Risset 25 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Zdravilo Risset je indicirano za vzdrževalno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih, trenutno stabiliziranih s peroralnimi antipsihotiki.

Odmerjanje

Odrasli

Začetni odmerek:

Za večino bolnikov je priporočeni začetni odmerek 25 mg intramuskularno vsaka dva tedna.

Za bolnike, ki že dva tedna ali več jemljejo stalni odmerek risperidona v peroralni obliki, pa je predlagana naslednja shema zamenjave zdravila. Bolniki, ki jemljejo 4 mg ali manj risperidona v peroralni obliki, bi morali prejeti 25 mg zdravila Risset v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem, pri bolnikih, ki jemljejo večje odmerke risperidona v peroralni obliki, pa je treba razmisliti o uporabi večjih odmerkov (37,5 mg) zdravila Risset v obliki suspenzije za injiciranje s

podaljšanim sproščanjem.

Pri bolnikih, ki trenutno ne jemljejo risperidona v peroralni obliki, je treba pred izbiro začetnega intramuskularnega odmerka razmisliti o predhodnem peroralnem dajanju risperidona. Priporočeni

začetni odmerek zdravila Risset v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem je 25 mg vsaka dva tedna. Pri bolnikih, ki jemljejo večje odmerke antipsihotikov v peroralni obliki, je treba

razmisliti o uporabi večjih odmerkov (37,5 mg) zdravila Risset v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem.

V prvih treh tednih po prvem injiciranju zdravila Risset je treba poskrbeti, da bolniki dodatno jemljejo ustrezen antipsihotik, risperidon v peroralni obliki ali antipsihotik, ki so ga jemali predhodno (glejte poglavje 5.2).

Pri akutnem poslabšanju shizofrenije se zdravila Risset v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v tritedenskem obdobju do nastopa učinka po prvem injiciranju ne sme uporabljati, brez zagotovitve primernega odmerka risperidona v peroralni obliki ali predhodno uporabljenega antipsihotika.

Vzdrževalni odmerek:

Za večino bolnikov je priporočeni odmerek 25 mg intramuskularno vsaka dva tedna. Nekaterim bolnikom lahko koristijo večji odmerki 37,5 mg ali 50 mg. Odmerka se ne sme povečevati pogosteje kot vsake 4

tedne. Pričakovani učinek zdravila na bolnikov klinični status se bo pokazal šele tri tedne po prvem

injiciranju večjega odmerka. V kliničnih preskušanjih niso opazili nobenega dodatnega učinka pri uporabi 75 mg odmerka. Ni priporočljivo uporabljati odmerkov, večjih od 50 mg vsaka dva tedna.

Starejši

Odmerkov ni treba prilagajati. Priporočeni odmerek je 25 mg, intramuskularno, vsaka dva tedna. Če

bolniki trenutno ne jemljejo peroralne oblike risperidona, je priporočeni odmerek zdravila Risset 25 mg v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem vsaka dva tedna. Za bolnike, ki že dva

tedna ali več jemljejo stalni odmerek peroralne oblike risperidona, pa je predlagana naslednja shema zamenjave zdravila. Bolniki, ki jemljejo 4 mg ali manj peroralne oblike risperidona, bi morali prejeti 25 mg zdravila Risset v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem , pri bolnikih, ki jemljejo večje odmerke peroralnih oblik risperidona, pa je treba razmisliti o uporabi večjih odmerkov (37,5 mg) zdravila Risset v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem.

V obdobju prvih treh tednov, po prvem injiciranju zdravila Risset, je treba zagotoviti zadostno pokritost z ustreznim antipsihotikom (glejte poglavje 5.2). Klinični podatki o uporabi risperidona pri starejših ljudeh so omejeni. Pri starejših se mora zdravilo Risset uporabljati previdno.

Okvara ledvic in jeter

Zdravila Risset niso preučevali pri bolnikih z okvaro ledvic in jeter.

V primeru, da je bolnike z okvaro ledvic ali jeter treba zdraviti z zdravilom Risset, je priporočljivo, da v prvem tednu jemljejo 0,5 mg risperidona v peroralni obliki dvakrat dnevno. V drugem tednu zdravljenja lahko dobivajo 1 mg dvakrat dnevno ali pa 2 mg enkrat dnevno. Če bolniki peroralni

odmerek, ki ni manjši od 2 mg dnevno, dobro prenašajo, se jim lahko vsaka dva tedna injicira 25 mg zdravila Risset v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem.

V obdobju prvih treh tednov po prvem injiciranju zdravila Risset je treba zagotoviti zadostno pokritost z ustreznim antipsihotikom (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Risset pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Risset je treba dajati vsaka dva tedna z globoko intramuskularno injekcijo v deltoidno ali glutealno mišico, pri čemer uporabimo ustrezno varnostno iglo. Pri deltoidni aplikaciji injiciramo

izmenično v levo in desno roko z 1-inčno iglo. Pri glutealni aplikaciji injiciramo izmenično v levo in desno zadnjično mišico z 2-inčno iglo. Zdravila se ne sme dajati intravensko (glejte poglavji 4.4 in 6.6).

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Priporočljivo je, da bolnike, ki še niso bili zdravljeni z risperidonom, pred prvim injiciranjem zdravila Risset najprej nekaj dni zdravimo z risperidonom v peroralni obliki, da ocenimo kako ga prenašajo (glejte poglavje 4.2).

Starejši z demenco

Zdravilo Risset ni bilo preskušano pri starejših bolnikih z demenco, zato ni indicirano za uporabo pri tej skupini bolnikov. Zdravilo Risset ni indicirano za zdravljenje vedenjskih motenj povezanih z demenco.

Povečana smrtnost pri starejših z demenco

V meta-analizi 17 nadzorovanih preskušanj atipičnih antipsihotikov, vključno z risperidonom v peroralni obliki, je bila pri starejših bolnikih z demenco, ki so se zdravili z atipičnimi antipsihotiki,

smrtnost povečana, v primerjavi s placebom. V kliničnih preskušanjih nadzorovanih s placebom, je bila smrtnost pri tej populaciji 4,0 % pri bolnikih zdravljenih s peroralno obliko risperidona , v primerjavi s 3,1 % v skupini, ki je prejemala placebo. Razmerje verjetnosti (95 % interval zaupanja) je bilo 1,21

(0,7; 2,1). Povprečna starost (razpon) umrlih bolnikov je bila 86 let (razpon let 67-100). Podatki iz dveh velikih opazovalnih preskušanj so pokazali, da je tveganje za smrt pri starejših bolnikih z

demenco, ki so se zdravili s klasičnimi antipsihotiki, prav tako malo povečano, v primerjavi z bolniki, ki niso prejemali antipsihotika. Za natančno oceno obsega tveganja ni dovolj podatkov in tudi vzrok povečanega tveganja ni znan. Prav tako ni jasno v kolikšni meri lahko povečano smrtnost v študijah pripišemo antipsihotikom in v kolikšni meri nekaterim značilnostim bolnikov.

Sočasna uporaba s furosemidom

V kliničnih preskušanjih risperidona v peroralni obliki, nadzorovanih s placebom, pri starejših bolnikih z demenco so ugotovili povečano pojavnost smrtnosti pri bolnikih, ki so sočasno jemali furosemid in risperidon (7,3 %, povprečna starost 89 let, razpon let 75-97) v primerjavi z bolniki, ki so jemali samo risperidon (3,1 %, povprečna starost 84 let, razpon let 70-96) ali samo furosemid (4,1 %, povprečna starost 80 let, razpon let 67-90). Povečano smrtnost pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s

furosemidom in risperidonom, so ugotovili v dveh od opravljenih štirih kliničnih preskušanj. Sočasna uporaba risperidona z drugimi diuretiki (v glavnem s tiazidnimi diuretiki v majhnih odmerkih) ni bila povezana s podobnimi ugotovitvami.

Nobenega patofiziološkega mehanizma, niti vzorca o vzrokih smrtnosti, niso opazili. Kljub temu je pred odločitvijo za sočasno uporabo te kombinacije ali sočasnem zdravljenju z drugimi močnimi

diuretiki potrebno pretehtati koristi in tveganje zdravljenja. Pri sočasni uporabi risperidona z ostalimi diuretiki niso opazili povečane smrtnosti. Ne glede na način zdravljenja je dehidracija splošni dejavnik tveganja za smrtnost, zato se ji moramo pri zdravljenju starejših bolnikov z demenco izogniti.

Cerebrovaskularni neželeni dogodki

V randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri populaciji bolnikov z demenco, so pri nekaterih atipičnih antipsihotikih opazili približno 3-kratno povečanje tveganja za pojav

cerebrovaskularnih neželenih učinkov. Skupni podatki šestih, s placebom nadzorovanih študij z risperidonom pri večinoma starejših bolnikih (> 65 let) z demenco so pokazali, da so se

cerebrovaskularni neželeni dogodki (resni in neresni, skupaj) pojavili pri 3,3 % (33/1.009) bolnikov, zdravljenih z risperidonom, in 1,2 % (8/712) bolnikov, zdravljenih s placebom. Razmerje verjetnosti (95 % interval zaupanja) je bilo 2,96 (1,34; 7,50). Mehanizem za to povečanje tveganja ni znan.

Povečanega tveganja se ne da izključiti pri uporabi drugih antipsihotikov ali pri drugih populacijah bolnikov. Pri bolnikih s tveganjem za kap, je treba zdravilo Risset uporabljati previdno.

Ortostatska hipotenzija

Zaradi zaviralnega delovanja risperidona na adrenergične receptorje alfa se lahko pojavi (ortostatska) hipotenzija, še zlasti na začetku zdravljenja. Pri sočasni uporabi risperidona in antihipertenzivov v

obdobju po prihodu zdravila na trg so opazili klinično pomembno hipotenzijo. Pri bolnikih z znano kardiovaskularno boleznijo (npr: srčno popuščanje, srčni infarkt, motnje prevajanja, dehidracija,

hipovolemija ali cerebrovaskularna bolezen), se mora risperidon uporabljati previdno. Če klinično

pomembna ortostatska hipotenzija ne izgine, je pred nadaljnjim zdravljenjem z zdravilom Risset potrebno oceniti razmerje med koristjo in tveganjem.

Levkopenija, nevtropenija in agranulocitoza

Pri uporabi antipsihotikov, vključno z zdravilom Risset, so poročali o primerih levkopenije, nevtropenije in agranulocitoze. O agranulocitozi so v obdobju trženja zdravila poročali zelo redko (< 1/10.000 bolnikov).

Bolnike, ki so že imeli klinično pomembno nizko število levkocitov (WBC) ali z zdravilom izzvano levkopenijo/nevtropenijo, je potrebno prve mesece zdravljenja skrbno spremljati. Ob pojavu prvih

znakov klinično pomembnega zmanjšanja števila levkocitov in odsotnosti drugih vzročnih dejavnikov, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Risset.

Pri bolnikih s klinično pomembno nevtropenijo je treba skrbno spremljati pojav zvišane telesne temperature ali drugih simptomov in znakov okužbe in jih zdraviti takoj, ko se pojavijo. Pri bolnikih s hudo nevtropenijo (absolutno število nevtrofilcev < 1,0 x 10⁹/l) je potrebno zdravljenje z zdravilom Risset ukiniti in spremljati število levkocitov do normalizacije.

Tardivna diskinezija/ekstrapiramidni simptomi (TD/EPS)

Zdravila z antagonističnim delovanjem na dopaminske receptorje so povezali z nastankom tardivne diskinezije, za katero so značilni nehoteni ritmični gibi, predvsem jezika in/ali obraza. Pojav

ekstrapiramidnih simptomov je dejavnik tveganja za nastanek tardivne diskinezije. Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je potrebno razmisliti o prekinitvi uporabe vseh antipsihotikov.

Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo psihostimulanse (metilfenidat) in risperidon je potrebna previdnost, ker se ob prilagajanju enega ali obeh zdravil lahko pojavijo ekstrapiramidni simptomi. Priporočljiva je postopna ukinitev zdravljenja s stimulansi (glejte poglavje 4.5).

Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

Pri uporabi antipsihotikov so poročali tudi o pojavu nevroleptičnega malignega sindroma s

hipertermijo, rigidnostjo mišic, avtonomno nestabilnostjo, moteno zavestjo in zvišano koncentracijo serumske kreatin fosfokinaze. Dodatni znaki lahko vključujejo mioglobinurijo (rabdomioliza) in

akutno ledvično odpoved. V tem primeru je treba prenehati uporabljati vsa antipsihotična zdravila, tudi zdravilo Risset.

Parkinsonova bolezen in demenca z Lewyjevimi telesci

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ali z demenco z Lewyjevimi telesci (DLB) je treba pri predpisovanju antipsihotikov, vključno z zdravilom Risset, pretehtati pričakovane koristi in tveganje zdravljenja, saj se Parkinsonova bolezen lahko ob jemanju risperidona poslabša. Tveganje za pojav nevroleptičnega malignega sindroma in povečane občutljivosti na antipsihotična zdravila je pri obeh

skupinah bolnikov večje; ti bolniki niso bili vključeni v klinična preskušanja. Povečana občutljivost na antipsihotična zdravila se poleg ekstrapiramidnih znakov kaže kot zmedenost, otopelost, posturalna nestabilnost s pogostimi padci.

Preobčutljivostne reakcije

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Risset v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim

sproščanjem je treba ugotoviti, ali bolnik dobro prenaša risperdon v peroralni obliki. V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so dobro prenašali risperdon v peroralni obliki, poročali o redkih primerih

anafilaktične reakcije (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Če se pojavijo preobčutljivostne reakcije, je treba zdravljenje z zdravilom Risset prekiniti, in uvesti

klinično primerne splošne podporne ukrepe, bolnike pa skrbno spremljati dokler znaki in simptomi ne izzvenijo (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Hiperglikemija in sladkorna bolezen

Med zdravljenjem z zdravilom Risset so poročali o hiperglikemiji, sladkorni bolezni in poslabšanju obstoječe sladkorne bolezni. V nekaterih primerih so že pred tem poročali o povečanju telesne mase,

kar je lahko tudi dejavnik tveganja. O povezavi s ketoacidozo so poročali zelo redko, o diabetični komi pa redko. Skladno z antipsihotičnimi smernicami se priporoča ustrezno klinično spremljanje. Pri

bolnikih, ki prejemajo atipične antipsihotike, vključno z zdravilom Risset, je treba spremljati simptome hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost). Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je treba redno spremljati, ali je sladkorna bolezen ustrezno nadzorovana.

Povečanje telesne mase

Pri uporabi zdravila Risset so poročali o značilnemu povečanju telesne mase. Telesno maso je treba redno spremljati.

Hiperprolaktinemija

Hiperprolaktinemija je pogost neželeni učinek pri zdravljenju z zdravilom Risset. Ocena plazemske

koncentracije prolaktina je priporočljiva pri bolnikih, pri katerih so opazili neželene učinke, ki bi lahko bili povezani s prolaktinom (kot so ginekomastija, menstrualne motnje, anovulacija, motnje plodnosti, zmanjšan libido, erektilna disfunkcija, galaktoreja).

Na podlagi študij tkivnih kultur sklepajo, da prolaktin lahko vzpodbuja celično rast v človeških

tumorjih dojke. Kljub temu, da v kliničnih in epidemioloških študijah še niso dokazali jasne povezave z dajanjem antipsihotikov, je potrebna previdnost pri bolnikih z relevantno zgodovino bolezni. Pri bolnikih s predhodno obstoječo hiperprolaktinemijo in bolnikih z verjetnimi, od prolaktina odvisnimi tumorji je pri uporabi zdravila Risset potrebna previdnost.

Podaljšanje intervala QT

O podaljšanju intervala QT so v obdobju trženja zdravila zelo redko poročali. Kot pri drugih

antipsihotikih, tudi pri risperidonu velja previdnost, če se predpisuje bolnikom z znano kardiovaskularno boleznijo, bolnikom s podaljšanjem intervala QT v družinski anamnezi, bolnikom z bradikardijo ali neravnovesjem elektrolitov (hipokaliemija, hipomagneziemija), saj lahko poveča tveganje za aritmogene učinke in, če se predpisuje v kombinaciji z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT.

Epileptični napadi

Previdnost je potrebna pri uporabi zdravila Risset pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli epileptične napade (krče) ali ostala stanja, ki lahko znižujejo prag vzdražnosti za epileptične napade.

Priapizem

Zaradi zaviralnega delovanja zdravila Risset na adrenergične receptorje alfa se lahko pojavi priapizem. Uravnavanje telesne temperature

Antipsihotiki lahko v telesu motijo sposobnost zniževanja telesne temperature. Kadar se zdravilo Risset predpisuje bolnikom s stanji, ki lahko prispevajo k zvišanju telesne temperature npr. intenzivna telesna vadba, izpostavljenost ekstremni toploti, sočasno zdravljenje z antiholinergičnimi zdravili ali dehidracija, je potrebna posebna previdnost.

Venski tromboembolizem

Pri uporabi antipsihotikov so poročali o pojavu venskega trombembolizma (VTE). Ker imajo bolniki, ki prejemajo antipsihotike, pogosto tudi druge dejavnike tveganja za VTE, je pred in med zdravljenjem z zdravilom Risset treba ugotoviti vse možne dejavnike tveganja in uvesti preventivne ukrepe.

Sindrom ohlapne šarenice

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili z antagonističnim učinkom na adrenergične receptorje alfa-1a,

vključno z zdravilom Risset (glejte poglavje 4.8), so med operacijo sive mrene opazili sindrom ohlapne šarenice (IFIS - Intraoperative Floppy Iris Syndrome).

IFIS lahko poveča tveganje za nastanek zapletov na očeh med operacijo in po operaciji. Očesni kirurg mora biti pred operacijo seznanjen, če bolnik jemlje oziroma je jemal zdravila z antagonističnim

učinkom na adrenergične receptorje alfa-1a. Možnih koristi ukinitve zdravljenja z zaviralci receptorjev alfa-1 pred operacijo sive mrene niso ugotovili in jih je treba pretehtati glede na tveganja ob ukinitvi

antipsihotičnega zdravljenja. Antiemetično delovanje

V predkliničnih študijah z risperidonom so opazili antiemetično delovanje. Če se to pojavi pri človeku, lahko prikrije znake in simptome prevelikega odmerjanja določenih zdravil ali stanj, kot so obstrukcija črevesja, Reyev sindrom in možganski tumorji.

Okvara ledvic in jeter

Peroralne oblike risperidona so preskušali pri bolnikih z ledvično in jetrno okvaro, zdravila Risset v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem pa ne. Pri tej skupini bolnikov je potrebno zdravilo Risset v obliki suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Dajanje zdravila

Potrebna je previdnost, da ne pride do nenamernega injiciranja zdravila Risset v krvno žilo. Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Medsebojnega delovanja suspenzije risperidona s podaljšanim delovanjem z drugimi zdravili niso

ocenili sistematično. Podatki o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili v tem poglavju temeljijo na študijah medsebojnega delovanja, ki so jih izvedli s peroralnimi oblikami risperidona.

Interakcije povezane s farmakodinamiko

Zdravila, ki podaljšujejo interval QT

Kot pri ostalih antipsihotikih, je potrebna previdnost pri predpisovanju risperidona skupaj z zdravili, ki podaljšujejo interval QT, kot so antiaritmiki (npr. kinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), triciklični antidepresivi (amitriptilin), tetraciklični antidepresivi (npr. maprotilin), nekateri antihistaminiki, drugi antipsihotiki, nekatera zdravila za zdravljenje malarije (npr. kinin in meflokin) in zdravila, ki povzročajo motnje v ravnovesju elektrolitov (hipokaliemija, hipomagneziemija), bradikardijo ali zdravila, ki zavirajo presnovo risperidona v jetrih. Ta seznam je indikativen in ne vsebuje vseh zdravil.

Zdravila, ki delujejo na osrednji živčni sistem in alkohol

Zaradi povečanega tveganja za pojav sedacije je treba risperidon v kombinaciji z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednji živčni sistem, vključno z alkoholom, opioidi, antihistaminiki in benzodiazepini, uporabljati previdno.

Levodopa in dopaminski agonosti

Zdravilo Risset lahko zavira učinek levodope in drugih dopaminskih agonistov. Če je ta kombinacija, posebno v končnem stadiju Parkinsonove bolezni, potrebna, je treba predpisati najmanjši učinkoviti odmerek vsakega zdravila.

Zdravila s hipotenzivnim učinkom

Pri sočasni uporabi risperidona in antihipertenzivov v obdobju trženja zdravila so opazili klinično pomembno hipotenzijo.

Psihostimulansi

Kombinirana uporaba psihostimulansov (npr. metilfenidata) in risperidona lahko ob spremembi enega ali obeh zdravil povzroči ekstrapiramidne simptome (glejte poglavje 4.4).

Interakcije povezane s farmakokinetiko

Risperidon se presnavlja pretežno s CYP2D6 in v manjši meri s CYP3A4. Risperidon in njegov aktivni presnovek 9-hidroksirisperidon sta substrata P-glikoproteina (P-gp). Učinkovine, ki spreminjajo

delovanje CYP2D6, ali učinkovine, ki močno zavirajo ali inducirajo delovanje CYP3A4 in/ali P-gp, lahko vplivajo na farmakokinetiko aktivne antipsihotične frakcije risperidona.

Močni zaviralci CYP2D6

Sočasna uporaba zdravila Risset z močnimi zaviralci CYP2D6 lahko zviša plazemsko koncentracijo risperidona, v manjši meri pa koncentracijo aktivne antipsihotične frakcije. Večji odmerki močnih zaviralcev CYP2D6 lahko zvišajo koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona (kot je paroksetin, glejte spodaj). Pričakovati je, da tudi ostali zaviralci CYP2D6, kot je kinidin, na podoben

način vplivajo na koncentracijo risperidona v plazmi. Preden sočasno uvedemo ali ukinemo paroksetin, kinidin ali drug močen zaviralec CYP2D6 (še posebej) v velikih odmerkih, je treba odmerek zdravila Risset ponovno oceniti.

Zaviralci CYP3A4 in/ali P-gp

Sočasna uporaba zdravila Risset z močnimi zaviralci CYP3A4 in/ali P-gp lahko pomembno zviša plazemske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Ob sočasni uvedbi ali ukinitvi itrakonazola ali drugega močnega zaviralca CYP3A4 in/ali P-gp, je treba odmerek zdravila Risset ponovno oceniti.

Induktorji CYP3A4 in/ali P-gp

Sočasna uporaba zdravila Risset z močnimi induktorji CYP3A4 in/ali P-gp lahko zniža plazemske

koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Ob sočasni uvedbi ali ukinitvi karbamazepina ali drugega močnega induktorja CYP3A4 in/ali P-gp, je treba odmerek zdravila Risset ponovno oceniti. Učinek CYP3A4 induktorjev je odvisen od časa. Maksimalni učinek dosežejo najmanj dva tedna po uvedbi. Nasprotno pa lahko pri prenehanju zdravljenja indukcija CYP3A4 upada najmanj dva tedna.

Zdravila, ki se močno vežejo na beljakovine

Klinično pomembnega izpodrinjanja posameznega zdravila iz beljakovin v plazmi pri sočasni uporabi zdravila Risset z zdravili, ki se močno vežejo na beljakovine, ni.

Pri sočasni uporabi teh zdravil je treba upoštevati odobrene informacije glede metaboličnih poti in možnosti prilagajanja odmerjanja

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Pomembnost izidov teh študij pri pediatrični populaciji ni znana.

Primeri

Primeri zdravil, ki lahko vplivajo na delovanje risperidona in tistih, ki na njegovo delovanje ne vplivajo, so opisani spodaj:

Delovanje drugih zdravil na farmakokinetiko risperidona

Protimikrobna zdravila:

• eritromicin, zmeren zaviralec CYP3A4 in P-gp, ne spremeni farmakokinetike risperidona in njegove aktivne antipsihotične frakcije.

• rifampicin, močen induktor CYP3A4 in P-gp, znižuje plazemske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona.

  Antiholinesteraze:

• donepezil in galantamin, substrata CYP2D6 in CYP3A4, ne kažeta klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko risperidona in njegove aktivne antipsihotične frakcije.

  Antiepileptiki:

• karbamazepin, močan induktor CYP3A4 in P-gp, znižuje plazemske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Podoben učinek lahko pričakujemo npr. pri fenitoinu in fenobarbitalu, ki tudi inducirata jetrne encime CYP3A4 kot tudi P-glikoprotein.

• topiramat zmerno zmanjša biorazpoložljivost risperidona, ne pa njegove antipsihotične frakcije, zato ta interakcija verjetno ni klinično pomembna.

  Antimikotiki:

• itrakonazol, močan zaviralec CYP3A4 in P-gp, je pri odmerku 200 mg/dan in odmerku risperidona 2 do 8 mg/dan, zvišal plazemske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije za približno 70 %.

• ketokonazol, močan zaviralec CYP3A4 in P-gp, je pri odmerku 200 mg/dan zvišal plazemske koncentracije risperidona in znižal plazemske koncentracije 9-hidroksirisperidona.

  Antipsihotiki:

• fenotiazini lahko zvišajo plazemsko koncentracijo risperidona, ne pa koncentracije aktivne antipsihotične frakcije.

  Protivirusna zdravila:

• zaviralci proteaze: podatkov iz kliničnih študij ni na voljo. A glede na to, da je ritonavir močen zaviralec CYP3A4 in šibek zaviralec CYP2D6, ritonavir in z ritonavirjem okrepljeni zaviralci proteaze, potencialno lahko zvišajo koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona.

  Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta:

• nekateri zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko zvišajo plazemsko koncentracijo risperidona, ne pa koncentracije aktivne antipsihotične frakcije.

  Zaviralci kalcijevih kanalčkov:

• verapamil, zmeren zaviralec CYP3A4 in zaviralec P-gp, zviša plazemsko koncentracijo risperidona in njegove aktivne antipsihotične frakcije.

  Zdravila z delovanjem na prebavila:

• antagonisti histaminskih receptorjev H2: cimetidin in ranitidin, šibka zaviralca CYP3A4 in CYP2D6, zvišata biorazpoložljivost risperidona in mejno koncentracije aktivne antipsihotične frakcije.

  Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in triciklični antidepresivi:

• fluoksetin, močan zaviralec CYP2D6, zviša plazemske koncentracije risperidona, manj pa koncentracije aktivne antipsihotične frakcije.

• paroksetin, močan zaviralec CYP2D6, zviša plazemske koncentracije risperidona in manj plazemske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije pri odmerkih do 20 mg/dan. Večji

  odmerki paroksetina pa lahko zvišajo plazemske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona.

• triciklični antidepresivi lahko zvišajo plazemske koncentracije risperidona, ne pa koncentracije aktivne antipsihotične frakcije. Amitriptilin ne vpliva na farmakokinetiko risperidona ali njegove aktivne antipsihotične frakcije.

• sertralin, šibek zaviralec CYP2D6 in fluvoksamin, šibek zaviralec CYP3A4, v odmerkih do 100 mg/dan nista povezana s klinično pomembnimi spremembami koncentracije aktivne

antipsihotične frakcije risperidona. Vendar pa lahko odmerki sertralina ali fluvoksamina, večji od 100 mg/dan, zvišajo koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona.

Delovanje risperidona na farmakokinetiko drugih zdravil

Antiepileptiki:

• risperidon ne kaže klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko valproata ali topiramata.

  Antipsihotiki:

• aripiprazol, substrat CYP2D6 in CYP3A4: tablete ali injekcije risperidona ne vplivajo na skupno farmakokinetiko aripiprazola in njegovega aktivnega presnovka, dehidroaripiprazola.

  Glikozidi digitalisa:

• risperidon ne kaže klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko digoksina.

  Litij:

• risperidon ne kaže klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko litija.

  Sočasna uporaba risperidona in furosemida

• Glejte poglavje 4.4 glede povečane smrtnosti pri starejših bolnikih z demenco, ki sočasno prejemajo furosemid.

Nosečnost

Ustreznih podatkov o uporabi risperidona pri nosečnicah ni. V študijah na živalih risperidon ni bil teratogen, opazili pa so ostale vplive na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z zdravilom Risset), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali

odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja.

Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Zdravila Risset se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če ni nujno. Dojenje

Raziskave na živalih so pokazale, da se risperidon in 9-hidroksirisperidon izločata v mleko. Dokazano je bilo, da se risperidon in 9-hidroksirisperidon v manjših količinah izločata tudi v materino mleko pri človeku. Podatkov o neželenih učinkih pri dojenih otrocih ni na voljo. Zato morate pretehtati prednosti dojenja glede na možno tveganje za otroka.

Plodnost

Tako kot drugi antagonisti dopaminskih receptorjev D2, tudi zdravilo Risset zviša koncentracije prolaktina. Hiperprolaktinemija lahko zavre hipotalamični gonadoliberin, sproščevalni hormon gonadotropinov (GnRH-Gonadotropin-releasing hormone) in povzroči zmanjšano izločanje gonadotropina v hipofizi. To lahko zavira reproduktivno funkcijo tako, da oslabi steroidogenezo spolnih žlez pri bolnikih obeh spolov.

V nekliničnih študijah niso opazili pomembnih učinkov.

Zdravilo Risset ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev zaradi možnega vpliva na živčni sistem in vid (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnikom svetovati, da ne vozijo vozil ali upravljajo strojev, dokler se ne ugotovi njihove občutljivosti na zdravilo.

Najpogosteje poročani neželeni učinki (pogostnost ≥ 1/10) so bili: nespečnost, tesnoba, glavobol, okužbe zgornjih dihal, parkinsonizem in depresija.

Neželena učinka zdravila, ki sta bila odvisni od odmerka, sta tudi parkinsonizem in akatizija.

V obdobju trženja so poročali o resnih reakcijah na mestu injiciranja, vključno z nekrozo, abscesom,

celulitisom, razjedo, hematomom, cisto in vozliči. Pogostnost teh reakcij ni znana (je ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V posameznih primerih je bil potreben kirurški poseg.

Vsi neželeni učinki z risperidonom iz kliničnih preskušanj in iz obdobja trženja risperidona so navedeni po pogostnosti, ocenjeni v kliničnih preskušanjih z risperidonom. Uporabljajo se naslednji izrazi in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100, < 1/10); občasni (≥ 1/1.000, < 1/100); redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

a Hiperprolaktinemija lahko v nekaterih primerih vodi do ginekomastije, menstrualnih motenj, amenoreje, anovulacije, galaktoreje, motenj plodnosti, zmanjšanega libida, motenj erekcije.

b V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so o pojavu sladkorne bolezni poročali pri 0,18 % bolnikov, ki so prejemali risperidon, v primerjavi z 0,11 % v skupini, ki je prejemala placebo. Celokupna pojavnost pri vseh bolnikih, ki so prejemali risperidon v vseh kliničnih preskušanjih, je bila 0,43 %.

c Neželeni učinki, ki se niso pojavili v kliničnih preskušanjih z risperidonom, pojavili pa so se v obdobju trženja z risperidonom.

opistotonus, orofaringealni spazem, plevrototonus, spazem jezika in trizmus. Naveden je širši nabor simptomov, ki niso nujno ekstrapiramidnega izvora. Nespečnost vključuje težave ob uspavanju, prebujanje ponoči. Konvulzije vključujejo konvulzije tipa grand mal. Motnje menstruacijskega cikla vključujejo neredne menstruacije, oligomenorejo. Edem vključuje generaliziran edem, periferni edem, testasti edem.

Neželeni učinki, poročani z različnimi oblikami paliperidona

Paliperidon je aktivni presnovek risperidona, zato sta njuna profila neželenih učinkov (peroralne oblike in injekcije) odvisna eden od drugega. Dodatno k zgoraj navedenim neželenim učinkom, so naslednji

neželeni učinek poročali pri uporabi paliperidona, zato se lahko pojavi tudi pri uporabi zdravila Risset.

Srčne bolezni

Ortostatski posturalni tahikardni sindrom Anafilaktična reakcija

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so dobro prenašali risperdon v peroralni obliki , poročali o redkih primerih anafilaktične reakcije po injekciji zdravila Risset (glejte poglavje 4.4).

Učinki pri skupini zdravil

Kot pri ostalih antipsihotikih so tudi v obdobju trženja risperidona zelo redko poročali o primerih podaljšanja intervala QT. Ostali vplivi na srce, o katerih so poročali pri uporabi antipsihotikov, ki

podaljšujejo interval QT so, ventrikularna aritmija, ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija, nenadna smrt, srčni zastoj in Torsades de pointes.

Venski trombembolizem

Pri uporabi antipsihotikov so poročali o pojavu venskega trombembolizma (neznana pogostnost), vključno s primeri pljučnega embolizma in globoke venske tromboze.

Pridobivanje telesne mase

V 12-tedenskem, dvojno-slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju se je telesna masa 9 % bolnikom, ki so bili zdravljeni z risperidonom in 6 % bolnikom, ki so prejemali placebo, ob koncu preskušanja povečala za ≥ 7 %. V enoletni, odprti študiji z risperidonom, so bila nihanja telesne mase

±7 % od začetne vrednosti; 25 % bolnikom se je telesna masa povečala za ≥ 7 %.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Ker je verjetnost za prekomerni odmerek pri parenteralni uporabi manjša kot pri peroralni, navajamo ugotovitve, ki veljajo za peroralno uporabo.

Simptomi

Znaki in simptomi, o katerih so poročali, so bili v glavnem posledica potenciranja že znanih

farmakoloških učinkov risperidona. Ti vključujejo zaspanost in sedacijo, tahikardijo in hipotenzijo ter ekstrapiramidne simptome. Pri prevelikem odmerjanju so poročali o podaljšanju intervala QT in

konvulzijah. O torsades de pointes so poročali v povezavi s prevelikimi odmerki kombinacije peroralnega risperidona in paroksetina.

V primeru akutnega prevelikega odmerka, je treba pomisliti še na druga sočasna zdravila.

Zdravljenje

Vzpostavimo in vzdržujemo proste dihalne poti ter zagotovimo primerno oksigenacijo in ventilacijo. Od vsega začetka moramo nadzorovati kardiovaskularni sistem (monitoring). Da odkrijemo morebitne aritmije, moramo stalno nadzorovati EKG.

Za risperidon ni specifičnega antidota, zato moramo uvesti ustrezne podporne ukrepe. Hipotenzijo in cirkulatorni kolaps moramo zdraviti s primernimi ukrepi, kot so intravenske tekočine in/ali

simpatikomimetiki. V primeru hudih ekstrapiramidnih simptomov moramo dati antiholinergična zdravila. Do ozdravitve moramo bolnika stalno opazovati in nadzorovati.