Manitol HZTM 200 mg/ml raztopina za infundiranje

Zdravilo Manitol HZTM 200 mg/ml raztopina za infundiranje je indicirano za uporabo kot osmozni diuretik v naslednjih primerih:

• zvečanje diureze v preventivi in/ali zdravljenju oligurične faze akutne ledvične odpovedi pred nastopom ireverzibilne ledvične odpovedi;

• zmanjšanje intrakranialnega tlaka in možganskega edema ob neprizadeti možgansko-žilni pregradi;

• zmanjšanje zvečanega intraokularnega tlaka, ki se ga ne da zmnanjšati na drugačen način;

• pospešitev izločanja toksičnih snovi, ki se pri zastrupitvi izločajo skozi ledvice.

Odmerjanje

Odmerek je potrebno prilagoditi vsakemu posameznemu bolniku, odvisno od starosti, telesne mase, o kliničnem in biološkem stanju, o sočasnem zdravljenju spremljajočih bolezni ter o količini izločanja urina.

Odrasli in mladostniki:

Običajni odmerki so od 250 do 1000 ml na dan (50 do 200 g manitola v 24 urah). Odmerjanje je omejeno na 250 ml (50 g manitola) naenkrat. V večini primerov se

doseže želeni učinek pri odmerkih od 250 do 500 ml na dan (50 do 100 g manitola na dan).

Običajna hitrost infundiranja je 30 do 50 ml/uro.

Največja hitrost infundiranja je lahko do 70 ml/uro 5 minut, vendar le v nujnih primerih (glejte tudi testno odmerjanje). Po 5 minutah je potrebno odmerjanje prilagoditi običajnemu obsegu 30 do 50 ml/uro z največjim odmerkom 200 g v 24 urah.

Testni odmerek

Bolniki z izrazito oligurijo ali sumom na nezadostno delovanje ledvic morajo najprej prejeti testni odmerek 1 ml/kg telesne mase (200 mg/kg telesne mase) manitola v času 3 do 5 minut. Odgovor na testni odmerek je ustrezen v primeru, ko se v 2 - 3 urah izloči vsaj 30 - 50 ml urina na uro. Če se tudi z drugim testnim odmerkom ne doseže ustreznega odgovora, je potrebno zdravljenje z manitolom prekiniti. Bolnika je potrebno ponovno pregledati, saj je lahko prisotna ledvična odpoved.

Zmanjšanje intrakranialnega tlaka, volumna možganov in intraokularnega tlaka

Običajni odmerek je 7,5 do 10 ml/kg telesne mase, apliciran v 30 do 60 minutah. Pri predoperativni aplikaciji je potrebno odmerek - da se doseže optimalni učinek - aplicirati 1 do 1,5 ure pred posegom.

Pospešitev izločanja toksičnih snovi, ki se pri zastrupitvi izločajo skozi ledvice

Pri sprožitvi forsirane diureze, kot dodatnega zdravljenja pri hudih zastrupitvah z zdravili, je potrebno odmerek manitola prilagoditi izločanju urina. Izločanje urina naj bo vsaj 100 ml/uro, pozitivna tekočinska bilanca pa 1 - 2 litra. Lahko se aplicira začetni 125 ml odmerek.

Pediatrična populacija:

Za začetno zdravljenje ledvične odpovedi mora biti testni odmerek 1 ml/kg telesne

mase (200 mg/kg telesne mase) manitola v času 3 do 5 minut. Odmerek za zdravljenje je od 2,5 ml/kg telesne mase do 7,5 ml/kg telesne mase (od 0,5 do 1,5 g/kg telesne mase). Odmerek lahko po potrebi ponovite enkrat ali dvakrat v presledku od 4 do 8 ur.

Kakor pri odraslih, se pri možganskem in očesnem edemu ta odmerek lahko daje v času od 30 do 60 minut.

Za zdravljenje edema in ascitesa se lahko zgoraj navedeni odmerek daje v času 2 - 6 ur.

Za zdravljenje zastrupitev se lahko manitol aplicira po potrebi v obliki 50 mg/ml ali 100 mg/ml raztopine.

Starostniki:

Kakor pri odraslih, je tudi pri starostnikih odmerjanje odvisno od telesne mase, o kliničnem in biološkem stanju bolnika ter o sočasnem zdravljenju spremljajočih bolezni. Običajni odmerki so, kakor pri odraslih, med 250 in 1000 ml/dan (50 do 200 g manitola v času 24 ur), pri čemer je vsak posamezen odmerek omejen na 250 ml (50 g manitola). Glede na to, da je v tej starostni skupini večja verjetnost za začetni stadij ledvičnega popuščanja, je potrebna še posebna previdnost pri oceni statusa bolnika pred določitvijo odmerka in začetek zdravljenja z manjšimi odmerki.

Način uporabe

Aplikacija je intravenska z uporabo sterilnega in apirogenega pribora. Set za aplikacijo mora vsebovati filter.

Previdnostni ukrepi pred ravnanjem in uporabo zdravila

Hipertonične raztopine je potrebno aplicirati v veliko periferno ali – še bolje – centralno veno.

Omejeno samo na uporabo v bolnišnici. Ko se uporablja preventivno in/ali za zdravljenje oligurične faze akutne ledvične odpovedi, mora zdravilo, pred nastopom ireverzibilne ledvične odpovedi, aplicirati specialist nefrolog ali zdravnik z izkušnjami v zdravljenju ledvičnih bolezni, s hkratnim skrbnim kliničnim spremljanjem bolnika. Za podrobnosti o posebnih opozorilih in previdnostnih ukrepih za uporabo preberite poglavje 6.6.

Zdravilo Manitol HZTM 200 mg/ml raztopina za infundiranje je kontraindicirano pri:

• preobčutljivosti na učinkovine ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1

• pomanjkanju odgovora na testni odmerek (glejte poglavje 4.2)

• hudi kongestiji pljuč ali pljučnem edemu

• hudem srčnem popuščanju

• hudi dehidraciji

• aktivni možganski krvavitvi (razen med kraniotomijo)

• hiperosmolarnosti plazme

• potrjeni anuriji

• motnjah v delovanju možgansko-žilne pregrade

• progresivni prizadetosti ledvic ali disfunkciji po začetku zdravljenja z manitolom, vključno z rastočo oligurijo in azotemijo.

Ob uporabi manitola so zabeležene anafilaktične/anafilaktoidne reakcije vključno z anafilaktičnim šokom, kakor tudi nekatere druge reakcije preobčutljivosti. Prav tako je poročana reakcija s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

Če opazimo razvoj katerih koli znakov ali simptomov preobčutljivosti, je potrebno infundiranje manitola takoj ustaviti in uporabiti ustrezne terapevtske ukrepe.

Manitol se nahaja v naravi (na primer v sadju in v zelenjavi) in se pogosto uporablja kot pomožna snov pri proizvodnji zdravil in kozmetike, zato lahko bolnik postane preobčutljiv na manitol še preden se začne pri njem z infundiranjem manitola.

Toksičnost na OŽS, ki se manifestira na primer z zmedenostjo, otopelostjo in komo, je zabeležena pri bolnikih, ki se zdravijo z manitolom, še posebej pri tistih, ki imajo okvaro ledvične funkcije. Prav tako so prijavljene reakcije s smrtnim izidom.

Toksičnost na OŽS je lahko posledica:

• visoke koncentracije manitola v serumu

• hiperosmolarnosti seruma, kar rezultira z intracelularno dehidracijo v OŽS

• hiponatriemije ali nekih drugih motenj elektrolitov oziroma acido-baznega ravnovesja, po uporabi manitola

Pri visokih koncentracijah lahko manitol preide možgansko žilno pregrado in vpliva na sposobnost možganov, da vzdržujejo pH možgansko-hrbtenjačne tekočine, še posebej ob pojavu acidoze.

Nekaj ur po uporabi manitola lahko ponovno pride do hitrega povečanja znotrajlobanjskega pritiska. Večje tveganje za tovrsten pojav je pri bolnikih z motnjami v delovanju možgansko žilne pregrade.

Reverzibilno akutna oligoanurijska ledvična odpoved se zgodi pri bolnikih, ki so imeli pred zdravljenjem normalno delovanje ledvic, po tem pa so intravensko prejeli velik odmerek manitola.

Čeprav je osmozna nefroza povezana z uporabo manitola v glavnem reverzibilna, je na splošno znano, da se le ta lahko razvije do kroničnega ali pa celo do končnega stadija odpovedi delovanja ledvic.

Pri bolnikih z obstoječo boleznijo ledvic ali bolnikih, ki prejemajo potencialno nefrotoksična zdravila (na primer ciklosporin), je po uporabi manitola povečano tveganje za odpoved levic.

Če se po aplikaciji manitola pojavi zmanjšano izločevanje urina, se mora bolnikovo klinično stanje pozorno nadzorovati zaradi možne motnje delovanja ledvic in, če je to potrebno, ustaviti infundiranje manitola (glejte poglavje 4.3).

Manitol se mora z izjemno pozornostjo uporabljati pri bolnikih s hudimi motnjami delovanja ledvic. Zdravljenje je potrebno začeti s testnim odmerkom in nadaljevati samo v primeru, če je doseženo ustrezno izločevanje urina (glejte poglavje 4.2).

Osmolarna vrzel in ledvično delovanje se morata z izjemno pozornostjo nadzorovati, v primeru znakov poslabšanja delovanja ledvic pa se mora nemudoma ustrezno ukrepati. Uporaba zdravila Manitol je pri progresivni prizadetosti ledvic ali disfunkciji po začetku zdravljenja z manitolom, vključno z rastočo oligurijo in azotemijo, kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih, ki so v šoku in imajo motnje delovanja ledvic, je potrebno aplicirati manitol šele po nadomestilu volumna (tekočina, kri) in elektrolitov.

Pred uporabo manitola je potrebno oceniti srčno žilno stanje bolnika.

Visoki odmerki in/ali velike hitrosti infundiranja manitola, kakor tudi kopičenje manitola (kot posledica nezadostnega izločanja manitola preko ledvic), lahko privede do hipervolemije prekomernega povečanja volumna zunajcelične tekočine, kar lahko privede do poslabšanja že obstoječega popuščanja srca.

Če pri bolnikih pride do poslabšanega delovanja srca ali pljuč, je potrebno ustaviti uporabo manitola.

Potrebno je upoštevati volumen vode in skupno količino natrija vsebovana v zdravilu Manitol z elektroliti HZTM 100 mg/ml raztopina za infundiranje. V času uporabe zdravila je potrebno redno preverjati klinični status bolnika, delovanje ledvic,

ravnovesje tekočine, elektrolite v serumu, osmolarnost krvne plazme in urina ter druge parametre odvisno od kliničnega statusa bolnika in o pridruženih boleznih.

Osmozna diureza povzročena z manitolom lahko povzroči ali poslabša dehidracijo/hipovolemijo in hemokoncentracijo. Uporaba manitola lahko prav tako povzroči hiperosmolarnost.

Odvisno od odmerka in trajanja uporabe lahko uporaba manitola privede tudi do acido-baznega neravnovesja, kakor tudi do neravnovesja elektrolitov, zaradi transcelularnega premika vode in elektrolitov z osmozno diurezo in/ali z drugimi mehanizmi. Tovrstna neravnovesja so lahko huda in potencialno usodna.

Neravnovesja, ki lahko nastanejo kot posledica uporabe manitola:

• hipernatriemija, dehidracija in hemokoncentracija (zaradi velike izgube vode)

• hiponatriemija (zaradi povečanega izločanja natrija v času osmozne diureze povzročene z manitolom ali zaradi premika znotrajcelične tekočine v zunajcelični prostor).

  Hiponatriemija lahko povzroči glavobol, slabost, mišično krčenje, otopelost, komo, možganski edem in končno smrt. Akutna simptomatska hiponatriemična encefalopatija se obravnava kot nujno medicinsko stanje.

  Tveganje za razvoj hiponatriemije je večje pri otrocih, starejših bolnikih, ženskah, osebah v postoperativnem obdobju in pri osebah s psihogeno polidipsijo.

  Tveganje za razvoj encefalopatije kot zapleta pri hiponatriemiji je povečano pri:

  • otrocih (≤ 16 leta starosti)

  • ženskah (posebej v predmenopavzi)

  • bolnikih s hipoksemijo

  • bolnikih, ki imajo bolezni OŽS

• hipokaliemiji

• hiperkaliemiji

• neravnovesju drugih elektrolitov

• presnovni acidozi

• presnovni alkalozi

Ker manitol pospešuje diurezo, lahko uporaba manitola zakrije in intenzivira neustrezno hidracijo in hipovolemijo.

Ob uporabi manitola se lahko pojavijo reakcije na mestu infundiranja, kar vključuje draženje in vnetje na mestu uporabe, kakor tudi hujše reakcije povezane z ekstravazacijo (prekatni sindrom in bulozne erupcije).

Previdnosti ukrepi pri uporabi

Nadomestilo volumna in elektrolitov pred uporabo

Manitol se ne sme uporabiti pri bolnikih s hipovolemijskim šokom ali motnjami v delovanju ledvic preden se ne nadomesti volumen in elektroliti.

Spremljanje stanja

Za pravočasno ukrepanje pri premiku prevelikega volumna tekočine in elektrolitov in za odkritje ledvičnih in srčnih zapletov ter morebitnih zapletov pri drugih organih, je nujno spremljati:

• osmolarnost seruma,

• acido-bazno ravnovesje in ravnovesje elektrolitov v serumu,

• znake dehidracije ali hipervolemije in

• delovanje ledvic, srca in pljuč.

Če se osmolarnost seruma pri bolniku v času zdravljenja poveča, so lahko učinki manitola na diurezo in znižanje znotrajlobanjskega oziroma znotrajočesnega pritiska slabši.

Manitol se ne sme aplicirati hkrati, pred ali po aplikaciji krvi z uporabo iste infuzijske opreme, saj lahko to privede do aglutinacije in kopičenja krvnih celic (glejte poglavje 6.2).

Raztopine manitola lahko kristalizirajo, če jih hranimo pri nizkih temperaturah. Pred uporabo je obvezno potrebno pregledati raztopino v steklenici (glejte poglavje 6.6).

Manitol lahko povzroči lažno nizke rezultate pri nekaterih laboratorijskih preiskavah koncentracij anorganskega fosforja v krvi.

Manitol povzroča lažno pozitivne rezultate pri preverjanju koncentracij etilen glikola v krvi, pri katerem je prišlo do oksidacije manitola v aldehid.

Starostniki

Potrebno je izjemno pozorno določiti odmerek manitola pri starejših bolnikih, saj moramo upoštevati povečano pogostnost oslabljenega delovanja jeter, ledvic in srca, kakor tudi druge pridružene bolezni ter zdravila, ki jih mora bolnik jemati (glejte poglavje 4.2)..

Premik znotrajcelične tekočine, ki ne vsebuje natrija, v zunajcelični prostor po infundaciji manitola lahko zniža raven natrija v krvi in poslabša že prisotno hiponatriemijo. Natrij se lahko izgublja tudi z urinom. Manitol lahko zakrije, pa tudi okrepi nezadostno hidracijo in hipovolemijo..

Dodajanje drugih zdravil ali uporaba neustreznih tehnik uporabe lahko izzove vročinske reakcije zaradi možnih prisotnih pirogenov. V primeru neželenih učinkov se mora infundiranje ustaviti. Za več informacij glejte poglavji 6.2 in 6.6.

Sočasna uporaba drugih diuretikov lahko okrepi delovanje manitola, zato je lahko potrebna prilagoditev odmerkov.

Manitol pospešuje izločevanje urina, kar lahko vpliva na zdravila, ki se v večini reabsorbirajo preko ledvic, oziroma lahko poveča njihov klirens in zmanjša njihovo biološko uporabnost.

Manitol povečuje izločanje litija z urinom, zaradi česar lahko sočasna uporaba manitola zmanjša terapevtski učinek litija.

Nefrotoksičnost zdravil zaradi neravnovesja tekočin povzročenega z manitolom

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo ciklosporine in aminoglikozide je potrebno z izjemno pozornostjo spremljati morebitne znake nefrotoksičnosti, čeprav obstaja majhna verjetnost, da bi se ta interakcija zgodila pri ljudeh.

Nevrotoksične snovi

Sočasna uporaba nevrotoksičnih snovi (npr. aminoglikozida) in manitola lahko poveča toksičnost nevrotoksičnih snovi (glejte poglavje 4.4).

Snovi, na katere vpliva neravnovesje elektrolitov

Razvoj neravnovesja elektrolitov (na primer hiperkaliemije, hipokaliemije) zaradi uporabe manitola lahko spremeni učinke snovi, ki so občutljive na tovrstna neravnovesja (npr. digoksin, snovi, ki lahko povzročijo podaljšanje QT intervalov, mišični relaksanti) (okrepitev njihovega delovanja z manitolom). Če po zdravljenju z manitolom nastopi hipokaliemija, obstaja tveganje za toksičnost digoksina.

Nosečnost

Ne obstaja dovolj objavljenih podatkov o učinkih manitola na nosečnost, embrionalni oziroma fetalni razvoj, porod ali postnatalni razvoj.

Manitola se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno.

Dojenje

Ustrezni podatki o izločanju manitola z materinim mlekom ne obstajajo.

Manitola se ne sme uporabljati pri doječih materah, razen če je to nujno potrebno.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu manitola na plodnost pri ljudeh.

Študije na živalih niso razkrile škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).'

Zdravilo Manitol HZTM nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki, opaženi v času trženja zdravila, so v tabeli 1 navedeni po organskih sistemih (razvrstitev MedDRA). Neželeni učinki so razvrščeni po naslednjem pravilu: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (>1/100 do 1/10), občasni (>1/1.000 do 1/100), redki (>1/10.000 do 1/1.000), zelo redki (≤ 1/10.000 vključno s posameznimi prijavami), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*lahko se pokaže na koži, prebavilih, obtoku (hipotenzija) in dihalih (npr. težko dihanje). Ostale reakcije preobčutljivosti vključujejo povišan krvni pritisk, vročino, mrzlico, potenje, kašelj, otrplost mišično-skeletnega sistema in mišične bolečine, koprivnico/izpuščaje, srbečico, splošno bolečino, nelagodje, slabost, bruhanje in glavobol. Huda anafilaksa se lahko kaže s srčnim zastojem in smrtnim izidom.

**vključuje hipervolemijo, periferni edem, dehidracijo, hiponatriemijo, hipernatriemijo, hiperkaliemijo, hipokaliemijo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Ob sumu na preveliko odmerjanje je potrebno nemudoma prekiniti zdravljenje z manitolom.

Ob dolgotrajni aplikaciji ali hitrem infundiranju velikih volumnov hiperosmolarnih raztopin lahko pride do preobremenitve krvnega obtoka in acidoze. Začetni znaki ali simptomi so lahko glavobol, slabost in mrzlica brez vročine. Sledijo lahko zmedenost, letargija, stupor in koma.

Zdravljenje je simptomatsko in podporno, s spremljanjem ravnovesja tekočin in elektrolitov. Pomaga lahko dializa.