Farmakoterapevtska skupina: zaviralci agregacije trombocitov brez heparina. Oznaka ATC: B01AC04. Mehanizem delovanja

Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavre vezavo adenozin-difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y¹² in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z ADP. Tako zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti, ne le ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne aktivacije s sproščenim ADP.

Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.

Framakodinamični učinki

Ponavljajoči se odmerki 75 mg na dan so od prvega dne pomembno zavrli z ADP izzvano agregacijo trombocitov. Učinek se je progresivno povečeval in je dosegel ravnovesje med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bilo povprečno zavrtje z odmerkom 75 mg na dan med 40 in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, na splošno v 5 dneh po prenehanju zdravljenja.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost klopidogrela so ovrednotili v 5 dvojno slepih študijah, ki so zajele več kot 88.000 bolnikov: v študiji CAPRIE, ki je primerjala klopidogrel in acetilsalicilno kislino, in v študijah CURE, CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A, ki so primerjale klopidogrel s placebom; oba pa so bolniki dobivali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in drugo standardno terapijo.

Nedaven miokardni infarkt (MI), nedavna možganska kap ali razvita bolezen perifernih arterij

Študija CAPRIE je zajela 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je pokazala kot nedaven miokardni infarkt (< 35 dni), nedavna ishemična možganska kap (od 7 dni do 6 mesecev) ali razvita bolezen perifernih arterij. Bolnike so randomizirali na klopidogrel 75 mg/dan ali acetilsalicilno kislino 325 mg/dan in so jih spremljali od 1 do 3 leta. V podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prvih nekaj dni po akutnem miokardnem infarktu dobivala acetilsalicilno kislino.

Klopidogrel je v primerjavi z acetilsalicilno kislino značilno zmanjšal incidenco novih ishemičnih dogodkov (kombinirane končne točke miokardnega infarkta, ishemične možganske kapi in žilne smrti). V analizi z- namenom-zdravljenja so opazili 939 dogodkov v skupini, ki je dobivala klopidogrel, in 1.020 dogodkov v skupini, ki je dobivala acetilsalicilno kislino (zmanjšanje relativnega tveganja (RRR) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4], p = 0,045). To ustreza preprečitvi 10 [IZ: 0 do 20] primerov novega ishemičnega dogodka na vsakih

1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti. Analiza celotne umrljivosti kot sekundarne končne točke ni pokazala značilne razlike med klopidogrelom (5,8 %) in acetilsalicilno kislino (6,0 %).

Analiza podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična možganska kap, bolezen perifernih arterij) je pokazala največjo korist (ki je dosegla statistično značilnost s p = 0,003) pri bolnikih, vključenih zaradi bolezni perifernih arterij (zlasti tistih, ki so imeli tudi miokardni infarkt v anamnezi) (RRR = 23,7 %, IZ: 8,9 do 36,2), in manjšo (ne statistično značilno različno od acetilsalicilne kisline) pri

bolnikih z možgansko kapjo (RRR = 7,3 %, IZ: –5,7 do 18,7). Pri bolnikih, ki so bili vključeni v preskušanje zgolj zaradi nedavnega miokardnega infarkta, je bil klopidogrel številsko slabši, vendar statistično ne značilno drugačen od acetilsalicilne kisline (RRR = –4,0 %, IZ: –22,5 do 11,7). Poleg tega je analiza podskupin po starosti pokazala, da je bila korist klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjša kot pri bolnikih, starih ≤ 75 let.

Ker moč preskušanja CAPRIE ni bila izbrana za oceno učinkovitosti po posameznih podskupinah, ni jasno, ali so razlike v zmanjšanju relativnega tveganja po opredeljujočih boleznih dejanske ali naključne.

Akutni koronarni sindrom

Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v prsih ali simptomih, združljivih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišano vrednost srčnih encimov ali troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnih vrednosti. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala klopidogrel (začetni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, n=6.259) ali skupino, ki je prejemala placebo (n=6.303), oboje dano v kombinaciji z ASA (75-325 mg enkrat na dan) in drugimi standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V študiji CURE je 823 (6,6 %) bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteinov IIb/IIIa. Heparine so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov, sočasna uporaba heparinske terapije ni pomembno vplivala na relativni delež krvavitev med klopidogrelom in placebom.

Delež bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčno-žilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih arterij (CABG)). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečili z zmanjšanjem relativnega tveganja: 22 % v 0. – 1. mesecu (IZ: 8,6, 33,4), 32 % v 1. – 3. mesecu (IZ: 12,8, 46,4), 4 % v 3. – 6. mesecu (IZ: -26,9, 26,7), 6 % v 6. – 9. mesecu (IZ: -

33,5, 34,3) in 14 % v 9. – 12 mesecu (IZ: -31,6, 44,2) študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala klopidogrel in ASA, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev ostalo (glejte poglavje 4.4).

Uporaba klopidogrela v študiji CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in inhibitorji glikoproteinov IIb/IIIa (zmanjšanje RT =18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).

Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (SŽ smrt, MI, kap ali neodzivna ishemija) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in 1.187 (18,8 %) v skupini s placebom, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 % -21 %, p=0,0005) za skupino, zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist se je pokazala v glavnem zaradi statistično pomembnega zmanjšanja incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363 (5,8 %) v skupini s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine pektoris niso opazili.

Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina pektoris, MI brez Q zobca, visoka do nizka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, starost, spol, itd), so skladni z rezultati primarne analize.

Zlasti v post-hoc analizi 2.172 bolnikov (17 % celotne populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), so podatki primerjave klopidogrela s placebom pokazaliznačilno, 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovani dogodek (srčnožilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) in tudi značilno, 23,9 % zmanjšanje RT za drug sestavljen primarni opazovani dogodek (srčnožilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali neodzivna ishemija). Poleg tega varnostne značilnosti klopidogrela v tej podskupini bolnikov niso bile skrb zbujajoče. Rezultati te podskupine se torej skladajo s celotnimi rezultati preskušanja.

Koristi, ki so jih opazili pri uporabi klopidogrela, so bile neodvisne od drugih akutnih in dolgotrajnih srčnožilnih terapij (kot je heparin /nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, učinkovine za zniževanje lipidov, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACEI)). Učinkovitost klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka ASA (75-325 mg enkrat na dan).

Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah, CLARITY in COMMIT.

V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali klopidogrel

(300 mg začetni odmerek, nato pa 75 mg na dan, n=1.752) ali placebo (n=1.739), oboje v kombinaciji z ASA (150 mg do 325 mg kot začetni odmerek, nato 75 mg do 162 mg na dan) in fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi s heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani dogodki so bili navzočnost kompozita (zaradi infarkta zamašene arterije) na angiogramu pred odpustom ali smrt ali ponovni miokardni infarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8. dneva oziroma do odpusta. Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v starosti ≥ 65 let. Skupno 99,7 % bolnikov je dobivalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %, nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, 54,7 % zaviralce ACE in 63 % statine.

Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21¸7 % bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje verjetnosti v prid klopidogrela (95% IZ od 24 % do 47 %; p< 0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja pojavnosti zaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh podskupinah, ki so bile predhodno opredeljene glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega fibrinolitika ali heparina.

V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v 24 urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt in z neustreznimi vrednostmi EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so 28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ali placebo (n=22.891) v kombinaciji z ASA

(162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt zaradi kateregakoli vzroka ali prvi pojav

ponovnega infarkta, kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov starosti

≥ 60 let (26 % ≥ 70 let ) in 54,5 % bolnikov, ki so dobivali fibrinolitike.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 % (p = 0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p = 0,002), kar je predstavljalo absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.

Atrijska fibrilacija

Študiji ACTIVE-W in ACTIVE-A, ločeni preizkušanji v programu ACTIVE, sta vključili bolnike z atrijsko fibrilacijo (AF), ki so imeli vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke. Na podlagi meril za vključitev, so zdravniki bolnike vključili v ACTIVE-W, če so bili kandidati za terapijo z antagonistom vitamina K (VKA) (kot je verfarin). Študija ACTIVE-A je vključila bolnike, ki niso mogli prejemati terapije z VKA, ker zanj niso bili ustrezni ali ga niso želeli prejemati.

Študija ACTIVE-W je pokazala, da je bilo antikoagulacijsko zdravljenje z antagonisti vitamina K bolj učinkovito koz zdravljenje s klopidogrelom in ASA.

Študija ACTIVE-A (n=7.554) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija, ki je primerjala jemanje 75mg klopidogrela + ASA (n=3.772) na dan s placebom + ASA (n=3.782). Priporočeni odmerek ASA je bil od 75 mg do 100 mg na dan. Bolnike so zdravili do 5 let.

V program ACTIVE so bili naključno izbrani bolniki, ki so imeli dokumentirano AF, tj. bodisi permanentno AF ali vsaj 2 epizodi intermitentne AF v zadnjih 6 mesecih in vsaj enega od naslednjih dejavnikov tveganja: starost≥75let ali starost od 55 do 74 let in bodisi sladkorno bolezen, ki je zahtevala zdravljenje z zdravili, ali dokumentiran predhodni MI ali dokumentirano bolezen koronarnih arterij; zdravljenje zaradi sistemske hipertenzije; predhodno možgansko kap, tranzitorno ishemično atako (TIA) ali sistemski embolus - ne v osrednjem živčevju; disfunkcijo levega prekata z iztisnim deležem levega prekata <45%; ali dokumentirano bolezen perifernih žil. Povprečna ocena CHADS2 je bila 2,0 (razpon 0-6).

Glavna merila za nevključitev bolnikov so bila potrjena peptična ulkusna bolezen v preteklih 6 mesecih, predhodna intercerebralna krvavitev, signifikantna trombocitopenija (število trombocitov < 50 x 109/l); potreba po klopidogrelu ali peroralnih antikoagulantih (OAC); ali intoleranca za katero od obeh snovi. Triinsedemdeset odstotkov (73%) bolnikov, vključenih v študijo ACTIVE-A, je bilo po zdravnikovi oceni neprimernih za prejemanje VKA zaradi nezmožnosti upoštevanja spremljanja INR (internacionalnega normaliziranega razmerja), nagnjenosti k padcem ali poškodbi glave, ali specifičnega tveganja za krvavitve; pri 26% bolnikov je zdravnikova odločitev temeljila na bolnikovi nepripravljenosti za jemanje VKA.

V populaciji bolnikov je bilo vključenih 41,8% žensk. Povprečna starost je bila 71 let, 41,6% bolnikov je bilo starih ≥75 let. V celoti je 23% bolnikov prejemalo antiaritmike, 52,1% blokatorje beta, 54,6% zaviralce ACE in 25,4% statine.

Primarni opazovani dogodek (čas do prvega pojava možganske kapi, MI, sistemske embolije - ne v osrednjem živčevju, ali žilna smrt) je dosegalo v skupini s klopidogrelom + ASA 832 (22,1 %) bolnikov in v skupini s placebom + ASA 924 (24,4%) bolnikov (relativno zmanjšanje tveganja 11,1 %, 95 % IZ: od 2,4 % do 19,1 %, p = 0,013), predvsem zaradi velikega zmanjšanja incidence možganske kapi. Možganska kap se je pojavila pri 296 (7,8 %) bolnikih, ki so prejemali klopidogrel + ASA, in pri 408 (10,8 %) bolnikih, ki so prejemali placebo + ASA (relativno zmanjšanje tveganja 28,4 %, 95 % IZ: od 16,8 % do 38,3 %, p=0,00001).

Pediatrična populacija

V študiji zviševanja odmerka pri 86 novorojenčkih ali dojenčkih, starih do 24 mesecev, s tveganjem za trombozo (študija PICOLO), so vrednotili klopidogrel pri zaporednih odmerkih 0,01, 0,1 in 0,2 mg/kg pri novorojenčkih in dojenčkih ter 0,15 mg/kg samo pri novorojenčkih. Pri odmerku 0,2 mg/kg je bil povprečni

odstotek zavrtja 49,3 % (z 5 μM-ADP sprožena agregacija trombocitov), kar je bilo primerljivo z odraslimi, ki so jemali 75 mg klopidogrela/dan.

V randomizirani, dvojno slepi študiji pri vzporednih skupinah (CLARINET) je bilo naključno izbranih 906 pediatričnih bolnikov (novorojenčkov in dojenčkov) s cianotično prirojeno srčno napako, ublaženo s sistemsko-pulmonarnim arterijskim šantom, ki so prejemali klopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) ali placebo (n = 439) ter sočasno osnovno terapijo do trenutka druge faze operacije. Povprečni čas med blažitvijo s šantom in prvo uporabo preučevanega zdravila je bil 20 dni. Približno 88 % bolnikov je sočasno dobilo ASA (v razponu od 1 do 23 mg/kg/dan). Med skupinama do 120 dni starosti ni bilo signifikatnih razlik glede sestavljenega primarnega opazovanega dogodka smrti, tromboze zaradi šanta ali posega, povezanega s srcem, (89 [19,1 %] za skupino s klopidogrelom in 90 [20,5 %) za skupino s placebom) (glejte poglavje 4.2). Najpogostejši poročani neželeni dogodek v skupini s klopidogrelom in skupini s placebom je bila krvavitev, med skupinama ni bilo signifikatne razlike glede stopnje krvavitve. Pri dolgoročnem spremljanju varnosti je 26 bolnikov, ki so imeli šant še pri enem letu starosti, prejemalo klopidogrel do starosti 18 mesecev. Pri tem niso opazili nobenih novih varnostnih zadržkov.

Preizkušnji CLARINET in PICOLO sta bili izvedeni s konstituirano raztopino klopidogrela. Pri študiji relativne biološke razpoložljivosti pri odraslih s konstituirano raztopino klopidogrela prišlo do podobnega obsega in nekoliko hitrejše absorbcije glavnega (neaktivnega) presnovka v obtoku v primerjavi z odobreno tableto.

Absorpcija

Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira. Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (ki je bila po enem 75-mg peroralnem odmerku približno 2,2–2,5 ng/ml) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Na podlagi izločanja presnovkov klopidogrela v urinu je absorpcija klopidogrela vsaj 50-odstotna.

Porazdelitev

Klopidogrel in njegov glavni (neaktivni) presnovek v obtoku se in vitro reverzibilno vežeta na človeške beljakovine v plazmi (klopidogrel 98 %, presnovek 94 %). In vitro pri tej vezavi v širokem razponu koncentracij ne pride do nasičenja.

Biotransformacija

Klopidogrel se v jetrih izdatno presnovi. Klopidogrel se in vitro in in vivo presnovi po dveh glavnih presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski derivat (85

% presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej presnovi v

2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2-oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela. In vitro poteka ta presnovna pot s CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6. Aktivni tiolski presnovek, izoliran in vitro, se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavira agregacijo trombocitov.

C^max aktivnega presnovka je dvakrat večja po enem polnilnem odmerku 300 mg kot po štirih dneh vzdrževalnega odmerka 75 mg. C^max je dosežena približno 30 do 60 minut po odmerjanju.

Izločanje

Po peroralnem odmerku s ¹⁴C označenega klopidogrela pri človeku se ga je v 120 urah po uporabi približno 50 % izločilo v urinu in približno 46 % v blatu. Razpolovni čas klopidogrela po enem peroralnem odmerku 75 mg je približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega (neaktivnega) presnovka v obtoku je bil 8 ur tako po posamičnem kot po večkratnem odmerjanju.

Farmakogenetika

CYP2C19 je vključen v nastajanje aktivnega presnovka in v nastajanje vmesnega presnovka, 2- oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov ex vivo, se razlikuje glede na genotip CYP2C19.

Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalnemu presnavljanju, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 nista funkcionalna. Alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 predstavljata večino alelov z zmanjšanim delovanjem pri belcih (85%) in pri Azijcih (99 %<9), pri katerih presnavljanje poteka v majhnem obsegu. Drugim aleli, povezani z neobstoječim ali zmanjšanim presnavljanjem, so redkejši in vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8.Pri bolniku, ki slabo presnavlja, sta prisotna dva alela z izgubo funkcije, kot je navedeno zgoraj.

Objavljene pogostnosti za genotipe s slabim presnavljanjem s CYP2C19 znašajo približno 2% pri pripadnikih bele rase, 4% pri pripadnikih črne rase in 14% pri Kitajcih. Na voljo so testi za določitev bolnikovega genotipa CYP2C19.

Opravljena je bila navzkrižna študija 40 zdravih preiskovalcev, po 10 iz štirih skupin metabolizatorjev s CYP2C19 (ultra hitri, dobri, srednji, slabi). Študija je ocenila farmakokinetiko in antiagregacijski odziv po odmerku 300 mg in v nadaljevanju 75 mg/dan ter 600 mg in v nadaljevanju 150 mg/dan, vsaka terapija je skupno trajala 5 dni (stanje ravnovesja). Med ultra hitrimi, dobrimi in srednjimi metabolizatorji niso ugotovili bistvenih razlik v izpostavljenosti aktivnemu presnovku in povprečnem zavrtju agregacije trombocitov (IPA). Pri slabih metabilzatorjih, se je izpostavljenost aktivnemu presnovku zmanjšala za 63 do 71% glede na dobre metabolizatorje. Po odmerjanju 300 mg/75 mg se je antiagregacijski odziv pri slabih metabolizatorjih, znižal: povprečno IPA (5 μM ADP) je bilo 24% (24 ur) in 37% (5. dan) v primerjavi z IPA 39% (24 ur) in 58%

(5. dan) pri dobrih metabolizatorjih in 37% (24 ur) in 60% (5. dan) pri srednjih metabolizatorjih. Po prejetju 600 mg/150 mg odmerka, je bila pri slabih metabilzatorjih večjo izpostavljenost aktivnemu presnovku, kot po odmerku 300 mg/75 mg. Hkrati je bil IPA 32% (24 ur) in 61% (5. dan), kar je več kot pri slabih metabolizatorjih, ki so prejemali shemo 300 mg/75 mg in je bilo primerljivo ostalim CYP2C19 skupinam po odmerku 300 mg/75 mg. Ustrezna odmerna shema za to populacijo bolnikov v kliničnih preskušanjih ni bila ugotovljena.

V skladu z zgornjimi rezultati je meta analiza, ki je zajela 6 študij s 335 bolniki, zdravljenimi s klopidogrelom v stanju ravnovesja, pokazala, da se je v primerjavi z dobrimi metabolizatorji izpostavljenost aktivnemu presnovku zmanjšala za 28% za osebe s srednjim presnavljanjem in 72% za osebe s slabim presnavljanjem, zavrtje agregacije trombocitov (5 μM ADP) pa se je zmanjšalo za razliko v IPA5,9 % in 21,4 % v primerjavi z dobrimi metabolizatorji.

Vpliv genotipa CYP2C19 na klinične izide pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom ni bil ocenjen s predvidenim, randomiziranim kliničnim preskušanjem. Opravljene pa so bile številne retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere so na voljo rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON/TIMI 38(n=1477), in

ACTIVE-A (n=601), kot tudi številne objavljene kohortne študije.

V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti), je imela kombinirana skupina bolnikov, ki so bili srednji ali slabia metabolizatorji ,večji delež srčno-žilnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt, možganska kap) ali tromboze na žilni opornici kot močni metabolizatorji.

V študiji CHARISMA in eni kohortnih študij (Simon) je bila povečan pojavnost dogodkov opažena le pri slabih metabolizatorjih v primerjavi z dobrimi metabolizatorji.

V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in eni od kohortnih študij (Trenk) ni bilo opažene večje pojavnosti dogodkov glede na status presnavljanja.

Nobena od teh raziskav ni bila dovolj velika, da bi zaznala razlike rezultatov slabih metobilizatorjev. Posebne populacije

Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih populacijah ni znana.

Okvara ledvic

Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan pri preiskovancih s hudo boleznijo ledvic (očistek kreatinina od 5 do 15 ml/min), je bilo zavrtje agregacije trombocitov, izzvane z ADP, manjše (25 %) kot pri

zdravih preiskovancih. Toda podaljšanje časa krvavitve je bilo podobno kot pri zdravih preiskovancih, ki so dobivali 75 mg klopidogrela na dan. Poleg tega so ga vsi bolniki klinično dobro prenašali.

Okvara jeter

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zavrtje agregacije trombocitov, izzvane z ADP, po 10-dnevnem večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.

Rasa

Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede na raso in etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). Za azijske populacije je v literaturi le malo podatkov, ki bi omogočili oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.