Repaglinid Teva 1 mg tablete

Uporaba repaglinida je indicirana pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, pri katerih hiperglikemije ni več mogoče zadovoljivo obvladovati z dieto, zmanjšanjem telesne mase in telesno dejavnostjo. Uporaba repaglinida je indicirana tudi v kombinaciji z metforminom pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki niso zadovoljivo urejeni samo z metforminom.

Zdravljenje je treba začeti kot dodatek k dieti in telesni dejavnosti za znižanje glukoze v krvi ob obrokih.

Odmerjanje

Repaglinid se uporablja predprandialno in ga je treba za optimiranje urejenosti glukoze v krvi individualno prilagoditi. Poleg običajne samokontrole glukoze v krvi in/ali urinu, ki jo izvaja bolnik, mora bolnikovo glukozo v krvi redno nadzirati tudi zdravnik, da določi za bolnika najmanjši učinkoviti odmerek. Za spremljanje bolnikovega odziva na zdravljenje je pomembna tudi

koncentracija glikoziliranega hemoglobina. Redno spremljanje je potrebno, da bi odkrili nezadostno znižanje glukoze v krvi ob priporočenem največjem odmerku (tj. primarno odpoved), ali nezadostno znižanje glukoze po uvodnem obdobju učinkovitosti (tj. sekundarno odpoved).

Kratkotrajna uporaba repaglinida lahko zadošča v obdobjih prehodne izgube nadzora nad sladkorno boleznijo 2 pri bolnikih, pri katerih je bolezen ponavadi dobro urejena z dieto.

Začetni odmerek

Odmerek mora določiti zdravnik glede na bolnikove potrebe. Priporočeni začetni odmerek je 0,5 mg. Med posameznimi prilagoditvami odmerka mora miniti teden ali dva (glede na odziv glukoze v krvi). Če bolnik preide na repaglinid z drugega peroralnega antidiabetika, je priporočeni začetni odmerek repaglinida 1 mg.

Vzdrževanje

Priporočeni največji posamični odmerek repaglinida je 4 mg ob glavnih obrokih. Skupni največji

dnevni odmerek ne sme preseči 16 mg. Posebne skupine bolnikov

Starostniki

Klinične študije pri bolnikih, starejših od 75 let, niso bile izvedene.

Okvara ledvic

Bolezni ledvic ne vplivajo na repaglinid (glejte poglavje 5.2).

Osem odstotkov posameznega odmerka repaglinida se izloči skozi ledvice in celotni plazemski očistek zdravila je pri bolnikih z okvaro ledvic zmanjšan. Ker je občutljivost za insulin pri diabetikih z okvaro ledvic večja, je prilagajanje pri teh bolnikih treba opraviti previdno.

Okvara jeter

Klinične študije pri bolnikih z jetrno insuficienco niso bilo izvedene.

Oslabeli in podhranjeni bolniki

Pri oslabelih in podhranjenih bolnikih mora biti začetno in vzdrževalno odmerjanje konzervativno;

odmerek je treba skrbno prilagoditi, da bi preprečili hipoglikemične reakcije.

Bolniki, ki dobivajo druge peroralne antidiabetike

Bolniki lahko preidejo na repaglinid neposredno z drugih peroralnih antidiabetikov. Vendar pa med odmerjanjem repaglinida in drugih peroralnih antidiabetikov ni natančnega razmerja. Priporočeni največji začetni odmerek za bolnike, ki prehajajo na repaglinid, je 1 mg pred glavnimi obroki.

Repaglinid je mogoče uporabiti v kombinaciji z metforminom, kadar glukoza v krvi ni zadostno urejena samo z metforminom. V tem primeru je treba odmerjanje metformina ohraniti in sočasno uporabiti repaglinid. Začetni odmerek repaglinida je 0,5 mg pred glavnimi obroki; prilagajanje odmerka poteka glede na odziv glukoze v krvi, tako kot pri monoterapiji.

Pediatrična populacija

Uporaba repaglinida ni priporočljiva pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in/ali učinkovitosti.

Način uporabe

Bolnik mora repaglinid vzeti pred glavnimi obroki (tj. predprandialno).

Odmerek se običajno vzame 15 minut pred obrokom, vendar pa lahko čas zaužitja sega od 30 minut pred obrokom do tik pred njim (tj. predprandialno, v primeru 2, 3 ali 4 obrokov na dan). Bolniku morate naročiti, naj v primeru, če izpusti (ali zaužije dodatni) obrok, izpusti (ali vzame dodatni) odmerek za tisti obrok.

Za določitev odmerka v primeru sočasne uporabe z drugimi zdravilnimi učinkovinami glejte poglavji

4.4 in 4.5.

• Preobčutljivost za učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Sladkorna bolezen tipa 1 (negativni C-peptid).

• Diabetična ketoacidoza s komo ali brez nje.

• Hudo moteno delovanje jeter.

• Sočasna uporaba gemfibrozila (glejte poglavje 4.5).

Splošno

Repaglinid se sme predpisati le, če se slaba urejenost glukoze v krvi in simptomi sladkorne bolezni nadaljujejo kljub ustrezni dieti, telesni dejavnosti in zmanjšanju telesne mase.

Dejavniki stresa, kot so zvišana telesna temperatura, poškodba, okužba ali kirurški poseg, lahko pri bolnikih, katerih stanje je pri uporabi peroralnega antidiabetika stabilno, povzročijo izgubo urejenosti glikemije. V takšnih primerih utegne biti potrebna prekinitev uporabe repaglinida in začasno zdravljenje z insulinom.

Hipoglikemija

Tako kot drugi sekretagogi insulina lahko tudi repaglinid povzroči hipoglikemijo.

Kombinacija s sekretagogi insulina

Učinkovitost zniževanja glukoze v krvi s peroralnimi antidiabetiki se pri mnogih bolnikih sčasoma zmanjša. To je morda posledica napredovanja sladkorne bolezni ali zmanjšane odzivnosti na zdravilo. Pojav je poznan kot sekundarna odpoved, za razliko od primarne odpovedi, pri kateri je zdravilo neučinkovito, že ko ga posameznik dobi prvič. Preden stanje opredelimo kot sekundarno odpoved, je treba preveriti, ali je odmerek uravnan in ali se bolnik drži diete in telesne dejavnosti.

Repaglinid deluje prek posebnega vezavnega mesta s kratkim delovanjem na celice β. Uporaba repaglinida v primerih sekundarne odpovedi sekretagogov insulina ni bila raziskana v kliničnih preskušanjih. Raziskav, ki bi proučile kombinacijo z drugimi sekretagogi insulina, ni bilo.

Kombinacija z insulinom NPH (Neutral Protamine Hagedorn) ali s tiazolidindioni

Preskušanja s kombiniranim zdravljenjem z NPH insulinom ali s tiazolidindioni so bila izvedena, vendar je treba profil koristi in tveganja še ugotoviti v primerjavi z drugimi kombiniranimi zdravljenji.

Kombinacija z metforminom

Kombinirano zdravljenje z metforminom spremlja večja nevarnost hipoglikemije.

Akutni koronarni sindrom

Uporabo repaglinida lahko spremlja večja pogostnost akutnega koronarnega sindroma (npr. miokardni

infarkt), glejte poglavji 4.8 in 5.1.

Sočasna uporaba drugih zdravil

Pri bolnikih, ki dobivajo zdravila z vplivom na presnovo repaglinida, morate repaglinid uporabiti previdno ali se mu izogniti (glejte poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je potrebno pazljivo spremljati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati.

Na presnovo repaglinida lahko vplivajo številna zdravila, zato mora zdravnik upoštevati možne interakcije:

Podatki in vitro raziskav nakazujejo, da se repaglinid presnavlja pretežno z CYP2C8, vendar tudi z

CYP3A4. Klinični podatki pridobljeni na zdravih prostovoljcih potrjujejo domnevo, da je CYP2C8 najbolj pomemben encim pri presnovi repaglinida in da ima CYP3A4 manjšo vlogo, vendar pa se relativen prispevek CYP3A4 lahko poveča, kadar je CYP2C8 inhibiran. Zato se presnova in s tem tudi očistek repaglinida lahko spremenita zaradi učinkovin, ki vplivajo na te citokrom P-450 encime bodisi z inhibicijo ali indukcijo. Posebna previdnost je potrebna v primerih istočasne aplikacije zaviralcev tako CYP2C8 kot 3A4 hkrati z repaglinidom.

Na podlagi podatkov in vitro kaže, da je repaglinid substrat aktivnega prevzema v jetrih (transportna beljakovina organskih anionov OATP1B1). Učinkovine, ki zavirajo OATP1B1, lahko morda koncentracijo repaglinida v plazmi zvišajo podobno, kot je ugotovljeno za ciklosporin (glejte spodaj).

Naslednje učinkovine lahko povečajo in/ali podaljšajo hipoglikemični učinek repaglinida: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferasiroks, klopidogrel, drugi antidiabetiki, zaviralci monoaminooksidaze (MAOI), neselektivni zaviralci beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), salicilati, NSAID, oktreotid, alkohol in anabolni steroidi.

Sočasna uporaba gemfibrozila (600 mg dvakrat dnevno) zaviralca CYP2C8, in repaglinida (enkratni odmerek 0,25 mg), je pri zdravih prostovoljcih zvečalaAUC repaglinida za 8,1-krat inC^max za 2,4-krat. Razpolovni čas se je podaljšal z 1,3 na 3,7 ure, kar bi lahko povečalo in podaljšalo učinek repaglinida na zniževanje glukoze v krvi, koncentracija repaglinida v plazmi po 7 urah pa je bila 28,6-krat večja. Sočasna uporaba gemfibrozila in repaglinida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna aplikacija trimetoprima (160 mg dvakrat dnevno), srednje močnega zaviralca CYP2C8, in

repaglinida (v enkratnem odmerku 0,25 mg) je povečala AUC, C^max int^1/2 repaglinida (1,6-krat, 1,4-krat in 1,2-krat) brez statistično značilnega učinka na vrednosti glukoze v krvi. Tako odsotnost farmakodinamskega učinka so opazili pri odmerkih repaglinida, ki so nižji od terapevtskih. Ker

varnostni profil te kombinacije zdravil še ni bil ugotovljen za odmerke višje od 0,25 mg za repaglinid in 320 mg za trimetoprim, se je potrebno sočasni uporabi trimetoprima in repaglinida izogibati. Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je potrebno pazljivo spremljati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati (glejte poglavje 4.4).

Rifampicin, močan induktor CYP3A4, pa tudi CYP2C8, deluje kot induktor in inhibitor presnove repaglinida. Pri sedemdnevnem pred-zdravljenju z rifampicinom (600 mg), ki mu je sedmi dan sledil odmerek repaglinida (v enkratnem odmerku 4 mg) sedmi dan, se je AUC znižala za 50% (učinek kombinacije indukcije in inhibicije). Če so dali repaglinid 24 ur po zadnjem odmerku rifampicina, so opazili 80% zmanjšanje AUC repaglinida (učinek samo indukcije). Zaradi sočasne uporabe rifampicina in repaglinida lahko torej pride do potrebe po prilagajanju odmerka repaglinida, ki bi moralo temeljiti na pazljivem spremljanju vrednosti glukoze v krvi tako ob uvedbi zdravljenja z rifampicinom (akutna inhibicija), ob nadaljnjem odmerjanju (mešana inhibicija in indukcija) kot tudi ob ukinitvi (samo indukcija) in še do približno dva tedna po ukinitvi rifampicina, ko indukcijskega učinka rifampicina ni več. Ni mogoče izključiti, da imajo podoben učinek tudi drugi induktorji, kot so fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in šentjanževka.

Vpliv ketokonazola (prototipnega močnega in kompetitivnega zaviralca CYP3A4) na farmakokinetiko repaglinida so raziskali pri zdravih preiskovancih. Sočasna uporaba 200 mg ketokonazola je povečala AUC in C^max repaglinida 1,2-krat ob manj kot 8% spremenjenih profilih koncentracije glukoze v krvi, če sta bila aplicirana hkrati (repaglinid v enkratnem odmerku 4 mg). Pri zdravih prostovoljcih so raziskali tudi sočasno uporabo 100 mg itrakonazola, inhibitorja CYP3A4, pri čemer se je AUC zvečal za 1,4-krat. Pri zdravih prostovoljcih niso opažali pomembnega vpliva na koncentracijo glukoze. V študiji interakcij na zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba 250 mg klaritromicina, ki močno zavira encimski mehanizem CYP3A4, AUC repaglinida nekoliko zvečala za 1,4-krat in C^max za 1,7-krat, povprečno inkrementalno AUC insulina v serumu za 1,5-krat in največjo koncentracijo za 1,6-krat.

Natančen mehanizem te interakcije ni jasen.

V študiji pri zdravih prostovoljcih se je pri sočasni uporabi repaglinida (enkratni odmerek po 0,25 mg)

in ciklosporina (večkratni odmerki po 100 mg) AUC repaglinida zvečala za približno 2,5-krat in

njegova C^max za približno 1,8-krat. Ker to medsebojno delovanje ni ovrednoteno pri odmerkih, večjih od 0,25 mg repaglinida, se je treba sočasni uporabi ciklosporina in repaglinida izogibati. Če pa je uporaba te kombinacije nujna, sta potrebna natančen klinični nadzor in kontrola glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi deferasiroksa (4 dni v odmerku 30 mg/kg/dan), ki je zmeren zaviralec tako CYP2C8 kot CYP3A4, ter repaglinida (enkratni odmerek 0,5 mg) sistemska izpostavljenost (AUC) repaglinidu povečala za 2,3-krat (90-odstotni interval zaupanja [2,03-2,63]) kontrolne vrednosti, vrednost Cmax povečala za 1,6-krat (90-odstotni interval zaupanja [1,42-1,84]), vrednost glukoze v krvi pa nekoliko pomembno zmanjšala. Ker študije medsebojnega delovanja z repaglinidom v odmerkih, večjih od 0,5 mg, niso bile izvedene, se je treba sočasni uporabi deferasiroksa in repaglinida izogibati. Če je sočasna uporaba nujna, je treba bolnika skrbno klinično spremljati in nadzirati vrednosti glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi klopidogrela (zaviralec CYP2C8) sistemska izpostavljenost repaglinidu (AUC0–∞) povečala 5,1-krat, če so uporabili začetni odmerek 300 mg klopidogrela, ter 3,9-krat pri nadaljnji uporabi 75 mg klopidogrela na dan. Prav tako so opazili majhno statistično značilno zmanjšanje koncentracije glukoze v krvi. Ker pri teh bolnikih profil varnosti sočasnega zdravljenja ni znan, se je sočasni uporabi klopidogrela in repaglinida treba izogibati. Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je treba skrbno nadzirati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci β lahko prikrijejo simptome hipoglikemije.

Sočasna uporaba drugih snovi, ki se presnavljajo s CYP3A4, npr. cimetidina, nifedipina, estrogena ali simvastatina z repaglinidom, ni pomembno spremenila farmakokinetičnih lastnosti repaglinida.

Repaglinid pri zdravih prostovoljcih ni klinično pomembno vplival na farmakokinetične lastnosti digoksina, teofilina ali varfarina v stanju dinamičnega ravnovesja. Zato prilagoditev odmerjanja teh zdravil med sočasno uporabo z repaglinidom ni potrebna.

Naslednje snovi lahko zmanjšajo hipoglikemični učinek repaglinida:

peroralni kontraceptivi, rifampicin, barbiturati, karbamazepin, tiazidi, kortikosteroidi, danazol,

ščitnični hormoni in simpatikomimetiki.

Ob uvedbi ali ukinitvi zdravljenja s temi zdravili pri bolniku, ki jemlje repaglinid, je treba bolnika

natančno spremljati, da bi odkrili spremembe v urejenosti glikemije.

Če se repaglinid uporablja z drugimi zdravili, ki se izločajo predvsem v žolču, tako kot repaglinid, je

treba upoštevati morebitne interakcije.

Pediatrična populacija

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri otrocih in mladostnikih niso izvedli.

Nosečnost

Študij o uporabi repaglinida pri nosečnicah ni. Med nosečnostjo se je treba uporabi repaglinida

izogibati.

Dojenje

Študij o uporabi repaglinida pri doječih materah ni. Doječe matere repaglinida ne smejo uporabljati.

Plodnost

Podatki iz študij na živalih, ki so preučevale vplive na embrio-fetalni razvoj in razvoj potomstva ter

izločanje v mleko, so opisani v poglavju 5.3.

Zdravilo Repaglinid nima neposrednega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar pa

lahko povzroči hipoglikemijo.

Bolnikom je treba svetovati, naj upoštevajo varnostne ukrepe, da bi preprečili hipoglikemijo med upravljanjem vozila. To je posebno pomembno pri bolnikih z zmanjšanim ali odsotnim zaznavanjem opozorilnih znakov hipoglikemije in pri tistih, ki imajo pogoste hipoglikemije. V takšnih okoliščinah je treba pretehtati, ali je priporočljivo, da bolnik vozi.

Povzetek profila varnosti

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so spremembe vrednosti glukoze v krvi, kot je hipoglikemija. Pojavnost takšnih reakcij je odvisna od individualnih dejavnikov, kot so prehranske navade, uporabljen odmerek, telesna dejavnost in stres.

Tabelarni pregled neželenih učinkov

Na podlagi izkušenj z repaglinidom in drugimi antidiabetiki so bili ugotovljeni naslednji neželeni učinki: opredelitev pogostnosti je: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov v nadaljevanju Opis izbranih neželenih učinkov

Alergijske reakcije

Generalizirane preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktična reakcija) ali imunološke reakcije, npr.

vaskulitis.

Okvare refrakcije

Znano je, da spremembe v koncentraciji glukoze v krvi povzročijo prehodne motnje vida, še posebej na začetku zdravljenja. Po uvedbi zdravljenja z repaglinidom so o takšnih motnjah poročali le v zelo redkih primerih. V kliničnih preskušanjih v nobenem od takšnih primerov zdravljenja z repaglinidom ni bilo treba prekiniti.

Moteno delovanje jeter, zvišana vrednost jetrnih encimov

Med zdravljenjem z repaglinidom so poročali o posameznih primerih zvišanja vrednosti jetrnih encimov. Zvišanje je bilo večinoma blago in prehodno, zaradi njega pa je bilo treba zdravljenje prekiniti pri zelo majhnem številu bolnikov. V zelo redkih primerih so poročali o pojavu zelo hudih motenj delovanja jeter.

Preobčutljivost

Preobčutljivostne kožne reakcije se lahko pojavijo kot eritem, srbenje, izpuščaj ali urtikarija. Navzkrižnih alergijskih reakcij z derivati sulfonilsečnine zaradi različne kemične zgradbe ni pričakovati.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Repaglinid so dajali v tedensko naraščajočih odmerkih od 4 - 20 mg štirikrat na dan 6 tednov. Ugotovili niso nobenih težav z varnostjo. Ker so se hipoglikemiji v tej študiji izognili z večjim kaloričnim vnosom, lahko relativno preveliko odmerjanje povzroči čezmerno znižanje glukoze in pojav simptomov hipoglikemije (omotica, znojenje, tremor, glavobol itn.). Če se ti simptomi pojavijo, je treba ustrezno ukrepati, da bi odpravili nizko glukozo v krvi (zaužitje ogljikovih hidratov). Hujšo hipoglikemijo s konvulzijami, izgubo zavesti ali komo je treba zdraviti z intravensko aplikacijo glukoze.