zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih

Zdravilo BELZID s fiksno kombinacijo učinkovin je indicirano pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen z monoterapijo z valsartanom ali s hidroklorotiazidom.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Belzid 80 mg/12,5 mg ali zdravila Belzid 160 mg/12,5 mg je ena filmsko obložena tableta enkrat na dan. Priporočeno je prilagajanje odmerkov posameznih učinkovin zdravila. Pri povečanju odmerka posamezne učinkovine je treba bolnika spremljati, da zmanjšamo tveganje za hipotenzijo ali druge neželene učinke.

Kadar je klinično primerno, je pri bolnikih, katerih krvni tlak ni ustrezno nadzorovan z monoterapijo z valsartanom ali s hidroklorotiazidom, možen direkten prehod z monoterapije na zdravljenje s fiksno kombinacijo, pod pogojem, da se držimo priporočenega zaporedja prilagajanja odmerka posamezne učinkovine.

Po uvedbi zdravljenja moramo oceniti klinični odziv na zdravilo Belzid. Če krvni tlak še vedno ni uravnan, lahko odmerek povečamo, tako da uporabimo največji odmerek ene ali druge učinkovine, in sicer 320 mg valsartana oz. 25 mg hidroklorotiazida.

Znatni antihipertenzivni učinek se pojavi v 2 tednih. Pri večini bolnikov se največji učinek pojavi v 4 tednih. Pri nekaterih bolnikih pa je potrebno 4–8 tednov zdravljenja. To je treba upoštevati pri prilagajanju odmerkov.

Način uporabe

Zdravilo Belzid se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Zaužiti ga je treba z vodo.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 30 ml/min) ni treba prilagajati odmerka. Zaradi hidroklorotiazida je zdravilo Belzid kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavja 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze odmerek valsartana ne sme presegati 80 mg (glejte poglavje 5.2).

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati.

Pediatrični bolniki

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Belzid pri otrocih mlajših od 18 let ni priporočljiva.

preobčutljivost za valsartan, hidroklorotiazid, druga sulfonamidna zdravila, sojino olje, arašidovo olje ali katerokoli pomožno snov

drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.6) huda okvara jeter, biliarna ciroza ali holestaza

huda okvara ledvic (očistek kreatinina <30 ml/min), anurija

refraktorna hipokaliemija, hiponatriemija in hiperkalciemija in simptomatska hiperurikemija.

Spremembe serumskih elektrolitov

Valsartan

Sočasno jemanje kalijevih dodatkov, diuretikov, ki zadržujejo kalij, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko povečajo koncentracijo kalija (npr. heparina), ni priporočljivo. Potrebno je ustrezno spremljanje koncentracije kalija.

Hidroklorotiazid

Pri zdravljenju s tiazidnimi diuretiki, vključno z hidroklorotiazidom, so poročali o hipokaliemiji. Priporoča se pogosto spremljanje serumske koncentracije kalija.

Zdravljenje s tiazidnimi diuretiki, vključno z hidroklorotiazidom, je povezano s hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo. Tiazidi, vključno z hidroklorotiazidom, povečajo izločanje magnezija z urinom, kar lahko povzroči hipomagneziemijo. Tiazidi zmanjšajo izločanje kalcija, kar lahko povzroči hiperkalciemijo.

Kot pri vseh bolnikih, ki se zdravijo z diuretiki, je potrebno rednodoločanje serumskih elektrolitov v ustreznih presledkih.

Bolniki s pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo

Bolnike, ki prejemajo tiazidne diuretike, vključno z hidroklorotiazidom, je treba nadzorovati, saj se jahko pojavijo klinični znaki tekočinskega ali elektrolitskega neravnovesja.

V redkih primerih se lahko po uvedbi zdravljenja z zdravilon Belzid pri bolnikih s hudim pomanjkanjem natrija in/ali s hudo hipovolemijo (npr. pri tistih, ki dobivajo velike odmerke diuretikov) pojavi simptomatska hipotenzija. Pomanjkanje natrija in/ali hipovolemijo je treba uravnati pred začetkom zdravljenja z zdravilom Belzid.

Bolniki s hudim kroničnim srčnim popuščanjem ali z drugimi stanji s spodbujenim sistemom renin- angiotenzin-aldosteron

Pri bolnikih, pri katerih je delovanje ledvic lahko odvisno od delovanja sistema renin-angiotenzin- aldosteron, (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem), je bilo zdravljenje z zaviralci angiotenzinske konvertaze povezano z oligurijo in/ali z načredujočo azotemijo in v redkih primerih z akutno odpovedjo ledvic. Uporaba zdravila Belzid pri bolnikih s hudim kroničnim srčnim popuščanjem ni bila ovrednotena.

Tako ni mogoče izključiti, da je zdravljenje z zdravilom Belzid zaradi zaviranja sistema renin- angiotenzin-aldosteron lahko povezano z okvaro delovanja ledvic. Zdravila Belzid pri teh bolnikih ne smemo uporabljati.

Stenoza ledvične arterije

Zdravila Belzid ne smejo jemati bolniki, ki imajo enostransko ali obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo arterije solitarne ledvice, ker se lahko povečata koncentracija sečnine v krvi in serumska koncentracija kreatinina.

Primarni hiperaldosteronizem

Bolniki s primarnim aldosteronizmom se ne smejo zdraviti z zdravilom Belzid, saj njihov sistem renin-angioten ni aktiviran.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke, hipertrofična kardiomiopatija

Pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo (HOCM) je tako kot pri uporabi drugih vazodilatatorjev potrebna posebna previdnost.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic s kreatininskim očistkom ≥ 30 ml/min odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2). Če zdravilo Belzid uporabljamo pri bolnikih z okvaro ledvic, je priporočljivo redno spremljanje serumske koncentracije kalija, kreatinina in sečne kisline.

Presaditev ledvic

Glede varnosti uporabe zdravila Belzid pri bolnikih, ki so jim nedavno presadili ledvico, ni še nobenih izkušenj.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je treba zdravilo Belzid uporabljati previdno (glejte poglavji 5.2).

Sistemski eritematozni lupus

Pri jemanju tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom, so poročali o poslabšanju ali ponovnem aktiviranju sistemskega eritematoznega lupusa.

Druge presnovne motnje

Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko spremenijo toleranco za glukozo in povečajo koncentracije holesterola, trigliceridov in sečne kisline v serumu. Sladkornim bolnikom bo morda treba prilagoditi odmerek inzulina ali peroralnih hipoglikemičnih zdravil.

Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija z urinom in povzročijo občasno in rahlo zvišanje kalcija v serumu, tudi če ni nobenih znanih motenj v presnovi kalcija. Znatna hiperkalciemija je lahko pokazatelj prikritega hiperparatiroidizma. Pred izvajanjem preiskav delovanja obščitnice je treba prekiniti uporabo tiazidov.

Fotosenzitivnost

Pri uporabi tiazidnih diuretikov so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se takšna reakcija pojavi, je zdravljenje priporočljivo prekiniti. Če je ponovna uporaba diuretika nujna, je izpostavljene dele kože priporočljivo zaščititi pred soncem ali umetnim UVA-sevanjem.

Nosečnost

Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.6).

Splošno

Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki so preobčutljivi za druge antagoniste angiotenzina II. Pri bolnikih z alergijami ali astmo obstaja večja verjetnost, da bo prišlo do preobčutljivostnih reakcij.

Intoleranca  za  galaktozo,  laponska  oblika  zmanjšane  aktivnosti  laktaze  in  malabsorpcija glukoze/galaktoze

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Lecitin

Če je bolnik preobčutljiv za arašide ali sojo, ne sme jemati tega zdravila.

Zdravilo Belzid 160mg/12,5mg vsebuje tudi sončno rumeno FCF (E110), ki lahko povzroči preobčutljivostne reakcije.

Medsebojno delovanje, povezano z valsartanom in s hidroklorotiazidom

Sočasna uporaba ni priporočljiva Litij

Pri sočasni uporabi litija z zaviralci angiotenzinske konvertaze in tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in o toksičnosti. Zaradi pomanjkanja izkušenj s sočasno uporabo valsartana in litija ta kombinacija ni priporočljiva. Če pa se izkaže, da je uporaba kombinacije nujna, je priporočljivo skrbno spremljanje koncentracije litija v serumu.

Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost

Druga antihipertenzivna zdravila

Zdravilo Belzid lahko poveča učinke drugih antihipertenzivov (npr. zaviralcev angiotenzinske konvertaze, zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta, zaviralcev kalcijevih kanalčkov).

Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)

Učinkovitost presornih aminov se lahko zmanjša, vendar ne za toliko, da bi bilo treba zdravljenje prekiniti.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, z acetilsalicilno kislino >3 g/dan in z neselektivnimi NSAIDs

Pri sočasni uporabi lahko nesteroidna protivnetna zdravila zmanjšajo antihipertenzivni učinek tako antagonistov angiotenzina II kot tudi hidroklorotiazida. Poleg tega lahko sočasna uporaba zdravila Belzid in nesteroidnih protivnetnih zdravil povzroči poslabšanje delovanja ledvic in poveča serumsko koncentracijo kalija, zato je na začetku zdravljenja priporočljivo spremljanje delovanja ledvic, bolniki pa morajo biti ustrezno hidrirani.

Medsebojno delovanje, povezano z valsartanom

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Diuretiki, ki zadržujejo kalij, kalijevi dodatki, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in druga zdravila, ki lahko povečajo koncentracijo kalija

Če se izkaže, da je jemanje zdravila, ki vpliva na koncentracijo kalija, v kombinaciji z valsartanom nujno, je priporočljivo spremljanje koncentracije kalija v plazmi.

Ni medsebojnega delovanja

V raziskavah medsebojnega delovanja z valsartanom niso odkrili klinično pomembnega medsebojnega delovanja valsartana in naslednjih zdravil: cimetidina, varfarina, furosemida, digoksina, atenolola, indometacina, hidroklorotiazida, amlodipina, glibenklamida. Digoksin in indometacin bi lahko medsebojno delovala z učinkovino hidroklorotiazid v zdravilu Belzid (glejte Medsebojno delovanje, povezano s hidroklorotiazidom).

Medsebojno delovanje, povezano s hidroklorotiazidom

Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost.

Zdravila, ki so povezana z izgubo kalija in hipokaliemijo (npr. kaliuretični diuretiki, kortikosteroidi, odvajala, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G, salicilna kislina in derivati)

Če ta zdravila predpišemo skupaj s hidroklorotiazidom in valsartanom v kombinaciji, je priporočljivo spremljanje koncentracije kalija v plazmi. Ta zdravila lahko okrepijo učinek hidroklorotiazida na serumsko koncentracijo kalija (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki lahko povzročijo torsades de pointes

• antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),

• antiaritmiki razreda III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• nekateri antipsihotiki (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),

• druga zdravila (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, intravensko dani eritromicin, halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, intravensko dani vinkamin).

Zaradi tveganja za nastanek hipokaliemije je treba biti previden pri dajanju hidroklorotiazida skupaj z zdravili, ki bi lahko povzročila torsades de pointes.

Glikozidi digitalisa

Kot neželeni učinek se lahko pojavita s tiazidom povzročeni hipokaliemija in hipomagneziemija, kar poveča možnost za nastop srčnih aritmij, ki jih povzroča digitalis.

Kalcijeve soli in vitamin D

Sočasno jemanje tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom, in vitamina D ali kalcijevih soli lahko okrepi povečevanje koncentracije kalcija v serumu.

Antidiabetična zdravila (peroralne oblike in insulin)

Zdravljenje s tiazidom lahko vpliva na toleranco za glukozo. Morda bo treba prilagoditi odmerek antidiabetika. Pri uporabi metformina je potrebna previdnost zaradi tveganja za pojav laktatne acidoze, ki jo lahko povzroči morebitna odpoved delovanja ledvic, povezana s hidroklorotiazidom.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in diazoksid

Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom, in zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta lahko poveča tveganje za pojav hiperglikemije. Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo hiperglikemični učinek diazoksida.

Zdravila za zdravljenje protina (probenecid, sulfinpirazon in alopurinol)

Hidroklorotiazid lahko poveča koncentracijo sečne kisline v serumu, zato bo morda potrebno prilagoditi odmerek zdravil za zdravljenje protina. Morda bo treba povečati odmerek probenecida ali sulfinpirazona. Sočasna uporaba s tiazidnimi diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, so poveča pogostnost preobčutljivostnih reakcij na alopurinol.

Antiholinergična sredstva (na primer atropin, biperiden)

Antiholinergična zdravila lahko povečajo biološko uporabnost tiazidnih diuretikov, ker zmanjšajo peristaltiko in upočasnijo praznjenje želodca.

Amantadin

Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo tveganje za pojav neželenih učinkov amantadina.

Holestiramin in holestipol

Zaradi anionskih izmenjevalnih smol je motena absorpcija tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom.

Citotoksična zdravila (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil skozi ledvice in okrepijo njihove mielosupresivne učinke.

Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnega mišičja (npr. tubokurarin)

Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, okrepijo delovanje derivatov kurara.

Ciklosporin

Sočasno zdravljenje s ciklosporinom lahko poveča tveganje za hiperurikemijo in protinske zaplete.

Alkohol, anestetiki in sedativi

Lahko pride do okrepitve ortostatske hipotenzije.

Metildopa

Poročali so o posameznih primerih hemolitične anemije pri bolnikih, ki so prejemali metildopo in hidroklorotiazid.

Karbamazepin

Pri bolnikih, ki jemljejo hidroklorotiazid sočasno s karbamazepinom, se lahko pojavi hiponatriemija. Ti bolniki morajo biti seznanjeni s tem in jih je treba ustrezno nadzorovati.

Jodirana kontrastna sredstva

Pri bolnikih, ki so dehidrirani zaradi diuretikov, obstaja povečano tveganje za pojav akutne ledvične odpovedi, zlasti ob dajanju velikih odmerkov jodiranih kontrastnih sredstev. Pred dajanjem jodiranega kontrastnega sredstva je treba bolnika rehidrirati.

Nosečnost

Valsartan

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav kontroliranih epidemioloških podatkov o tveganju pri jemanju antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti, je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko pri ljudeh povzroči fetotoksične učinke (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčkih (ledvična odpoved, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

Pri izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in ledvične funkcije.

Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati, saj lahko pride do hipotenzije (glejte poglavji 4.4).

Hidroklorotiazid

Izkušnje z jemanjem hidroklorotiazida med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Na živalih je bilo opravljenih premalo študij. Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Na osnovi farmakološkega mehanizma delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju ogroža feto-placentalno perfuzijo in pri zarodku ali novorojenčku povzroči ikterus, motnje elektrolitskega ravnovesja in trombocitopenijo.

Dojenje

Podatki o jemanju valsartana med dojenjem niso na voljo. Pri ljudeh se hidroklorotiazid izloča v materino mleko. Iz teh razlogov uporaba zdravila Belzid v obdobju dojenja ni priporočljiva.

V obdobju dojenja je zato bolje preiti na alternativno zdravljenje z bolj uveljavljenim varnostnim profilom, zlasti če je dojeni otrok novorojenček ali nedonošenček.

Raziskave o vplivu zdravila Belzid na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Pri vožnji in upravljanju s stroji je treba upoštevati, da se občasno lahko pojavita omotičnost ali utrujenost.

Spodaj so navedeni in po organskih sistemih razvrščeni neželeni učinki, ki so jih opisovali v kliničnih študijah in laboratorijski izvidi, ki so se pojavljali pogosteje pri uporabi kombinacije valsartana in

hidroklorotiazida v primerjavi z uporabo placeba, ter neželeni učinki na podlagi posameznih poročil iz obdobja po prihodu zdravila na trg. Pri zdravljenju s kombinacijo valsartan/hidroklorotiazid lahko pride tudi do neželenih dogodkov, ki so znani pri uporabi vsake posamezne učinkovine, a jih niso opažali v kliničnih študijah.

Neželeni učinki, ki se lahko pojavljajo med zdravljenjem z zdravilom Belzid, so po pogostnosti razvrščeni v naslednje skupine:

- zelo pogosti (≥ 1/10),

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

- občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- zelo redki (< 1/10.000),

- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Pogostnosti neželenih učinkov kombinacije valsartana in hidroklorotiazida

hipokaliemija, hiponatriemija, povečana koncentracija dušika sečnine v krvi, nevtropenija

Dodatne informacije o posameznih učinkovinah

Neželeni učinki, o katerih so poročali med zdravljenjem s posamezno zdravilno učinkovino, se lahko pojavijo tudi med zdravljenjem z zdravilom Belzid, čeprav jih v kliničnih preizkušanjih ali po prihodu zdravila na trg niso opazili.

Preglednica 2. Pogostnost neželenih učinkov valsartana

Preglednica 3. Pogostnost neželenih učinkov hidroklorotiazida

Simptomi

Preveliko odmerjanje valsartana lahko povzroči izrazito hipotenzijo, ki lahko vodi v znižanje stopnje zavesti, cirkulatornega kolapsa in/ali šoka. Poleg tega se zaradi prevelikega odmerka hidroklorotiazida lahko pojavijo naslednji znaki in simptomi: navzea, zaspanost, hipovolemija in elektrolitske motnje, povezane z motnjami srčnega ritma in mišičnimi krči.

Zdravljenje

Terapevtski ukrepi so odvisni od tega, koliko časa je minilo od zaužitja prevelikega odmerka ter kakšni in kako hudi so simptomi. Prednostna naloga je stabilizacija krvnega obtoka.

Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v ležeči položaj in mu hitro začeti nadomeščati sol in tekočino.

Valsartana ne moremo odstraniti s hemodializo, ker je močno vezan v plazmi. Lahko pa s hemodializo odstranimo hidroklorotiazid.