Spiolto Respimat 2,5 mikrograma/2,5 mikrograma raztopina za inhaliranje

Farmakoterapevtska skupina:

Zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, adrenergiki v kombinaciji z antiholinergiki Oznaka ATC: R03AL06

Mehanizem delovanja

Spiolto Respimat

Zdravilo Spiolto Respimat je raztopina za inhaliranje, ki vsebuje fiksno kombinacijo tiotropija (dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev) in olodaterola (dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 (LAMA/LABA)), v inhalatorju, ki sprosti rahlo meglico.

Učinkovini imata zaradi različnih mehanizmov delovanja aditivni bronhodilatacijski učinek. Kaže, da so muskarinski receptorji bolj izraženi v centralnih, adrenergični receptorji beta2 pa v perifernih dihalnih poteh, zato bi morala kombinacija tiotropija in olodaterola zagotavljati optimalno bronhodilatacijo v vseh pljučnih predelih.

Tiotropij

Tiotropijev bromid je dolgodelujoči, specifični antagonist muskarinskih receptorjev. Ima podobno afiniteto za podtipe receptorjev M1 do M5. V dihalnih poteh se kompetitivno in reverzibilno veže za receptorje M3 v gladkih mišicah bronhijev in deluje antagonistično na holinergične (bronhokonstrikcijske) učinke acetilholina, kar povzroči sproščanje gladkih mišic bronhijev. Učinek je odvisen od velikosti odmerka in traja dlje od 24 ur. Tiotropijev bromid ima kot N-kvarterni antiholinergik pri dajanju z inhalacijo topikalni (bronho-) selektivni učinek in sprejemljiv terapevtski razpon, preden se pojavijo sistemski antiholinergični učinki.

Olodaterol

Olodaterol ima veliko afiniteto in veliko selektivnost za adrenergične receptorje beta2.

Študije in vitro kažejo, da ima olodaterol 241-krat močnejši agonistični učinek na adrenergične receptorje beta2 kot na adrenergične receptorje beta1 in 2299-krat močnejši agonistični učinek kot na adrenergične receptorje beta3.

Farmakološki učinki spojine so posledica njene vezave na adrenergične receptorje beta2 in njihove aktivacije pri topikalni uporabi spojine z inhalacijo.

Posledica aktivacije teh receptorjev v dihalnih poteh je stimulacija znotrajcelične adenil-ciklaze, encima, ki posreduje sintezo cikličnega adenozin-3',5'-monofosfata (cAMP). Povečana raven cAMP povzroči bronhodilatacijo, tako da sprosti celice gladkih mišic dihalnih poti.

Na podlagi predkliničnih podatkov je olodaterol dolgodelujoči, selektivni agonist adrenergičnih receptorjev beta2 (LABA) s hitrim začetkom delovanja in najmanj 24-urnim učinkovanjem.

Adrenergične receptorje beta delimo na tri podskupine, in sicer adrenergične receptorje beta1, ki so pretežno izraženi na srčni gladki mišici, adrenergične receptorje beta2, ki prevladujejo na gladkih mišicah dihalnih poti, in adrenergične receptorje beta3, ki so pretežno izraženi na adipoznem tkivu. Agonisti receptorjev beta2 povzročajo bronhodilatacijo. Adrenergični receptorji beta2 so prevladujoči adrenergični receptorji v gladkih mišicah dihalnih poti, najdemo pa jih tudi na površini različnih drugih celic, npr. na pljučnem epiteliju in endotelijskih celicah v srcu. Kako delujejo receptorji beta2 v srcu, ni povsem znano, vendar je zaradi njihove prisotnosti na tem mestu možno, da imajo določene učinke na srce tudi visoko selektivni agonisti adrenergičnih receptorjev beta2.

Učinki na elektrofiziološke lastnosti srca

Tiotropij

V namenski študiji o učinku na interval QT, v kateri je sodelovalo 53 zdravih prostovoljcev, tiotropij v obliki praška za inhaliranje po 18 mikrogramov in 54 mikrogramov (to je trikratni terapevtski odmerek) v obdobju 12 dni ni pomembno podaljšal intervala QT na EKG.

Olodaterol

Učinek olodaterola na interval QT/QTc na EKG so proučevali pri 24 zdravih prostovoljcih in prostovoljkah, ki so sodelovali v dvojno slepi, randomizirani, s placebom in z učinkovino (moksifloksacin) nadzorovani študiji. V primerjavi s placebom je po enkratnih odmerkih olodaterola po 10, 20, 30 in 50 mikrogramov v obdobju 20 minut do 2 ur po jemanju srednja sprememba izhodiščnega intervala QT znašala v odvisnosti od velikosti odmerka, od 1,6 (10 mikrogramov olodaterola) do 6,5 ms (50 mikrogramov olodaterola), pri čemer

je bila pri vseh velikostih odmerka zgornja mejna vrednost dvostranskih 90-odstotnih intervalov zaupanja manj kot 10 ms pri individualno popravljenih intervalih QT (QTcI).

Učinek 5 mikrogramov in 10 mikrogramov olodaterola na srčno frekvenco in ritem so ocenjevali z neprekinjenim 24-urnim snemanjem EKG (s Holterjevim monitorjem) pri podskupini 772 bolnikov v

48-tedenskih, s placebom nadzorovanih preskušanjih 3. faze. Raziskave niso pokazale z velikostjo odmerka ali časom povezanih trendov ali vzorcev v velikostih srednjih sprememb srčne frekvence ali prezgodnjih utripov. Premiki od izhodiščnih vrednosti prezgodnjih utripov do njihovih vrednosti ob koncu zdravljenja niso nakazovali pomembnejše razlike med odmerkoma olodaterola po 5 mikrogramov in 10 mikrogramov in placebom.

Spiolto Respimat

V dve 52-tedenski, dvojno slepi, randomizirani preskušanji zdravila Spiolto Respimat so vključili 5.162 bolnikov s KOPB. V analizi združenih podatkov je bil delež preskušancev s spremembami intervala QTcF (popravek po Fridericii), s korekcijo za izhodiščno vrednost, ki so bile 40 minut po odmerku > 30 ms, 85.,

169. in 365. dan 3,1 %, 4,7 % in 3,6 % v skupini, ki je uporabljala Spiolto Respimat, 4,1 %, 4,4 % in 3,6 % v skupini, ki je uporabljala olodaterol, in 3,4 %, 2,3 % in 4,6 % v skupini, ki je uporabljala tiotropij v odmerkih po 5 mikrogramov.

Klinična učinkovitost in varnost

Program kliničnega razvoja zdravila Spiolto Respimat III. faze je zajemal tri dvojno slepa randomizirana preskušanja:

1. dve ponovljeni 52-tedenski preskušanji z vzporednimi skupinami preskušancev, v katerih so zdravilo Spiolto Respimat primerjali s tiotropijem po 5 mikrogramov in olodaterolom po 5 mikrogramov (1.029 jih je uporabljalo zdravilo Spiolto Respimat) [preskušanji 1 in 2];

2. eno 6-tedensko navzkrižno preskušanje, v katerem so zdravilo Spiolto Respimat primerjali s tiotropijem po 5 mikrogramov in olodaterolom po 5 mikrogramov ter placebom (139 preskušancev je uporabljalo zdravilo Spiolto Respimat) [preskušanje 3].

V teh preskušanjih so za primerjalni zdravili, tiotropij po 5 mikrogramov in olodaterol po 5 mikrogramov ter placebo, uporabili inhalator Respimat.

Značilnosti bolnikov

Večina od 5.162 bolnikov, ki sta jih zajeli globalni 52-tedenski preskušanji [preskušanji 1 in 2], so bili moškega spola (73 %), belci (71 %) ali Azijci (25 %); srednje starosti 64,0 leta. Srednja vrednost FEV1 po vnosu bronhodilatatorja je bila 1,37 l (GOLD 2 [50 %], GOLD 3 [39 %], GOLD 4 [11 %]). Srednja odzivnost na β2-agonist je bila 16,6 % izhodiščne vrednosti (0,171 l). Sočasna dovoljena zdravila za pljučne bolezni so bili inhalacijski steroidi [47 %] in ksantini [10 %].

Šesttedensko preskušanje [preskušanje 3] so izpeljali v Evropi in Severni Ameriki. Večina od 219 bolnikov je bila moškega spola (59 %) in belcev (99 %) srednje starosti 61,1 leta. Srednja vrednost FEV1 po vnosu bronhodilatatorja je bila 1,55 l (GOLD 2 [64 %], GOLD 3 [34 %], GOLD 4 [2 %]). Srednja odzivnost na β2-agonist je bila 15,9 % izhodiščne vrednosti (0,193 l). Sočasna dovoljena zdravila za pljučne bolezni so bili inhalacijski steroidi [41 %] in ksantini [4 %].

Učinki na pljučno funkcijo

V 52-tedenskih preskušanjih je zdravilo Spiolto Respimat, uporabljeno enkrat na dan zjutraj, pomembno izboljšalo pljučno funkcijo 5 minut po prvem odmerku v primerjavi s tiotropijem po 5 mikrogramov (srednje povečanje FEV1 0,137 l v primerjavi z 0,058 l po vnosu tiotropija po 5 mikrogramov [p < 0,0001] in 0,125 l po vnosu olodaterola po 5 mikrogramov [p = 0,16]).

V obeh študijah sta se odziv FEV1 AUC0-3h in odziv FEV1 pred naslednjim odmerkom v 24 tednih med zdravljenjem z zdravilom Spiolto Respimat v primerjavi s tiotropijem po 5 mikrogramov in olodaterolom po 5 mikrogramov pomembno izboljšala (primarna opazovana dogodka pri pljučni funkciji) (preglednica 1).

Preglednica 1. Razlika med FEV1 AUC0-3h in odzivom FEV1 pred naslednjim odmerkom pri zdravilu Spiolto Respimat v primerjavi s tiotropijem po 5 mikrogramov in olodaterolom po 5 mikrogramov po 24 tednih (preskušanji 1 in 2)

Izhodiščna vrednost FEV1 pred zdravljenjem: preskušanje 1 = 1,16 l; preskušanje 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 za vse primerjave

n= število bolnikov

Pri bolnikih z višjo izhodiščno stopnjo reverzibilnosti je bil pri jemanju zdravila Spiolto Respimat odziv na bronhodilatator večinoma večji kot pri bolnikih z nižjo izhodiščno stopnjo reverzibilnosti.

Močnejši bronhodilatacijski učinki zdravila Spiolto Respimat v primerjavi s tiotropijem po 5 mikrogramov in olodaterolom po 5 mikrogramov so trajali celotno 52-tedensko obdobje zdravljenja. Zdravilo Spiolto Respimat je v primerjavi s tiotropijem po 5 mikrogramov in olodaterolom po 5 mikrogramov izboljšal tudi jutranjo in večerno vrednost PEFR (hitrost največjega pretoka zraka med izdihom), kar so pokazali dnevniki bolnikov, ki so jih izpolnjevali vsak dan.

V 6-tedenskem preskušanju je bil odziv FEV1 na zdravilo Spiolto Respimat pomembno boljši od odziva na tiotropij po 5 mikrogramov, olodaterol po 5 mikrogramov in placebo (p < 0,0001) ves čas 24-urnega odmernega intervala (preglednica 2).

Preglednica 2. Povprečna razlika v FEV1 (l) v 3, 12 in 24 urah ter razlika v FEV1 (l) pred naslednjim odmerkom pri zdravilu Spiolto Respimat v primerjavi s tiotropijem po 5 mikrogramov, olodaterolom po 5 mikrogramov in placebom po 6 tednih (preskušanje 3)

Izhodiščna vrednost FEV1 pred zdravljenjem = 1,30 l

1 primarni opazovani dogodek p < 0,0001 za vse primerjave n= število bolnikov

Dispneja

Po 24 tednih (preskušanji 1 in 2) je srednji indeks TDI (Transition Dyspnea Index) znašal 1,98 enote pri zdravilu Spiolto Respimat, kar je pomenilo pomembno izboljšanje v primerjavi s tiotropijem po 5 mikrogramov (srednja razlika 0,36, p = 0,008) in olodaterolom po 5 mikrogramov (srednja razlika 0,42, p = 0,002).

Ocena po indeksu TDI (TDI focal score) je pokazala klinično pomembno izboljšanje (MICD, opredeljena kot vrednost najmanj 1 enote) pri več bolnikih, ki so uporabljali zdravilo Spiolto Respimat, kot pri tistih, ki so uporabljali tiotropij po 5 mikrogramov (54,9 % v primerjavi s 50,6 %, p = 0,0546) ali olodaterol po 5 mikrogramov (54,9 % v primerjavi z 48,2 %, p = 0,0026).

Uporaba olajševalcev

Bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Spiolto Respimat, so podnevi in ponoči potrebovali manj olajševalca salbutamola kot bolniki, ki so se zdravili s tiotropijem po 5 mikrogramov ali olodaterolom po 5 mikrogramov (srednja pogostnost uporabe olajševalca podnevi je bila pri jemanju zdravila Spiolto Respimat 0,76-krat na dan, pri tiotropiju po 5 mikrogramov 0,97-krat in pri olodaterolu po 5 mikrogramov 0,87-krat, p < 0,0001; srednja pogostnost uporabe olajševalca ponoči je bila pri jemanju zdravila Spiolto Respimat 1,24-krat na dan, pri tiotropiju po 5 mikrogramov 1,69-krat in pri olodaterolu po 5 mikrogramov 1,52-krat, p < 0,0001, preskušanji 1 in 2).

Globalna ocena bolnikov

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Spiolto Respimat, je bilo izboljšanje dihanja večje kot pri tistih, ki so se zdravili s tiotropijem po 5 mikrogramov ali olodaterolom po 5 mikrogramov, kar je pokazala ocena na lestvici globalne ocene bolnikov (Patient's Global Rating (PGR) scale) (preskušanji 1 in 2).

Poslabšanja bolezni

V preteklosti je že bilo dokazano, da tiotropij po 5 mikrogramov v primerjavi s placebom statistično pomembno zmanjša tveganje za poslabšanja KOPB. Poslabšanje KOPB je bilo dodatni opazovani dogodek v dveh 52-tedenskih ključnih preskušanjih (preskušanji 1 in 2). V zbirki združenih podatkov je bil delež bolnikov, ki se jim je KOPB med zdravljenjem z zdravilom Spiolto Respimat vsaj enkrat zmerno ali hudo poslabšala, 27,7 %, v primerjavi z 28,8 % med zdravljenjem s tiotropijem po 5 mikrogramov (p = 0,39).

Študije niso bile posebej zasnovane za ocenjevanje učinka zdravljenja glede na poslabšanje KOPB.

V enoletnem, naključnem, dvojno slepem, aktivno kontroliranem kliničnem preskušanju z vzporedno skupino (preskušanje 9) so zdravilo Spiolto Respimat primerjali s tiotropijem 5 mikrogramov pri poslabšanju KOPB. Kot sočasno zdravljenje so bila dovoljena vsa respiratorna zdravila, npr. hitro delujoči beta-agonisti, inhalacijski kortikosteroidi in ksantini, razen antiholinergikov, dolgo delujočih beta-agonistov in njihovih kombinacij. Primarni cilj je bila letna stopnja zmernih do hudih poslabšanj KOPB (3.939 bolnikov je prejemalo zdravilo Spiolto Respimat in 3.941 bolnikov je prejemalo tiotropij 5 mikrogramov).

Večina bolnikov je bila moških (71,4 %) in kavkazijske rase (79,3 %). Povprečna starost je bila 66,4 leta, povprečni FEV1 po uporabi bronhodilatatorja je bil 1,187 l (SD 0,381), 29,4 % bolnikov pa je imelo klinično pomembne kardiovaskularne bolezni v anamnezi.

Zmerno do hudo poslabšanje KOPB je bilo opredeljeno kot »kombinacija dogodkov/simptomov spodnjih dihal (poslabšanje obstoječih ali novonastali), povezanih s KOPB, v trajanju tri dni ali več, ki zahtevajo predpisovanje antibiotikov in/ali sistemskih steroidov in/ali hospitalizacijo«.

Rezultat zdravljenja z zdravilom Spiolto Respimat je bilo 7-odstotno zmanjšanje letne stopnje zmernih do hudih poslabšanj KOPB v primerjavi s tiotropijem 5 mikrogramov (razmerje pojavnosti (RR – rate ratio) 0,93, 99 % interval zaupanja (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Študija ni dosegla vnaprej določene stopnje signifikantnosti študije p <0,01.

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Zdravilo Spiolto Respimat je izboljšalo z zdravjem povezano kakovost življenja, kar se je pokazalo z zmanjšanjem skupne ocene na vprašalniku o dihanju bolnišnice St. George (SGRQ – St. George Respiratory

Questionnaire). Po 24 tednih (preskušanji 1 in 2) se je pri zdravljenju z zdravilom Spiolto Respimat srednja skupna ocena na vprašalniku SGRQ statistično pomembno izboljšala v primerjavi z zdravljenjem s tiotropijem po 5 mikrogramov in olodaterolom po 5 mikrogramov (preglednica 3). Izboljšale so se vse domene vprašalnika SGRQ. Klinično pomembno izboljšanje skupne ocene na vprašalniku SGRQ (najmanjša klinično pomembna razlika (MCID), opredeljena kot zmanjšanje za najmanj 4 enote v primerjavi z izhodiščno vrednostjo) je bilo pri zdravilu Spiolto Respimat pogostejše kot pri tiotropiju po 5 mikrogramov (57,5 % v primerjavi z 48,7 %, p = 0,0001) in olodaterolu po 5 mikrogramov (57,5 % v primerjavi s 44,8 %, p < 0,0001).

Preglednica 3. Skupna ocena na vprašalniku SGRQ po 24 tednih zdravljenja (preskušanji 1 in 2)

n= število bolnikov

V dveh dodatnih, 12-tedenskih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih (preskušanji 7 in 8) so kot merilo za oceno z zdravjem povezane kakovosti življena vključili tudi skupno oceno na vprašalniku SGRQ po 12 tednih.

V 12-tedenskih preskušanjih je zdravilo Spiolto Respimat v primerjavi s placebom izboljšalo srednji skupni oceni na vprašalniku SGRQ (primarni opazovani dogodek) po 12 tednih, in sicer za -4,9 (95 % IZ: -6,9, -2,9; p < 0,0001) in -4,6 (95 % IZ: -6,5, -2,6; p < 0,0001). Sekundarna analiza združenih podatkov iz 12-tedenskih preskušanj je pokazala, da je bil delež bolnikov, pri katerih se je skupna ocena na vprašalniku SGRQ po 12 tednih klinično pomembno zmanjšala (kar je bilo opredeljeno kot zmanjšanje za najmanj 4 enote v primerjavi z izhodiščno vrednostjo), pri jemanju zdravila Spiolto Respimat večji (52 % [206/393]) kot pri jemanju tiotropija po 5 mikrogramov (41 % [159/384]; razmerje obetov: 1,56 (95 % IZ: 1,17; 2,07), p =

0,0022) in placeba (32 % [118/370]; razmerje obetov: 2,35 (95 % IZ: 1,75; 3,16), p < 0.0001).

Inspiratorna kapaciteta, nelagodje pri dihanju in čas obremenitvene vzdržljivosti

Učinek zdravila Spiolto Respimat na inspiratorno kapaciteto, nelagodje pri dihanju in manjšo obremenitveno vzdržljivost zaradi simptomov so raziskali v treh dvojno slepih randomiziranih preskušanjih pri bolnikih s KOPB:

1. dve ponovljeni 6-tedenski navzkrižni preskušanji, v katerih so zdravilo Spiolto Respimat primerjali s tiotropijem po 5 mikrogramov, olodaterolom po 5 mikrogramov in placebom med poganjanjem kolesa s konstantno obremenitvijo (450 bolnikov je jemalo zdravilo Spiolto Respimat) [preskušanji 4 in 5];

2. eno 12-tedensko preskušanje z vzporednimi skupinami, v katerem so zdravilo Spiolto Respimat primerjali s placebom med poganjanjem kolesa s konstantno obremenitvijo (139 preskušancev je prejemalo zdravilo Spiolto Respimat) in med hojo s konstantno hitrostjo (podskupina bolnikov) [preskušanje 6].

Zdravilo Spiolto Respimat je po 6 tednih pomembno izboljšalo inspiratorno kapaciteto med mirovanjem dve uri po odmerku v primerjavi s tiotropijem po 5 mikrogramov (0,114 l, p < 0,0001; preskušanje 4, 0,088 l,

p = 0,0005; preskušanje 5), olodaterolom po 5 mikrogramov (0,119 l, p < 0,0001; preskušanje 4, 0,080 l,

p = 0,0015; preskušanje 5) in placebom (0,244 l, p < 0,0001; preskušanje 4, 0,265 l, p < 0,0001; preskušanje

5).

V preskušanjih 4 in 5 je zdravilo Spiolto Respimat v 6 tednih pomembno izboljšalo čas vzdržljivosti med poganjanjem kolesa s konstantno obremenitvijo v primerjavi s placebom (preskušanje 4: geometrična sredina časa obremenitvene vzdržljivosti je bila 454 sekund pri zdravilu Spiolto Respimat in 375 sekund pri placebu (20,9-odstotno izboljšanje, p < 0,0001); preskušanje 5: geometrična sredina časa vzdržljivosti je bila 466 sekund pri zdravilu Spiolto Respimat in 411 sekund pri placebu (13,4-odstotno izboljšanje, p < 0,0001).

V preskušanju 6 je zdravilo Spiolto Respimat po 12 tednih pomembno izboljšalo čas vzdržljivosti med poganjanjem kolesa s konstantno obremenitvijo v primerjavi s placebom (geometrična sredina časa vzdržljivosti je bila 528 sekund pri zdravilu Spiolto Respimat in 464 sekund pri placebu (13,8-odstotno izboljšanje, p < 0,021).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Spiolto Respimat za vse podskupine pediatrične populacije pri kronični obstruktivni pljučni bolezni (KOPB) na podlagi sklepa o opustitvi za skupino zdravil (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

1. Splošni uvod

   Pri dajanju tiotropija in olodaterola v kombinaciji z inhalacijo so bili farmakokinetični parametri posamezne sestavine podobni kot pri ločenem dajanju obeh učinkovin.

   Tiotropij in olodaterol imata v razponu terapevtskih odmerkov linearno farmakokinetiko. Z inhalacijami enkrat na dan se vzpostavi dinamično ravnovesje tiotropija v 7 dneh. Dinamično ravnovesje olodaterola se vzpostavi po 8 dneh vsakodnevnih inhalacij, kopičenje pa je do 1,8-krat večje kot po enkratnem odmerku.

2. Splošne značilnosti učinkovine po dajanju zdravila

   Absorpcija

   Tiotropij: Podatki o izločanju učinkovine s sečem pri mladih, zdravih prostovoljcih kažejo, da doseže po inhalaciji z inhalatorjem RESPIMAT sistemski obtok približno 33 % odmerka. Absolutna biološka uporabnost peroralne raztopine je bila 2 do 3 %. Koncentracija tiotropija v plazmi je največja 5 do 7 minut po inhalaciji z inhalatorjem RESPIMAT.

   Olodaterol: Pri zdravih prostovoljcih je bila ocena absolutne biološke uporabnosti olodaterola po inhalaciji približno 30 %, pri dajanju v obliki peroralne raztopine pa 1 %. Koncentracija olodaterola v plazmi je bila večinoma največja 10 do 20 minut po inhalaciji zdravila z inhalatorjem RESPIMAT.

   Porazdelitev

   Tiotropij: Na beljakovine v plazmi se veže 72 % tiotropija, njegov volumen porazdelitve pa je 32 l/kg. Študije na podganah so pokazale, da skozi krvno-možgansko pregrado ne prehaja pomembnejša količina tiotropija.

   Olodaterol: Na beljakovine v plazmi se veže približno 60 % olodaterola, njegov volumen porazdelitve pa je

   1.110 litrov. Olodaterol je substrat za P-gp in prenašalce OAT1, OAT3 in OCT1. Olodaterol ni substrat za naslednje prenašalce: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 in OCT3.

   Biotransformacija

   Tiotropij: Obseg presnavljanja je majhen. Na to kaže podatek, da se 74 % intravenskega odmerka izloči s sečem v nespremenjeni obliki. Ester tiotropija se neencimsko cepi v alkoholno in kislinsko sestavino (N-metilskopin in ditienilglikolno kislino), od katerih se nobena ne veže na muskarinske receptorje. Preizkusi in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi in človeškimi hepatociti kažejo, da se nato določena količina zdravila

   (< 20 % odmerka po intravenskem dajanju) presnavlja z oksidacijo, odvisno od citokroma P450 (CYP) 2D6 in 3A4, ter nato z glutationsko konjugacijo v več različnih presnovkov II. faze.

   Olodaterol: V veliki meri se presnavlja z neposredno glukuronidacijo in O-demetilacijo na metoksi delu, ki jima sledi konjugacija. Od šestih odkritih presnovkov se samo nekonjugirani produkt demetilacije veže na receptorje beta2, vendar ga pri kronični inhalaciji priporočenih terapevtskih odmerkov ali do 4-krat večjih odmerkov v plazmi ni mogoče izmeriti. Pri O-demetilaciji olodaterola sodelujeta izoencima P450 CYP2C9 in CYP2C8, nekoliko tudi CYP3A4, pri nastanku olodaterolovih glukuronidov pa izoforme uridin difosfat glikozil-transferaze UGT2B7, UGT1A1, 1A7 in 1A9.

   Izločanje

   Tiotropij: Pri zdravih prostovoljcih je skupni očistek 880 ml/min. Intravensko vneseni tiotropij se pretežno izloči nespremenjen s sečem (74 %). Pri bolnikih s KOPB se po inhalaciji v stanju dinamičnega ravnovesja s sečem izloči 18,6 % odmerka, preostanek pa je pretežno neabsorbirano zdravilo v črevesu, ki se izloči z blatom. Ledvični očistek tiotropija je večji od hitrosti glomerulne filtracije, kar kaže na aktivno izločanje v seč. Efektivna razpolovna doba tiotropija je pri bolnikih s KOPB po inhalaciji 27 do 45 ur.

   Olodaterol: Pri zdravih prostovoljcih je skupni očistek olodaterola 872 ml/min, ledvični očistek pa 173 ml/min. Po intravenskem dajanju s [¹⁴C] označenega olodaterola so 38 % radioaktivnega odmerka izmerili v seču, 53 % pa v blatu. Količina nespremenjenega olodaterola, ki so ga izmerili v seču po intravenskem dajanju, je bila 19 %. Po peroralnem dajanju so v seču izmerili samo 9 % radioaktivnosti (0,7 % nespremenjenega olodaterola), največji delež pa v blatu (84 %). Več kot 90 % odmerka se je po intravenskem in peroralnem dajanju izločilo v 6 oziroma 5 dneh. Po inhalaciji je bila količina

   nespremenjenega olodaterola v seču, ki se je pri zdravih prostovoljcih izločil v odmernem intervalu v stanju dinamičnega ravnovesja, 5 do 7 % odmerka. Koncentracija olodaterola v plazmi se po inhalaciji manjša v več fazah, končna razpolovna doba pa je približno 45 ur.

3. Značilnosti pri bolnikih

Tiotropij: Kot pri vseh zdravilih, ki se izločajo skozi ledvice, je bil ledvični očistek tiotropija, ki je bil pri bolnikih s KOPB, mlajših od 65 let, 347 ml/min, pri bolnikih, starih 65 let ali več, manjši, in sicer

275 ml/min. To pa ni povzročilo ustreznega povečanja vrednosti AUC0-6,ss ali Cmax,ss.

Olodaterol: Farmakokinetična metaanaliza podatkov iz 2 nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je sodelovalo 405 bolnikov s KOPB in 296 bolnikov z astmo, je pokazala, da zaradi vpliva starosti, spola in telesne mase na sistemsko izpostavljenost olodaterolu odmerka ni treba prilagajati.

Etnična pripadnost

Olodaterol: Primerjava farmakokinetičnih podatkov v posameznih študijah in med študijami z olodaterolom je pokazala trend v smeri večje sistemske izpostavljenosti pri Japoncih in drugih Azijcih kot pri belcih.

V kliničnih študijah z olodaterolom, v katerih so belci in Azijci do eno leto uporabljali inhalator Respimat z odmerki olodaterola, ki so bili do dvakrat večji od priporočenih terapevtskih odmerkov, niso odkrili znakov, ki bi kazali na manjšo varnost zdravila.

Ledvična insuficienca

Tiotropij: Po enkrat dnevnem jemanju inhalacij tiotropija do doseganja dinamičnega ravnovesja je bila pri bolnikih s KOPB in blago ledvično okvaro (CLCR 50 do 80 ml/min) v primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo (CLCR > 80 ml/min) AUC0-6,ss nekoliko večja (za 1,8 do 30 %), Cmax,ss pa podobna. Pri preskušancih z zmerno do hudo ledvično okvaro (CLCR < 50 ml/min) je bila po intravenskem dajanju tiotropija skupna izpostavljenost dvakrat večja (za 82 % večja AUC0-4h in za 52 % večja Cmax) kot pri preskušancih z normalno ledvično funkcijo, kar so potrdila opažanja po inhalaciji praška.

Olodaterol: Pri bolnikih z ledvično okvaro se sistemska izpostavljenost ni klinično pomembno povečala.

Jetrna insuficienca

Tiotropij: Jetrna insuficienca predvidoma pomembneje ne vpliva na farmakokinetiko tiotropija. Tiotropij se pretežno izloča skozi ledvice (74 % pri zdravih mladih prostovoljcih) in z enostavno neencimsko cepitvijo estra v farmakološko neaktivne produkte.

Olodaterol: Med bolniki z blago ali zmerno jetrno okvaro in zdravimi bolniki v kontrolni skupini ni bilo razlik v izločanju olodaterola niti vezavi na beljakovine. Študij pri preskušancih s hudo jetrno okvaro niso izvedli.

benzalkonijev klorid dinatrijev edetat voda, prečiščena

1 M klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Rok uporabnosti vložka po prvem odprtju: 3 mesece

Rok uporabnosti inhalatorja po prvi uporabi: 1 leto. Priporočena uporaba: 6 vložkov na inhalator.

Opomba: Delovanje inhalatorja RESPIMAT za večkratno uporabo je bilo dokazano v preskusih za 540 sprožitev (vpihov) (kar ustreza 9 vložkom).

Ne zamrzujte.

Vrsta in material vsebnika v stiku z zdravilom:

raztopina, polnjena v vložek iz polietilena in polipropilena z zamaškom iz polipropilena in vgrajenim silikonskim tesnilom. Vložek je vstavljen v aluminijast valj.

En vložek vsebuje 4 ml raztopine za inhaliranje. Velikosti pakiranja in priloženi pripomočki:

Enojno pakiranje: 1 inhalator Respimat za večkratno uporabo in 1 vložek za 60 vpihov (30 odmerkov zdravila).

Trojno pakiranje: 1 inhalator Respimat za večkratno uporabo in 3 vložki, ki omogočajo vsak 60 vpihov (30 odmerkov zdravila).

Enojno pakiranje za ponovno polnjenje: 1 vložek, ki omogoča 60 vpihov (30 odmerkov zdravila). Trojno pakiranje za ponovno polnjenje: 3 vložki, ki omogočajo 60 vpihov (30 odmerkov zdravila). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.