Azacitidin Sandoz 25 mg/ml prašek za suspenzijo za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Azacitidin 25 mg/ml
Zdravilo Azacitidin Sandoz je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov, ki niso primerni za presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC) s/z:
-
mielodisplastičnimi sindromi (MDS) z vmesno stopnjo 2 in visoko stopnjo tveganja po Mednarodnem prognostičnem sistemu ocenjevanja (IPSS - International Prognostic Scoring System),
-
kronično mielomonocitno levkemijo (KMMoL) z 10-29 % blastnih celic kostnega mozga brez mieloproliferativne bolezni,
-
akutno mieloično levkemijo (AML) z 20-30 % blastnih celic in displazijo več celičnih linij po razvrstitvi Svetovne zdravstvene organizacije (SZO),
-
AML z >30 % blastnih celic v kostnem mozgu po razvrstitvi SZO.
Zdravljenje z zdravilom Azacitidin Sandoz mora uvesti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo kemoterapevtskih zdravil. Bolnikom je treba pred začetkom kemoterapije dati antiemetike proti navzei in bruhanju.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek za prvi cikel zdravljenja je za vse bolnike, ne glede na izhodiščne hematološke laboratorijske vrednosti, 75 mg/m2 površine telesa, injicirano subkutano enkrat dnevno 7 dni, ki jim sledi 21-dnevno obdobje mirovanja (28-dnevni cikel zdravljenja).
Priporočeno je, da se bolnike zdravi vsaj 6 ciklov. Zdravljenje je treba nadaljevati tako dolgo, dokler bolniku koristi ali dokler bolezen ne napreduje.
Pri bolnikih je treba spremljati hematološki odziv/toksičnost in toksičnost za ledvice (glejte poglavje 4.4); morda bo treba začetek naslednjega cikla prestaviti ali odmerek zmanjšati, kot je opisano spodaj.
Zdravila Azacitidin Sandoz se ne sme prosto zamenjevati s peroralnim azacitidinom. Zaradi razlik v izpostavljenosti se priporočila glede velikosti odmerka in razporeda odmerjanja za peroralni azacitidin razlikujejo od tistih za azacitidin za injiciranje. Zdravstvenim delavcem se priporoča, da preverijo ime zdravila, odmerek in način uporabe.
Laboratorijski testi
Pred začetkom zdravljenja in pred vsakim ciklom zdravljenja je treba izvesti teste delovanja jeter in določiti vrednost serumskega kreatinina ter serumskega hidrogenkarbonata. Kompletno krvno sliko je treba pridobiti pred začetkom zdravljenja in po potrebi za spremljanje odziva in toksičnosti, najmanj pa pred vsakim ciklom zdravljenja.
Prilagoditev odmerka zaradi hematološke toksičnosti
Hematološka toksičnost je opredeljena kot najnižje število celic v enem ciklu (najnižja točka), če je število trombocitov ≤ 50,0 x 109/l in/ali je absolutno število nevtrofilcev (ANC - Absolute Neutrophil Count) ≤ 1 x 109/l.
Obnovitev je opredeljena kot porast celične linije/celičnih linij, pri katerih so opazili hematološko toksičnost, za vsaj polovico absolutne razlike med številom v najnižji točki in izhodiščnim številom plus število v najnižji točki (t.j. število krvnih celic ob obnovitvi ≥ število v najnižji točki + (0,5 x [izhodiščno število – število v najnižji točki]).
Bolniki, pri katerih pred prvim zdravljenjem izhodiščno število krvnih celic ni zmanjšano (t.j. število
levkocitov (WBC – White Blood Cells) ≥ 3,0 x 109/l in ANC ≥ 1,5 x 109/l in trombocitov ≥ 75,0 x 109/l)
Če se po zdravljenju z zdravilom Azacitidin Sandoz opazi hematološka toksičnost, je treba naslednji cikel zdravljenja prestaviti do obnovitve števila trombocitov in ANC. Če pride do obnovitve v 14 dneh, ni treba prilagajati odmerka. Če v 14 dneh ne pride do obnovitve, je treba odmerek zmanjšati v skladu z naslednjo tabelo. Po spremembi odmerka mora biti dolžina cikla ponovno 28 dni.
| Število v najnižji točki na cikel | % odmerka v naslednjem ciklu, če niobnovitve* v 14 dneh | |
| ANC (x 109/l) | Trombociti (x 109/l) | |
| ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50 % |
| > 1,0 | > 50,0 | 100 % |
*Obnovitev = število ≥ število v najnižji točki + (0,5 x [izhodiščno število – število v najnižji točki])
Bolniki, pri katerih je pred prvim zdravljenjem zmanjšano izhodiščno število krvnih celic (t.j. število
levkocitov < 3,0 x 109/l ali ANC < 1,5 x 109/l ali trombocitov < 75,0 x 109/l)
Po zdravljenju z zdravilom Azacitidin Sandoz naslednjega cikla ni treba prestaviti in prilagajati odmerka, če je zmanjšanje števila levkocitov ali ANC ali trombocitov ≤ 50 % od stanja pred zdravljenjem ali večje kot 50 % z izboljšanjem v diferenciaciji katere koli celične linije.
Če je zmanjšanje števila levkocitov ali ANC ali trombocitov večje od 50 % od stanja pred zdravljenjem in ni izboljšanja v diferenciaciji celične linije, je treba naslednji cikel zdravljenja z zdravilom Azacitidin Sandoz prestaviti do obnovitve števila trombocitov in ANC. Če pride do obnovitve v 14 dneh, ni treba prilagajati odmerka. Če v 14 dneh ne pride do obnovitve, je treba določiti celularnost kostnega mozga. Če
je celularnost kostnega mozga > 50 %, ni treba prilagajati odmerka. Če je celularnost kostnega mozga ≤
50 %, je treba zdravljenje preložiti in odmerek zmanjšati v skladu z naslednjo tabelo:
| Celularnost kostnega mozga | % odmerka v naslednjem ciklu, če ni obnovitve v 14 dneh | |
| Obnovitev* ≤ 21 dni | Obnovitev* > 21 dni | |
| 15-50 % | 100 % | 50 % |
| < 15 % | 100 % | 33 % |
*Obnovitev = število ≥ število v najnižji točki + (0,5 x [izhodiščno število – število v najnižji točki]) Po spremembi odmerka mora biti dolžina naslednjega cikla ponovno 28 dni.
Posebne skupine
Starejši ljudje
Ni priporočil o posebnih prilagajanjih odmerka za starejše ljudi. Ker je pri starejših bolnikih večja verjetnost zmanjšane ledvične funkcije, je morda koristno spremljati delovanje ledvic.
Bolniki z okvaro ledvic
Azacitidin lahko dajemo bolnikom z okvaro ledvic brez začetne prilagoditve odmerka (glejte poglavje 5.2). Če pride do nepojasnjenega zmanjšanja ravni serumskega hidrogenkarbonata na manj kot 20 mmol/l, je treba odmerek v naslednjem ciklu zmanjšati za 50 %. Če pride do nepojasnjenih zvišanj serumskega kreatinina ali dušika sečnine v krvi (DSK) za ≥ 2-krat nad izhodiščnimi vrednostmi in nad zgornjo mejo normalne vrednosti (ZMN), je treba naslednji cikel preložiti, dokler se vrednosti ne vrnejo na normalne ali izhodiščne, odmerek pa je treba v naslednjem ciklu zdravljenja zmanjšati za 50 % (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z okvaro jeter
Formalnih študij pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je treba skrbno spremljati pojav neželenih dogodkov. Pri bolnikih z okvaro jeter se pred začetkom zdravljenja ne priporoča posebna prilagoditev začetnega odmerka; kasnejše prilagoditve odmerka naj temeljijo na hematoloških laboratorijskih vrednostih. Zdravilo Azacitidin Sandoz je kontraindicirano pri bolnikih z napredovalo obliko malignih jetrnih tumorjev (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Azacitidin Sandoz pri otrocih, starih 0 do 17 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče podati.
Način uporabe
Rekonstituirano zdravilo Azacitidin Sandoz je treba injicirati pod kožo v nadlaket, stegno ali trebuh. Mesta injiciranja je treba menjavati. Nove injekcije je treba dati vsaj 2,5 cm od prejšnjega mesta injiciranja in nikoli na predel, ki je občutljiv, poškodovan, pordel ali otrdel.
Po rekonstituciji suspenzije ne smete filtrirati. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Hematološka toksičnost
Zdravljenje z azacitidinom je povezano z anemijo, nevtropenijo in trombocitopenijo, še zlasti v prvih 2 ciklih (glejte poglavje 4.8). Kompletno krvno sliko je treba pridobiti po potrebi za spremljanje odziva in toksičnosti, toda vsaj pred vsakim ciklom zdravljenja. Po dajanju priporočenega odmerka zdravila v prvem ciklu je treba odmerek za naslednje cikle zmanjšati ali uporabo prestaviti na podlagi števila krvnih celic v najnižji točki in hematološkega odziva (glejte poglavje 4.2). Bolnike je treba opozoriti, da morajo takoj poročati primere zvišane telesne temperature. Bolnike in zdravnike je treba opozoriti, da naj bodo pozorni na znake in simptome krvavitve.
Okvara jeter
Formalnih študij pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Med zdravljenjem z azacitidinom so poročali o progresivni jetrni komi in smrti bolnikov z razširjeno tumorsko boleznijo zaradi metastatskega obolenja, še zlasti pri bolnikih z izhodiščnim serumskim albuminom < 30 g/l. Azacitidin je kontraindiciran pri bolnikih z napredovalo obliko malignih jetrnih tumorjev (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Poročali so o ledvičnih abnormalnostih, ki obsegajo od zvišanega serumskega kreatinina do ledvične odpovedi in smrti pri bolnikih, zdravljenih z intravenskim azacitidinom v kombinaciji z drugimi kemoterapevtskimi zdravili. Poleg tega se je pri 5 osebah s kronično mieloično levkemijo (KML), ki so se zdravile z azacitidinom in etopozidom, razvila ledvična tubularna acidoza, opredeljena kot znižanje serumskega hidrogenkarbonata na < 20 mmol/l v povezavi z alkalnim urinom in hipokaliemijo (serumski kalij < 3 mmol/l). Če pride do nepojasnjenega znižanja serumskega hidrogenkarbonata (< 20 mmol/l) ali zvišanja serumskega kreatinina ali DSK, je treba odmerek zmanjšati ali uporabo preložiti (glejte poglavje 4.2).
Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma obvestijo svojega zdravstvenega delavca o oliguriji in anuriji.
Čeprav niso opazili klinično pomembnih razlik v pogostnosti neželenih učinkov pri osebah z normalno ledvično funkcijo v primerjavi s tistimi z okvaro ledvic, je treba bolnike z okvaro ledvic skrbno spremljati zaradi toksičnosti, saj se azacitidin in/ali njegovi presnovki primarno izločajo preko ledvic (glejte poglavje 4.2).
Laboratorijski testi
Pred začetkom zdravljenja in pred vsakim ciklom zdravljenja je treba izvesti teste za oceno delovanja jeter in določiti vrednost serumskega kreatinina in serumskega hidrogenkarbonata. Kompletno krvno sliko je treba pridobiti pred začetkom zdravljenja in po potrebi za spremljanje odziva in toksičnosti, najmanj pa pred vsakim ciklom zdravljenja, glejte tudi poglavje 4.8.
Bolezni srca in pljuč
Bolniki z anamnezo hude kongestivne srčne odpovedi, klinično nestabilne bolezni srca ali bolezni pljuč so bili iz osrednjih registracijskih študij (AZA PH GL 2003 CL 001 in AZA-AML-001) izločeni, zato varnost in učinkovitost azacitidina pri teh bolnikih nista bili ugotovljeni. Novejši podatki iz kliničnih preskušanj pri bolnikih z znano anamnezo kardiovaskularnih ali pljučnih bolezni so pokazali značilno povišano incidenco srčnih dogodkov z azacitidinom (glejte poglavje 4.8). Zato se pri predpisovanju azacitidina tem bolnikom priporoča previdnost. Razmisliti je treba o kardiopulmonarni oceni pred zdravljenjem in med njim.
Nekrotizirajoči fasciitis
Pri bolnikih, zdravljenih z azacitidinom, so poročali o nekrotizirajočem fasciitisu, vključno s smrtnimi primeri. Pri bolnikih, pri katerih se razvije nekrotizirajoči fasciitis, je treba zdravljenje z azacitidinom prekiniti in takoj začeti ustrezno zdravljenje.
Sindrom tumorske lize
Bolniki s tveganjem sindroma tumorske lize so bolniki, ki imajo pred zdravljenjem veliko tumorsko breme. Te bolnike je treba skrbno spremljati in pri njih uvesti ustrezne previdnostne ukrepe.
Sindrom diferenciacije
Pri bolnikih, ki so prejemali azacitidin za injiciranje, so poročali o primerih sindroma diferenciacije (imenovanem tudi sindrom retinojske kisline). Sindrom diferenciacije je lahko smrten; simptomi in klinični dokazi vključujejo dihalno stisko, pljučne infiltrate, zvišano telesno temperaturo, izpuščaj, pljučni edem, periferni edem, hitro pridobivanje telesne mase, plevralne izlive, perikardialne izlive, hipotenzijo in motnjo delovanja ledvic (glejte poglavje 4.8). Ob prvem pojavu simptomov ali znakov sindroma diferenciacije, je treba razmisliti o i.v. zdravljenju z velikimi odmerki kortikosteroidov in spremljanju hemodinamike. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z azacitidinom za injiciranje, dokler simptomi ne izzvenijo, ob ponovni uvedbi zdravljenja pa je potrebna previdnost.
Podatki in vitro kažejo, da presnove azacitidina ne posredujejo izoencimi citokroma P450 (CYPs), glukuronoziltransferaze UDP (UGTs), sulfotransferaze (SULTs) in glutation transferaze (GSTs); zato ni verjetno, da bi prišlo do interakcij, povezanih s temi presnovnimi encimi in vivo.
Klinično značilni zaviralni ali spodbujevalni učinki azacitidina na encime citokroma P450 niso verjetni (glejte poglavje 5.2).
Formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil z azacitidinom niso izvedli.
Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijo med zdravljenjem in še
najmanj 6 mesecev po zdravljenju. Moške je treba opozoriti, da naj v času zdravljenja ne zaplodijo otroka in da morajo med zdravljenjem in še najmanj 3 mesece po njem uporabljati zanesljivo kontracepcijo.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi azacitidina pri nosečnicah. Študije na miših so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Na podlagi rezultatov študij na živalih in mehanizma delovanja se azacitidina ne sme uporabljati med nosečnostjo, še zlasti ne v prvem trimesečju, razen če je to nujno. V vsakem posameznem primeru je treba pretehtati prednosti zdravljenja glede na možna tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se azacitidin / presnovki azacitidina izločajo v materino mleko. Zaradi možnih resnih neželenih učinkov pri dojenih otrocih je dojenje med zdravljenjem z azacitidinom kontraindicirano.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu azacitidina na plodnost pri ljudeh. Pri živalih so dokumentirane neželene reakcije pri uporabi azacitidina na plodnost samcev (glejte poglavje 5.3). Priporoča se, da se moški bolniki pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranitvi sperme.
Azacitidin ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi azacitidina so poročali o utrujenosti. Zato se pri vožnji ali upravljanju strojev priporoča previdnost.
Povzetek varnostnega profila
Odrasla populacija z MDS, CMML in AML (20-30 % blastnih celic v kostnem mozgu)
Neželeni učinki, ki so morda ali verjetno povezani z zdravljenjem z azacitidinom, so se pojavili pri 97 % bolnikov.
Najbolj pogosta resna neželena učinka, opažena v osrednji študiji (AZA PH GL 2003 CL 001), sta bila febrilna nevtropenija (8,0 %) in anemija (2,3 %), o katerih so poročali tudi v podpornih študijah (CALGB 9221 in CALGB 8921). Drugi resni neželeni učinki v teh 3 študijah so zajemali okužbe, na primer nevtropenično sepso (0,8 %) in pljučnico (2,5 %) (nekatere s smrtnim izidom), trombocitopenijo (3,5 %), preobčutljivostne reakcije (0,25 %) in hemoragične dogodke (npr. možganska krvavitev [0,5 %], gastrointestinalna krvavitev [0,8 %] in intrakranialna krvavitev [0,5 %]).
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali v zvezi z zdravljenjem z azacitidinom, so bile hematološke reakcije (71,4 %), vključno s trombocitopenijo, nevtropenijo in levkopenijo (običajno 3.-4. stopnje), prebavni dogodki (60,6 %), vključno z navzeo, bruhanjem (običajno 1.-2. stopnje), ali reakcije na mestu injiciranja (77,1 %; običajno 1.-2. stopnje).
Odrasla populacija, stara 65 let ali več, z AML z > 30 % blastnih celic v kostnem mozgu
Najpogostejši resni neželeni učinki (≥ 10 %), ki so jih opazili v študiji AZA-AML-001 v skupini zdravljenja z azacitidinom, so vključevali febrilno nevtropenijo (25,0 %), pljučnico (20,3 %) in pireksijo (10,6 %). Drugi resni neželeni učinki v skupini zdravljenja z azacitidinom, o katerih so poročali manj pogosto, so vključevali sepso (5,1 %), anemijo (4,2 %), nevtropenično sepso (3,0 %), okužbe sečil (3,0
%), trombocitopenijo (2,5 %), nevtropenijo (2,1 %), celulitis (2,1 %), omotico (2,1 %) in dispnejo (2,1
%).
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali (≥ 30 %) pri zdravljenju z azacitidinom, so bili gastrointestinalni dogodki, vključno z zaprtjem (41,9 %), navzeo (39,8 %) in drisko (36,9 %), (navadno
1.-2. stopnje), splošne težave in spremembe na mestu aplikacije, vključno s pireksijo (37,7 %; navadno 1.-2. stopnje) in hematološki dogodki, vključno s febrilno nevtropenijo (32,2 %) in nevtropenijo (30,1 %), (navadno 3.-4. stopnje).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Preglednica 1, spodaj, vključuje neželene učinke, povezane z zdravljenjem z azacitidinom, pridobljene iz glavnih kliničnih študij MDS in AML in iz obdobja spremljanja zdravila na tržišču.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do
< 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki so predstavljeni v spodnji preglednici v skladu z največjo pogostnostjo, ki so jo opazili v kateri koli od glavnih kliničnih študij.
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z MDS ali AML, zdravljenih z
azacitidinom (klinične študije in opažanja po prihodu zdravila na trg)
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in | pljučnica* | sepsa* | nekrotizirajoči | ||
| parazitske | (vključno z | (vključno z | fasciitis* | ||
| bolezni | bakterijsko, | bakterijsko, | |||
| virusno in | |||||
| virusno in | |||||
| glivično), | glivično), | ||||
| nazofaringitis | nevtropenična | ||||
| sepsa*, okužbe | |||||
| dihalnih poti | |||||
| (vključujejo | |||||
| zgornja dihala | |||||
| in bronhitis), | |||||
| okužba sečil, | |||||
| celulitis, | |||||
| divertikulitis, | |||||
| glivična okužba | |||||
| ust, sinuzitis, | |||||
| faringitis, rinitis, | |||||
| herpes simpleks, | |||||
| okužba kože | |||||
| Benigne, | sindrom | ||||
| maligne in neopredeljene | diferenciacije*,a | ||||
| novotvorbe | |||||
| (vključno s | |||||
| cistami in | |||||
| polipi) | |||||
| Bolezni krvi in | febrilna | pancitopenija*, | |||
| limfatičnega | nevtropenija*, | odpoved | |||
| sistema | nevtropenija, | kostnega mozga | |||
| levkopenija, | |||||
| trombocitopenija | |||||
| , anemija | |||||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne eakcije | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | anoreksija, zmanjšan apetit, hipokaliemija | dehidracija | sindrom tumorske lize | ||
| Psihiatričnemotnje | nespečnost | stanje zmedenosti, tesnoba | |||
| Bolezni | omotica, glavobol | intrakranialna | |||
| živčevja | krvavitev*, | ||||
| sinkopa, | |||||
| somnolenca, | |||||
| letargija | |||||
| Očesne bolezni | očesna krvavitev, krvavitev očesne veznice |
| Srčne bolezni | perikardialni izliv | perikarditis | |||
| Žilne bolezni | hipotenzija*, hipertenzija, ortostatska hipotenzija,hematom | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | dispneja, epistaksa | plevralni izliv, dispneja ob naporu, faringolaringealna bolečina | intersticijska pljučna bolezen | ||
| Bolezni prebavil | diareja, bruhanje, obstipacija, navzea, bolečine v trebuhu (vključuje bolečine vzgornjem delu trebuha in trebuhu) | krvavitev v prebavila* (vključuje krvavitve v ustih), hemoroidna krvavitev, stomatitis, krvavitev dlesni, dispepsija | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | odpoved jeter*, progresivna jetrna koma | ||||
| Bolezni kože in podkožja | petehija, pruritus (vključuje generalizirani pruritus), osip, ehimoza | purpura, alopecija, urtikarija, eritem, makulozni osip | akutna febrilna nevtrofilna dermatoza, gangrenozna pioderma | kožnivaskulitis | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | artralgija, bolečine v mišicah in kosteh (vključuje bolečine v križu, kosteh in udih) | mišični spazmi,mialgija | |||
| Bolezni sečil | odpoved ledvic*, hematurija, povečanje serumskega kreatinina | ledvična tubularna acidoza | |||
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | pireksija*, utrujenost, astenija, bolečine v prsih, eritem na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja (nedoločena) | modrice, hematom, induracija, osip, srbenje, vnetje, razbarvanje, vozli in krvavitev (na mestu injiciranja), splošno slabo počutje, mrzlica, krvavitev na mestu kateteriziranja | nekroza injekcijskega mesta (na mestu injiciranja) | ||
| Preiskave | zmanjšanjetelesne mase |
*= redko so poročali o smrtnih primerih
a = glejte poglavje 4.4
Opis izbranih neželenih učinkov
Hematološki neželeni učinki
Hematološki neželeni učinki, o katerih so najpogosteje (≥ 10 %) poročali v zvezi z zdravljenjem z azacitidinom, vključujejo anemijo, trombocitopenijo, nevtropenijo, febrilno nevtropenijo in levkopenijo. Običajno so bili 3. ali 4. stopnje. Tveganje, da se ti dogodki pojavijo v prvih 2 ciklih zdravljenja, je večje, nato se pri bolnikih pojavijo manj pogosto, krvotvorna funkcija pa se ponovno vzpostavi. Večino hematoloških neželenih učinkov so obvladovali z rutinskim spremljanjem kompletne krvne slike in preložitvijo zdravljenja z azacitidinom v naslednji cikel, s profilaktičnim dajanjem antibiotikov in/ali podporo rastnih dejavnikov (npr. G-CSF) za nevtropenijo in s transfuzijami za anemijo ali trombocitopenijo, kot je bilo potrebno.
Okužbe
Mielosupresija lahko povzroči nevtropenijo in poveča tveganje za okužbe. Pri bolnikih, ki so prejemali azacitidin, so poročali o resnih neželenih učinkih, kot sta sepsa, vključno z nevtropenično sepso, in pljučnica, nekateri s smrtnim izidom. Okužbe je mogoče obvladovati z uporabo zdravil, ki preprečujejo okužbe, in s podporo rastnih dejavnikov (npr. G-CSF) za nevtropenijo.
Krvavitve
Krvavitev se lahko pojavi pri bolnikih, ki prejemajo azacitidin. Poročali so o resnih neželenih učinkih, kot sta krvavitev v prebavila in intrakranialna krvavitev. Pri bolnikih je treba spremljati znake in simptome krvavitev, še zlasti pri tistih, ki imajo obstoječo ali z zdravljenjem povezano trombocitopenijo.
Preobčutljivost
Pri bolnikih, ki so se zdravili z azacitidinom, so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah. V primeru reakcije, podobne anafilaktični, je treba zdravljenje z azacitidinom takoj prekiniti in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.
S kožo in podkožjem povezani neželeni učinki
Večina neželenih učinkov, povezanih s kožo in podkožjem, se je nanašala na mesto injiciranja. Noben od teh neželenih učinkov ni bil vzrok za prekinitev zdravljenja z azacitidinom ali zmanjšanja odmerka azacitidina v osrednjih študijah. Večina neželenih učinkov se je pojavila v prvih 2 ciklih in se je v naslednjih ciklih manjšala. Neželeni učinki, povezani s podkožjem, kot so osip/vnetje/srbenje na mestu injiciranja, osip, eritem in lezije kože, je morda treba zdraviti s sočasnim jemanjem zdravil, kot so antihistaminiki, kortikosteroidi in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID). Te kožne reakcije je treba razlikovati od okužb mehkih tkiv, ki se včasih pojavijo na mestu injiciranja. Po prihodu zdravila na trg so v povezavi z azacitidinom poročali o okužbah mehkih tkiv, vključno s celulitisom in nekrotizirajočem fasciitisom, kar se je v redkih primerih končalo s smrtjo. Za klinično obravnavo neželenih učinkov, povezanih z okužbami, glejte poglavje 4.8 Okužbe.
S prebavili povezani neželeni učinki
Najbolj pogosti neželeni učinki, povezani s prebavili, o katerih so poročali v zvezi z zdravljenjem z azacitidinom, so vključevali obstipacijo, diarejo, navzeo in bruhanje. Ti neželeni učinki so bili zdravljeni simptomatsko z antiemetiki za navzeo in bruhanje; z zdravili proti diareji ter z odvajali in/ali mehčali za blato pri obstipaciji.
Z ledvicami povezani neželeni učinki
Pri bolnikih, zdravljenih z azacitidinom, so poročali o ledvičnih nenormalnostih, ki so obsegale zvišan serumski kreatinin, hematurijo, ledvično tubularno acidozo, odpoved ledvic in smrt (glejte poglavje 4.4).
Z jetri povezani neželeni učinki
Pri bolnikih z razširjeno tumorsko boleznijo zaradi metastatskega obolenja so med zdravljenjem z azacitidinom poročali o odpovedi jeter, progresivni jetrni komi in smrti (glejte poglavje 4.4).
Srčni dogodki
Podatki iz kliničnega preskušanja, v katerega so se lahko vključili bolniki z znano anamnezo kardiovaskularnih ali pljučnih bolezni, so pokazali zvišanje srčnih dogodkov pri bolnikih z na novo diagnosticirano AML, zdravljenih z azacitidinom (glejte poglavje 4.4).
Starejša populacija
Na voljo je malo podatkov o varnosti azacitidina pri bolnikih, starih ≥85 let (pri 14 [5,9 %] bolnikih, starih ≥ 85 let, v študiji AZA-AML-001).
Pediatrična populacija
V študiji AZA-JMML-001 so pri 28 pediatričnih bolnikih (starost od 1 meseca do manj kot 18 let) z azacitidinom zdravili MDS (n = 10) ali juvenilno mielomonocitno levkemijo (JMML) (n = 18) (glejte poglavje 5.1).
Pri vseh 28 bolnikih je prišlo do vsaj 1 neželenega dogodka in pri 17 (60,7 %) je prišlo do vsaj 1 z zdravljenjem povezanega neželenega dogodka. Najpogostejši poročani neželeni dogodki v celotni pediatrični populaciji so bili pireksija, hematološki neželeni dogodki, ki so vključevali anemijo, trombocitopenijo in febrilno nevtropenijo, ter s prebavili povezani neželeni dogodki, ki vključujejo zaprtje in bruhanje.
Pri treh (3) osebah je prišlo do neželenih dogodkov, povezanih z zdravljenjem, zaradi katerih je prišlo do prekinitve jemanja zdravila (pireksija, napredovanje bolezni in bolečine v trebuhu).
V študiji AZA-AML-004 so pri 7 pediatričnih bolnikih (starost od 2 do 12 let) z azacitidinom zdravili AML z molekularnim relapsom po prvi popolni remisiji [CR1] (glejte poglavje 5.1).
Pri vseh 7 bolnikih je prišlo do vsaj 1 neželenega dogodka, povezanega z zdravljenjem. Najpogosteje poročani neželeni dogodki so bili nevtropenija, navzea, levkopenija, trombocitopenija, diareja in zvečana alanin aminotransferaza (ALT). Dva bolnika sta doživela z zdravljenjem povezan neželen dogodek, ki je povzročil prekinitev odmerjanja (febrilna nevtropenija, nevtropenija).
Pri omejenem številu pediatričnih bolnikov, ki so jih med klinično študijo zdravili z azacitidinom, niso zaznali novih varnostnih signalov. Skupni varnostni profil je bil dosleden z varnostnim profilom za odraslo populacijo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana; Tel: +386 (0)8 2000 500,
Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si
Med kliničnimi preskušanji so poročali o enem primeru prevelikega odmerjanja azacitidina. Po enem intravenskem odmerku s približno 290 mg/m2, kar je skoraj 4-kratni priporočeni začetni odmerek, je bolnik dobil diarejo, občutil je navzeo ter je bruhal.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati z ustreznimi pregledi krvne slike in mu po potrebi nuditi podporno zdravljenje. Posebnega antidota za prevelik odmerek azacitidina ni.
Farmakološke lastnosti - Azacitidin 25 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), analogi pirimidinskih baz; oznaka ATC: L01BC07
Mehanizem delovanja
Predvideva se, da izvirajo antioneoplastični učinki azacitidina iz več mehanizmov, vključno s citotoksičnostjo na nenormalne krvotvorne celice v kostnem mozgu in hipometilacijo DNA. Citotoksični učinki azacitidina morda izvirajo iz več mehanizmov, vključno z zaviranjem sinteze DNA, RNA in beljakovin, vgradnjo v RNA in DNA in aktiviranjem poti poškodovanja DNA. Neproliferativne celice so relativno neobčutljive na azacitidin. Vgradnja azacitidina v DNA povzroči deaktiviranje metiltransferaz DNA, kar vodi do hipometilacije DNA. Hipometilacija DNA aberantnih metiliranih genov, ki sodelujejo pri regulaciji normalnega celičnega cikla, diferenciaciji in poti smrti, lahko povzroči ponovno izražanje genov in obnovo funkcij supresije raka za rakaste celice. Relativne pomembnosti hipometilacije DNA v primerjavi s citotoksičnostjo ali drugimi aktivnostmi azacitidina na klinični izid niso ugotavljali.
Klinična učinkovitost in varnost
Odrasla populacija (MDS, CMML in AML [20-30 % blastnih celic v kostnem mozgu])
Učinkovitost in varnost azacitidina sta bili preučeni v mednarodni, multicentrični, kontrolirani, odprti, randomizirani primerjalni študiji 3. faze z vzporednimi skupinami (AZA PH GL 2003 CL 001) pri odraslih bolnikih z: MDS z vmesno stopnjo 2 in visoko stopnjo tveganja po Mednarodnem prognostičnem sistemu ocenjevanja (IPSS – International Prognostic Scoring System), refraktorno anemijo s presežkom blastov (RAEB - refractory anaemia with excess blasts), refraktorno anemijo s presežkom blastov v transformaciji (RAEB-T - refractory anaemia with excess blastsin transformation) in modificirano kronično mielomonocitno levkemijo (mKMMoL) po francosko-ameriško-britanskem (FAB – French American British) razvrstitvenem sistemu. Bolniki z RAEB-T (21-30 % blastov) se sedaj obravnavajo kot bolniki z AML po sedanjem razvrstitvenem sistemu SZO. Azacitidin z najboljšo podporno oskrbo (BSC – best supportive care (n = 179) je bil primerjan z običajnimi režimi oskrbe (CCR - conventional care regimens). CCR so obsegali samo BSC (n = 105), nizek odmerek citarabina in BSC (n = 49) ali standardno indukcijsko kemoterapijo in BSC (n = 25). Zdravniki so bolnike pred naključno razvrstitvijo razporedili v eno od teh treh skupin CCR. Bolniki so bili zdravljeni na predhodno izbrani način, če niso bili naključno razvrščeni v skupino, ki je prejemala azacitidin. Kot del vključitvenih kriterijev so morali imeti bolniki stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 do 2. Bolniki s sekundarno MDS so bili izključeni iz študije. Primarni cilj študije je bil ugotoviti celokupno preživetje.
Bolniki so azacitidin prejemali kot subkutani odmerek 75 mg/m2 dnevno 7 dni, ki jim je sledilo 21-dnevno obdobje mirovanja (28-dnevni cikel zdravljenja), z mediano 9 ciklov (razpon = 1-39) in povprečjem 10,2 ciklov. V populaciji bolnikov, ki so jih nameravali zdraviti (ITT – Intent to Treat), je bila mediana starosti 69 let (razpon 38 do 88 let).
V analizi skupine 358 bolnikov ITT (179 azacitidin in 179 CCR), je bilo zdravljenje z azacitidinom povezano z mediano preživetja 24,46 mesecev v primerjavi s 15,02 meseca v skupini, zdravljeni s CCR, kar predstavlja 9,4 mesecev razlike, s stratificirano log-rank p-vrednostjo 0,0001. Razmerje ogroženosti za ta učinek zdravljenja je bilo 0,58 (95 % IZ: 0,43; 0,77). Dvoletna stopnja preživetja je bila 50,8 % pri bolnikih, zdravljenih z azacitidinom, v primerjavi s 26,2 % pri bolnikih v skupini CCR (p < 0,0001).
LEGENDA: AZA = azacitidin; CCR = običajni režimi zdravljenja; IZ = interval zaupanja; RO = razmerje ogroženosti
Izboljšanje preživetja z azacitidinom je bilo dosledno, ne glede na izbrano skupino CCR (samo BSC, nizek odmerek citarabina plus BSC ali standardna indukcijska kemoterapija plus BSC) v kontrolni skupini.
Pri analiziranju citogenetskih podskupin IPSS so bili izsledki v smislu mediane celokupnega preživetja v vseh skupinah podobni (dobra, srednja, slaba citogenetika, vključno z monosomijo 7).
V analizah starostnih podskupin so v vseh skupinah opazili podaljšanje mediane celokupnega preživetja (< 65 let, ≥ 65 let in ≥ 75 let).
Zdravljenje z azacitidinom je bilo povezano z mediano časa do smrti ali pretvorbo v AML 13,0 mesecev v primerjavi s 7,6 meseci za bolnike, zdravljene s CCR, kar predstavlja izboljšanje za 5,4 mesece s stratificirano log-rank p-vrednostjo 0,0025.
Zdravljenje z azacitidinom je bilo povezano tudi z zmanjšanjem citopenij in z njimi povezanih simptomov. Zdravljenje z azacitidinom je povzročilo manjšo potrebo po transfuzijah eritrocitov in trombocitov. Pri bolnikih v skupini z azacitidinom, ki so bili na izhodišču odvisni od transfuzije eritrocitov, jih je 45,0 % postalo neodvisnih od transfuzije eritrocitov med obdobjem zdravljenja, v
primerjavi z 11,4 % bolnikov v kombiniranih skupinah CCR (statistično značilna (p < 0,0001) razlika 33,6 % (95 % IZ: 22,4; 44,6)). Pri bolnikih, ki so bili na izhodišču odvisni od transfuzije eritrocitov in so nato postali od nje neodvisni, je bila mediana trajanja neodvisnosti od transfuzije eritrocitov 13 mesecev v skupini z azacitidinom.
Odziv je ocenil raziskovalec ali neodvisni odbor za pregled (Independent Review Committee - IRC). Celokupni odziv (popolna remisija [CR] + delna remisija [PR]), ki ga je ugotovil raziskovalec, je bil 29 % v skupini z azacitidinom in 12 % v kombinirani skupini CCR (p = 0,0001). Celokupni odziv (CR + PR), ki ga je ugotovil IRC v študiji AZA PH GL 2003 CL 001, je bil 7 % (12/179) v skupini z azacitidinom v primerjavi z 1 % (2/179) v kombinirani skupini CCR (p = 0,0113). Razlike med ocenami odziva IRC in raziskovalca so bile posledica kriterijev Mednarodne delovne skupine (IWG - International Working Group), ki so zahtevali izboljšanje vrednosti periferne krvi in vzdrževanje teh izboljšanj vsaj 56 dni. Tudi pri bolnikih, kjer ni bil dosežen popolni/delni odziv po zdravljenju z azacitidinom, je bilo dokazano izboljšanje preživetja. Hematološko izboljšanje (bistveno ali manjše), določeno po IRC, je bilo doseženo pri 49 % bolnikov, ki so prejemali azacitidin, v primerjavi z 29 % bolnikov, ki so bili zdravljeni v kombinirani skupini CCR (p < 0,0001).
Pri bolnikih z eno ali več citogenetskih abnormalnosti ob izhodišču je bil odstotek bolnikov z bistvenim citogenetskim odzivom podoben v skupini z azacitidinom in v kombinirani skupini CCR. Manjši citogenetski odziv je bil statistično značilno (p = 0,0015) višji v skupini z azacitidinom (34 %) v primerjavi s kombinirano skupino CCR (10 %).
Odrasla populacija, stara 65 let ali več, z AML z > 30 % blastnih celic v kostnem mozgu
Rezultati, predstavljeni v nadaljevanju, predstavljajo populacijo, namenjeno za zdravljenje, ki so jo proučili v študiji AZA-AML-001 (glejte poglavje 4.1 za odobreno indikacijo).
Učinkovitost in varnost azacitidina so proučevali v mednarodni, multicentrični, kontrolirani, odprti študiji
3. faze s paralelnimi skupinami pri bolnikih, starih 65 let ali več, z novo diagnosticirano de novo ali sekundarno AML z >30 % blastnih celic v kostnem mozgu po klasifikaciji SZO, ki niso bili primerni za PKMC. Azacitidin skupaj z BSC (n=241) so primerjali s CCR. CCR so sestavljali samo BSC (n=45), citarabin v majhnem odmerku skupaj z BSC (n=158) ali standardna intenzivna kemoterapija s citarabinom in antraciklinom skupaj z BSC (n=44). Bolnike je pred naključno razvrstitvijo vnaprej izbral njihov zdravnik v eno od treh skupin CCR. Bolniki so prejemali vnaprej izbrano shemo zdravljenja, če niso bili naključno razvrščeni na azacitidin. Kot del vključitvenih meril so bolniki morali imeti stanje zmogljivosti po ECOG 0-2 in citogenetske abnormalnosti s srednjim ali velikim tveganjem. Primarni cilj študije je bilo celokupno preživetje.
Azacitidin so dajali v s.c. odmerku 75 mg/m2/dan 7 dni, sledilo je obdobje mirovanja, ki je trajalo 21 dni (28-dnevni cikel zdravljenja), mediana števila ciklov je bila 6 (razpon: 1 do 28), pri bolnikih, ki so prejemali samo BSC, je bila mediana števila ciklov 3 (razpon: 1 do 20), pri bolnikih, ki so prejemali citarabin v majhnem odmerku, je bila mediana števila ciklov 4 (razpon: 1 do 25), pri bolnikih, ki so prejemali standardno intenzivno kemoterapijo, pa je bila mediana števila ciklov 2 (razpon: 1 do 3, indukcijski cikel plus 1 ali 2 konsolidacijska cikla).
Posamezni izhodiščni parametri so bili med skupino z azacitidinom in skupino s CCR primerljivi. Mediana starosti preskušancev je bila 75,0 let (razpon: 64 do 91 let), 75,2 % je bilo belcev in 59,0 % je bilo moških. V izhodišču jih je bilo 60,7 % razvrščenih kot AML, ki ni podrobneje označena, 32,4 % kot AML s spremembami, povezanimi z mielodisplazijo, 4,1 % kot mieloidne neoplazme, povezane z zdravljenjem, in 2,9 % kot AML z recidivnimi genetskimi abnormalnostmi po razvrstitvi SZO.
V analizi ITT 488 bolnikov (241 azacitidin in 247 CCR) je bilo zdravljenje z azacitidinom povezano z medianim preživetjem 10,4 meseca proti 6,5 meseca pri tistih, ki so prejemali zdravljenje CCR, kar je razlika 3,8 meseca, s stratificirano log-rank vrednostjo p 0,1009 (dvostransko). Razmerje ogroženosti za učinek zdravljenja je bilo 0,85 (95 % IZ= 0,69; 1,03). Pogostnosti enoletnega preživetja sta bili 46,5 % pri bolnikih, ki so prejemali azacitidin, proti 34,3 % pri bolnikih, ki so prejemali CCR.
Coxov PH model, prilagojen za vnaprej določene izhodiščne prognostične dejavnike, je definiral HR za azacitidin proti CCR 0,80 (95 % IZ= 0,66; 0,99; p = 0,0355).
Poleg tega, čeprav študija ni bila zasnovana tako, da bi dokazala statistično signifikantno razliko pri primerjavi azacitidina z vnaprej izbranimi skupinami, zdravljenimi s CCR, je bilo preživetje bolnikov, zdravljenih z azacitidinom, daljše, ko so jih primerjali z opcijama zdravljenja CCR, samo BSC ali citarabin v majhnem odmerku skupaj z BSC, podobne pa so bile, če so jih primerjali s standardno intenzivno kemoterapijo skupaj z BSC.
V vseh vnaprej določenih podskupinah po starosti[(< 75 let & ≥ 75 let), spolu, rasi, stanju zmogljivosti po ECOG (0 ali 1 & 2), izhodiščnem citogenetskem tveganju (srednje & veliko), zemljepisnem območju, razvrstitvi AML po klasifikaciji SZO (vključno z AML s spremembami, povezanimi z mielodisplazijo), izhodiščnim številom belih krvničk (≤ 5 x109/l & >5 x 109/l), izhodiščnimi blastnimi celicami v kostnem mozgu (≤ 50 % & > 50 %) in prejšnjo anamnezo MDS] se je pokazala tendenca v korist celokupnemu preživetju (OS) v prid azacitidina. Pri nekaj vnaprej določenih podskupinah je OS HR doseglo statistično signifikantnost, vključno z bolniki z velikim citogenetskim tveganjem, bolniki z AML s spremembami, povezanimi z mielodisplazijo, bolniki, mlajšimi od 75 let, bolnicami ženskega spola in bolniki bele rase.
Hematološke in citogenetske odzive so ocenjevali raziskovalec in IRC s podobnimi rezultati. Stopnja celokupnega odziva (popolna remisija [CR] + popolna remisija z nepopolnim okrevanjem krvne slike [CRi]), ki jo je ugotovil IRC, je bila v skupini z azacitidinom 27,8 %, v skupini s kombiniranim CCR pa 25,1 % (p = 0,5384). Pri bolnikih, ki so dosegli CR ali CRi, je bilo mediano trajanje remisije 10,4 meseca (95 % IZ = 7,2; 15,2) pri preskušancih z azacitidinom in 12,3 meseca (95 % IZ = 9,0; 17,0) pri
preskušancih s CCR. Korist za preživetje so dokazali tudi pri bolnikih, ki niso dosegli popolnega odziva na azacitidin v primerjavi s CCR.
Zdravljenje z azacitidinom je izboljšalo periferno krvno sliko in zmanjšalo potrebo po transfuzijah eritrocitov in trombocitov. Bolnik je veljal za odvisnega od transfuzij eritrocitov ali trombocitov v izhodišču, če je imel eno ali več transfuzij eritrocitov oziroma trombocitov v 56 dneh (8 tednih) ob randomizaciji ali pred njo. Bolnik je veljal za neodvisnega od transfuzij eritrocitov ali trombocitov med obdobjem zdravljenja, če ni imel nobene transfuzije eritrocitov oziroma trombocitov v obdobju katerih koli zaporednih 56 dni med obdobjem poročanja.
Od bolnikov v skupini z azacitidinom, ki so bili v izhodišču odvisni od transfuzij eritrocitov, jih je 38,5 % (95 % IZ = 31,1; 46,2) v obdobju zdravljenja postalo neodvisnih od transfuzij eritrocitov, v primerjavi s 27,6 % (95 % IZ = 20,9; 35,1) bolnikov v skupinah s kombiniranimi CCR. Pri bolnikih, ki so bili v izhodišču odvisni od transfuzij eritrocitov in so ob zdravljenju dosegli neodvisnost od transfuzij, je bilo mediano trajanje neodvisnosti od transfuzij eritrocitov v skupini z azacitidinom 13,9 meseca, v skupini s CCR pa neodvisnosti niso dosegli.
Od bolnikov v skupini z azacitidinom, ki so bili v izhodišču odvisni od transfuzij trombocitov, jih je 40,6
% (95 % IZ = 30,9; 50,8) v obdobju zdravljenja postalo neodvisnih od transfuzij trombocitov, v primerjavi z 29,3 % (95 % IZ = 19,7; 40,4) bolnikov v skupinah s kombiniranimi CCR. Pri bolnikih, ki so bili v izhodišču odvisni od transfuzij trombocitov in so ob zdravljenju dosegli neodvisnost od transfuzij, je bilo mediano trajanje neodvisnosti od transfuzij trombocitov v skupini z azacitidinom 10,8 meseca, v skupini s CCR pa 19,2 meseca.
Z zdravjem povezano kakovost življenja (HRQoL - Health-Related Quality of Life) so ocenjevali z osnovnim vprašalnikom o kakovosti življenja Evropske organizacije za raziskovanje in zdravljenje raka (EORTC QLQ-C30 - European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire). Podatke HRQoL je mogoče analizirati po podskupinah celotne populacije preskušanja. Čeprav so v analizi nekatere omejitve, podatki, ki so na voljo, kažejo, da pri bolnikih med zdravljenjem z azacitidinom ne pride do pomembnega poslabšanja kakovosti življenja.
Pediatrična populacija
Študija AZA-JMML-001 je bila mednarodna, multicentrična, odprta študija Faze II za ocenjevanje farmakokinetike, farmakodinamike, varnosti in učinkovitosti azacitidina pred PKMC pri pediatričnih bolnikih z novo diagnosticirano napredovano MDS ali JMML. Primarni cilj klinične študije je bil oceniti učinek azacitidina na stopnjo odziva v 3. ciklu na 28. dan.
Bolniki (MDS, n = 10, JMML, n = 18, od 3 mesecev do 15 let, 71 % moških) so bili zdravljeni intravensko z azacitidinom 75 mg/m² vsakodnevno od 1. do 7. dne 28-dnevnega cikla, kar je trajalo vsaj 3 cikle in največ 6 ciklov.
Vključevanje v krak študije za MDS se je končalo po 10 bolnikih z MDS zaradi pomanjkanja učinkovitosti: pri teh 10 bolnikih niso opazili nobenih potrjenih odzivov.
V krak študije za JMML so vključili 18 bolnikov (somatske mutacije: 13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS, in 1 klinična diagnoza nevrofibromatoze tipa 1 [NF-1]). Šestnajst bolnikov je končalo 3 cikle zdravljenja, 5 od njih pa je končalo 6 ciklov. Do kliničnega odziva v 3. ciklu na 28. dan je prišlo pri vsega skupaj 11 bolnikih z JMML, od teh 11 oseb pa jih je imelo 9 (50 %) potrjen klinični odziv (3 osebe s cCR in 6 oseb s cPR). V kohorti bolnikov z JMML, ki so se zdravili z azacitidinom, je imelo 7 bolnikov (43,8 %) trajen odziv trombocitov (število ≥ 100 × 109/L), 7 (43,8 %) bolnikov pa je potrebovalo transfuzije pri PKMC. 17 od 18 bolnikov je nadaljevalo na PKMC.
Zaradi zasnove študije (majhno število bolnikov in različni zavajajoči dejavniki) iz te klinične študije ni
mogoče zaključiti, ali je azacitidin pred PKMC izboljšal rezultat preživetja bolnikov z JMML.
Študija AZA-AML-004 je bila multicentrična odprta študija Faze II za ocenjevanje varnosti, farmakodinamike in učinkovitosti azacitidina v primerjavi s pediatričnimi bolniki in mladimi odraslimi z AML in molekularnim relapsom po CR1, ki niso prejemali zdravil za zdravljenje raka.
Sedem bolnikov (mediana starosti 6,7 leta [razpon od 2 do 12 let]; 71,4 % moških) je bilo zdravljenih intravensko z azacitidinom 100 mg/m² vsakodnevno od 1. do 7. dne 28-dnevnega cikla, kar je trajalo največ 3 cikle.
Pet bolnikov je imelo oceno minimalne rezidualne bolezni (MRD) na 84. dan, 4 bolniki so dosegli molekularno stabilizacijo (n = 3) ali molekularno izboljšanje (n = 1) in 1 bolnik klinični relaps. Pri 6 od 7 bolnikih (90% [95% IZ = 0,4; 1,0]), zdravljenih z azacitidinom, je bila opravljena presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC).
Zaradi majhnega vzorca učinkovitosti azacitidina pri pediatrični bolnikih z AML ni mogoče dokazati.
Za informacije o varnosti glejte poglavje 4.8.
Absorpcija
Po subkutanem dajanju enkratnega odmerka 75 mg/m2 se je azacitidin hitro absorbiral z najvišjimi koncentracijami v plazmi 750 ± 403 ng/ml, ki so se pojavile 0,5 ure po injiciranju (prva točka vzorčenja). Absolutna biološka razpoložljivost azacitidina, danega subkutano, v primerjavi z intravensko danim azacitidinom (enkratni odmerki po 75 mg/m2) je bila približno 89 %, na osnovi površine pod krivuljo (AUC - area under the curve).
Površina pod krivuljo in največja koncentracija v plazmi (Cmax) pri subkutanem dajanju azacitidina sta bili v razponu odmerkov 25 do 100 mg/m2 približno proporcionalni.
Porazdelitev
Po intravenskem dajanju je bil povprečni porazdelitveni volumen 76 ± 26 l in sistemski očistek 147 ± 47 l/h.
Biotransformacija
Podatki in vitro kažejo, da presnove azacitidina ne posredujejo izoencimi citokroma P450 (CYPs), glukuronoziltransferaze UDP (UGTs), sulfotransferaze (SULTs) in glutation transferaze (GSTs).
Azacitidin se spontano hidrolizira in deaminira s citidin deaminazo. V S9 frakcijah človeških jeter je bilo nastajanje presnovkov neodvisno od NADPH, kar pomeni, da presnova azacitidina ne poteka z izoencimi citokroma P450. In vitro študija z gojenimi humanimi hepatociti kaže, da pri koncentraciji 1,0 μM do 100 μM (t.j. do približno 30-krat višje kot klinično dosegljive koncentracije) azacitadin ne inducira CYP 1A2, 2C19, 3A4 ali 3A5. V študijah za ocenitev zaviranja vrste izoencimov P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4) azacitidin do 100 μM ni povzročil zaviranja. Zato ni verjetno, da bi azacitidin induciral ali zaviral encim CYP pri klinično dosegljivih koncentracijah v plazmi.
Izločanje
Azacitidin se hitro očisti iz plazme s povprečnim razpolovnim časom izločanja (t½) po subkutanem dajanju 41 ± 8 minut. Po 7-dnevnem subkutanem dajanju 75 mg/m2 azacitidina enkrat na dan ne pride do kopičenja. Glavna pot izločanja azacitidina in/ali njegovih presnovkov je izločanje z urinom. Po
intravenskem in subkutanem dajanju 14C-azacitidina so zaznali 85 % oziroma 50 % radioaktivnosti v urinu in le < 1 % v blatu.
Posebne skupine
Učinkov motenj v delovanju jeter (glejte poglavje 4.2), spola, starosti ali rase na farmakokinetiko azacitidina niso formalno preučili.
Pediatrična populacija
V študiji AZA-JMML-001 so farmakokinetično analizo določili s pomočjo 10 pediatričnih bolnikov z MSD in 18 pediatričnih bolnikov z JMML na 7. dan 1. cikla (glejte poglavje 5.1). Mediana starosti (razpon) je bila 13,3 (1,9–15 let) let za bolnike z MDS in 2,1 (0,2–6,9) let za bolnike z JMML.
Po intravenskem dajanju odmerka 75 mg/m2 je azacitidin hitro dosegel Cmax v 0,083 ure pri bolnikih z MDS in JMML. Geometrično srednji Cmax sta bili 1797,5 in 1066,3 ng/ml, geometrično srednji AUC0-∞ pa sta bili 606,9 in 240,2 ng h/ml za bolnike z MSD in JMML v danem vrstnem redu.
Geometrično srednja volumna porazdelitve pri bolnikih z MDS in JMML sta bila 103,9 in 61,1 l v danem vrstnem redu. Zdelo se je, da je bila skupna plazemska izpostavljenost za azacitidin večja pri osebah z MDS, vendar pa so opazili zmerno do veliko variabilnost med bolniki za AUC in Cmax.
Geometrično srednji t½ za MDS je bil 0,4 ure, geometrični srednji očistek pa 166,4 l/h. Za JMML je bil
geometrično srednji t½ 0,3 ure, geometrični srednji očistek pa 148,3 l/h.
Farmakokinetični podatki iz študije AZA-JMML-001 so bili zbrani skupaj in primerjani s farmakokinetičnimi podatki, pridobljenimi od 6 odraslih oseb z MDS, ki so jim dali 75 mg/m2 azacitidina intravensko v študiji AZA-2002-BA-002. Srednji vrednosti Cmax in AUC0-t azacitidina sta bili podobni pri odraslih in pediatričnih bolnikih po intravenskem dajanju (2750 ng/ml v primerjavi z 2841 ng/ml oz. 1025 ng h/ml v primerjavi z 882,1 ng h/ml, v danem vrstem redu).
V študiji AZA-AML-004 so farmakokinetično analizo določili s pomočjo 6 od 7 pediatričnih bolnikov, ki so imeli vsaj eno merljivo farmakokinetično koncentracijo po odmerku (glejte poglavje 5.1). Mediana starosti bolnikov z AML je bila 6,7 (razpon 2–12) let.
Po večkratnem dajanju odmerka 100 mg/m2 sta bili na 7. dan prvega cikla geometrično srednja Cmax 1557 ng/ml in geometrično srednja AUC0-tau 899,6 ng h/ml, z veliko variabilnostjo med bolniki (CV % 201,6 % oziroma 87,8 %). Azacitidin je hitro dosegel Cmax z mediano časa 0,090 ure po intravenskem dajanju in upadel z geometrično srednjim t1/2 0,380 ure. Geometrično srednji očistek je bil 127,2 l/h in geometrično srednji volumen porazdelitve 70,2 l.
Farmakokinetična izpostavljenost (azacitidinu) pri otrocih z AML z molekularnim recidivom po CR1 je bila primerljiva z izpostavljenostjo iz združenih podatkov 10 otrok z MDS in 18 otrok z JMML ter primerljiva z izpostavljenostjo azacitidinu pri odraslih z MDS.
Okvara ledvic
Okvara ledvic po enkratnem in večkratnem subkutanem dajanju nima večjega vpliva na farmakokinetično izpostavljenost azacitidinu. Po subkutanem dajanju enkratnega odmerka 75 mg/m2 so se srednje vrednosti izpostavljenosti (AUC in Cmax) oseb z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic zvečale za 11-21 %, 15-27 % oziroma 41-66 % v primerjavi z osebami z normalno ledvično funkcijo. Vendar pa je bila izpostavljenost znotraj istega splošnega razpona izpostavljenosti, ki so jih opažali pri osebah z normalno ledvično funkcijo. Azacitidin lahko bolnikom z okvaro ledvic dajemo brez začetne prilagoditve odmerka pod pogojem, da te bolnike spremljamo zaradi toksičnosti, saj se azacitidin in/ali njegovi presnovki primarno izločajo preko ledvic.
Farmakogenomika
Učinka znanih polimorfizmov citidin deaminaze na presnovo azacitidina niso formalno preučevali.
Farmacevtski podatki - Azacitidin 25 mg/ml
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
2 leti
Po rekonstituciji:
Pri rekonstituciji zdravila Azacitidin Sandoz z vodo za injekcije, ki ni bila v hladilniku, je rekonstituirano zdravilo kemijsko in fizikalno stabilno 60 minut pri 25 °C in 24 ur pri 2 °C do 8 °C, če se shranjuje v viali ali injekcijski brizgi.
Rok uporabnosti rekonstituiranega zdravila se lahko podaljša, če se za rekonstitucijo uporabi voda za injekcije, ki je bila v hladilniku (2 °C do 8 °C). Pri rekonstituciji zdravila Azacitidin Sandoz z vodo za
injekcije, ki je bila v hladilniku (2 °C do 8 °C), je rekonstituirano zdravilo kemijsko in fizikalno stabilno 36 ur pri 2 °C do 8 °C v viali in 30 ur pri 2 °C do 8 °C v injekcijski brizgi.
Z mikrobiološkega vidika je treba rekonstituirano zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, so čas in pogoji shranjevanja zdravila pred uporabo odgovornost uporabnika in ne smejo presegati 24 ur pri 2 °C do 8 °C.
Neodprte viale
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Rekonstituirana suspenzija
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala iz brezbarvnega stekla tipa I, z zamaškom iz bromobutila in aluminijastim tesnilom s plastično
“flip-off” zaporko, ki vsebuje 100 mg azacitidina. Pakiranje: 1 viala.
Priporočila za varno ravnanje z zdravilom
Zdravilo Azacitidin Sandoz je citotoksično zdravilo, zato je pri rokovanju s suspenzijo azacitidina in njeno pripravo potrebna previdnost, kot pri drugih potencialno toksičnih sestavinah. Upoštevati je treba postopke za pravilno ravnanje z zdravili proti raku in njihovo odstranjevanje.
Če pride rekonstituirani azacitidin v stik s kožo, jo takoj in temeljito sperite z milom in vodo. Če pride zdravilo v stik s sluznico, jo temeljito sperite z vodo.
Postopek rekonstitucije
Zdravilo Azacitidin Sandoz je treba rekonstituirati z vodo za injekcije. Rok uporabnosti rekonstituiranega zdravila se lahko podaljša, če se za rekonstitucijo uporabi voda za injekcije, ki je bila v hladilniku (2 °C do 8 °C). Podrobnosti o shranjevanju rekonstituiranega zdravila so navedene v poglavju 6.3.
-
Pripraviti je treba naslednje pripomočke:
vialo (viale) azacitidina; vialo (viale) vode za injekcije; nesterilne kirurške rokavice; alkoholne robčke; 5 ml injekcijsko brizgo (brizge) z iglo (iglami).
-
V brizgo potegnite 4 ml vode za injekcije in iztisnite vse v brizgi ujete zračne mehurčke.
-
Iglo brizge, ki vsebuje 4 ml vode za injekcije, vstavite skozi gumijast pokrovček viale z azacitidinom in v vialo počasi injicirajte vodo za injekcije.
-
Po odstranitvi brizge in igle vialo močno pretresite, dokler ne nastane enotna motna suspenzija. Po rekonstituciji bo vsak ml suspenzije vseboval 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml). Rekonstituirano zdravilo je homogena, motna suspenzija, ki ne vsebuje aglomeratov. Zdravilo zavrzite, če vsebuje večje delce ali aglomerate. Ne filtrirajte rekonstituirane suspenzije, ker bi s tem lahko odstranili zdravilno učinkovino. Upoštevati morate, da so filtri nameščeni v nekaterih
adapterjih, konicah in zaprtih sistemih; zato se taki sistemi ne smejo uporabljati za dajanje zdravila po rekonstituciji.
-
Gumijasti pokrovček očistite in v vialo vstavite novo brizgo z iglo. Nato vialo obrnite navzdol tako, da je konica igle pod ravnijo tekočine. Bat potegnite nazaj, da izvlečete dovolj zdravila za pravilni odmerek, ob tem pa se prepričajte, da v brizgi ni ujetih zračnih mehurčkov. Nato brizgo z iglo izvlecite iz viale in iglo odstranite.
-
Novo subkutano iglo (priporočena velikost 25 G) čvrsto pritrdite na brizgo. Iz igle pred injiciranjem ne smete iztisniti suspenzije, da zmanjšate pojavnost reakcij na mestu injiciranja.
-
Kadar je potrebna več kot 1 viala, ponovite vse zgornje korake za pripravo suspenzije. Za odmerke, pri katerih je potrebna več kot 1 viala, morate odmerek enakomerno razdeliti, npr. odmerek 150 mg = 6 ml, 2 brizgi s po 3 ml v vsaki brizgi. Zaradi zadrževanja v viali in igli morda iz viale ne boste mogli izvleči vse suspenzije.
-
Vsebino odmerne brizge pred dajanjem zdravila ponovno suspendirajte. Brizgo, napolnjeno z rekonstituirano suspenzijo, lahko pustite do 30 minut pred uporabo, da doseže temperaturo približno 20 °C - 25 °C. Če poteče več kot 30 minut, morate suspenzijo ustrezno zavreči in pripraviti nov odmerek. Za ponovno suspendiranje močno kotalite brizgo med dlanmi, da nastane enotna, motna suspenzija. Zdravilo zavrzite, če vsebuje večje delce ali aglomerate.
Shranjevanje rekonstituiranega zdravila
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Izračun individualnega odmerka
Celotni odmerek glede na površino telesa (BSA - body surface area) se izračuna tako: Celotni odmerek (mg) = odmerek (mg/m2) x BSA (m2)
Naslednja preglednica je prikazana samo kot primer izračuna za pripravo individualnih odmerkov azacitidina na podlagi povprečne vrednosti BSA, ki je 1,8 m2.
| Odmerek mg/m2 (%priporočenegazačetnega odmerka) | Celotni odmerek napodlagi vrednosti BSA 1,8 m2 | Število potrebnih vial | Celotni volumen potrebne rekonstituirane suspenzije |
| 75 mg/m2 (100 %) | 135 mg | 2 vial | 5,4 ml |
| 37,5 mg/m2 (50 %) | 67,5 mg | 1 viala | 2,7 ml |
| 25 mg/m2 (33 %) | 45 mg | 1 viala | 1,8 ml |
Način uporabe
Rekonstituirano zdravilo Azacitidin Sandoz injicirajte subkutano (iglo vstavite pod kotom 45-90°) z iglo velikosti 25 G v nadlaket, stegno ali trebuh.
Odmerke, večje kot 4 ml, injicirajte na dve različni mesti.
Mesta injiciranja menjujte. Nove injekcije morate dati vsaj 2,5 cm od prejšnjega mesta injiciranja in nikoli na predel, ki je občutljiv, poškodovan, pordel ali otrdel.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.