Levofolic 50 mg/ml raztopina za injiciranje/infundiranje

Dinatrijev levofolinat je indiciran:

• za zmanjševanje toksičnosti in preprečevanje delovanja antagonistov folne kisline, kot je na primer metotreksat pri citotoksičnem zdravljenju ter prevelikem odmerjanju pri odraslih in otrocih;

• v kombinaciji s 5-fluorouracilom pri citotoksičnem zdravljenju.

Odmerjanje

Dinatrijev levofolinat v kombinaciji s 5-fluorouracilom pri citotoksičnem zdravljenju

Kombinirano uporabo dinatrijevega levofolinata in 5-fluorouracila mora izvajati zdravnik z izkušnjami

s kombinacijo folinatov in 5-fluorouracila pri citotoksičnem zdravljenju.

Uporabljajo se različni režimi in odmerki, pri tem pa za nobeno odmerjanje niso dokazali, da je optimalno. Pri odraslih in starejših bolnikih so pri zdravljenju napredovalega ali metastatskega kolorektalnega raka uporabljali naslednje režime zdravljenja, ki so tukaj navedeni kot primeri.

Dvomesečni režim: 100 mg/m² levofolinske kisline (= 109,3 mg/m² dinatrijevega levofolinata) z dvournim intravenskim infundiranjem, nato bolus 400 mg/m² 5-fluorouracila in 22-urno infundiranje 5-fluorouracila (600 mg/m²) dva zaporedna dneva, vsaka dva tedna, prvi in drugi dan.

Tedenski režim: 10 mg/m² levofolinske kisline (= 10,93 mg/m² dinatrijevega levofolinata) v obliki

bolusne iv. injekcije ali dvourno intravensko infundiranje 100 do 250 mg/m² levofolinske kisline

(= 109,3 mg/m² do 273,25 mg/m² dinatrijevega levofolinata) plus 500 mg/m² 5-fluorouracila v obliki

iv. bolusne injekcije na sredi ali ob koncu infundiranja dinatrijevega levofolinata.

Mesečni režim: 10 mg/m² levofolinske kisline (= 10,93 mg/m² dinatrijevega levofolinata) v obliki bolusne iv. injekcije ali dvourno intravensko infundiranje 100 do 250 mg/m² levofolinske kisline (= 109,3 mg/m² do 273,25 mg/m² dinatrijevega levofolinata), nato takoj 425 ali 370 mg/m²

5-fluorouracila v obliki iv. bolusne injekcije pet zaporednih dni.

Dinatrijev levofolinat se lahko varno meša s 5-fluorouracilom v eni infuzijski vrečki ali črpalki, brez tveganja za nastanek precipitacije in zamašitve katetra (glejte poglavje 6.6). Kombinirano infuzijo dinatrijevega levofolinata in 5-fluorouracila lahko uporabimo tudi v režimih zdravljenja, ki vsebujejo oksaliplatin in/ali irinotekan.

Pri kombiniranem zdravljenju s 5-fluorouracilom bo morda treba prilagoditi odmerek 5-fluorouracila in interval brez zdravljenja glede na stanje bolnika, klinični odziv in toksične učinke, ki omejujejo odmerek, kot je navedeno v informacijah o zdravilu za 5-fluorouracil. Zmanjšanje odmerka dinatrijevega levofolinata ni potrebno.

Število ponovitev ciklov zdravljenja je odvisno od zdravnikove presoje.

Pediatrična populacija

Podatkov o uporabi teh kombinacij ni na voljo.

Reševalno zdravljenje z dinatrijevim levofolinatom pri zdravljenju z metotreksatom

Režim odmerjanja reševalnega zdravljenja z dinatrijevim levofolinatom je odvisen predvsem od odmerjanja in načina uporabe zmernega ali velikega odmerka metotreksata, zato pri reševalnem zdravljenju protokol odmerjanja metotreksata narekuje režim odmerjanja dinatrijevega levofolinata. Zato se je pri odmerjanju in načinu uporabe dinatrijevega levofolinata najbolje sklicevati na uporabljeni protokol za odmerjanje zmernega ali velikega odmerka metotreksata.

Naslednje smernice so lahko primer režimov, ki se uporabljajo pri odraslih, starejših bolnikih in

otrocih:

Pri bolnikih s sindromi malabsorpcije ali drugimi boleznimi prebavil, pri katerih enteralna absorpcija

ni zagotovljena, je treba reševalno zdravljenje z dinatrijevim levofolinatom izvajati parenteralno. Odmerke, večje od 12,5 do 25 mg levofolinske kisline, je treba dajati parenteralno zaradi nasičene enteralne absorpcije dinatrijevega levofolinata.

Reševalno zdravljenje z dinatrijevim levofolinatom je nujno, kadar se metotreksat daje v odmerkih, ki presegajo 500 mg/m² telesne površine, pri odmerkih od 100 do 500 mg/m² telesne površine pa je treba pretehtati možnost reševalnega zdravljenja.

Odmerek in trajanje reševalnega zdravljenja z dinatrijevim levofolinatom sta odvisna predvsem od vrste in odmerjanja zdravljenja z metotreksatom, pojava simptomov toksičnosti in posameznikove zmogljivosti izločanja metotreksata. Praviloma je prvi odmerek levofolinske kisline 7,5 mg (3–

6 mg/m²), daje pa se 12 do 24 ur (največ 24 ur) po začetku infundiranja metotreksata. V 72-urnem obdobju se isti odmerek daje vsakih 6 ur. Po več parenteralnih odmerkih se lahko začne zdravljenje s peroralnim odmerjanjem.

Poleg uporabe dinatrijevega levofolinata so pomembni tudi ukrepi, ki zagotavljajo hitro izločanje

metotreksata.

Ti ukrepi so:

1. alkalinizacija urina, ki zagotavlja vrednost pH v urinu nad 7,0, pred infundiranjem metotreksata (za

   povečanje topnosti metotreksata in njegovih presnovkov);

2. vzdrževanje količine izločenega urina 1.800–2.000 cm³/m²/24 h s povečanjem vnosa tekočine po peroralni ali intravenski poti drugi, tretji in četrti dan po zdravljenju z metotreksatom;

3. koncentracijo metotreksata v plazmi, sečninski dušik v krvi in kreatinin je treba meriti drugi, tretji in četrti dan.

Te ukrepe je treba izvajati, dokler se raven metotreksata v plazmi ne zmanjša na manj kot 10^-7 molov (0,l µM).

Pri nekaterih bolnikih se lahko upočasni izločanje metotreksata. To je lahko posledica kopičenja v tretjem prostoru (kot na primer pri ascitesu ali plevralnem izlivu), ledvične insuficience ali neustrezne hidracije. V takih okoliščinah so lahko indicirani večji odmerki dinatrijevega levofolinata ali dolgotrajna uporaba. Pri bolnikih, pri katerih pride do zapoznelega zgodnjega izločanja metotreksata, se zelo verjetno razvije reverzibilna ledvična odpoved.

48 ur po začetku infundiranja metotreksata je treba izmeriti preostalo koncentracijo metotreksata. Če je preostala koncentracija metotreksata > 0,5 µmol/l, je treba odmerjanje dinatrijevega levofolinata prilagoditi skladno z naslednjo tabelo:

Način uporabe

Dinatrijev levofolinat se uporablja intravensko, bodisi nerazredčen z injekcijo bodisi z infuzijo po redčenju. Dinatrijev levofolinat se ne sme uporabljati intratekalno.

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dinatrijev levofolinat ni primeren za zdravljenje perniciozne anemije ali drugih anemij, ki jih

povzroča pomanjkanje vitamina B¹². Čeprav lahko pride do hematoloških remisij, nevrološke

manifestacije ostanejo progresivne.

Kombinacija dinatrijevega levofolinata in 5-fluorouracila ni indicirana pri:

• obstoječih kontraindikacijah za 5-fluorouracil,

• hudi diareji.

Zdravljenje s kombinacijo dinatrijevega levofolinata in 5-fluorouracila se ne sme začeti ali nadaljevati pri bolnikih, ki imajo simptome gastrointestinalne toksičnosti katere koli stopnje, dokler ti simptomi popolnoma ne izginejo. Bolnike z diarejo je treba spremljati posebno pozorno, dokler diareja ne izgine, saj lahko pride do hitrega kliničnega poslabšanja, ki lahko povzroči smrt (glejte tudi

poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Glede uporabe dinatrijevega levofolinata skupaj z metotreksatom ali 5-fluorouracilom med nosečnostjo in dojenjem glejte poglavje 4.6, ter povzetke glavnih značilnosti zdravila za zdravila, ki vsebujejo metotreksat in 5-fluorouracil.

Dinatrijev levofolinat se sme dajati samo intravensko, bodisi nerazredčen z injiciranjem ali z infundiranjem po redčenju, prav tako pa se ne sme dajati intratekalno.

Pri intratekalnem odmerjanju folinske kisline po intratekalnem prevelikem odmerjanju metotreksata,

so poročali o smrti.

Splošno

Dinatrijev levofolinat se sme uporabljati z metotreksatom ali 5-fluorouracilom samo pod neposrednim

nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje pri uporabi kemoterapevtikov za zdravljenje raka.

Zdravljenje z dinatrijevim levofolinatom lahko prikrije perniciozne anemije ali drugih anemije, ki jih

povzroča pomanjkanje vitamina B¹².

Mnoga citotoksična zdravila – neposredni ali posredni zaviralci sinteze DNA – povzročajo makrocitozo (hidroksikarbamid, citarabin, merkaptopurin, tiogvanin). Tovrstne makrocitoze se ne sme zdraviti z dinatrijevim levofolinatom.

Bolniki z epilepsijo

Pri bolnikih z epilepsijo, ki se zdravijo s fenobarbitalom, fenitoinom, primidonom in sukcinimidi obstaja tveganje za povečano pogostnost epileptičnih napadov zaradi zmanjšanih koncentracij antiepileptikov v plazmi. Priporočen je klinični nadzor, po možnosti spremljanje koncentracije antiepileptikov v plazmi in po potrebi prilagoditev odmerka antiepileptika med uporabo dinatrijevega levofolinata in po njeni prekinitvi (glejte poglavje 4.5).

Dinatrijev levofolinat /5-fluorouracil

V kombiniranem režimu s 5-fluorouracilom lahko dinatrijev levofolinat profil toksičnosti

5-fluorouracila okrepi ali spremeni, še posebej pri starejših bolnikih ali oslabljenih bolnikih. Najpogostejše manifestacije so levkopenija, mukozitis, stomatitis in/ali diareja, ki lahko omejuje odmerek. Pri uporabi kombinacije dinatrijevega levofolinata in 5-fluorouracila je treba odmerek 5-fluorouracila, če gre za toksičnost, zmanjšati bolj kot pri uporabi 5-fluorouracila samega.

Gastrointestinalne toksičnosti so pogostejše in so lahko hujše ali celo smrtno nevarne (zlasti stomatitis in diareja). V hudih primerih je potrebno prenehati zdravljenje z 5-fluorouracilom in dinatrijevim levofolinatom ter uvesti podporno intravensko zdravljenje.

Kombinirano zdravljenje s 5-fluorouracilom/dinatrijevim levofolinatom se ne sme začeti ali nadaljevati pri bolnikih s simptomi gastrointestinalne toksičnosti, ne glede na njihovo stopnjo, dokler ti simptomi ne izginejo popolnoma.

Diareja je lahko znak gastrointestinalne toksičnosti, zato je treba bolnike z diarejo pozorno opazovati, dokler simptomi popolnoma ne izginejo, saj lahko pride do hitrega kliničnega poslabšanja, ki lahko povzroči smrt. Če se pojavita diareja in/ali stomatitis, je priporočljivo zmanjšati odmerek

5-fluorouracila, dokler simptomi ne izginejo popolnoma. K tem toksičnim učinkom so zlasti nagnjeni starejši bolniki s slabim fizičnim stanjem zaradi svoje bolezni. Zato je pri zdravljenju takih bolnikov potrebna posebna previdnost.

Bolnikom je treba svetovati, da se takoj posvetujejo z zdravnikom, če se pojavi stomatitis (blage do zmerne razjede) in/ali diareja (vodeno blato ali izločanje blata) dvakrat na dan (glejte tudi

poglavje 4.2).

Posebna previdnost je potrebna pri zdravljenju starejših ali oslabelih bolnikov ali bolnikov, ki so bili podvrženi radioterapiji, saj je lahko tveganje za hudo toksičnost pri teh bolnikih povečano, pri teh bolnikih je priporočeno začeti odmerjanje 5-fluorouracila z manjšim odmerkom.

Dinatrijev levofolinat/metotreksat

Dinatrijevega levofolinata se ne sme dajati sočasno z antagonisti folne kisline z delovanjem na novotvorbe (npr. metotreksatom) za spreminjanje ali odpravljanje klinične toksičnosti, saj se lahko terapevtski učinek antagonista izniči, razen kadar gre za preveliko odmerjanje antagonista folne kisline (glejte spodaj).

Za podrobnosti o zmanjševanju toksičnosti metotreksata glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila

za metotreksat.

Nenamerno preveliko odmerjanje antagonista folata, kot je na primer metotreksat, je treba zdraviti hitro in nujno. Ko se časovni interval med uporabo metotreksata in reševalnega zdravljenja z dinatrijevim levofolinatom povečuje, se učinkovitost dinatrijevega levofolinata pri preprečevanju toksičnosti zmanjšuje. Spremljanje koncentracije metotreksata v serumu je nujno za določanje optimalnega odmerka in trajanja zdravljenja z dinatrijevim levofolinatom. Upočasnjeno izločanje metotreksata je lahko posledica kopičenja v tretjem prostoru (kot na primer pri ascitesu ali plevralnem izlivu), ledvične insuficience, neustrezne hidracije ali uporabe nesteroidnih protivnetnih zdravil ali salicilatov. V takih okoliščinah so lahko indicirani večji odmerki dinatrijevega levofolinata ali njegova dolgotrajna uporaba.

Dinatrijev levofolinat nima učinka na nehematološko toksičnost metotreksata, kot je na primer nefrotoksičnost zaradi precipitacije metotreksata in/ali njegovih presnovkov v ledvicah. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi upočasnjeno zgodnje izločanje metotreksata, bo verjetno prišlo do reverzibilne ledvične odpovedi in vseh toksičnosti, povezanih z metotreksatom (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za metotreksat). Prisotnost obstoječe ledvične insuficience ali ledvične insuficience, sprožene z metotreksatom, je lahko povezana z upočasnjenim izločanjem metotreksata in lahko poveča potrebo po večjih odmerkih levofolinske kisline ali njeni daljši uporabi dinatrijevega levofolinata.

Prevelikim odmerkom dinatrijevega levofolinata se je treba izogibati, saj lahko ovirajo protitumorsko delovanje metotreksata, zlasti pri tumorjih osrednjega živčevja, kjer se dinatrijev folinat kopiči po ponavljajočem se odmerjanju.

Odpornost na metotreksat kot rezultat zmanjšanega transporta čez membrano kaže tudi na odpornost

na folinsko kislino, saj obe zdravili uporabljata isti transportni sistem.

Možnost, da bolnik jemlje druga zdravila, ki medsebojno delujejo z metotreksatom (npr. zdravila, ki lahko ovirajo izločanje metotreksata ali njegovo vezavo na serumski albumin), je treba vedno upoštevati, kadar se pojavijo nenormalni rezultati laboratorijskih preiskav ali klinična toksičnost.

Pomožna snov z znanim učinkom:

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Dinatrijev levofolinat je antidot antagonistov folne kisline, na primer metotreksata. Po uporabi metotreksata lahko preveliko odmerjanje dinatrijevega levofolinata prepreči učinek zdravljenja z metotreksatom ("pretirano reševanje").

Kadar se dinatrijev levofolinat daje skupaj z antagonistom folne kisline (npr. kotrimoksazolom ali

pirimetaminom), se lahko učinkovitost antagonista folne kisline zmanjša ali popolnoma nevtralizira.

Sočasna uporaba dinatrijevega levofolinata s 5-fluorouracilom je pokazala izboljšanje učinkovitosti in toksičnosti 5-fluorouracila. Pri uporabi 600 mg/m² 5-fluorouracila (kot iv. bolus enkrat na teden) skupaj z dinatrijevim levofolinatom so opazili smrtno nevarne diareje. Pri uporabi kombinacije dinatrijevega levofolinata in 5-fluorouracila je treba odmerek 5-fluorouracila zmanjšati bolj kot pri uporabi 5-fluorouracila samega (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Dinatrijev levofolinat lahko zmanjša učinek antiepileptičnih snovi: fenobarbitala, primidona, fenitoina in sukcinimidov, ter lahko poveča pogostnost epileptičnih napadov (zmanjšanje ravni encimskih induktorskih antiepileptikov lahko opazimo, ker se jetrna presnova poveča, saj so folati eni od kofaktorjev) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Nosečnost

Ustreznih in dobro nadzorovanih kliničnih študij, opravljenih pri nosečnicah ali ženskah, ki dojijo, ni. Formalnih študij reproduktivne toksičnosti dinatrijevega levofolinata pri živalih niso opravili. Ni znakov, ki bi kazali da folinska kislina povzroča škodljive učinke, če se uporablja med nosečnostjo. Med nosečnostjo se sme metotreksat uporabljati le za stroge indikacije, pri tem pa je treba pretehtati koristi zdravila za mater in morebitno tveganje za plod. Če se zdravljenje z metotreksatom ali drugim antagonistom folata izvaja kljub nosečnosti, omejitev pri uporabi dinatrijevega levofolinata za zmanjševanje toksičnosti ali preprečevanje učinkov ni.

Uporaba 5-fluorouracila med nosečnostjo in dojenjem je na splošno kontraindicirana; to velja tudi za

kombinirano uporabo dinatrijevega levofolinata in 5-fluorouracila.

Glejte tudi povzetke glavnih značilnosti zdravila za zdravila, ki vsebujejo metotreksat, druge

antagoniste folata in 5-fluorouracil.

Dojenje

Ni znano, ali se dinatrijev levofolinat izloča v materino mleko. Dinatrijev levofolinat se sam lahko

uporablja med dojenjem, kadar glede na terapevtske indikacije zdravnik oceni, da je to nujno.

Vendar pa se metotreksat ali 5-fluorouracil izločata v materino mleko, obe zdravilni učinkovini pa sta kontraindicirani med dojenjem. Pred začetkom takega zdravljenja je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Ni razpoložljivih podatkov o vplivu folinske kisline na samo plodnost in splošno sposobnost razmnoževanja.

Dinatrijev levofolinat nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Verjetno splošno stanje bolnika pomembneje vpliva kot kakršni koli učinki, ki jih povzroči zdravilo.

Pogostnost

• Zelo pogosti (≥ 1/10)

  - Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

  - Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100)

  - Redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

• Zelo redki (< 1/ 10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) Vse terapevtske indikacije

  Bolezni imunskega sistema	Zelo redkiAlergijske reakcije, vključno z anafilaktoidnimi/anafilaktičnimi reakcijami in urtikarijo
  Psihiatrične motnje	RedkiInsomnija, agitacija in depresija po velikih odmerkih
  Bolezni živčevja	RedkiPovečanje pogostnosti epileptičnih napadov priepileptikih (glejte tudi poglavje 4.5)
  Bolezni prebavil	RedkiBolezni prebavil po velikih odmerkih
  Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije	ObčasniPo uporabi dinatrijevega levofolinata v obliki raztopineza injiciranje so opazili zvišano telesno temperaturo.

  Kombinirano zdravljenje s 5-fluorouracilom:

  Na splošno je varnostni profil odvisen od uporabljenega režima odmerjanja 5-fluorouracila zaradi

  okrepitve toksičnih učinkov, ki jih povzroča 5-fluorouracil.

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	Zelo pogostiOdpoved kostnega mozga, vključno s smrtnimi primeri
  Presnovne in prehranske motnje	Neznana pogostnost Hiperamoniemija
  Bolezni kože in podkožja	ObčasniPalmarno-plantarna eritrodisestezija
  Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije	Zelo pogostiMukozitis, vključno s stomatitisom in heilitisom. Izid mukozitisa je bil včasih smrten

  Mesečni režim:

  Bolezni prebavil

  Zelo pogosti Bruhanje in navzea

  Brez okrepitve drugih toksičnih učinkov, ki jih povzroča 5-fluorouracil (npr. nevrotoksičnosti).

  Tedenski režim:

  Bolezni prebavil

  Zelo pogostiDriska pri višjih stopnjah toksičnosti in dehidracija, ki lahko povzroči hospitalizacijo ali celo smrt.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Pri bolnikih, ki so prejeli bistveno več dinatrijevega levofolinata, kot je priporočeni odmerek, niso poročali o posledicah.

Specifičen antidot ne obstaja.

Pri uporabi metotreksata lahko preveliko odmerjanje dinatrijevega levofolinata povzroči zmanjšanje učinka metotreksata ("pretirano reševanje").

Če pride do prevelikega odmerjanja kombinacije 5-fluorouracila in dinatrijevega levofolinata, je treba

upoštevati navodila za ukrepanje pri prevelikem odmerjanju 5-fluorouracila.