Tarka 180 mg/2 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih, pri katerih se je krvni tlak normaliziral z uporabo posameznih sestavin zdravila v enakem razmerju odmerkov.

Odmerjanje Odrasli:

Običajni odmerek je ena tableta enkrat na dan in sicer zjutraj, pred, med ali po zajtrku.

Priporočiti je mogoče individualno titriranje odmerka s sestavinama. Če je to klinično primerno, je mogoče na fiksno kombinacijo preiti neposredno z monoterapije.

Posebne populacije Starejši

Ker je sistemska razpoložljivost pri starejših bolnikih večja kot pri mlajših hipertonikih, lahko pri

nekaterih starejših bolnikih pride do izrazitejšega učinka znižanja krvnega tlaka (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvaro ledvic

Zdravilo Tarka je kontraindicirano pri hudi okvari ledvic (glejte poglavje 4.3).

Bolniki z okvaro jeter

Uporaba zdravila Tarka ni priporočljiva pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.4). Zdravilo Tarka je kontraindicirano pri bolnikih s cirozo jeter z ascitesom (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Zdravilo Tarka je kontraindicirano pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let (glejte poglavje 4.3).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Tablete s podaljšanim sproščanjem je potrebno pogoltniti cele z vodo.

• preobčutljivost na učinkovini, kakšen drug zaviralec ACE ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• anamneza angioedema med predhodnim zdravljenjem z zaviralci ACE,

• dedni/idiopatski angioedem,

• kardiogeni šok,

• nedaven miokardni infarkt z zapleti,

• AV blok druge ali tretje stopnje brez delujočega srčnega spodbujevalnika,

• sinoatrijski blok,

• bolezen sinusnega vozla pri bolnikih brez delujočega srčnega spodbujevalnika,

• kongestivno srčno popuščanje,

• atrijska undulacija/fibrilacija v povezavi z akcesorno potjo (npr. sindrom WPW – Wolff-Parkinson-White), sindrom LGL – Lown-Ganong-Levine sindrom),

• kombinacija z ivabradinom (glejte poglavje 4.5),

• huda okvara ledvic (očistek kreatinina ≤ 0,5 ml/s (≤ 30 ml/min)),

• dializa,

• ciroza jeter z ascitesom,

• stenoza aortne ali mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija,

• primarni aldosteronizem,

• drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6),

• uporaba pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let,

• pri bolnikih, ki sočasno intravensko dobivajo antagoniste adrenergičnih receptorjev β (izjema: enota za intenzivno nego),

• sočasna uporaba zdravila Tarka in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije

  < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1),

• sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Zdravila Tarka se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

Simptomatska hipotenzija

Zdravilo Tarka lahko v določenih okoliščinah občasno povzroči simptomatsko hipotenzijo. Tveganje za to je večje pri bolnikih s stimuliranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron (npr. pri pomanjkanju volumna ali soli, zaradi uporabe diuretikov, ob prehrani z malo natrija, dializi, dehidraciji, driski ali bruhanju, zmanjšanem delovanju levega prekata, renovaskularni hipertenziji).

Pri takšnih bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja odpraviti pomanjkanje volumna ali soli, zdravljenje pa po možnosti začeti v bolnišnici. Bolniki, ki med titriranjem doživijo hipotenzijo, morajo leči; potrebna utegne biti nadomestitev volumna s pitjem tekočin ali intravenskim dajanjem fiziološke raztopine. Zdravljenje z zdravilom Tarka je ponavadi mogoče nadaljevati, ko sta volumen krvi in krvni tlak uspešno popravljena.

Natančno nadziranje je med uvedbo zdravila in prilagajanjem odmerkov potrebno tudi pri bolnikih z ishemično boleznijo srca oz. možgansko-žilno boleznijo, pri katerih bi lahko čezmeren padec krvnega tlaka povzročil miokardni infarkt ali cerebrovaskularni inzult.

Okvara ledvic (glejte tudi poglavje 4.3)

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je treba delovanje ledvic nadzirati.

Zdravilo Tarka lahko pri bolnikih z motenim delovanjem ledvic povzroči hiperkaliemijo.

Akutno poslabšanje delovanja ledvic (akutna odpoved ledvic) se lahko pojavi zlasti pri bolnikih z že obstoječo okvaro ledvic.

Verapamila se ne da odstraniti s hemodializo.

Renovaskularna hipertenzija

Pri zdravljenju sekundarne hipertenzije, še posebej renovaskularne hipertenzije z zdravilom Tarka ni dovolj izkušenj. Zato takšni bolniki ne smejo dobiti zdravila Tarka. Pri nekaterih bolnikih, ki so že prej imeli enostransko ali obojestransko stenozo ledvične atrerije in so se zdravili z zaviralci ACE, so opazili povišanje sečnine v krvi in kreatinina v serumu, običajno reverzibilno po prenehanju

zdravljenja. To je še posebej verjetno pri bolnikih z insuficienco ledvic. Če je prisotna tudi renovaskularna hipertenzija, obstaja povečano tveganje za hudo hipotenzijo in insuficienco ledvic.

Proteinurija

Proteinurija se lahko pojavi zlasti pri bolnikih z že obstoječo okvaro ledvic ali tistih, ki jemljejo razmeroma velike odmerke zaviralcev ACE.

Diabetični bolniki

Pri bolnikih z diabetesom, ki dobivajo peroralne antidiabetike ali insulin, je treba prvi mesec zdravljenja z zaviralcem ACE natančno nadzirati vrednost glukoze v krvi (glejte poglavje 4.5).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE,

antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Huda okvara jeter

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni zadostnih terapevtskih izkušenj, zato uporabe zdravila Tarka pri njih ni mogoče priporočiti.

Zdravilo Tarka je kontraindicirano pri bolnikih, ki imajo hudo cirozo jeter z ascitesom (glejte poglavje 4.3). Zelo redko je bilo zdravljenje z zaviralci ACE povezano s sindromom, ki se začne s holestatskim ikterusom ali hepatitisom in napreduje v fulminantno nekrozo jeter in včasih smrt.

Mehanizem tega sindroma ni pojasnjen. Bolniki, ki dobivajo zdravilo Tarka in se jim pojavi zlatenica ali občutno zvišanje jetrnih encimov, morajo nehati jemati zdravilo Tarka in morajo biti deležni zdravniškega spremljanja.

Angioedem

Redko lahko zaviralci ACE (npr. trandolapril) povzročijo angioedem, ki obsega otekanje obraza, udov, jezika, glotisa in/ali grla. Bolniki, ki doživijo angioedem, morajo takoj prekiniti zdravljenje s trandolaprilom in jih je treba nadzorovati, dokler edem ne mine.

Na obraz omejeni angioedem ponavadi izgine spontano. Edem, ki poleg obraza zajame tudi glotis, je lahko smrtno nevaren, ker obstaja tveganje za zaporo dihalnih poti.

Pri ljudeh črne rase, zdravljenih z zaviralci ACE, je opisana večja incidenca angioedema kot pri ljudeh ostalih ras.

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi

povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku trandolaprila. Zdravljenja s trandolaprilom se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR -

mammalian Target of Rapamycin) (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) ali

vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali

jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) ali vildagliptina potrebna previdnost.

Pri angioedemu jezika, glotisa ali grla je treba takoj dati 0,3 – 0,5 ml raztopine adrenalina (1:1000) subkutano in hkrati uporabiti druge ustrezne terapevtske ukrepe.

Previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo idiopatskega angioedema. Če je bil angioedem

neželena reakcija na zaviralec ACE, je zdravilo Tarka kontraindicirano (glejte tudi poglavje 4.3).

Intestinalni angioedem

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, je bil opisan tudi intestinalni angioedem. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki se jim pojavijo bolečine v trebuhu (z ali brez navzeje in bruhanja).

Nevtropenija/agranulocitoza

Kaže, da je tveganje za nevtropenijo povezano z odmerkom in vrsto in je odvisno od bolnikovega

kliničnega stanja. Redko se pojavi pri nezapletenih bolnikih, lahko pa nastopi pri bolnikih, ki imajo do neke mere okvarjeno delovanje ledvic, zlasti če je to povezano s kolagensko boleznijo žil, npr. sistemskim eritematoznim lupusom, sklerodermo ali zdravljenjem z imunosupresivnimi zdravili. Po prenehanju uporabe zaviralca ACE je reverzibilna.

Kašelj

Med zdravljenjem z zaviralci ACE se lahko pojavi suh, neproduktiven kašelj, ki po prenehanju uporabe izgine.

Serumski kalij

Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, sladkorno boleznijo, hipoaldosteronizmom in/ali pri bolnikih, ki jemljejo prehranska dopolnila s kalijem (vključno z nadomestki soli), diuretike, ki varčujejo s kalijem, trimetoprim ali kotrimoksazol, poznan tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol, in zlasti antagoniste aldosterona ali antagoniste angiotenzinskih receptorjev, pa se lahko pojavi hiperkaliemija. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste angiotenzinskih receptorjev uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

Starejši

Zdravilo Tarka so raziskali le pri omejenem številu starejših hipertenzivnih bolnikov.

Farmakokinetični podatki kažejo, da je sistemska razpoložljivost zdravila Tarka pri starejših bolnikih s hipertenzijo večja kot pri mlajših. Nekateri starejši bolniki lahko doživijo izrazitejše znižanje krvnega tlaka kot drugi. Na začetku zdravljenja je priporočljivo oceniti delovanje ledvic.

Kirurški bolniki

Pri večjih operacijah, ki zahtevajo splošno anestezijo, lahko zaviralci ACE povzročijo hipotenzijo, ki jo je mogoče odpraviti z uporabo plazemskih ekspanderjev.

Srčno popuščanje

Pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli epizode srčnega popuščanja, mora biti iztisna frakcija višja od 35 %, preden se začne zdravljenje z zdravilom Tarka, ves čas pa morajo biti ustrezno zdravljeni.

Srčni zastoj/AV blok prve stopnje

Verapamil vpliva na AV in SA vozel in podaljša atrioventrikularni prevodni čas. Zdravljenje je treba uporabljati previdno pri bolnikih z atrioventrikularnim blokom prve stopnje. AV blok druge in tretje stopnje sta kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Bradikardija

Pri bolnikih z bradikardijo je treba zdravilo Tarka uporabljati previdno. Bolezni, pri katerih je prizadeto živčno-mišično prevajanje

Zdravilo Tarka je treba previdno uporabljati pri bolnikih z boleznimi, ki prizadenejo živčno-mišično prevajanje (miastenija gravis, Lambert-Eatonov sindrom, napredovana Duchennova mišična distrofija).

Desenzibilizacija

Bolniki, ki dobivajo zaviralec ACE in hkrati opravljajo desenzibilizacijo za živalske strupe, lahko doživijo (v nekaterih primerih smrtno nevarne) anafilaktoidne reakcije.

Afereza LDL

Pri bolnikih na aferezi LDL, ki so hkrati jemali zaviralce ACE, so zabeležili smrtno nevarne anafilaktoidne reakcije.

Ocena teh bolnikov mora obsegati ugotavljanje delovanja ledvic pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem.

Pred uporabo naslednjega odmerka je vedno treba izmeriti krvni tlak za oceno terapevtskega odziva na zdravilo Tarka.

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta

Potenciranje srčno-žilnih učinkov (AV blok višje stopnje, izrazitejše zmanjšanje srčne frekvence, sprožitev srčnega popuščanja in izrazitejša hipotenzija). Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali timolol (antagonist adrenergičnih receptorjev beta) v obliki kapljic za oči in verapamilijev klorid v peroralni obliki, so opazili asimptomatsko bradikardijo (36 udarcev/minuto) z nestabilnim potujočim

ritmovnikom (potujočim centrom vodičem).

Zaviraci HMG-CoA reduktaze (“statini”)

Poročali so, da je sočasna uporaba verapamila in velikih odmerkov simvastatina povečala tveganje za miopatijo/rabdomiolizo. Odmerek simvastatina (in drugih statinov, ki se presnavljajo s CYP3A4, kot sta atorvastatin in lovastatin) je treba ustrezno prilagoditi (glejte poglavje 4.5).

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje 28,0 mg natrija na tableto, kar je enako 1,4 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Interakcije z drugimi zdravili se lahko pojavijo kot rezultat farmakodinamičnih ali farmakokinetičnih interakcij ali kot kombinacija obeh. V primerih, kjer so dogodki povezani s farmakodinamičnimi in farmakokinetičnimi interakcijami, je v ustreznem odstavku podana navzkrižna referenca.

Kombinacije, ki so kontraindicirane:

• Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem: Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

• Sočasno zdravljenje z ivabradinom je kontraindicirano, ker verapamil poveča učinek ivabradina na zmanjšanje srčne frekvence (glejte poglavje 4.3).

• Intravenski antagonisti adrenergičnih receptorjev beta se ne smejo uporabljati med zdravljenjem z zdravilom Tarka (glejte poglavje 4.3). Kombinacija verapamila z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko povzroči hude motnje v AV-prevajanju, kar lahko v nekaterih primerih vodi do hude bradikardije: lahko nastane tudi resna kardiodepresija.

• Sočasna uporaba zdravil, ki vsebujejo aliskiren, pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro

  ledvic (hitrost glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavje 4.3).

  Nepriporočljive kombinacije:

• Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij: Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zlasti pri tistih z okvarjenim delovanjem ledvic, zdravljenih z zdravilom Tarka, lahko pojavi hiperkaliemija. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko

  povzročijo znatno povečanje kalija v serumu. Pri sočasni uporabi zdravila Tarka z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Zato kombinacija zdravila Tarka z zgoraj omenjenimi zdravili ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati kalij v serumu.

• Ciklosporin: Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

• Heparin: Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

• Antagonisti receptorjev angiotenzina II ali aliskiren: Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo

  zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

• Dantrolen: Sočasna uporaba verapamila in dantrolena ni priporočljiva.

• Zdravila proti virusu HIV: Zaradi možnega zaviralnega učinka na presnovo nekaterih zdravil proti virusu HIV, kot je ritonavir, se lahko plazemske koncentracije verapamila povečajo.

  Potrebna je previdnost, lahko pa se odmerek verapamila zmanjša.

• Litij: Med sočasno uporabo z verapamilom so opisani tako povečani kot zmanjšani učinki litija. Sočasna uporaba zaviralcev ACE in litija lahko zmanjša izločanje litija. Koncentracijo litija v serumu je treba pogosto nadzirati (glejte poglavje 4.4).

• Kolhicin je substrat CYP3A in efluksnega transporterja P-glikoproteina (P-gp). Znano je, da verapamil zavira CYP3A in P-gp. Če sta verapamil in kolhicin uporabljena skupaj, lahko zavrtje P-gp in/ali CYP3A z verapamilom poveča izpostavljenost kolhicinu. Kombinirana uporaba ni priporočljiva.

• Zlato: Redko so poročali o nitritoidnih reakcijah (simptomi vključujejo zardevanje obraza, navzejo, bruhanje in hipotenzijo) pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zlatom v injekcijah (natrijev aurotiomalat) in zaviralci ACE, vključno z zdravilom Tarka.

  Previdnostni ukrepi:

• Antihipertenzivi: Povečajo hipotenzivni učinek zdravila Tarka (glejte farmakokinetične interakcije z verapamilom).

• Diuretiki: Bolnikom, ki dobivajo diuretike, zlasti tistim s pomanjkanjem volumna in/ali soli, se lahko po začetku zdravljenja z zaviralcem ACE krvni tlak čezmerno zniža. Možnost

  hipotenzivnega učinka je mogoče zmanjšati s prenehanjem uporabe diuretika, večjim uživanjem tekočine ali soli pred uporabo in z uporabo majhnih začetnih odmerkov. Nadaljnja povečanja odmerka je treba opraviti previdno.

• Anestetiki: Zdravilo Tarka lahko okrepi hipotenzivni učinek nekaterih anestetikov.

• Opiati/antipsihotiki: Pojavi se lahko posturalna hipotenzija.

• Nevroleptiki/antidepresivi: Tako kot pri vseh antihipertenzivih tudi pri jemanju zdravila Tarka hkrati z močnejšimi nevroleptiki ali antidepresivi, ki vsebujejo imipiramin, obstaja večje

  tveganje za ortostatsko hipotenzijo (glejte farmakokinetične interakcije z verapamilom).

• Alopurinol, citostatiki ali imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ali prokainamid: Sočasna uporaba z zaviralci ACE lahko poveča tveganje za levkopenijo (glejte farmakokinetične interakcije z verapamilom).

• Kardiodepresivna zdravila: Sočasna uporaba verapamila in kardiodepresivnih zdravil – tj. zdravil, ki zavrejo nastajanje in prevajanje impulzov v srcu (npr. antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, antiaritmiki, inhalacijski anestetiki) – lahko povzročijo neželene aditivne učinke (glejte farmakokinetične interakcije z verapamilom).

• Kinidin: Sočasna uporaba kinidina in peroralnega verapamila je pri maloštevilnih bolnikih s hipertrofično (obstruktivno) kardiomiopatijo povzročila hipotenzijo in pljučni edem (glejte farmakokinetične interakcije z verapamilom).

• Digoksin in digitoksin: Opisano je, da sočasna uporaba digoksina in verapamila zveča največjo plazemsko koncentracijo digoksina za 50 do 75 %. Odmerek digoksina je zato potrebno

  zmanjšati. Pokazalo se je tudi, da verapamil zmanjša skupni telesni očistek za 27 % in

  izvenledvični očistek digitoksina za 29 % (glejte farmakokinetične interakcije z verapamilom).

• Dabigatran: Pričakuje se, da sočasno dajanje verapamila z dabigatranom privede do povečanih plazemskih koncentracij dabigatrana. Zaradi tveganja krvavitev je nujna previdnost. Ob

  sočasnem dajanju dabigatran eteksilata (150 mg) s peroralnim verapamilom sta bili povečani C in AUC dabigatrana, vendar je obseg te spremembe odvisen od časovnega razporeda

  max

  dajanja in formulacije verapamila. Izpostavljenost dabigatranu je bila povečana ob dajanju

  240 mg verapamila s podaljšanim sproščanjem (C je bil povišan za približno 90 % in AUC za

  max

  približno 70 %).

  Kadar je verapamil uporabljen v kombinaciji z dabigatran eteksilatom, se priporoča skrbno

  klinično spremljanje predvsem glede pojava krvavitev, še zlasti pri bolnikih z blago ali srednje hudo okvaro ledvic.

• Drugi direktni peroralni antikoagulanti (DOACs – other direct oral anticoagulants):

  Pričakovano je, da se sistemska biološka razpoložljivost DOACs, ki so substrati P-gb in/ali, ki se presnavljajo s CYP3A4, lahko poveča, kadar se sočasno uporablja verapamil. Nekateri

  podatki kažejo na možno povečanje tveganja za krvavitve, zlasti pri starejših bolnikih z

  dodatnimi dejavniki tveganja. Odmerek DOAC z verapamilom bo morda treba zmanjšati (glejte informacije o zdravilu za DOAC glede navodil za odmerjanje).

• Mišični relaksanti: Učinek mišičnih relaksantov (kot so nevromuskularni antagonisti) se lahko okrepi.

  Upoštevati je treba tudi naslednje:

• Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID): Kot pri vseh antihipertenzivih lahko uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil (vključno z acetilsalicilno kislino, uporabljeno v višjih

  koncentracijah kot protivnetno zdravilo, npr. za lajšanje bolečine) zmanjša antihipertenzivni

  učinek trandolaprila. Spremljanje krvnega pritiska naj bo pogostejše, kadar se začne ali preneha zdravljenje s katerim koli NSAID pri bolnikih, zdravljenih s trandolaprilom. Poleg tega je

  opisano, da imajo nesteroidna protivnetna zdravila in zaviralci ACE aditiven učinek na zvišanje koncentracije kalija v serumu, delovanje ledvic pa se lahko zmanjša. Ti učinki so načeloma

  reverzibilni in se pojavljajo zlasti pri bolnikih s prizadetim delovanjem ledvic. Sočasni uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil vključno z acetilsalicilno kislino, razen če je acetilsalicilna

  kislina uporabljena v manjših odmerkih kot zaviralec agregacije trombocitov, in zaviralcev ACE se je potrebno izogniti pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Sočasna uporaba acetilsalicilne

  kisline z verapamilom lahko poveča profil neželenih učinkov acetilsalicilne kisline (lahko poveča tveganje za krvavitve).

• Antacidi: Povzročijo manjšo biološko uporabnost zaviralcev ACE.

• Simpatikomimetiki: Lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek zaviralcev ACE; bolnike je treba skrbno nadzorovati, da bi ugotovili, ali je dosežen želeni učinek.

• Alkohol: Okrepi hipotenzivni učinek zdravila Tarka.

• Antidiabetiki: V posameznih primerih utegne biti potrebna prilagoditev odmerka antidiabetikov ali zdravila Tarka, še posebej na začetku zdravljenja, ker se koncentracija glukoze v krvi bolj

  zmanjša (glejte poglavje 4.4).

• Metformin: Sočasna uporaba verapamila in metformina lahko zmanjša učinkovitost metformina.

• Zaviralci mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zaviralce mTOR, lahko obstaja povečano tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.4).

• Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.4).

  Farmakokinetične interakcije z verapamilom:

  Študije presnove in vitro kažejo, da verapamil presnavljajo izoencimi CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C18 citokroma P450. Verapamil je znan zaviralec encimov CYP3A4 in P-gp.

  Opisana so klinično pomembna medsebojna delovanja z zaviralci CYP3A4, ki povzročijo zvišanje

  koncentracije verapamila v plazmi, medtem ko induktorji CYP3A4 povzročijo znižanje koncentracije verapamila v plazmi; bolnike je zato treba nadzirati glede medsebojnih delovanj zdravil. Sočasna uporaba verapamila in zdravila, ki se primarno presnavlja s CYP3A4 ali je substrat P-gp, je lahko

  povezana s povečanimi koncentracijami zdravila. To lahko poveča ali podaljša tako terapevtske, kot tudi neželene učinke zdravila, ki se jemlje sočasno. Primeri takšnih medsebojnih delovanj so:

  1. Verapamil lahko poveča plazemsko koncentracijo:

     • almotriptana, buspirona, karbamazepina, ciklosporina, digoksina, digitoksina, direktnih peroralnih antikoagulantov (npr. dabigatrana, rivaroksabana), doksorubicina, everolimusa, gliburida (glibenklamida), imipramina, metoprolola, midazolama, prazosina, propranolola, kinidina, sirolimusa, takrolimusa, terazosina in teofilina v plazmi in tako poveča tveganje za toksičnost teh učinkovin. Kadar je primerno, je

       potrebno pretehtati možnost prilagoditve odmerka ali dodatno spremljanje plazemskih koncentracij teh zdravil.

     • zaviralcev reduktaze HMG Co-A: Opisana je večja serumska izpostavljenost

       simvastatinu, ki se presnavlja s CYP3A4, če je uporabljen sočasno z verapamilom. Opisano je, da sočasna uporaba verapamila in velikih odmerkov simvastatina poveča tveganje za miopatijo/rabdomiolizo. Odmerek simvastatina (in drugih statinov, ki se presnavljajo s CYP3A4, kot sta atorvastatin in lovastatin) je zato treba ustrezno prilagoditi.

  2. Koncentracijo verapamila lahko povečajo:

     • atorvastatin, cimetidin, klaritromicin, eritromicin in telitromicin.

     • Ugotovljeno je, da grenivkin sok poveča plazemsko koncentracijo verapamila, ki je sestavina zdravila Tarka. Zato se hkrati z zdravilom Tarka ne sme piti grenivkinega soka.

  3. Koncentracijo verapamila lahko zmanjšajo:

     • fenobarbital, fenitoin, rifampicin, sulfinpirazon in šentjanževka.

Nosečnost

Uporaba zaviralcev ACE v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba zaviralcev ACE je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti.

Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čimprej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost zaviralcem ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.

Otroke, katerih matere so prejemale zaviralce ACE, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Verapamil lahko zavre kontrakcije, če se uporablja ob koncu nosečnosti. Glede na farmakološke lastnosti tudi bradikardije in hipotenzije pri zarodku ne moremo izključiti.

Dojenje

Verapamil se v manjših količinah izloča v materino mleko. Podatkov o uporabi trandolaprila med dojenjem ni na voljo.

Uporaba zdravila Tarka med dojenjem ni priporočljiva. Med dojenjem je treba dati prednost alternativnim oblikam zdravljenja z bolj poznanim varnostnim profilom za uporabo med dojenjem. To še posebej velja v času dojenju novorojenčkov ali nedonošenčkov.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

Zdravilo Tarka nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Vsekakor pa ni mogoče povsem izključiti vpliva, saj se lahko pojavita neželena učinka, kot sta omotica in utrujenost. Alkohol lahko poveča učinke (glejte poglavje 4.5).

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki zdravila Tarka se skladajo z neželenimi učinki, znanimi za njeni učinkovini oz. ustrezni skupini zdravil.

Najpogosteje opisani neželeni učinki so kašelj, glavobol, zaprtje, vrtoglavica, omotica in valovi vročine (glejte spodnjo preglednico).

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali spontano ali so bili opaženi v kliničnih študijah, kot tudi

neželeni učinki, o katerih še niso poročali v zvezi z zdravilom Tarka, jih pa na splošno pripisujejo zaviralcem ACE ali fenilalkilaminskim blokatorjem kalcijevih kanalov, so zbrani v spodnji preglednici. Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti po naslednjem kriteriju: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče izračunati iz razpoložljivih podatkov).

* označuje neželene učinke skupine zaviralcev ACE

**označuje neželene učinke, o katerih še niso poročali v zvezi z zdravilom Tarka, toda so na splošno sprejeti, da se jih da pripisati fenilalkilaminskim blokatorjem kalcijevih kanalov

1O hemolitični anemiji so poročali pri bolnikih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

²O posameznih primerih aritmije in miokardnega infarkta so poročali za zaviralce ACE v povezavi s hipotenzijo.

3Preobčutljivost, kot je toksična epidermalna nekroliza, lahko spremljajo povišana telesna temperatura, mialgija, artralgija, eozinofilija in/ali povišanje antinuklearnih protiteles.

4Zlasti ob prisotnosti ledvične odpovedi, srčnega popuščanja in renovaskularne hipertenzije. Ta povišanja so vsekakor ob prekinitvi reverzibilna.

5Po dolgotrajnem zdravljenju, izjemno redki in reverzibilni po prekinitvi zdravljenja.

⁶Bilo je eno poročilo iz obdobja trženja zdravila o paralizi (tetraparezi), povezani s kombinirano uporabo verapamila in kolhicina. Sočasna uporaba verapamila in kolhicina ni priporočljiva (glejte tudi poglavje 4.5).

⁷Simptomatska ali huda hipotenzija se je občasno pojavila po začetku zdravljenja z zaviralci ACE. To se pojavi zlasti v določenih skupinah s tveganjem, kot so bolniki s stimuliranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron. Hipotenzija pri bolnikih z angino pektoris ali možgansko-žilno boleznijo, ki se zdravijo z verapamilom, lahko vodi do miokardnega infarkta ali možgansko-žilnega dogodka.

8V nekaterih primerih se lahko pojavi ekstrapiramidalna bolezen (kot so Parkinsonova bolezen, horeoatetoza, distonija). Dosedanje izkušnje so pokazale, da ti simptomi izginejo po prekinitvi zdravljenja. Obstajajo posamična poročila o miasteniji gravis, miasteničnem sindromu (kot je Laambert-Eatonov sindrom) in napredovanih primerih Duchennove mišične distrofije.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Največji odmerek, uporabljen v kliničnih preskušanjih, je bil 16 mg trandolaprila. Ta odmerek ni povzročil znakov ali simptomov intolerance.

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Tarka se lahko zaradi verapamila pojavijo naslednji simptomi in znaki: hipotenzija, bradikardija, AV blok, asistolija in negativno inotropno delovanje ter sindrom akutne dihalne stiske. Opisani so smrtni primeri zaradi prevelikega odmerjanja.

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Tarka se lahko zaradi zaviralca ACE pojavijo naslednji simptomi in znaki: huda hipotenzija, šok, stupor, bradikardija, elektrolitske motnje, odpoved ledvic, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, omotica, anksioznost in kašelj.

Zdravljenje

Po zaužitju prevelikega odmerka tablet zdravila Tarka pride v poštev izpiranje celotnega črevesja. Nadaljnjo absorpcijo verapamila iz prebavil je treba preprečiti z izpiranjem želodca, uporabo adsorbensa (aktivno oglje) in odvajala.

Poleg splošnih ukrepov (vzdrževanje ustreznega cirkulacijskega volumna s plazmo ali nadomestki

plazme) proti hudi hipertenziji (npr. šoku) je mogoče uporabiti tudi inotropno podporo z dopaminom, dobutaminom ali izoprenalinom.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila Tarka mora biti podporno. Zdravljenje prevelikega odmerjanja verapamilijevega klorida vključuje parenteralno uporabo kalcija, beta-adrenergično

stimulacijo in izpiranje prebavil. Zaradi možnosti zapoznele absorpcije verapamila s podaljšanim sproščanjem v zdravilu Tarka utegne biti potrebno do 48-urno opazovanje in hospitalizacija bolnikov. Verapamilijevega klorida ni mogoče odstraniti s hemodializo.

Priporočeno zdravljenje prevelikega odmerjanja trandolaprila je intravensko infundiranje fiziološke raztopine. Če se pojavi hipotenzija, je bolnika treba položiti v položaj za šok. V poštev pride tudi zdravljenje z infuzijo angiotenzina II in/ali intravenska uporaba kateholaminov, če je na voljo. Če je bolnik zdravilo zaužil pred kratkim, uporabite ukrepe za eliminacijo trandolaprila (npr. bruhanje, izpiranje želodca, uporaba absorbensov in natrijevega sulfata). Ni znano, ali je mogoče trandolapril

(ali njegov aktivni presnovek trandolaprilat) odstraniti s hemodializo. V primeru bradikardije, odporne proti terapiji, je indicirana uporaba srčnega spodbujevalnika. Pogosto je treba kontrolirati vitalne znake ter koncentracijo elektrolitov in kreatinina v serumu.