Omvoh 100 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Omvoh 100 mg
Ulcerozni kolitis
Zdravilo Omvoh je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo aktivnim ulceroznim kolitisom, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno ali biološko zdravilo, so se prenehali odzivati nanj ali ga niso prenašali.
Crohnova bolezen
Zdravilo Omvoh je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo aktivno Crohnovo boleznijo, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno ali biološko zdravilo, so se prenehali odzivati nanj ali ga niso prenašali.
To zdravilo je namenjeno za uporabo pod vodstvom in nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje pri diagnostiki in zdravljenju ulceroznega kolitisa ali Crohnove bolezni. Zdravilo Omvoh 100 mg raztopino za injiciranje in zdravilo Omvoh 200 mg raztopina za injiciranje se smeta uporabljati samo za subkutane vzdrževalne odmerke.
Odmerjanje
Ulcerozni kolitis
Priporočeni režim odmerjanja mirikizumaba ima dva dela.
Indukcijski odmerek
Indukcijski odmerek je 300 mg v obliki intravenske infuzije v trajanju vsaj 30 minut, in sicer na začetku ter v 4. in 8. tednu.
(Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Omvoh 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje, poglavje 4.2.)
Vzdrževalni odmerek
Vzdrževalni odmerek je 200 mg v obliki subkutane injekcije vsake 4 tedne po koncu indukcijskega odmerjanja. Lahko se daje v obliki dveh napolnjenih injekcijskih brizg ali dveh napolnjenih injekcijskih peresnikov s po 100 mg ali v obliki ene napolnjene injekcijske brizge ali enega napolnjenega injekcijskega peresnika z 200 mg.
Bolnike je treba oceniti po 12-tedenskem indukcijskem odmerjanju in ob ustreznem terapevtskem odzivu preiti na vzdrževalno odmerjanje. Bolniki, ki v 12. tednu indukcijskega odmerjanja ne dosežejo ustrezne terapevtske koristi, se lahko še naprej zdravijo z mirikizumabom 300 mg z intravenskim infundiranjem v 12., 16. in 20. tednu (podaljšano indukcijsko zdravljenje). Če se z dodatnim intravenskim zdravljenjem doseže terapevtska korist, bolniki lahko začnejo subkutano vzdrževalno odmerjanje mirikizumaba (200 mg) vsake 4 tedne, z začetkom v 24. tednu. Zdravljenje z mirikizumabom je treba ukiniti pri bolnikih, ki do 24. tedna ob podaljšanem indukcijskem zdravljenju ne izkazujejo terapevtske koristi.
Bolniki, ki med vzdrževalnim zdravljenjem izgubijo terapevtski odziv, lahko prejmejo 300 mg mirikizumaba v obliki intravenske infuzije vsake 4 tedne, vsega skupaj trikrat (ponovna indukcija). Če se s tem dodatnim intravenskim zdravljenjem doseže klinična korist, lahko bolniki nadaljujejo s subkutanim odmerjanjem mirikizumaba vsake 4 tedne. Učinkovitost in varnost ponovnega indukcijskega zdravljenja nista bili ocenjeni.
Izpuščeni odmerek
Ob izpuščenem odmerku bolnikom naročite, naj si zdravilo injicirajo čim prej. Nato naj nadaljujejo z odmerjanjem vsake 4 tedne.
Crohnova bolezen
Priporočeni režim odmerjanja mirikizumaba ima dva dela.
Indukcijski odmerek
Indukcijski odmerek je 900 mg (3 viale, vsaka po 300 mg) v obliki intravenske infuzije (i.v.) v trajanju vsaj 90 minut, in sicer na začetku ter v 4. in 8. tednu.
(Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravilo Omvoh 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje, poglavje 4.2).
Vzdrževalni odmerek
Vzdrževalni odmerek je 300 mg (tj. ena napolnjena injekcijska brizga ali injekcijski peresnik 100 mg in ena napolnjena injekcijska brizga ali injekcijski peresnik 200 mg) v obliki subkutane injekcije vsake 4 tedne po koncu indukcijskega odmerjanja.
Injekciji se lahko aplicirata v poljubnem zaporedju.
Pri bolnikih, pri katerih do 24. tedna ni dokazov o terapevtski koristi, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.
Izpuščeni odmerek
Ob izpuščenem odmerku bolnikom naročite, naj si zdravilo injicirajo čim prej. Nato naj nadaljujejo z odmerjanjem vsake 4 tedne.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Podatki za bolnike, stare 75 let in več, so omejeni.
Okvara ledvic ali jeter
Zdravila Omvoh v teh populacijah bolnikov niso preučevali. Na splošno ni pričakovati, da bi ta stanja pomembno vplivala na farmakokinetiko monoklonskih protiteles, zato prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Omvoh pri otrocih in mladostnikih, starih od 2 do manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Zdravilo Omvoh ni namenjeno za uporabo pri otrocih, starih manj kot 2 leti, za indikacijo ulceroznega kolitisa ali Crohnove bolezni.
Način uporabe
Samo za subkutano injiciranje.
Mesta za injiciranje vključujejo trebuh, stegno in hrbtni del nadlakti. Po usposabljanju v tehniki subkutanega injiciranja si bolnik mirikizumab lahko injicira sam.
Bolnikom je treba naročiti, naj si zdravilo vsakič injicirajo na drugo mesto. Če je bila na primer prva injekcija v trebuh, si bolnik drugo injekcijo – za zagotovitev celotnega odmerka – lahko da v drug predel trebuha.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Klinično pomembne aktivne okužbe (aktivna tuberkuloza).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Preobčutljivostne reakcije
V kliničnih študijah so poročali o preobčutljivostnih reakcijah. Večina je bila blaga ali zmerna; hude reakcije so bile občasne (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi resna preobčutljivostna reakcija, vključno z anafilaksijo, je treba dajanje mirikizumaba nemudoma prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Okužbe
Mirikizumab lahko poveča tveganje za hudo okužbo (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje z mirikizumabom se ne sme uvesti pri bolnikih s klinično pomembno aktivno okužbo, dokler okužba ne mine oziroma se ustrezno ne zdravi (glejte poglavje 4.3). Pred uvedbo mirikizumaba pri bolnikih s kronično okužbo ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi je treba pretehtati tveganja in koristi zdravljenja. Bolnikom je treba naročiti, naj ob pojavu znakov ali simptomov klinično pomembne akutne ali kronične okužbe poiščejo zdravniško pomoč. Če se pojavi resna okužba, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z mirikizumabom, dokler okužba ne mine.
Ocena glede tuberkuloze pred zdravljenjem
Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike oceniti glede okužbe s tuberkulozo (TB). Bolnike, ki prejemajo mirikizumab, je treba med zdravljenjem in po njem spremljati glede znakov in simptomov aktivne TB. Pred uvedbo zdravljenja pri bolnikih s predhodno anamnezo latentne ali aktivne TB, pri katerih ni mogoče potrditi, da je bilo opravljeno ustrezno zdravljenje, je treba razmisliti o zdravljenju TB.
Povišane vrednosti jetrnih encimov
Pri bolnikih, ki so prejemali mirikizumab v kliničnih preskušanjih, so poročali o primerih poškodbe jeter zaradi zdravila (vključno z enim primerom, ki je ustrezal merilom Hyjevega zakona). Ob izhodišču in vsak mesec med indukcijo (vključno s podaljšanim obdobjem indukcije, če je primerno) je treba opraviti preiskave jetrnih encimov in bilirubina. Nato je treba jetrne encime in bilirubin spremljati (vsake 1 – 4 mesece) skladno s klinično prakso za obravnavo bolnikov in kot je klinično indicirano. Ob povišanih vrednostih alanin aminotransferaze (ALT) ali aspartat aminotransferaze (AST) in ob sumu na poškodbo jeter zaradi zdravila je treba zdravljenje z mirikizumabom prekiniti do izključitve diagnoze.
Cepljenja
Pred uvedbo zdravljenja z mirikizumabom je treba razmisliti o izvedbi vseh ustreznih cepljenj skladno s trenutnimi smernicami cepljenja. Pri bolnikih, zdravljenih z mirikizumabom, se izogibajte uporabi živih cepiv. Podatkov o odzivu na živa ali neživa cepiva ni na voljo.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Natrij
Ulcerozni kolitis
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek 200 mg, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Crohnova bolezen
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek 300 mg, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Polisorbat
To zdravilo vsebuje 0,3 mg/ml polisorbata 80 v enem injekcijskem peresniku ali injekcijski brizgi, kar je enakovredno 0,6 mg pri vzdrževalnem odmerku za zdravljenje ulceroznega kolitisa in 0,9 mg pri vzdrževalnem odmerku za zdravljenje Crohnove bolezni. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
V kliničnih študijah sočasna uporaba kortikosteroidov ali peroralnih imunomodulatorjev ni vplivala
na varnost mirikizumaba.
Populacijske analize farmakokinetičnih podatkov so pokazale, da sočasno dajanje 5-ASA (5-aminosalicilne kisline), kortikosteroidov ali peroralnih imunomodulatorjev (azatioprina, 6-merkaptopurina, tiogvanina in metotreksata) ni vplivalo na očistek mirikizumaba.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 10 tednov po njem uporabljati učinkovito
kontracepcijsko metodo.
Nosečnost
Podatki o uporabi mirikizumaba pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Omvoh bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se mirikizumab izloča v materino mleko. Znano je, da se humani IgG v prvih dneh po rojstvu izločajo v materino mleko, njihove koncentracije pa se nato hitro zmanjšajo, zato tveganja za dojenega otroka v tem kratkem obdobju ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/opustitvijo zdravljenja z zdravilom Omvoh, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Vpliva mirikizumaba na plodnost pri ljudeh niso ocenili (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Omvoh nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so okužba zgornjih dihal (9,8 %, najpogosteje nazofaringitis), glavobol (3,2 %), izpuščaj (1,3 %) in reakcije na mestu injiciranja (10,8 %, vzdrževalno obdobje).
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki iz kliničnih študij (preglednica 1) so navedeni po organskih sistemih po MedDRA.
Kategorija pogostnosti za posamezen učinek je določena po naslednjem dogovoru: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistemi po MedDRA | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pogosti | okužbe zgornjih dihala |
| občasni | herpes zoster | |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | z infuzijo povezane preobčutljivostnereakcije |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | pogosti | artralgija |
| Bolezni živčevja | pogosti | glavobol |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščajb |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | zelo pogosti | reakcije na mestu injiciranjac |
| občasni | reakcije na mestu infundiranjad | |
| Preiskave | občasni | povišana vrednost alanin aminotransferaze |
| občasni | povišana vrednost aspartataminotransferaze |
a Vključuje: akutni sinuzitis, covid-19, nazofaringitis, orofaringealno nelagodje, orofaringealno bolečino, faringitis, rinitis, sinuzitis, tonzilitis, okužbo zgornjih dihal in virusno okužbo zgornjih dihal.
b Vključuje: izpuščaj, makularni izpuščaj, makulopapularni izpuščaj, papularni izpuščaj in pruritični izpuščaj.
c Poročano med vzdrževalnim zdravljenjem z mirikizumabom, v kateri so mirikizumab dajali v obliki subkutane injekcije.
d Poročano med indukcijskega zdravljenjem z mirikizumabom, v kateri so mirikizumab dajali v obliki intravenske infuzije.
Opis izbranih neželenih učinkov
Z infuzijo povezane preobčutljivostne reakcije (indukcijsko zdravljenje)
O z infuzijo povezanih preobčutljivostnih reakcijah so poročali pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z
mirikizumabom. O vseh z infuzijo povezanih preobčutljivostnih reakcijah so poročali kot o neresnih.
Reakcije na mestu injiciranja (vzdrževalno zdravljenje)
O reakcijah na mestu injiciranja so poročali pri 10,8 % bolnikov, zdravljenih z mirikizumabom. Najpogostejše reakcije so bile bolečina na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja in eritem na mestu injiciranja. O teh simptomih so poročali, da niso bili resni ter so bili blagi in prehodni.
Zgoraj opisani rezultati so bili pridobljeni z originalno formulacijo zdravila Omvoh. V dvojno slepi,
randomizirani študiji z enkratnim odmerkom z dvema skupinama in vzporedno zasnovo pri
60 zdravih preskušancih, v kateri so primerjali originalno formulacijo z 200 mg mirikizumaba
(2 injekciji s 100 mg v napolnjeni injekcijski brizgi) in spremenjeno formulacijo, so eno minuto po injiciranju pri spremenjeni formulaciji dobili statistično značilno nižje ocene bolečine po lestvici VAS (12,6) kot pri originalni formulaciji (26,1).
Povišane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) in aspartat aminotransferaze (AST)
V prvih 12 tednih, so o povišanih vrednostih ALT poročali pri 0,6 % bolnikov, zdravljenih z mirikizumabom. O povišanih vrednostih AST so poročali pri 0,4 % bolnikih, zdravljenih z mirikizumabom. O vseh neželenih učinkih so poročali kot o blagih do zmernih in niso bili resni.
V vseh obdobjih zdravljenja z mirikizumabom v sklopu programa kliničnega razvoja pri ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni (ki so vključevala s placebom nadzorovano obdobje ter odprto obdobje indukcijskega in vzdrževalnega zdravljenja) je pri bolnikih, zdravljenih z mirikizumabom, prišlo do povišanih vrednosti ALT na ≥ 3 x zgornje meje normale (ZMN) (2,3 %), ≥ 5 x ZMN (0,7 %) in
≥ 10 x ZMN (0,2 %) ter AST na ≥ 3 x ZMN (2,2 %), ≥ 5 x ZMN (0,8 %) in ≥ 10 x ZMN (0,1 %)
(glejte poglavje 4.4). Te povišane vrednosti so opazili skupaj s povišanimi vrednostmi celokupnega
bilirubina ali brez njih.
Imunogenost
V študijah pri ulceroznem kolitisu so se v 12 mesecih zdravljenja protitelesa proti zdravilu pojavila pri do 23 % bolnikov, zdravljenih z mirikizumabom, večinoma v nizkem titru in pozitivna na nevtralizirajočo aktivnost. Višji titri protiteles pri približno 2 % preskušancev, zdravljenih z mirikizumabom, so bili povezani z nižjimi koncentracijami mirikizumaba v serumu in zmanjšanim kliničnim odzivom.
V študiji pri Crohnovi bolezni so se v 12 mesecih zdravljenja protitelesa proti pojavila pri 12,7 % bolnikov, zdravljenih z mirikizumabom, večinoma v nizkem titru in pozitivna na nevtralizirajočo aktivnost. Klinično pomembnega učinka protiteles proti zdravilu na farmakokinetiko ali učinkovitost mirikizumaba niso ugotovili.
Povezave med protitelesi proti mirikizumabu in preobčutljivostjo ali dogodki, povezanimi z injiciranjem, niso našli niti v študijah pri ulceroznem kolitisu niti v študijah pri Crohnovi bolezni.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih so dajali mirikizumab v odmerkih do 2400 mg intravensko in do 500 mg subkutano brez toksičnosti, ki bi omejevala velikost odmerka. Ob prevelikem odmerjanju je treba bolnika spremljati glede znakov ali simptomov neželenih učinkov ter nemudoma uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Omvoh 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC24
Mehanizem delovanja
Mirikizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG4 proti interlevkinu-23 (anti-IL-23), ki se selektivno veže na podenoto p19 človeškega citokina IL-23 in zavira njegovo interakcijo z receptorjem za IL-23.
IL-23, regulatorni citokin, vpliva na diferenciacijo, ekspanzijo in preživetje podskupin celic T (npr. celic Th17 in celic Tc17) ter podskupin celic prirojenega imunskega sistema, ki so izvor efektorskih citokinov, vključno z IL-17A, IL-17F in IL-22, ki povzročajo vnetno bolezen. Pri ljudeh so dokazali, da selektivno zaviranje IL-23 normalizira tvorbo teh citokinov.
Farmakodinamični učinki
V študijah 3. faze pri ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni so merili vnetne biološke označevalce.
Intravensko odmerjanje mirikizumaba vsake 4 tedne med indukcijo je v času od izhodišča do
12. tedna pomembno znižalo ravni kalprotektina v blatu in C-reaktivnega proteina. Tudi subkutano odmerjanje mirikizumaba vsake 4 tedne med vzdrževalnim odmerjanjem je v do 52-tedenskem obdobju ohranilo pomembno znižane ravni kalprotektina v blatu in C-reaktivnega proteina.
Klinična učinkovitost in varnost
Ulcerozni kolitis
Učinkovitost in varnost mirikizumaba so ocenili pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo aktivnim ulceroznim kolitisom v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih multicentričnih študijah. Vključeni bolniki so imeli potrjeno diagnozo ulceroznega kolitisa vsaj
3 mesece in zmerno do hudo aktivno bolezen, opredeljeno z modificirano oceno Mayo od 4 do 9, vključno z endoskopsko podoceno Mayo ≥ 2. Bolniki so se morali neuspešno zdraviti (opredeljeno z izgubo odziva, nezadostnim odzivom ali neprenašanjem) s kortikosteroidi ali imunomodulatorji (6-merkaptopurinom, azatioprinom) ali vsaj enim biološkim zdravilom (antagonistom TNFα in/ali vedolizumabom) ali tofacitinibom.
LUCENT-1 je bila študija intravenskega indukcijskega zdravljenja, ki je trajalo z do 12 tednov. Sledila ji je 40-tedenska študija subkutanega vzdrževalnega zdravljenja z randomizirano odtegnitvijo (LUCENT-2), kar je skupaj pomenilo vsaj 52 tednov zdravljenja. Povprečna starost je bila 42,5 leta. 7,8 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 1,0 % bolnikov pa ≥ 75 let. 59,8 % je bilo moških in 40,2 % žensk. 53,2 % je imelo hudo aktivno bolezen z modificirano oceno Mayo od 7 do 9.
Rezultati učinkovitosti študij LUCENT-1 in LUCENT-2 so temeljili na centralnem odčitavanju
endoskopij in histologije.
LUCENT-1
Študija LUCENT-1 je vključevala 1162 bolnikov iz primarne populacije za vrednotenje učinkovitosti. Bolniki so bili randomizirani na prejemanje odmerka 300 mg mirikizumaba v obliki intravenske infuzije ali placeba, in sicer na začetku, v 4. tednu in 8. tednu, z razmerjem randomizacije 3 : 1. Primarni opazovani dogodek v študiji indukcijskega zdravljenja je bil delež preskušancev v klinični remisiji [modificirana ocena Mayo (MMS – modified Mayo score), opredeljena kot: podocena pogostnosti odvajanja blata (SF – stool frequency) = 0 ali 1 z znižanjem od izhodišča za ≥ 1 točko, podocena krvavitev iz danke (RB – rectal bleeding) = 0 in endoskopska podocena (ES – endoscopic subscore) = 0 ali 1 (razen krhkosti) v 12. tednu.
Bolniki v teh študijah so lahko prejemali druga sočasna zdravila, vključno z aminosalicilati (74,3 %), imunomodulatornimi učinkovinami (24,1 %, kot so azatioprin, 6-merkaptopurin ali metotreksat) in peroralnimi kortikosteroidi (39,9 %; dnevni odmerek prednizona do 20 mg oziroma enakovredno), v stabilnem odmerku pred in med indukcijskim obdobjem. Po protokolu so odmerek peroralnih kortikosteroidov po indukciji zmanjšali.
V primarni populaciji za vrednotenje učinkovitosti se 57,1 % bolnikov še ni zdravilo z biološkimi zdravili ali s tofacitinibom. 41,2 % bolnikov se je neuspešno zdravilo z biološkim zdravilom ali tofacitinibom. 36,3 % bolnikov se je predhodno neuspešno zdravilo z vsaj enim zaviralcem TNF, 18,8 % se je neuspešno zdravilo z vedolizumabom in 3,4 % s tofacitinibom. 20,1 % se je neuspešno zdravilo z več kot enim biološkim zdravilom ali tofacitinibom. Dodatnih 1,7 % je predhodno prejemalo biološko zdravilo ali tofacitinib, vendar zdravljenje z njim ni bilo neuspešno.
V študiji LUCENT-1 je bil v 12. tednu v klinični remisiji pomembno večji delež bolnikov iz skupine, zdravljene z mirikizumabom, kot iz skupine s placebom (preglednica 2). Že v 2. tednu so bolniki, zdravljeni z mirikizumabom, dosegli večje zmanjšanje podocen RB in podocen SF.
Preglednica 2: Povzetek ključnih izidov učinkovitosti v študiji LUCENT-1 (12. teden, razen če je navedeno drugače)
| Placebo n = 294 | Mirikizumab i.v. n = 868 | Razlika med zdravljenjema in 99,875-% IZ | |||
| n | % | n | % | ||
| Klinična remisija*1 | 39 | 13,3 % | 210 | 24,2 % | 11,1 %(3,2 %; 19,1 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom inzaviralcem JAKa | 27/171 | 15,8 % | 152/492 | 30,9 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkim zdravilom alizaviralcem JAKd | 10/118 | 8,5 % | 55/361 | 15,2 % | - - - |
| Alternativna kliničnaremisija*2 | 43 | 14,6 % | 222 | 25,6 % | 11,1 %(3,0 %; 19,3 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkimzdravilom in zaviralcem JAKa | 31/171 | 18,1 % | 160/492 | 32,5 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkim zdravilom alizaviralcem JAKd | 10/118 | 8,5 % | 59/361 | 16,3 % | - - - |
| Klinični odziv*3 | 124 | 42,2 % | 551 | 63,5 % | 21,4 %(10,8 %; 32,0 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkimzdravilom in zaviralcem JAKa | 86/171 | 50,3 % | 345/492 | 70,1 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkimzdravilom ali zaviralcem JAKd | 35/118 | 29,7 % | 197/361 | 54,6 % | - - - |
| Endoskopskoizboljšanje*4 | 62 | 21,1 % | 315 | 36,3 % | 15,4 %(6,3 %; 24,5 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom inzaviralcem JAKa | 48/171 | 28,1 % | 226/492 | 45,9 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkim zdravilom alizaviralcem JAKd | 12/118 | 10,2 % | 85/361 | 23,5 % | - - - |
| Simptomatska remisija (4. teden)*5 | 38 | 12,9 % | 189 | 21,8 % | 9,2 %(1,4 %; 16,9 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkimzdravilom in zaviralcem JAKa | 26/171 | 15,2 % | 120/492 | 24,4 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkim zdravilom alizaviralcem JAKd | 10/118 | 8,5 % | 67/361 | 18,6 % | - - - |
| Simptomatska remisija*5 | 82 | 27,9 % | 395 | 45,5 % | 17,5 %(7,5 %; 27,6 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom inzaviralcem JAKa | 57/171 | 33,3 % | 248/492 | 50,4 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkim zdravilom alizaviralcem JAKd | 22/118 | 18,6 % | 139/361 | 38,5 % | - - - |
| Histoendoskopskoizboljšanje sluznice*6 | 41 | 13,9 % | 235 | 27,1 % | 13,4 %(5,5 %; 21,4 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkimzdravilom in zaviralcem JAKa | 32/171 | 18,7 % | 176/492 | 35,8 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkim zdravilom alizaviralcem JAKd | 8/118 | 6,8 % | 56/361 | 15,5 % | - - - |
| Placebo n = 294 | Mirikizumab i.v. n = 868 | Razlika med zdravljenjema in 99,875-% IZ | |||
| PovprečjeLS | Standardna napaka | PovprečjeLS | Standardna napaka | ||
| Izrazitost nuje po odvajanju blata*7 | –1,63 | 0,141 | –2,59 | 0,083 | –0,95(–1,47; –0,44)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom inzaviralcem JAKa | –2,08 | 0,174 | –2,72 | 0,101 | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkim zdravilom alizaviralcem JAKd | –0,95 | 0,227 | –2,46 | 0,126 | - - - |
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; i.v. = intravensko; LS = metoda najmanjših kvadratov (Least Square)
*1Klinična remisija temelji na modificirani oceni Mayo (MMS) in je opredeljena kot: podocena pogostnosti odvajanja blata (SF) = 0 ali 1 z znižanjem od izhodišča za ≥ 1 točko, podocena krvavitev iz danke (RB) = 0 in endoskopska podocena (ES) = 0 ali 1 (razen krhkosti)]
*2Alternativna klinična remisija temelji na modificirani oceni Mayo (MMS) in je opredeljena kot: podocena pogostnosti odvajanja blata (SF) = 0 ali 1, podocena krvavitev iz danke (RB) = 0 in endoskopska podocena (ES) = 0 ali 1 (razen krhkosti)]
*3Klinični odziv temelji na MMS in je opredeljen kot: znižanje MMS za ≥ 2 točki in ≥ 30-% znižanje od izhodišča ter znižanje podocene RB za ≥ 1 točko od izhodišča ali ocena RB 0 ali 1
*4Endoskopsko izboljšanje je opredeljeno kot: ES = 0 ali 1 (razen krhkosti)
*5Simptomatska remisija je opredeljena kot: SF = 0 ali SF = 1 z znižanjem od izhodišča za
≥ 1 točko ter RB = 0
*6Histoendoskopsko izboljšanje sluznice je opredeljeno kot doseganje obojega spodaj: 1.
Histološko izboljšanje, opredeljeno s točkovalnim sistemom po Geboesu, z infiltracijo nevtrofilcev v < 5 % kript, brez uničenja kript in brez erozij, razjed ali granulacijskega tkiva. 2. Endoskopsko izboljšanje, opredeljeno kot ES = 0 ali 1 (razen krhkosti).
*7Sprememba od izhodišča v oceni po številski ocenjevalni lestvici nuje
-
Dodatnih 5 bolnikov na placebu in 15 bolnikov na mirikizumabu je bilo predhodno izpostavljenih
biološkemu zdravilu ali zaviralcu JAK, pri čemer zdravljenje z njim ni bilo neuspešno.
-
Izguba odziva, nezadosten odziv ali neprenašanje.
-
p < 0,001
-
Rezultati za mirikizumab v podskupini bolnikov, ki so se neuspešno zdravili z več kot enim biološkim zdravilom ali zaviralcem JAK, so bili skladni z rezultati v celotni populaciji.
LUCENT-2
V študiji LUCENT-2 so ocenili 544 od 551 bolnikov, ki so v študiji LUCENT-1 do 12. tedna dosegli klinični odziv z mirikizumabom (glejte preglednico 2). Bolniki so bili ponovno randomizirani v razmerju 2 : 1 na prejemanje subkutanega vzdrževalnega režima z 200 mg mirikizumaba ali placeba vsake 4 tedne v obdobju 40 tednov (kar je 52 tednov od uvedbe indukcijskega odmerka). Primarni opazovani dogodek v študiji vzdrževalnega zdravljenja je bil delež preskušancev v klinični remisiji (enaka opredelitev kot v študiji LUCENT-1) po 40 tednih. Ob vstopu v študijo LUCENT-2 je bilo pri bolnikih, ki so v študiji LUCENT-1 prejemali kortikosteroide, potrebno zmanjševanje njihovega odmerka. Po 40 tednih je bil v klinični remisiji pomembno večji delež bolnikov iz skupine, zdravljene z mirikizumabom, kot iz skupine s placebom (glejte preglednico 3).
Preglednica 3: Povzetek ključnih meril učinkovitosti v študiji LUCENT-2 (40. teden; 52 tednov od uvedbe indukcijskega odmerka)
| Placebo n = 179 | Mirikizumab s.c. n = 365 | Razlika med zdravljenjemain 95-% IZ | |||
| n | % | n | % | ||
| Klinična remisija*1 | 45 | 25,1 % | 182 | 49,9 % | 23,2 %(15,2 %; 31,2 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom inzaviralcem JAKa | 35/114 | 30,7 % | 118/229 | 51,5 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkimzdravilom ali zaviralcem JAKd | 10/64 | 15,6 % | 59/128 | 46,1 % | - - - |
| Alternativna klinična remisija*2 | 47 | 26,3 % | 189 | 51,8 % | 24,1 %(16,0 %; 32,2 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom inzaviralcem JAKa | 37/114 | 32,5 % | 124/229 | 54,1 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkimzdravilom ali zaviralcem JAKd | 10/64 | 15,6 % | 60/128 | 46,9 % | - - - |
| Vzdrževanje klinične remisijedo 40. tedna*3 | 24/65 | 36,9 % | 91/143 | 63,6 % | 24,8 %(10,4 %; 39,2 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom in zaviralcem JAKa | 22/47 | 46,8 % | 65/104 | 62,5 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkimzdravilom ali zaviralcem JAKd | 2/18 | 11,1 % | 24/36 | 66,7 % | - - - |
| Remisija brez kortikosteroidov*4 | 39 | 21,8 % | 164 | 44,9 % | 21,3 %(13,5 %; 29,1 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom inzaviralcem JAKa | 30/114 | 26,3 % | 107/229 | 46,7 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkimzdravilom ali zaviralcem JAKd | 9/64 | 14,1 % | 52/128 | 40,6 % | - - - |
| Endoskopsko izboljšanje*5 | 52 | 29,1 % | 214 | 58,6 % | 28,5 %(20,2 %; 36,8 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom inzaviralcem JAKa | 39/114 | 34,2 % | 143/229 | 62,4 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkim zdravilom ali zaviralcem JAKd | 13/64 | 20,3 % | 65/128 | 50,8 % | - - - |
| Histoendoskopska remisija sluznice*6 | 39 | 21,8 % | 158 | 43,3 % | 19,9 %(12,1 %; 27,6 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom inzaviralcem JAKa | 30/114 | 26,3 % | 108/229 | 47,2 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkim zdravilom ali zaviralcem JAKd | 9/64 | 14,1 % | 46/128 | 35,9 % | - - - |
| Remisija nuje po odvajanju blata*7 | 43/172 | 25,0 % | 144/336 | 42,9 % | 18,1 %(9,8 %; 26,4 %)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom inzaviralcem JAKa | 31/108 | 28,7 % | 96/206 | 46,6 % | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkimzdravilom ali zaviralcem JAKd | 12/63 | 19,0 % | 43/122 | 35,2 % | - - - |
| Placebo n = 179 | Mirikizumab s.c. n = 365 | Razlika med zdravljenjema in 95-% IZ | |||
| PovprečjeLS | Standard nanapaka | Povprečje LS | Standard nanapaka | ||
| Izrazitost nuje po odvajanju blata*8 | –2,74 | 0,202 | –3,80 | 0,139 | –1,06(–1,51; –0,61)c |
| Bolniki, ki se še niso zdravili z biološkim zdravilom in zaviralcem JAKa | –2,69 | 0,233 | –3,82 | 0,153 | - - - |
| Bolniki, ki so se neuspešnob zdravili z vsaj enim biološkimzdravilom ali zaviralcem JAKd | –2,66 | 0,346 | –3,60 | 0,228 | - - - |
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; s.c. = subkutano; LS = metoda najmanjših kvadratov (Least Square)
*1,2Glejte opombe pod preglednico 2.
*3Delež bolnikov, ki so bili v klinični remisiji po 40 tednih, med bolniki, ki so bili v klinični remisiji po 12 tednih, pri čemer je bila klinična remisija opredeljena kot: podocena pogostnosti odvajanja blata (SF) = 0 ali SF = 1 z znižanjem od izhodišča indukcije za ≥ 1 točko, podocena krvavitev iz danke (RB) = 0 in endoskopska podocena (ES) = 0 ali 1 (razen krhkosti)]
*4Remisija brez kortikosteroidov in brez kirurškega posega, opredeljena kot: klinična remisija po
40 tednih in simptomatska remisija po 28 tednih ter neuporaba kortikosteroidov ≥ 12 tednov pred
40. tednom
*5Endoskopsko izboljšanje je opredeljeno kot: ES = 0 ali 1 (razen krhkosti)
*6Histoendoskopska remisija sluznice je opredeljena kot doseganje obojega spodaj: 1. Histološka remisija, opredeljena kot podocene po Geboesu 0 pri stopnjah: 2b (nevtrofilci v lamini proprii), 3 (nevtrofilci v epitelu), 4 (uničenje kript) in 5 (erozija ali ulceracije) ter 2. Endoskopska ocena Mayo 0 ali 1 (razen krhkosti)
*7Ocena po številski ocenjevalni lestvici (NRS) 0 ali 1 pri bolnikih z nujo po NRS ≥ 3 ob izhodišču v študiji LUCENT-1
*8Sprememba od izhodišča v oceni nuje po NRS
-
En dodatni bolnik na placebu in 8 bolnikov na mirikizumabu je bilo predhodno izpostavljenih
biološkemu zdravilu ali zaviralcu JAK, pri čemer zdravljenje z njim ni bilo neuspešno.
-
Izguba odziva, nezadosten odziv ali neprenašanje.
-
p < 0,001
-
Rezultati za mirikizumab v podskupini bolnikov, ki so se neuspešno zdravili z več kot enim biološkim zdravilom ali zaviralcem JAK, so bili skladni z rezultati v celotni populaciji.
Profil učinkovitosti in varnosti mirikizumaba je bil skladen po vseh podskupinah, tj. starosti, spolu, telesni masi, izrazitosti aktivnosti bolezni ob izhodišču in regiji. Velikost učinka je lahko spremenljiva.
V 40. tednu je klinični odziv (opredeljen kot znižanje MMS za ≥ 2 točki in ≥ 30-% znižanje od izhodišča ter znižanje podocene RB za ≥ 1 točko od izhodišča ali ocena RB 0 ali 1) dosegel večji delež bolnikov iz skupine, ki se je odzvala na mirikizumab, ponovno randomiziranih na mirikizumab (80 %), kot bolnikov iz skupine, ki se je odzvala na mirikizumab, ponovno randomiziranih na placebo (49 %).
Bolniki, ki so se po 24 tednih odzvali na podaljšano indukcijsko zdravljenje z mirikizumabom (LUCENT-2)
Med bolniki na mirikizumabu, ki se po 12. tednu v študiji LUCENT-1 niso odzvali in so odprto prejeli tri dodatne 300 mg odmerke mirikizumaba i.v. vsake 4 tedne, jih je 53,7 % doseglo klinični odziv do 12. tedna študije LUCENT-2; 52,9 % bolnikov na mirikizumabu je nadaljevalo z vzdrževalnim prejemanjem 200 mg mirikizumaba s.c. vsake 4 tedne in med temi bolniki jih je 72,2 % do 40. tedna doseglo klinični odziv in 36,1 % klinično remisijo.
Obnova učinkovitosti po izgubi odziva na vzdrževalno zdravljenje z mirikizumabom (LUCENT-2) 19 bolnikov, pri katerih je prišlo do prve izgube odziva (5,2 %) med 12. in 28. tednom študije LUCENT-2, je odprto prejelo reševalno odmerjanje mirikizumaba s tremi odmerki 300 mg mirikizumaba i.v. vsake 4 tedne; po 12 tednih je 12 od teh bolnikov (63,2 %) doseglo simptomatski odziv, 7 bolnikov (36,8 %) pa simptomatsko remisijo.
Endoskopska normalizacija v 40. tednu
Normalizacija endoskopskega videza sluznice je bila opredeljena kot endoskopska podocena Mayo
0. V 40. tednu študije LUCENT-2 je endoskopsko normalizacijo doseglo 81/365 (22,2 %) bolnikov, zdravljenih z mirikizumabom, in 24/179 (13,4 %) bolnikov iz skupine s placebom.
Histološki izidi
V 12. tednu je histološko izboljšanje dosegel večji delež bolnikov iz skupine z mirikizumabom (39,2 %) kot bolnikov iz skupine s placebom (20,7 %). V 40. tednu so histološko remisijo opazili pri več bolnikih iz skupine z mirikizumabom (48,5 %) kot iz skupine s placebom (24,6 %).
Stabilno vzdrževanje simptomatske remisije
Stabilno vzdrževanje simptomatske remisije je bilo opredeljeno kot delež bolnikov v simptomatski remisiji pri vsaj 7 od 9 obiskov v času od 4. do 36. tedna ter v simptomatski remisiji v 40. tednu med bolniki, ki so bili v simptomatski remisiji in so imeli klinični odziv v 12. tednu študije LUCENT-1. V 40. tednu študije LUCENT-2 je bil delež bolnikov, ki so dosegli stabilno vzdrževanje simptomatske remisije, večji med bolniki, zdravljenimi z mirikizumabom (69,7 %), kot med bolniki, zdravljenimi s placebom (38,4 %).
Podaljšana študija
Bolniki, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje z mirikizumabom v študiji LUCENT-1, bili nato ponovno randomizirani na vzdrževalno zdravljenje z mirikizumabom med študijo LUCENT-2 in zaključili 52 tednov neprekinjenega zdravljenja z mirikizumabom, so vstopili v dolgoročno podaljšano študijo LUCENT-3 (n = 316). Med bolniki s klinično remisijo v 52. tednu (n = 179) je 62,2 % bolnikov ohranilo klinično remisijo, 65,5 % pa jih je doseglo endoskopsko izboljšanje (tj. endoskopsko remisijo) in 52,8 % jih je doseglo histo-endoskopsko remisijo sluznice (HEMR) v 212. tednu.
Z zdravjem povezana kakovost življenja
V 12. tednu študije LUCENT-1 so bolniki, ki so prejemali mirikizumab, v primerjavi s placebom izkazali pomembno večja klinično pomembna izboljšanja skupne ocene po vprašalniku za vnetno črevesno bolezen (IBDQ – inflammatory bowel disease questionnaire) (p ≤ 0,001). Odziv IBDQ je bil opredeljen kot izboljšanje ocene IBDQ za vsaj 16 točk od izhodišča, remisija IBDQ pa kot ocena vsaj 170. V 12. tednu študije LUCENT-1 je remisijo IBDQ doseglo 57,5 % bolnikov, zdravljenih z mirikizumabom, in 39,8 % bolnikov, zdravljenih s placebom (p < 0,001), odziv IBDQ pa je doseglo 72,7 % bolnikov, zdravljenih z mirikizumabom, in 55,8 % bolnikov, zdravljenih s placebom.
V 40. tednu študije LUCENT-2 je vzdrževanje remisije IBDQ doseglo 72,3 % bolnikov, zdravljenih z mirikizumabom, in 43,0 % bolnikov, zdravljenih s placebom, odziv IBDQ pa je doseglo 79,2 % bolnikov, zdravljenih z mirikizumabom, in 49,2 % bolnikov, zdravljenih s placebom.
Izidi po navedbah bolnikov
Že v 2. tednu študije LUCENT-1 so pri bolnikih, zdravljenih z mirikizumabom, opazili zmanjšanja izrazitosti nuje po odvajanju blata. Bolniki, ki so prejemali mirikizumab, so primerjavi z bolniki iz skupine s placebom dosegli pomembno remisijo izrazitosti nuje po odvajanju blata v 12. tednu
študije LUCENT-1 (22,1 % v primerjavi z 12,3 %) in v 40. tednu študije LUCENT-2 (42,9 % v primerjavi s 25 %). Bolniki, ki so prejemali mirikizumab, so že v 2. tednu študije LUCENT-1 izkazali pomembna izboljšanja glede utrujenosti, ki so se ohranila do 40. tedna študije LUCENT-2. Že v 4. tednu je prišlo tudi do pomembno večjega zmanjšanja bolečin v trebuhu.
Hospitalizacije in kirurški posegi, povezani z ulceroznim kolitisom
Do 12. tedna študije LUCENT-1 je bil delež bolnikov s hospitalizacijami v povezavi z ulceroznim kolitisom (UC – ulcerative colitis) 0,3 % (3/868) v skupini z mirikizumabom in 3,4 % (10/294) v skupini s placebom. O kirurških posegih, povezanih z UC, so poročali pri 0,3 % (3/868) bolnikov, ki so prejemali mirikizumab, in 0,7 % (2/294) bolnikov iz skupini s placebom. V študiji LUCENT-2 v skupini z mirikizumabom ni bilo nobenih hospitalizacij, povezanih z UC, in nobenih kirurških posegov, povezanih z UC.
Crohnova bolezen
Učinkovitost in varnost mirikizumaba so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom in aktivnim primerjalnim zdravilom nadzorovani klinični študiji VIVID-1, v kateri je zdravljenje potekalo od uvedbe do konca vzdrževalnega zdravljenja, pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo aktivno Crohnovo boleznijo, ki so se nezadostno odzvali na kortikosteroide, imunomodulatorje (npr. azatioprin, 6-merkaptopurin) ali biološko zdravilo (npr. antagonist TNFα ali zaviralec integrinskega receptorja), so se prenehali odzivati nanje ali jih niso prenašali. Ta študija je vključevala 12-tedensko indukcijsko obdobje z intravenskim infundiranjem mirikizumaba, ki mu je sledilo 40-tedensko vzdrževalno obdobje s subkutanim injiciranjem. Ta študija je vključevala tudi primerjalno skupino, ki je v indukcijskem in vzdrževalnem obdobju prejemala ustekinumab.
VIVID-1
V študiji VIVID-1 so učinkovitost ocenili pri 1065 bolnikih, randomiziranih v razmerju 6 : 3 : 2 na prejemanje mirikizumaba 900 mg v obliki intravenske infuzije (i.v.) na začetku, v 4. tednu in v
8. tednu, ki mu je sledil vzdrževalni odmerek 300 mg v obliki subkutane injekcije (s.c.) v 12. tednu in nato vsake 4 tedne (Q4W) v trajanju 40 tednov, ustekinumaba v približnem odmerku 6 mg/kg v obliki i.v. infuzije na začetku in nato 90 mg v obliki s.c. injekcije vsakih 8 tednov (Q8W) z začetkom v 8. tednu, ali placeba. Bolniki, ki so bili ob izhodišču randomizirani na placebo in so v 12. tednu dosegli klinični odziv glede na izid po navedbah bolnikov (PRO – patient-reported outcome) (opredeljen kot vsaj 30-% zmanjšanje pogostnosti odvajanja blata (SF – stool frequency) in/ali bolečin v trebuhu (AP – abdominal pain), pri čemer nobena ocena ni slabša od izhodiščne), so še naprej prejemali placebo. Bolniki, ki so bili ob izhodišču randomizirani na placebo in v 12. tednu niso dosegli kliničnega odziva po PRO, so v 12. tednu, 16. tednu in 20. tednu prejeli mirikizumab 900 mg v obliki i.v. infuzije, od 24. tedna do 48. tedna pa so prejemali vzdrževalni odmerek 300 mg Q4W s.c.
Aktivnost bolezni ob izhodišču je bila ocenjena z (1) neuteženim dnevnim povprečjem SF, (2) neuteženim dnevnim povprečjem AP (v razponu od 0 do 3) in (3) preprosto endoskopsko oceno pri Crohnovi bolezni (SES-CD – simple endoscopic score for Crohn's disease) (v razponu od 0 do 56).
Zmerno do hudo aktivna Crohnova bolezen je bila opredeljena s SF ≥ 4 in/ali AP ≥ 2 in SES-CD ≥ 7 (centralno odčitano) pri bolnikih z ileokolično obliko bolezni in izolirano boleznijo v debelem črevesu ali ≥ 4 pri bolnikih z izolirano boleznijo v ileumu. Ob izhodišču so imeli bolniki mediano SF 6, AP 2 in SES-CD 12.
Povprečna starost bolnikov je bila 36 let (razpon od 18 do 76 let); 45 % je bilo žensk; 72 % se jih je identificiralo za belce, 25 % za Azijce, 2 % za temnopolte in 1 % za drugo rasno skupino. Bolnikom je bila dovoljena uporaba stabilnih odmerkov kortikosteroidov, imunomodulatorjev (npr. 6-merkatopurina, azatioprina ali metotreksata) in/ali aminosalicilatov. Ob izhodišču je 31 % bolnikov prejemalo peroralne kortikosteriode, 27 % imunomodulatorje in 44 % aminosalicilate.
Ob izhodišču je 49 % bolnikov izgubilo odziv, imelo nezadosten odziv ali niso prenašali eno ali več bioloških zdravil (predhodno neuspešno biološko zdravljenje); 46 % bolnikov se je neuspešno zdravilo z zaviralci TNFα, 11 % pa se je neuspešno zdravilo z vedolizumabom.
Sočasna primarna opazovana dogodka sta bila (1) klinični odziv po PRO v 12. tednu in endoskopski odziv v 52. tednu v primerjavi s placebom ter (2) klinični odziv po PRO v 12. tednu in klinična remisija po indeksu aktivnosti Crohnove bolezni (CDAI – Crohn’s disease activity index) v
52. tednu; rezultati sočasnih primarnih opazovanih dogodkov in pomembnejših sekundarnih opazovanih dogodkov v 52. tednu v primerjavi s placebom so prikazani v preglednici 4. Pomembnejši sekundarni opazovani dogodki v 12. tednu v primerjavi s placebom so prikazani v preglednici 5.
Preglednica 4. Delež bolnikov s Crohnovo boleznijo, ki so v 52. tednu študije VIVID-1 dosegli
opazovane dogodke učinkovitosti
| Placebo n = 199 | Mirikizumab 300 mg s.c. injekcijaan = 579 | Razlika v zdravljenju v primerjavi s placebomb(99,5-% IZ) | |||
| n | % | n | % | ||
| Sočasna primarna opazovana dogodka | |||||
| Klinični odziv po PROc v 12. tednu inendoskopski odzivd v 52. tednu | 18/199 | 9 % | 220/579 | 38 % | 29%e (21 %; 37 %) |
| Brez predhodnega neuspešnega biološkegazdravljenja | 12/102 | 12 % | 117/298 | 39 % | |
| Predhodno neuspešno biološko zdravljenjef | 6/97 | 6 % | 103/281 | 37 % | |
| Klinični odziv po PROc v 12. tednu inklinična remisija po CDAIg v 52. tednu | 39/199 | 20 % | 263/579 | 45 % | 26 %e (16 %; 36 %) |
| Brez predhodnega neuspešnega biološkegazdravljenja | 27/102 | 27 % | 141/298 | 47 % | |
| Predhodno neuspešno biološko zdravljenjef | 12/97 | 12 % | 122/281 | 43 % | |
| Dodatni opazovani dogodki | |||||
| Endoskopski odzivd v 52. tednu | 18/199h | 9 % | 280/579 | 48 % | 39 %e (31 %; 47 %) |
| Brez predhodnega neuspešnega biološkegazdravljenja | 12/102h | 12 % | 154/298 | 52 % | |
| Predhodno neuspešno biološko zdravljenjef | 6/97h | 6 % | 126/281 | 45 % | |
| Klinična remisija po CDAIh v 52. tednu | 39/199h | 20 % | 313/579 | 54 % | 35 %e (25 %; 44 %) |
| Brez predhodnega neuspešnega biološkegazdravljenja | 27/102h | 27 % | 169/298 | 57 % | |
| Predhodno neuspešno biološko zdravljenjef | 12/97h | 12 % | 144/281 | 51 % | |
| Klinični odziv po PROc v 12. tednu inklinična remisija po PROi v 52. tednu | 39/199 | 20 % | 263/579 | 45 % | 26 %e (16 %; 36 %) |
| Klinični odziv po PROc v 12. tednu in endoskopska remisijaj v 52. tednu | 8/199 | 4 % | 136/579 | 24 % | 19 %e (13 %; 26 %) |
| Klinični odziv po PROc v 12. tednu inklinična remisija brez kortikosteroidov po CDAIg, k v 52. tednu | 37/199 | 19 % | 253/579 | 44 % | 25 %e (15 %; 35 %) |
Okrajšave: AP (abdominal pain) = bolečine v trebuhu; CDAI (Crohn’s disease activity index) = indeks aktivnosti Crohnove bolezni; IZ = interval zaupanja; PRO = bolnikova ocena
2 postavk CDAI (SF in AP); SES-CD (simple endoscopic score for Crohn’s disease) = preprosta endoskopska ocena Crohnove bolezni; SF (stool frequency) = pogostnost odvajanja blata.
-
Po mirikizumabu 900 mg v obliki i.v. infuzije na začetku, v 4. tednu in 8. tednu so bolniki prejemali mirikizumab 300 mg v obliki s.c. injekcije v 12. tednu in nato še dodatnih 40 tednov vsake 4 tedne.
-
Pri binarnih opazovanih dogodkih je prilagojena razlika v zdravljenju temeljila na Cochran-Mantel-Haenszelovi metodi, prilagojeni za izhodiščne sospremenljivke.
-
Klinični odziv po PRO je opredeljen kot najmanj 30-% zmanjšanje SF in/ali AP, pri čemer nobena ocena ni slabša od izhodiščne.
-
Endoskopski odziv je opredeljen kot ≥ 50-% zmanjšanje skupne ocene SES-CD na podlagi
centralnega odčitka v primerjavi z izhodiščem.
-
p < 0,000001
-
Predhodno neuspešno biološko zdravljenje vključuje prenehanje odzivanja na eno ali več bioloških zdravil (npr. antagonist TNFα ali antagonist receptorjev integrina), nezadostno odzivanje nanje ali njihovo neprenašanje.
-
Klinična remisija po CDAI je opredeljena kot skupna ocena CDAI < 150.
-
Velikost vzorca bolnikov na placebu vključuje vse bolnike, randomizirane na placebo ob izhodišču. Bolniki na placebu, ki v 12. tednu niso dosegli kliničnega odziva po PRO, so se v
52. tednu šteli za neodzivne bolnike.
-
Klinična remisija po PRO je opredeljena kot SF ≤ 3 in ne slabše kot ob izhodišču (glede na
kategorijo 6 ali 7 po Bristolski lestvici blata) ter AP ≤ 1 in ne slabše kot ob izhodišču.
-
Endoskopska remisija je opredeljena kot skupna ocena SES-CD ≤ 4 in zmanjšanje od izhodišča
za vsaj 2 točki, brez posamezne spremenljivke s podoceno > 1, na podlagi centralnega odčitka.
-
Brez kortikosteroidov je opredeljeno kot bolniki, ki od 40. tedna do 52. tedna niso prejemali kortikosteroidov.
Remisije nuje po odvajanju blata
V študiji VIVID-1 je bila remisija nuje po odvajanju blata ocenjena s številsko ocenjevalno lestvico (NRS – numeric rating scale) nuje v razponu od 0 do 10. V primerjavi s placebom je večji delež bolnikov z izhodiščno tedensko povprečno oceno nuje po NRS ≥ 3, zdravljenih z mirikizumabom, dosegel klinični odziv po PRO v 12. tednu in tedensko povprečno oceno nuje po NRS ≤ 2 v
52. tednu (33 % v primerjavi z 11 %).
Preglednica 5. Delež bolnikov s Crohnovo boleznijo, ki so v 12. tednu študije VIVID-1 dosegli
opazovane dogodke učinkovitosti
| Opazovani dogodek | Placebo n = 199 | Mirikizumab 900 mgi.v. infuzijaan = 579 | Razlika v zdravljenju v primerjavi splacebomb (99,5-% IZ) | ||
| n | % | n | % | ||
| Klinični odziv po PROc | 103/199 | 52 % | 409/579 | 71 % | 19 %e (8 %; 30 %) |
| Klinična remisija po CDAIg | 50/199 | 25 % | 218/579 | 38 % | 12 %f (2 %; 23 %) |
| Endoskopski odzivd | 25/199 | 13 % | 188/579 | 32 % | 20 %e (11 %; 28 %) |
| Endoskopska remisijaj | 14/199 | 7 % | 102/579 | 18 % | 11 %f (4 %; 17 %) |
| Sprememba od izhodišča na lestviciFACIT-utrujenosth | povprečjeLS | SE | povprečjeLS | SE | |
| 2,6 | 0,61 | 5,9 | 0,36 | 3,2f (1,2; 5,2) | |
Okrajšave: FACIT-utrujenost (functional assessment of chronic illness therapy-
fatigue) = funkcionalna ocena zdravljenja kronične bolezni; povprečje LS (least squares) = povprečje
najmanjših kvadratov; SE (standard error) = standardna napaka; za druge okrajšave glejte zgornjo
preglednico 4.
a Začetek, 4. teden, 8. teden
b Glejte preglednico 4. Glejte tudi opombo h spodaj. c, d, e, g, j Glejte preglednico 4.
f p-vrednost < 0,005
h Pri spremembi od izhodišča na lestvici FACIT-utrujenost sta povprečje LS in razlika v zdravljenju temeljila na modelu ANCOVA, prilagojenem za izhodiščno oceno na lestvici FACIT-utrujenost in drugih sočasnih spremenljivkah. Ob izhodišču so bile povprečne vrednosti na lestvici FACIT-utrujenost podobne med skupinama zdravljenjema in so bile v razponu 32,3–31,5.
Izboljšanja klinične remisije po CDAI so že v 4. tednu v večjem deležu opazili pri bolnikih,
zdravljenih z mirikizumabom, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Zmanjšanje bolečin v trebuhu so pri bolnikih, zdravljenih z mirikizumabom, v primerjavi s placebom opazili že v 4. tednu, zmanjšanje pogostnosti odvajanja blata pa v 6. tednu.
Profil učinkoviti in varnosti mirikizumaba je bil skladen med podskupinami, tj. glede na starost, spol, telesno maso, resnost aktivnosti bolezni ob izhodišču in regijo. Velikost učinka je lahko spremenljiva.
Skupina z aktivnim primerjalnim zdravilom
V 52. tednu je mirikizumab izkazal neinferiornost (vnaprej opredeljena meja –10%) v primerjavi z ustekinumabom pri klinični remisiji po CDAI (mirikizumab 54 %; ustekinumab 48 %). Superiornost v primerjavi z ustekinumaboom v 52. tednu pri endoskopskem odzivu ni bila dosežena (mirikizumab 48 %, ustekinumab 46 %).
Histološki odziv
V vseh petih segmentih prebavil je 44 % bolnikov, ki so prejemali mirikizumab, doseglo sestavljeni opazovani dogodek kliničnega odziva po PRO v 12. tednu in histološkega odziva v 52. tednu v primerjavi s 16 % bolnikov, ki so prejemali placebo (p < 0,000001). Histološki odziv v 52. tednu je doseglo 58 % bolnikov v primerjavi z 49 % bolnikov, ki so prejemali ustekinumab (p = 0,00752).
Podaljšana študija
Bolniki, ki so zaključili študijo VIVID-1 do 52. tedna, so bili primerni za nadaljevanje zdravljenja v dolgoročni podaljšani študiji VIVID-2. Med bolniki z endoskopskim odzivom v študiji VIVID-1, ki so do 52. tedna tudi dosegli klinično remisijo po CDAI ter vstopili v študijo VIVID-2 (n = 191), jih je 78,1 % ohranilo kombiniran endoskopski odziv in klinično remisijo po CDAI v 104. tednu z nadaljevanjem zdravljenja z mirikizumabom.
Z zdravjem povezana kakovost življenja
V 12. tednu je sprememba ocene po vprašalniku za vnetno črevesno bolezen (IBDQ – inflammatory bowel disease questionnaire) znašala 36,9 pri mirikizumabu in 17,4 pri placebu; odziv in remisija po IBDQ sta bila dosežena pri 69 % oziroma 52 % bolnikov, zdravljenih z mirikizumabom, ter pri 45 % oziroma 28 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Ta izboljšanja so se ohranila do 52. tedna.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Omvoh za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju ulceroznega kolitisa in Crohnove bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Kadar so mirikizumab dajali subkutano vsake 4 tedne, ni prišlo do očitnega kopičenja njegove
koncentracije v serumu.
Izpostavljenost
Ulcerozni kolitis
Povprečni (koeficient variacije v %) Cmax in površina pod krivuljo (AUC) po indukcijskem odmerjanju (300 mg vsake 4 tedne v obliki intravenske infuzije) pri bolnikih z ulceroznim kolitisom sta bila 99,7 µg/ml (22,7 %) oziroma 538 µg*dan/ml (34,4 %). Povprečna (KV %) Cmax in AUC po vzdrževalnem odmerjanju (200 mg vsake 4 tedne v obliki subkutane injekcije) sta bila 10,1 µg/ml (52,1 %) µg/ml oziroma 160 µg*dan/ml (57,6 %).
Crohnova bolezen
Povprečni (koeficient variacije v %) Cmax in površina pod krivuljo (AUC) po indukcijskem odmerjanju (900 mg vsake 4 tedne v obliki intravenske infuzije) pri bolnikih s Crohnovo boleznijo sta bila 332 µg/ml (20,6 %) oziroma 1820 µg*dan/ml (38,1 %). Povprečna (KV %) Cmax in AUC po vzdrževalnem odmerjanju (300 mg vsake 4 tedne v obliki subkutane injekcije) sta bila 13,6 µg/ml (48,1 %) oziroma 220 µg*dan/ml (55,9 %).
Absorpcija
Po subkutanem odmerjanju mirikizumaba pri ulceroznem kolitisu je bila mediana (razpon) Tmax 5 (3,08–6,75) dni po odmerku, geometrična sredina (KV %) absolutne biološke uporabnosti pa je bila 44 % (34 %).
Po subkutanem odmerjanju mirikizumaba pri Crohnovi bolezni je bila mediana (razpon) Tmax 5 (3 do 6,83) dni po odmerku, geometrična sredina (KV %) absolutne biološke uporabnosti pa je bila 36,3 % (31 %).
Mesto injiciranja ni pomembno vplivalo na absorpcijo mirikizumaba. Porazdelitev
Povprečni geometrični skupni volumen porazdelitve pri bolnikih z ulceroznim kolitisom je bil 4,83 l (21 %), pri bolnikih s Crohnovo boleznijo pa 4,40 l (14 %).
Biotransformacija
Mirikizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG4 in je pričakovati, da se bo po katabolnih
poteh enako kot endogeni IgG razgradil v majhne peptide in aminokisline.
Izločanje
V populacijski analizi farmakokinetike je pri bolnikih z ulceroznim kolitisom geometrični povprečni (KV %) navidezni očistek znašal 0,0229 l/h (34 %), geometrični povprečni razpolovni čas pa približno 9,3 dneva (40 %). Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo je geometrični povprečni (KV %) očistek znašal 0,0202 l/h (38 %), geometrični povprečni (KV %) razpolovni čas pa približno
9,3 dneva (26 %). Očistek ni odvisen od odmerka.
Proporcionalnost z odmerkom
Mirikizumab je pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo pri zdravih prostovoljcih
izkazal linearno farmakokinetiko s povečanjem, sorazmernim z odmerkom, ob izpostavljenosti v
razponu odmerkov od 5 do 2400 mg v obliki intravenske infuzije ali v razponu odmerkov od 120 do 400 mg v obliki subkutane injekcije.
Posebne populacije
Populacijska analiza farmakokinetike je pokazala, da starost, spol, telesna masa ali rasa/etnično poreklo nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko mirikizumaba (glejte tudi poglavje 4.8, Imunogenost). Med 1362 preskušanci z ulceroznim kolitisom, izpostavljenimi mirikizumabu v študijah 2. in 3. faze, je bilo 99 (7,3 %) bolnikov starih 65 let ali več, 11 (0,8 %) bolnikov pa 75 let ali več.
Okvara ledvic ali jeter
Specifične klinične farmakološke študije za oceno vpliva okvare ledvic in okvare jeter na
farmakokinetiko mirikizumaba niso bile opravljene.
Populacijska analiza farmakokinetike pri bolnikih z ulceroznim kolitisom je pokazala, da očistek kreatinina (v razponu od 36,2 do 291 ml/min) ali celokupni bilirubin (v razponu od 1,5 do 29 µmol/l) ne vpliva na farmakokinetiko mirikizumaba.
Populacijska analiza farmakokinetike pri bolnikih s Crohnovo boleznijo je pokazala, da očistek kreatinina (v razponu od 26,5 do 269 ml/min) ali celokupni bilirubin (v razponu od 1,5 do 36 µmol/l) ne vpliva na farmakokinetiko mirikizumaba.
Farmacevtski podatki - Omvoh 100 mg
histidin
histidinijev klorid natrijev klorid manitol (E 421)
polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Zdravilo Omvoh se sme shranjevati zunaj hladilnika največ 2 tedna pri temperaturi do 30 ºC.
Če te pogoje presežete, morate zdravilo Omvoh zavreči.
Pakiranja za zdravljenje ulceroznega kolitisa
Omvoh 100 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
1 ml raztopine v injekcijski brizgi iz prozornega stekla tipa I.
Injekcijska brizga je vstavljena v enoodmerno injekcijsko brizgo za enkratno uporabo z zamaškom
bata iz bromobutilne gume.
Velikosti pakiranj:
-
pakiranja po 2 napolnjeni injekcijski brizgi
-
skupna pakiranja s 6 (3 pakiranja po 2) napolnjenih injekcijskih brizg.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Omvoh 100 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
1 ml raztopine v injekcijski brizgi iz prozornega stekla tipa I.
Injekcijska brizga je vstavljena v enoodmerni injekcijski peresnik za enkratno uporabo z zamaškom
bata iz bromobutilne gume.
Velikosti pakiranj:
-
pakiranja po 2 napolnjena injekcijska peresnika
-
skupna pakiranja s 4 (2 pakiranji po 2) napolnjenih injekcijskih peresnikov
-
skupna pakiranja s 6 (3 pakiranja po 2) napolnjenih injekcijskih peresnikov.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Omvoh 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
2 ml raztopine v injekcijski brizgi iz prozornega stekla tipa I.
Injekcijska brizga je vstavljena v enoodmerno injekcijsko brizgo za enkratno uporabo z zamaškom
bata iz bromobutilne gume.
Velikosti pakiranj:
-
pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga
-
skupna pakiranja s 3 (3 pakiranja po 1) napolnjenimi injekcijskimi brizgami.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Omvoh 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
2 ml raztopine v injekcijski brizgi iz prozornega stekla tipa I.
Injekcijska brizga je vstavljena v enoodmerni injekcijski peresnik za enkratno uporabo z zamaškom
bata iz bromobutilne gume.
Velikosti pakiranj:
-
pakiranje po 1 napolnjen injekcijski peresnik
-
skupna pakiranja s 3 (3 pakiranja po 1) napolnjenimi injekcijskimi peresniki.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. Pakiranja za zdravljenje Crohnove bolezni:
Omvoh 100 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi in Omvoh 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Napolnjene injekcijske brizge z 1 ml in 2 ml raztopine v injekcijski brizgi iz prozornega stekla tipa I. Posamezna injekcijska brizga je vstavljena v enoodmerno injekcijsko brizgo za enkratno uporabo z zamaškom bata iz bromobutilne gume.
Velikosti pakiranj:
-
pakiranja s 2 napolnjenima injekcijskima brizgama (1 napolnjena injekcijska brizga s 100 mg in 1 napolnjena injekcijska brizga z 200 mg)
-
skupna pakiranja s 6 napolnjenimi injekcijskimi brizgami (3 pakiranja z 1 napolnjeno injekcijsko brizgo s 100 mg in 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z 200 mg).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Omvoh 100 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku in 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Napolnjeni injekcijski peresniki z 1 ml in 2 ml raztopine v injekcijski brizgi iz prozornega stekla tipa I.
Posamezna injekcijska brizga je vstavljena v enoodmerni injekcijski peresnik za enkratno uporabo z
zamaškom bata iz bromobutilne gume.
Velikosti pakiranj:
-
pakiranje s 2 napolnjenima injekcijskima peresnikoma (1 napolnjen injekcijski peresnik s 100 mg in 1 napolnjen injekcijski peresnik z 200 mg)
-
skupno pakiranje s 6 napolnjenimi injekcijskimi peresniki (3 pakiranja z 1 napolnjenim injekcijskim peresnikom s 100 mg in 1 napolnjenim injekcijskim peresnikom z 200 mg).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Samo za enkratno uporabo. Zdravila Omvoh ne smete uporabljati, če so v raztopini vidni delci ali če
je raztopina motna in/ali izrazito rjave barve. Zdravila Omvoh, ki je bilo zamrznjeno, ne uporabite.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.