1) ali

3 odmerke mRNK cepiva proti COVID-19 (tozinameran) (kohorta 2), in ki so prejeli tudi dodatni

poživitveni odmerek cepiva BIMERVAX med 6 in 12 meseci po prejšnjem odmerku. Med njimi je bilo 190 preiskovancev analiziranih v populaciji učinkovitosti (80 preiskovancev v kohorti 1 in

110 preiskovancev v kohorti 2). Mediana starost je bila 49 let (razpon: od 20 do 82 let), s podobnimi starostnimi razponi v obeh kohortah, vključno z 11,5 % preiskovancev, starih 65 let in več.

Imunogenost cepiva BIMERVAX kot dodatnega poživitvenega odmerka je temeljila na oceni geometrične sredine titrov (GMT-geometric mean titres) nevtralizacijskih protiteles, izmerjenih z nevtralizacijskim testom na osnovi psevdoviriona (PBNA-pseudovirion-based neutralisation assay) proti različicam beta, delta, omikron BA.1 in omikron BA.4/5. Razmerje GMT je rezultat vrednosti GMT (ID50) 3 odmerkov mRNK cepiva proti COVID-19 (tozinameran)/dodatnega poživitvenega odmerka cepiva BIMERVAX, danega po 3 odmerkih mRNK cepiva proti COVID-19 (tozinameran) ali danega po dveh odmerkih mRNK cepiva proti COVID-19 in enem odmerku cepiva BIMERVAX. Superiornost dodatnega poživitvenega odmerka s cepivom BIMERVAX je bila izpolnjena, ko je bila zgornja meja dvostranskega 95-odstotnega intervala zaupanja (IZ) razmerja GMT < 1(glejte preglednico 4, stolpec z razmerjem GMT).

Preglednica 4: Ravni nevtralizacijskih protiteles (PBNA) in razmerje GMT po dodatnem poživitvenem odmerku cepiva BIMERVAX, ki je bil uporabljen po primarni seriji cepljenja z mRNK cepivom proti COVID-19 in poživitvenem odmerku cepiva BIMERVAX (kohorta 1) ali po primarni seriji cepljenja z mRNK cepivom proti COVID-19 in poživitvenem odmerku mRNK cepiva proti COVID-19 (kohorta 2), proti različicam beta, delta, omikron BA.1 in omikron BA.4/5 na 14., 98. in 182. dan po poživitvenem odmerku (na populacijo po protokolu).

N: Število udeležencev z razpoložljivimi podatki za ustrezni opazovani dogodek Okrajšave: GMT = geometrična sredina titra; IZ = intervali zaupanja; ND = ni določeno

HIPRA-HH-5

Ta študija je potekajoče, odprto, enokračno, multicentrično klinično preskušanje 3. faze za oceno varnosti in imunogenosti poživitvenega cepljenja s cepivom BIMERVAX za preprečevanje COVID-19 pri osebah, cepljenih z več primarnimi shemami cepljenja, s predhodnimi neresnimi okužbami s COVID-19 ali brez njih. Cepivo BIMERVAX je bilo aplicirano vsaj 91 dni po zadnjem odmerku ali vsaj 30 dni po okužbi s COVID-19. Iz tega kliničnega preskušanja 3. faze so bile izključene nosečnice, posamezniki z oslabljenim imunskim sistemom ali tisti, ki so v zadnjih 12 tednih prejeli imunosupresive. Posamezniki so morali imeti pred študijo najmanj 3-mesečni interval po prejemu imunoterapije (monoklonska protitelesa, plazma).

Vmesno poročilo vključuje podatke skupno 2646 preiskovancev, ki so bili cepljeni s cepivom BIMERVAX kot poživitvenim odmerkom pri zdravih posameznikih (starih vsaj 16 let), ki so bili predhodno cepljeni z različnimi cepivi proti COVID-19 (mRNK cepiva proti COVID19: tozinameran in elasomeran, ter adenovirusna vektorska cepiva: cepivo proti COVID-19 (ChAdOx1-S [rekombinantno]) in cepivo proti COVID-19 (Ad26.COV2-S [rekombinantno]). Od tega je bilo v populacijo imunogenosti vključenih 230 (8 %) preiskovancev. V analizi imunogenosti so bili vsi preiskovanci v skupini s cepivom mRNK cepivo proti COVID-19 (tozinameran)/mRNK cepivo proti COVID-19 (tozinameran) stari od 16 do 17 let.

Mediana starost je bila 34,4 leta (razpon: od 16 do 85 let). Preiskovanci so bili uravnoteženi po spolu, 52,49 % moških in 47,47 % žensk.

Imunogenost so izmerili s psevdovirionskim testom nevtralizacije (PBNA) proti sevu SARS-CoV-2 (D614G) in proti sevom beta, delta in omikron BA.1. Podatki o GMT (geometrična sredina titra: ID50) ob izhodišču (pred dajanjem poživitvenega odmerka) in na 14. dan (2 tedna po dajanju poživitvenega odmerka) so navedeni v naslednji preglednici.

Preglednica 5: Geometrična sredina titrov nevtralizirajočih protiteles (GMT) 14 dni po poživitvenem odmerku s cepivom BIMERVAX pri posameznikih, starih vsaj 16 let, glede na analizo po protokolu

N: Število udeležencev z razpoložljivimi podatki za ustrezni opazovani dogodek Okrajšave: GMT = geometrična sredina titra; IZ: intervali zaupanja

Mladostniki, stari od 12 do 17 let

Imunogenost cepiva BIMERVAX pri posameznikih, starih od 12 do 17 let, so ocenili v

multicentričnem kliničnem preskušanju faze 2b (študija HIPRA-HH-3).

HIPRA-HH-3

Ta študija je potekajoče, odprto, nenadzorovano, enokračno, multicentrično, neinferiorno klinično preskušanje faze 2b za oceno varnosti in imunogenosti poživitvenega cepljenja s cepivom BIMERVAX pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let. Cepivo BIMERVAX so dajali vsaj 6 mesecev po zadnjem odmerku primarne serije. Študija HIPRA-HH-3 je izključila mladostnice, ki so bile noseče, in mladostnike, ki so bili imunokompromitirani ali ki so v 90 dneh prejeli imunosupresive. Udeleženci z znano anamnezo okužbe s SARS-CoV-2 so bili izključeni iz analize imunogenosti.

V času vmesne analize je bilo skupaj 240 mladostnikov cepljenih s poživitvenim odmerkom cepiva BIMERVAX. Od tega je bilo za analizo imunogenosti primernih 88 posameznikov. Primarna analiza imunogenosti, merjena s testom nevtralizacije na osnovi Pseudoviriona (PBNA- Pseudovirion-based neutralisation assay), je primerjala geometrijske povprečne titre (GMT- geometric mean titres) nevtralizirajočih protiteles proti Omicron BA.1 s tistimi, ki so jih opazili pri mladih odraslih udeležencih (starih od 18 do 25 let) in tvorijo osrednjo študijo faze 2b pri odraslih (HIPRA-H-2) ob izhodišču in na 14. dan (2 tedna po dajanju poživitvenega odmerka). Pri obeh skupinah udeležencev, vključenih v analizo, ni bilo predhodno dokumentirane anamneze okužbe s SARS-CoV-2.

Podatki o titrih nevtralizirajočih protiteles proti zdravilu Omicron BA.1 ob izhodišču (pred dajanjem poživitvenega odmerka) in na 14. dan po cepljenju so navedeni v naslednji preglednici.

Preglednica 6: Titri nevtralizirajočih protiteles proti Omicron BA.1 v 14 dneh po cepljenju s cepivom BIMERVAX pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let (populacija imunogenosti)

N: Število udeležencev z razpoložljivimi podatki za ustrezni opazovani dogodek Okrajšave: GMFR = Geometrično povprečno tveganje povečanja; IZ: intervali zaupanja

Starejši

Imunogenost zdravila BIMERVAX je bila dokazana pri starejši populaciji (≥ 65 let). Imunsko oslabljena populacija

Imunogenost in varnost poživitvenega odmerka cepiva BIMERVAX sta bili ocenjeni v multicentričnem kliničnem odprtem preskušanju faze 2b/3 z eno skupino (HIPRA-HH-4), izvedenem na odraslih z obstoječimi boleznimi z imunosupresijo, med katerimi so bili bolniki, okuženi z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) in s stabilno ravnjo T-celic CD4 < 400/mm³ v zadnjih 6 mesecih, bolniki s presajenimi ledvicami, ki so prejemali vzdrževalno imunosupresivno zdravljenje, bolniki na hemodializi/peritonealni dializi, bolniki z nezadostnim številom primarnih protiteles, ki so prejemali nadomestno zdravljenje z IgG, in bolniki z avtoimunskimi boleznimi, ki so se zdravili z rituksimabom/okrelizumabom. Poživitveni odmerek cepiva BIMERVAX je bil dan vsaj 91 dni po 3 predhodnih odmerkih cepiva proti covidu-19 ali po 2 odmerkih in dokumentirani anamnezi covida-19. Udeleženci z anamnezo covida-19 so bili lahko vključeni, če so bili diagnosticirani vsaj 91 dni pred vključitvijo.

Skupno je bilo s poživitvenim odmerkom cepiva BIMERVAX, cepljenih 238 posameznikov, analiziranih pa je bilo skupno 228 udeležencev, razen tistih, ki so bili v 14 dneh po poživitvenem odmerku pozitivni na covid-19. Mediana starost je bila 56 let (razpon: od 21 do 90 let).

Imunogenost so izmerili s testom nevtralizacije na osnovi psevdoviriona (PBNA) proti sevu SARS-CoV-2 (D614G) ter proti različicam beta in omikron BA.1 in BA.4/5 do 12 mesecev po poživitvenem odmerku v vseh preučevanih imunosupresivnih boleznih, razen pri osebam s potrjeno okužbo z virusom HIV, pri katerih je bila imunogenost izmerjena s testom nevtralizacije virusa (VNA) proti sevu SARS-CoV-2 (D614G) in proti različici omikron BA.2. Poživitveni odmerek cepiva BIMERVAX je povečal humoralni imunski odziv pri vseh imunosupresivnih boleznih, razen pri osebah z avtoimunskimi boleznimi, ki so se zdravile z rituksimabom/ocrelizumabom. Vendar primerjava z imunokompetentnimi osebami za obveščanje o velikosti potencialne razlike v zvezi z imunskimi odzivi ni bila izvedena. Zato klinični pomen imunskih odzivov, o katerih so poročali pri posameznikih z oslabljenim imunskim sistemom, ni znan.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s cepivom BIMERVAX za eno ali več podskupin pediatrične populacije za preprečevanje COVID-19 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Navedba smiselno ni potrebna.

dinatrijev fosfat dodekahidrat kalijev dihidrogenfosfat natrijev klorid

kalijev klorid voda za injekcije

Za adjuvans glejte poglavje 2.

Cepiva ne smemo mešati z drugimi cepivi ali redčiti.

1 leto pri 2 °C –8 °C.

Pred uporabo se cepivo lahko enkrat vzame iz hladilnika za največ 24 ur pri temperaturi, ki ne presega 25 °C.

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Zdravilo shranjujte v škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Enoodmerna viala

0,5 ml emulzije v enoodmerni viali (steklo tipa I), zaprti z elastomernim zamaškom tipa I in

aluminijastim tesnilom, opremljenim s plastično odstranljivo zaporko. Ena enoodmerna viala vsebuje 1 odmerek po 0,5 ml.

Velikosti pakiranj: 1, 10 ali 20 enoodmernih vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Napolnjena injekcijska brizga

0,5 ml emulzije v napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) z batnim zamaškom (klorobutilna guma)

in vgrajeno zaporko (poliizoprenska guma) brez igle.

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 1 odmerek po 0,5 ml. Velikosti pakiranj: 1 ali 10 napolnjenih injekcijskih brizg.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Navodila za rokovanje s cepivom in njegovo apliciranje

Za zagotovitev sterilnosti vsakega odmerka mora s cepivom ravnati zdravstveni delavec z aseptično

tehniko.

Navodila za enoodmerne viale

Priprava za uporabo

• Cepivo je pripravljeno za uporabo v viali z enim odmerkom.

• Neodprto cepivo shranjujte pri temperaturi od 2 °C do 8 °C in v škatli za zagotovitev zaščitite

  pred svetlobo.

• Vialo s cepivom vzemite iz škatle tik pred uporabo.

  Preglejte vialo

• Pred odvzemom odmerka nežno zavrtite vialo. Ne stresajte.

• Vsaka viala vsebuje belo in homogeno emulzijo.

• Cepivo pred dajanjem vizualno preglejte glede delcev in/ali spremembe barve. Če opazite kaj od

  tega, cepiva ne aplicirajte.

  Apliciranje cepiva

• Vsaka viala vsebuje presežek cepiva, kar zagotavlja odvzem 0,5-ml odmerka. Po odvzemu 0,5-ml odmerka preostalo cepivo v viali zavrzite.

• En 0,5-mililitrski odmerek se izvleče v sterilno iglo in sterilno injekcijsko brizgo, ki se daje z intramuskularno injekcijo, po možnosti v deltoidni mišici nadlahti.

• Cepiva se v isti injekcijski brizgi ne sme mešati z drugimi cepivi ali zdravili.

• Ne združujte presežnega cepiva iz več vial.

  Navodila za napolnjene injekcijske brizge

  Priprava za uporabo

• Cepivo je pripravljeno za uporabo.

• Neodprto cepivo shranjujte pri temperaturi od 2 °C do 8 °C in ga hranite v škatli za zagotovitev

  zaščitite pred svetlobo.

• Napolnjeno injekcijsko brizgo vzemite iz škatle tik pred uporabo.

  Preglejte napolnjeno injekcijsko brizgo

• Pred odvzemom odmerka nežno zavrtite napolnjeno injekcijsko brizgo. Ne stresajte.

• Pred uporabo preverite, ali sistem zapiranja dobro tesni.

• Vsaka napolnjena injekcijska brizga vsebuje belo in homogeno emulzijo.

• Cepivo pred dajanjem vizualno preglejte glede delcev in/ali spremembe barve. Če opazite kaj od

  tega, cepiva ne aplicirajte.

• Če je napolnjena injekcijska brizga poškodovana, cepiva ne aplicirajte.

  Apliciranje cepiva

• Škatle z napolnjenimi injekcijskimi brizgami ne vključujejo igel.

• Za injiciranje v mišico uporabljajte sterilno iglo.

• Zaporko postavite pokončno in jo odstranite tako, da jo zavrtite v nasprotni smeri urinega kazalca, dokler se ne odvije. Zaporko odstranite s počasnim, enakomernim gibom. Med odvijanjem je ne vlecite.

• Iglo pritrdite tako, da jo zavrtitte v smeri urinega kazalca, dokler ni trdno nameščena na brizgi.

• Ko ste pripravljeni na aplikacijo, z igle snemite zaporko.

• Celotni odmerek aplicirajte v mišico.

  Odstranjevanje

  Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.