Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za

zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije. Oznaka ATC: J05AR08. Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Dizoproksiltenofovirat se in vivo pretvori v tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. Tako emtricitabin kot tenofovir imata aktivnost, ki je specifična za HIV-1, HIV-2 in HBV.

Rilpivirin je diarilpirimidin NNRTI HIV-1. Aktivnost rilpivirina poteka s pomočjo nekompetitivnega zaviranja reverzne transkriptaze (RT) HIV-1.

Celični encimi fosforilirajo emtricitabin v emtricitabin trifosfat in tenofovir v tenofovir difosfat. In vitro študije so pokazale, da se lahko tako emtricitabin kot tenofovir popolnoma fosforilirata v celicah, ko se uporabita v kombinaciji. Emtricitabin trifosfat in tenofovir difosfat kompetitivno inhibirata RT HIV-1, kar rezultira v prekinitvi verige DNA.

Emtricitabin trifosfat in tenofovir difosfat sta šibka zaviralca sesalske DNA-polimeraze in toksičnost za mitohondrije pri in vitro ali in vivo pogojih ni bila dokazana. Rilpivirin ne zavira humanih celičnih DNA polimeraz α, β in mitohondrijske DNA polimeraze γ.

Protivirusna aktivnost in vitro

Pri trojni kombinaciji emtricitabina, rilpivirina in tenofovirja je bila dokazana sinergistična protivirusna aktivnost v celični kulturi.

Protiretrovirusno aktivnost emtricitabina pri laboratorijskih in kliničnih izolatih HIV-1 so ocenili

v limfoblastoidnih celičnih linijah, celični liniji MAGI-CCR5 in v mononuklearnih celicah v periferni krvi. Vrednosti s 50-odstotno učinkovito koncentracijo (EC⁵⁰) za emtricitabin so bile v razponu od 0,0013 do 0,64 µM.

Emtricitabin je pokazal protiretrovirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F, in G virusa HIV-1 (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,007 do 0,075 µM) in aktivnost, specifično za sev, proti virusu HIV-2 (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,007 do 1,5 µM).

V študijah kombinacij emtricitabina z NRTI-ji (abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir in zidovudin), NNRTI-ji (delavirdin, efavirenz, nevirapin in rilpivirin) ter PI-ji (amprenavir, nelfinavir, ritonavir in sakvinavir), so opazili aditivne do sinergistične učinke.

Rilpivirin je pokazal aktivnost proti laboratorijskim sevom divjega tipa HIV-1 v akutno okuženi liniji T-celic z mediano vrednostjo EC⁵⁰ za virus HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Čeprav je rilpivirin

in vitro pokazal omejeno aktivnost proti virusu HIV-2 z vrednostmi EC⁵⁰ od 2.510 do 10.830 nM (920 do 3,970 ng/ml), se zdravljenje okužbe z virusom HIV-2 z rilpivirinijevim kloridom v odsotnosti kliničnih podatkov ne priporoča.

Rilpivirin je dokazal tudi protiretrovirusno aktivnost proti velikemu naboru primarnih izolatov virusa HIV-1 skupine M (podtip A, B, C, D, F, G, H) z vrednostmi EC⁵⁰ v razponu od 0,07 do 1,01 nM

(0,03 do 0,37 ng/ml) in primarnih izolatov skupine O z vrednostmi EC⁵⁰ v razponu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml).

Protiretrovirusna aktivnost tenofovira proti laboratorijskim in kliničnim izolatom virusa HIV-1 je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, primarnih monocitičnih/makrofagnih celicah in limfocitih v periferni krvi. Vrednosti EC⁵⁰ za tenofovir so bile v razponu 0,04 do 8,5 µM.

Tenofovir je pokazal protiretrovirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F, G in O virusa HIV-1 (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,5 do 2,2 µM) in aktivnost, specifično za sev, proti virusu HIV-2 (vrednost EC⁵⁰ so bile v razponu od 1,6 do 5,5 µM).

V študijah kombinacij tenofovira z NRTI-ji (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, stavudin in zidovudin), NNRTI-ji (delavirdin, efavirenz, nevirapin in rilpivirin) in PI-ji (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir in sakvinavir) so opazili aditivne do sinergistične učinke.

Rezistenca

Glede na vse podatke in vitro in podatke za predhodno nezdravljene bolnike, lahko naslednje mutacije RT HIV-1, povezane z rezistenco, če so prisotne na začetku, vplivajo na delovanje zdravila Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L in kombinacija L100I in K103N.

Drugega negativnega vpliva mutacij NNRTI, razen zgoraj navedenih (npr. mutacije K103N ali L100I kot samostojni mutaciji) ni mogoče izključiti, saj študije in vivo niso bile izvedene pri zadostnem številu bolnikov.

Kot pri vseh drugih protiretrovirusnih zdravilih morajo biti testiranje rezistence in/ali podatki

o rezistenci v anamnezi vodilo za uporabo zdravila Eviplera (glejte poglavje 4.4).

V celični kulturi

Rezistenca na emtricitabin ali tenofovir je bila opažena in vitro in pri nekaterih bolnikih, okuženih

s HIV-1, zaradi razvoja substitucije M184V ali M184I na RT pri emtricitabinu ali substituciji K65R na RT pri tenofovirju. Poleg tega je bila s tenofovirjem izbrana substitucija K70E pri RT HIV-1, kar je povzročilo nizko raven zmanjšane občutljivosti za abakavir, emtricitabin, tenofovir in lamivudin.

Drugih poti razvoja rezistence na emtricitabin ali tenofovir niso ugotovili. Virusi, rezistentni na emtricitabin z mutacijo M184V/I, so bili navzkrižno rezistentni na lamivudin, a so ohranili občutljivost za didanozin, stavudin, tenofovir, zalcitabin in zidovudin. Mutacijo K65R lahko izberemo tudi z abakavirjem ali didanozinom, kar povzroči zmanjšano občutljivost na ta zdravila ter na lamivudin, emtricitabin in tenofovir. Uporabi dizoproksiltenofovirata se je potrebno izogniti pri bolnikih s HIV-1, nosilci mutacije K65R. Mutanti K65R, M184V in K65R+M184V virusa HIV-1 ostajajo povsem občutljivi na rilpivirin.

V celični kulturi so bili izbrani na rilpivirin rezistentni sevi, od divjega tipa virusa HIV-1 različnih izvorov in podtipov ter proti NNRTI rezistenten virus HIV-1. Najpogosteje opažene mutacije, povezane z rezistenco, ki so se pojavile, so vključevale L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C in M230I.

Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1

Za analizo rezistence so uporabili širšo opredelitev virološkega neuspeha kot za analizo primarne učinkovitosti. V kumulativni analizi združenih podatkov v 96. tednu so pri bolnikih, ki so prejemali rilpivirin v kombinaciji z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom opazili večje tveganje virološkega neuspeha za bolnike v kraku z rilpivirinom v prvih 48 tednih teh študij (11,5 % v kraku z rilpivirinom in 4,2 % v kraku z efavirenzom), medtem ko so v analizah od 48. tedna do 96. tedna opazili nizke stopnje virološkega neuspeha, ki so si bile v krakih zdravljenja podobne (15 bolnikov ali 2,7 %

v kraku z rilpivirinom in 14 bolnikov ali 2,6 % v kraku z efavirenzom). Med temi virološkimi neuspehi je bilo 5/15 (rilpivirin) in 5/14 (efavirenz) bolnikov z začetno virusno obremenitvijo

≤ 100.000 kopij/ml.

V skupnih analizah rezistence bolnikov, ki so prejemali emtricitabin/dizoproksiltenofovirat +

rilpivirinijev klorid v fazi III kliničnih študij C209 in C215, je bilo v 96. tednu 78 bolnikov

z virološkim neuspehom, pri čemer so bili podatki o genotipski rezistenci na voljo za 71 od teh bolnikov. V teh analizah so bile mutacije, povezane z rezistenco na NNRTI, ki so se najpogosteje razvile pri teh bolnikih: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y in F227C. Najpogostejše mutacije so bile v analizah 48. tedna in 96. tedna enake. V študijah prisotnost mutacij V90I in V189I na začetku ni vplivala na odziv. Substitucija E138K se je najpogosteje pojavila pri zdravljenju z rilpivirinom, pogosto v kombinaciji s substitucijo M184I. 52 % bolnikov z virološkim neuspehom v kraku z rilpivirinom je razvilo sočasne mutacije NNRTI in NRTI. Mutacije, povezane

z rezistenco na NRTI, ki so se razvile pri 3 ali več bolnikih, so bile: K65R, K70E, M184V/I in K219E

v obdobju zdravljenja.

Do konca 96. tedna se je pri manj bolnikih v kraku z rilpivirinom z začetno virusno obremenitvijo

≤ 100.000 kopij/ml pojavila z rezistenco povezana substitucija in/ali fenotipska rezistenca na rilpivirin (7/288) kot pri bolnikih z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml (30/262). Med bolniki, pri katerih se je razvila rezistenca na rilpivirin, je imelo 4/7 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo

≤ 100.000 kopij/ml in 28/30 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml navzkrižno rezistenco na druge NNRTI.

Pri bolnikih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1 Študija GS-US-264-0106

Od 469 bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Eviplera [317 bolnikov, ki so na začetku prešli na zdravilo Eviplera (krak z zdravilom Eviplera), in 152 bolnikov, ki so prešli v 24. tednu (krak

s kasnejšim prehodom)], so razvoj rezistence analizirali pri skupaj 7 bolnikih; pri vseh so bili na voljo genotipski in fenotipski podatki. Do konca 24. tedna se je pri dveh bolnikih, ki sta na začetku prešla na zdravilo Eviplera (2 od 317 bolnikov, 0,6 %), in pri enem bolniku, ki je ohranil režim zdravljenja s PI, okrepljenim z ritonavirjem (krak z ohranitvijo začetnega režima) (1 od 159 bolnikov, 0,6 %) razvila genotipska in/ali fenotipska rezistenca na študijsko zdravilo. Po 24. tednu se je pri HIV-1 pri

2 dodatnih bolnikih v kraku z zdravilom Eviplera razvila rezistenca do 48. tedna (skupaj 4 od 469 bolnikov, 0,9 %). Preostali 3 bolniki, zdravljeni z zdravilom Eviplera, niso imeli rezistence, nastale med zdravljenjem.

Najpogostejši mutaciji rezistence, nastali med zdravljenjem, pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Eviplera, sta bili M184V/I in E138K pri RT. Vsi bolniki so bili še naprej občutljivi na tenofovir. Med 24 bolniki, zdravljenimi z zdravilom Eviplera, ki so imeli z NNRTI povezano obstoječo substitucijo K103N na začetku v svojem HIV-1, je 17 od 18 bolnikov v kraku z zdravilom Eviplera in 5 od

6 bolnikov v kraku z ohranitvijo začetnega režima ohranilo virološko supresijo po prehodu na zdravilo Eviplera do konca 48. tedna oz. 24. tedna zdravljenja. En bolnik z obstoječo K103N na začetku je imel virološki neuspeh z dodatno rezistenco, nastalo med zdravljenjem, do 48. tedna.

Študija GS-US-264-0111

Do konca 48. tedna se rezistenca, nastala med zdravljenjem, ni razvila pri 2 bolnikih, ki sta imela virološki neuspeh, med bolniki, ki so prešli na zdravljenje z zdravilom Eviplera

z efavirenza/emtricitabina/dizoproksiltenofovirja (0 od 49 bolnikov). Navzkrižna rezistenca

Značilne navzkrižne rezistence med različicami virusa HIV-1, rezistentnimi na rilpivirin in emtricitabin ali tenofovir, ali med različicami, rezistentnimi na emtricitabin ali tenofovir in rilpivirinom, niso dokazali.

V celični kulturi Emtricitabin

Na emtricitabin rezistentni virusi s substitucijo M184V/I so bili navzkrižno rezistentni na lamivudin, vendar so ohranili občutljivost na didanozin, stavudin, tenofovir in zidovudin.

Virusi s substitucijami, ki so pomenile zmanjšano občutljivost na TAM-e (mutacijske povezane

z analogi stavudina in zidovudin-timidina, npr. M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ali didanozin (L74V) so ostali občutljivi na emtricitabin. Virus HIV-1 s substitucijo K103N ali drugimi substitucijami, povezanimi z rezistenco na rilpivirin ali druge NNRTI-je, je bil občutljiv na emtricitabin.

Rilpivirinijev klorid

V naboru 67 rekombinantnih laboratorijskih sevov virusa HIV-1 z eno mutacijo, povezano

z rezistenco, na položajih RT, povezanih z rezistenco na NNRTI, vključno z najpogosteje najdenima K103N in Y181C, je rilpivirin pokazal protiretrovirusno aktivnost proti 64 (96 %) teh sevov. Edini mutaciji, povezani z rezistenco, ki sta bili povezani z izgubo občutljivosti na rilpivirin, sta bili: K101P in Y181V/I. Samo substitucija K103N ni povzročila manjše občutljivosti na rilpivirin, vendar pa je kombinacija K103N in L100I povzročila 7-krat manjšo občutljivost na rilpivirin. V drugi študiji je substitucija Y188L povzročila 9-krat manjšo občutljivost kliničnih izolatov in 6-krat manjšo občutljivost lokacijsko usmerjenih mutantov na rilpivirin.

Dizoproksiltenofovirat

Zaradi substitucije K65R in tudi K70E se občutljivost na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin in tenofovir zmanjša, medtem ko se občutljivost na zidovudin ohrani.

Bolniki, pri katerih je HIV-1 izražal tri ali več TAM-e, ki so vsebovali ali M41L ali L210W substitucijo RT, so kazali zmanjšani odziv na dizoproksiltenofovirat.

Virološki odziv na dizoproksiltenofovirat se pri bolnikih z virusom HIV-1 z izraženim substitutom M184V, povezanim z rezistenco na abacavir/emtricitabin/lamivudin, ni zmanjšal.

Virusi HIV-1, ki vsebuje K103N, Y181C ali z rilpivirinom povezane substitucije z rezistenco na NNRTI-je, so bili občutljivi na tenofovir.

Pri predhodno nezdravljenih bolnikih

Izidi rezistence, vključno z navzkrižno rezistenco na druge NNRTI, pri bolnikih, ki prejemajo rilpivirinijev klorid v kombinaciji z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom v študijah faze III (združeni podatki C209 in C215), ki so doživeli virološki neuspeh, so navedene v preglednici 3 spodaj.

Preglednica 3: Izidi fenotipske rezistence in navzkrižne rezistence iz študij C209 in C215 (združeni podatki) za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid v kombinaciji

z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom, v 96. tednu (na podlagi analize rezistence)

1. Fenotipska rezistenca na rilpivirin (> 3,7-kratna sprememba glede na kontrolo).

2. Fenotipska rezistenca (Antivirogram).

Pri bolnikih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1

V študiji GS-US-264-0106 so 4 od 469 bolnikov, ki so prešli z režima zdravljenja na podlagi zaviralcev proteaze, okrepljenih z ritonavirjem, na zdravilo Eviplera, imeli HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo na vsaj eno od učinkovin zdravila Eviplera do konca 48. tedna. Na novo nastalo

rezistenco na emtricitabin/lamivudin so opazili v 4 primerih in tudi na rilpivirin v 2 primerih,

s posledično navzkrižno rezistenco na efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) in etravirin (1/2). Učinki na elektrokardiogram

Učinek rilpivirinijevega klorida pri priporočenem odmerku 25 mg enkrat dnevno na interval QTcF je bil ocenjen v randomizirani, s placebom in aktivno (moksifloksacin 400 mg enkrat dnevno) kontrolirani navzkrižni študiji s 60 zdravimi odraslimi, s 13 meritvami v 24 urah v stanju dinamičnega ravnovesja. Rilpivirinijev klorid pri priporočenem odmerku 25 mg enkrat dnevno ni povezan

s klinično pomembnimi učinki na QTc.

Pri preučevanju odmerkov, višjih od terapevtskih odmerkov rilpivirinijevega klorida 75 mg enkrat dnevno in 300 mg enkrat dnevno pri zdravih odraslih, so bile največje povprečne časovno usklajene (95 % zgornja meja zaupanja) razlike intervala QTcF od placeba po popravku začetne vrednosti

10,7 (15,3) in 23,3 (28,4) ms. Dajanje rilpivirinijevega klorida 75 mg enkrat dnevno in 300 mg enkrat dnevno v stanju dinamičnega ravnovesja je povzročilo približno 2,6-krat oziroma 6,7-krat večji povprečni C^max odpovprečnega C^max v stanju dinamičnega ravnovesja, ki so ga opazili s priporočenim odmerkom 25 mg rilpivirinijevega klorida enkrat dnevno.

Klinične izkušnje

Predhodno nezdravljeni bolniki, okuženi z virusom HIV-1

Učinkovitost zdravila Eviplera temelji na analizah podatkov 96 tednov iz dveh randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih študij C209 in C215. V zdravljenje so bili vključeni bolniki, okuženi z virusom HIV-1, ki se predhodno še niso zdravili s protiretrovirusno terapijo (n = 1.368), ki so imeli plazemski HIV-1 RNA ≥ 5.000 kopij/ml in pri katerih so opravili presejalne teste za občutljivost na N(t)RTI in odsotnost specifičnih mutacij, povezanih z rezistenco na NNRTI. Te študije so po zasnovi identične in se razlikujejo le po osnovni shemi zdravljenja (background regimen, BR). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 za prejemanje bodisi rilpivirinijevega klorida 25 mg (n = 686) enkrat dnevno ali efavirenza 600 mg (n = 682) enkrat dnevno kot dodatek k BR. V študiji C209 (n = 690), je bil BR emtricitabin/dizoproksiltenofovirat. V študiji C215 (n = 678) je bil BR sestavljen iz

1. N(t)RTI-jev, ki ju je izbral raziskovalec: emtricitabin/dizoproksiltenofovirat (60 %, n = 406) ali

   lamivudin/zidovudin (30 %, n = 204) ali abakavir in lamivudin (10 %, n = 68).

   V skupni analizi za C209 in C215 za bolnike, ki so prejemali osnovno shemo zdravljenja

   z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom, so demografske in začetne značilnosti uravnotežili med krakoma rilpivirina in efavirenza. Preglednica 4 prikazuje izbrane demografske značilnosti in začetne značilnosti bolezni. Mediana plazemska koncentracija HIV-1 RNA je bila 5,0 in 5,0 log¹⁰ kopij/ml in mediano število CD4+ je bilo 247 × 10⁶ in 261× 10⁶ celic/l za bolnike, randomizirane v krak rilpivirina oziroma efavirenza.

   Preglednica 4: Demografske in začetne značilnosti odraslih bolnikov, okuženih z virusom HIV-1, ki se predhodno še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili, v študijah C209 in C215 (združeni podatki za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji

   z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom) v 96. tednu

   	Rilpivirin + emtricitabin/dizoproksiltenofovirat n = 550	Efavirenz + emtricitabin/dizoproksiltenofovirat n = 546
   Demografske značilnosti
   Mediana starost (razpon), leta	36,0(18–78)	36,0(19–69)
   Spol
   Moški	78 %	79 %
   Ženski	22 %	21 %
   Etničnost
   Belci	64 %	61 %
   Črnci/afriški Američani	25 %	23 %
   Azijci	10 %	13 %
   Drugo	1 %	1 %
   Ni dovoljeno vprašati v skladu z lokalno zakonodajo	1 %	1 %
   Začetne značilnosti bolezni
   Mediana začetna vrednost HIV-1 RNA (razpon) log10 kopij/ml v plazmi	5,0(2–7)	5,0(3–7)
   Mediana začetna vrednostCD4+ število celic (razpon), × 106 celic/l	247(1–888)	261(1–857)
   Odstotek bolnikov s sočasno okužbo s HBV/HCV	7,7 %	8,1 %

   Analiza podskupine virološkega odziva (< 50 HIV-1 RNA kopij/ml) tako v 48. tednu kot tudi

   v 96. tednu in virološkega neuspeha glede na začetno vrednost virusne obremenitve (združeni podatki iz dveh kliničnih študij faze III, C209 in C215, za bolnike, ki so prejemali osnovno shemo zdravljenja z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom) so predstavljeni v preglednici 5. Stopnja odziva (potrjena nezaznavna virusna obremenitev < 50 HIV-1 RNA kopij/ml) v 96. tednu med krakoma z rilpivirnom in efavirenzom je bila primerljiva. Incidenca virološkega neuspeha je bila v 96. tednu višja v kraku

   z rilpivirinom, kot v kraku z efavirenzom; vendar pa se je večina viroloških neuspehov pojavila v prvih 48 tednih zdravljenja. Prekinitev zaradi neželenih učinkov je bilo v 96. tednu več v kraku z efavirenzom kot v kraku z rilpivirinom.

   Preglednica 5: Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študijah C209 in C215 (združeni podatki za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji

   z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom) v 48. tednu (primarna) in v 96. tednu

   	Rilpivirin + emtricitabin/ dizoproksiltenofovirat	Efavirenz + emtricitabin/ dizoproksiltenofovirat	Rilpivirin + emtricitabin/ dizoproksiltenofovirat	Efavirenz + emtricitabin/ dizoproksiltenofovirat
   	n = 550	n = 546	n = 550	n = 546
   	48. teden		96. teden
   Celokupni odziv(HIV-1 RNA< 50 kopij/ml (TLOVRa))b	83,5 % (459/550)	82,4 % (450/546)	76,9 % (423/550)	77,3 % (422/546)
   	(80,4; 86,6)	(79,2; 85,6)
   Glede na začetno vrednost virusne obremenitve (kopij/ml)
   ≤ 100.000	89,6 % (258/288)	84,8 % (217/256)	83,7 % (241/288)	80,8 % (206/255)
   	(86,1; 93,1)	(80,4; 89,2)
   > 100.000	76,7 % (201/262)	80,3 % (233/290)	69,5 % (182/262)	74,2 % (216/291)
   	(71,6; 81,8)	(75,8; 84,9)
   Glede na začetno število celic CD4+ (x 106 celic/l)
   < 50	51,7 % (15/29)	79,3 % (23/29)	48,3 %	72,4 %
   	(33,5; 69,9)	(64,6; 94,1)	(28,9; 67,6)	(55,1; 89,7)
   ≥ 50–200	80,9 % (123/152)	80,7 % (109/135)	71,1 %	72,6 %
   	(74,7; 87,2)	(74,1; 87,4)	(63,8; 78,3)	(65,0; 80,2)
   ≥ 200–350	86,3 % (215/249)	82,3 % (205/249)	80,7 %	78,7 %
   	(82,1; 90,6)	(77,6; 87,1)	(75,8; 85,7)	(73,6; 83,8)
   ≥ 350	89,1 % (106/119)	85,0 % (113/133)	84,0 %	80,5 %
   	(83,5; 94,7)	(78,9; 91,0)	(77,4; 90,7)	(73,6; 87,3)
   Neodzivni
   Virološki neuspeh (vsi bolniki)	9,5 % (52/550)	4,2 % (23/546)	11,5 % (63/550)c	5,1 % (28/546)d
   Glede na začetno vrednost virusne obremenitve (kopij/ml)
   ≤ 100.000	4,2 % (12/288)	2,3 % (6/256)	5,9 % (17/288)	2,4 % (6/255)
   > 100.000	15,3 % (40/262)	5,9 % (17/290)	17,6 % (46/262)	7,6 % (22/291)
   Smrt	0	0,2 % (1/546)	0	0,7 % (4/546)
   Prekinitev zaradi neželenegaučinka (AE)	2,2 % (12/550)	7,1 % (39/546)	3,6 % (20/550)	8,1 % (44/546)
   Prekinitev, ne zaradi AEe	4,9 % (27/550)	6,0 % (33/546)	8 % (44/550)	8,8 % (48/546)

   n = skupno število bolnikov v skupini zdravljenja.

   1. ITT TLOVR = čas do izgube virološkega odziva v skupini z namenom zdravljenja.

   2. Razlika stopnje odziva je 1 % (95-odstotni interval zaupanja −3 % do 6 %) z normalnim približanjem.

   3. Med primarno analizo v 48. tednu in 96. tednom se je pojavilo 17 novih viroloških neuspehov (6 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij/ml in 11 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml). Pri primarni analizi v 48. tednu je prišlo tudi do prerazvrstitve, pri čemer je bila najpogostejša prerazvrstitev iz skupine virološkega neuspeha v skupino prekinitev, ne zaradi AE.

   4. Med primarno analizo v 48. tednu in 96. tednom se je pojavilo 10 novih viroloških neuspehov (3 bolniki z začetno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij/ml in 7 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml). Pri primarni analizi v 48. tednu je prišlo tudi do prerazvrstitve, pri čemer je bila najpogostejša prerazvrstitev iz skupine virološkega neuspeha v skupino prekinitev, ne zaradi AE.

   5. Npr. izgubljeni za spremljanje, neskladnost, umik soglasja.

   Pokazalo se je, da emtricitabin/dizoproksiltenofovirat + rilpivirinijevim kloridom nista slabša pri doseganju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom + efavirenzom.

   V 96. tednu so bile srednje spremembe števila celic CD4+ od začetka študije +226 × 10⁶ celic/l za skupino zdravljenja z rilpivirinom in +222 × 10⁶ celic/l za skupino zdravljenja z efavirenzom, za bolnike, ki so prejemali osnovno shemo zdravljenja z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom.

   Novih vzorcev navzkrižne rezistence v 96. tednu v primerjavi z 48. tednom ni bilo. Izid rezistence za bolnike, ki imajo v protokolu definiran virološki neuspeh in fenotipsko rezistenco je prikazan

   v preglednici 6 za 96. teden:

   Preglednica 6: Fenotipski izid rezistence iz študij C209 in C215 (združeni podatki za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji

   z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom) v 96. tednu (na podlagi analize rezistence)

   	Rilpivirin +emtricitabin/dizoproksiltenofovirat	Efavirenz +emtricitabin/dizoproksiltenofovirat
   	n = 550	n = 546
   Rezistenca na emtricitabin/lamivudin	7,3 % (40/550)	0,9 % (5/546)
   Rezistenca na rilpivirin	5,6 % (31/550)	0
   Rezistenca na efavirenz	5,1 % (28/550)	2,2 % (12/546)

   Za bolnike, pri katerih zdravljenje z zdravilom Eviplera ni bilo uspešno in pri katerih se je pojavila rezistenca na zdravilo Eviplera, so praviloma opazili navzkrižno rezistenco na druge odobrene NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin).

   Bolniki z virološko supresijo, okuženi z virusom HIV-1 Študija GS-US-264-0106

   Učinkovitost in varnost prehoda s PI, okrepljenega z ritonavirjem, v kombinaciji z dvema NRTI, na zdravilo Eviplera z režimom odmerjanja z eno samo tableto, so ocenili v randomizirani, odprti študiji pri odraslih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1. Bolniki so morali biti bodisi na svojem prvem ali drugem protiretrovirusnem režimu brez virološkega neuspeha v anamnezi, brez sedanje ali pretekle anamneze rezistence na katero koli od treh učinkovin zdravila Eviplera in s stabilno supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) vsaj 6 mesecev pred presejanjem. Bolniki so bili randomizirani

   v razmerju 2:1 bodisi v skupino s prehodom na zdravilo Eviplera na začetku (krak z zdravilom Eviplera, n = 317) ali v skupino, ki je ostala na svojem začetnem protiretrovirusnem režimu še 24 tednov (krak z ohranitvijo začetnega režima, n = 159) pred prehodom na zdravilo Eviplera za dodatnih 24 tednov (krak s kasnejšim prehodom, n = 152). Bolniki so bili povprečno stari 42 let (razpon 19–73), 88 % je bilo moških, 77 % je bilo belcev, 17 % je bilo črncev in 17 % jih je bilo španskega/latinskoameriškega porekla. Povprečno število celic CD4 na začetku je bilo

   584 x 10⁶ celic/l (razpon 42–1.484). Randomizacija je bila stratificirana z uporabo dizoproksiltenofovirata in/ali lopinavirja/ritonavirja v začetnem režimu.

   Izidi zdravljenja do konca 24. tedna so predstavljeni v preglednici 7.

   Preglednica 7: Izidi randomiziranega zdravljenja za študijo GS-US-264-0106 v 24. tednu^a

   	Krak z zdravilom Evipleran = 317	Krak z ohranitvijo začetnega režiman = 159
   Virološki uspeh po 24. tednih zdravljenjabHIV-1 RNA < 50 kopij/ml	94 % (297/317)	90 % (143/159)
   Virološki neuspehc	1 % (3/317)	5 % (8/159)
   V oknu 24. tedna ni viroloških podatkov
   Prekinitev uporabe študijskega zdravilazaradi neželenega učinka ali smrtid	2 % (6/317)	0 %
   Prekinitev uporabe študijskega zdravilazaradi drugih razlogov in nazadnje razpoložljivi HIV-1 RNA < 50 kopij/mle	3 % (11/317)	3 % (5/159)
   V oknu podatki manjkajo, a uporabljaštudijsko zdravilo	0 %	2 % (3/159)
   Mediana zvišanja CD4+ od začetka(x 106 celic/l)	+10	+22

   1. Okno v 24. tednu je med 127. in 210. dnevom (vključno z njima).

   2. Analiza posnetka stanja.

   3. Vključuje bolnike, ki so imeli v oknu 24. tedna HIV-1 RNA ≥ 50 kopij/ml, bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje oz. izguba učinka, in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

   4. Vključuje bolnike, ki so prenehali sodelovati zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dne do konca časovnega okna 24. tedna, če zaradi tega v določenem oknu ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.

   5. Vključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

   Prehod na zdravilo Eviplera ni bil slabši pri ohranjanju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi

   z bolniki, ki so ostali na zdravljenju s PI, okrepljenim z ritonavirjem, v kombinaciji z dvema NRTI [razlika zdravljenja (95-% IZ): + 3,8 % (−1,6 % do 9,1 %)].

   Med bolniki v kraku z ohranitvijo začetnega režima, ki so 24 tednov ohranili svoj začetni režim in nato prešli na zdravilo Eviplera, je imelo 92 % (140/152) bolnikov HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po 24 tednih zdravljenja z zdravilom Eviplera, kar je v skladu z rezultati za 24 tednov za bolnike, ki so na zdravilo Eviplera prešli na začetku.

   V 48. tednu je imelo 89 % (283/317) bolnikov, randomiziranih za prehod na zdravilo Eviplera na začetku (Eviplera), HIV-1 RNA < 50 kopij/ml, 3 % (8/317) so bili obravnavani kot virološki neuspehi (HIV RNA ≥ 50 kopij/ml) in za 8 % (26/317) v oknu 48. tedna ni bilo razpoložljivih podatkov. Med 26 bolniki, ki v oknu 48. tedna niso imeli razpoložljivih podatkov, se je 7 bolnikov prenehalo zdraviti zaradi neželenega učinka ali smrti, 16 bolnikov se je prenehalo zdraviti zaradi drugih razlogov, pri

2. bolnikih pa ni bilo podatkov, vendar so se še naprej zdravili s študijskim zdravilom. Mediana

sprememba v številu celic CD4 v 48. tednu je bila +17 x 10⁶ celic/l v analizi med zdravljenjem.

V kraku z zdravilom Eviplera je bilo 7/317 bolnikov (2 %) in v kraku s kasnejšim prehodom 6/152 bolnikov (4 %), ki so se trajno prenehali zdraviti s študijskim zdravilom zaradi neželenega

učinka, ki se je pojavil med zdravljenjem. V kraku z ohranitvijo začetnega režima se noben bolnik ni prenehal zdraviti zaradi neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem.

Študija GS-US-264-0111

Učinkovitost, varnost in farmakokinetiko prehoda z režima odmerjanja z eno samo tableto efavirenza/emtricitabina/dizoproksiltenofovirata na zdravilo Eviplera v režimu odmerjanja z eno samo tableto so ocenili v odprti študiji pri bolnikih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1.

Bolniki so morali predhodno vsaj tri mesece prejemati le efavirenz/emtricitabin/dizoproksiltenofovirat kot svoj prvi protiretrovirusni režim za vsaj tri mesece in so želeli preiti na drug režim zaradi neprenašanja efavirenza. Bolniki so morali imeti stabilno supresijo vsaj 8 tednov pred vstopom

v študijo in biti brez sedanje ali pretekle anamneze rezistence na katero koli od treh učinkovin zdravila

Eviplera ter imeti HIV-1 RNA < 50 kopij/ml ob presejanju. Bolniki so prešli z zdravljenja

z efavirenzom/ emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom na zdravilo Eviplera brez obdobja izpiranja.

Med 49 bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila Eviplera, je 100 % bolnikov ohranilo supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) v 12. tednu in v 24. tednu. V 48. tednu je supresijo ohranilo 94 % (46/49) bolnikov, 4 % (2/49) pa so bili obravnavani kot virološki neuspeh

(HIV-1 RNA ≥ 50 kopij/ml). Za enega bolnika (2 %) v oknu 48. tedna ni bilo na voljo podatkov; študijsko zdravilo so ukinili zaradi kršitve protokola (tj. drugi razlogi, kot so neželeni učinki ali smrt) in nazadnja razpoložljiva vrednost HIV-1 RNA je bila < 50 kopij/ml.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Eviplera za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Nosečnost

Rilpivirin (v obliki zdravila Eviplera pri 16 od 19 bolnikov in druge osnovne sheme zdravljenja pri 3 od 19 bolnikov) je bil ocenjen v študiji TMC114HIV3015 pri nosečnicah med 2. in 3. trimesečjem in po porodu. Farmakokinetični podatki kažejo, da je bila skupna izpostavljenost (AUC) rilpivirinu kot del protiretrovirusnega režima približno 30 % nižja med nosečnostjo v primerjavi z obdobjem po porodu (6–12 tednov). Virološki odziv je bil v celotni študiji na splošno ohranjen: od 12 bolnic, ki so zaključile študijo, je imelo na koncu študije supresijo 10 bolnic; pri drugih 2 bolnicah pa so povišanje virusne obremenitve opazili samo v obdobju po nosečnosti, pri čemer je bil pri najmanj 1 bolnici razlog domnevno neoptimalno sodelovanje z zdravljenjem. Pri nobenem od 10 novorojencev, ki so se rodili materam, ki so zaključile študijo in pri katerih je bil na voljo podatek glede HIV statusa, ni prišlo do prenosa z matere na otroka. Bolnice so rilpivirin dobro prenašale med nosečnostjo in po porodu. V primerjavi z znanim varnostnim profilom rilpivirina pri odraslih, okuženih s HIV-1, ni bilo nobenih novih varnostnih ugotovitev (glejte poglavja 4.2, 4.4 and 5.2).

Absorpcija

Bioekvivalenca ene Eviplera filmsko obložene tablete z eno 200 mg trdo kapsulo emtricitabina, eno 25 mg filmsko obloženo tableto rilpivirina (v obliki klorida) in eno 245 mg filmsko obloženo tableto dizoproksiltenofovira je bila ugotovljena po zaužitju enkratnega odmerka pri zdravih osebah po hrani. Po peroralnem vnosu zdravila Eviplera s hrano se emtricitabin hitro in znatno absorbira, pri čemer so koncentracije v plazmi najvišje 2,5 ure po odmerku. Največje koncentracije tenofovira so opazili

v plazmi v roku 2 ur in največje koncentracije rilpivirina v plazmi so običajno dosežene v roku 4–5 ur. Po peroralnem dajanju dizoproksiltenofovirata bolnikom, okuženim z virusom HIV, se dizoproksiltenofovirat hitro absorbira in pretvori v tenofovir. Absolutna biološka uporabnost emtricitabina iz 200 mg trde kapsule je bila ocenjena s 93 %. Peroralna biološka uporabnost tenofovirja iz tablet dizoproksiltenofovirata pri bolnikih na tešče je bila približno 25 %. Absolutna biološka uporabnost rilpivirina ni znana. Dajanje zdravila Eviplera zdravim odraslim osebam z lahkim obrokom (390 kcal) ali standardnim obrokom (540 kcal) je povzročila večjo izpostavljenost rilpivirinu in tenofovirju v primerjavi z izpostavljenostjo na tešče. C^max rilpivirina se je povečal za 34 % in AUC za 9 % (lahek obrok) oz. za 26 % in 16 % (standardni obrok). C^max tenofovirja se je povečal za 12 % in AUC za 28 % (lahek obrok) oz. za 32 % in 38 % (standardni obrok). Hrana ni vplivala na izpostavljenost emtricitabinu. Za zagotavljanje optimalne absorpcije je treba zdravilo Eviplera jemati

s hrano (glejte poglavje 4.2). Porazdelitev

Po intravenskem odmerku je volumen porazdelitve posameznih sestavin emtricitabina znašal približno 1,400 ml/kg in volumen porazdelitve tenofovirja približno 800 ml/kg. Po peroralnem vnosu posamezne sestavine emtricitabina in dizoproksiltenofovirata sta emtricitabin in tenofovir v telesu široko distribuirana. In vitro je bila vezava emtricitabina na humane plazemske proteine manj kot

< 4 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,02 in 200 µg/ml. In vitro vezava rilpivirina na

humane plazemske proteine je približno 99,7 %, primarno na albumin. In vitro vezava tenofovirja na plazemske proteine je bila manjša od 0,7 % oziroma na serumske proteine manjša od 7,2 %

v koncentracijskem območju tenofovirja od 0,01 do 25 µg/ml. Biotransformacija

Presnova emtricitabina je omejena. Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolnega dela molekule, pri čemer nastanejo 3’-sulfoksid diastereomere (približno 9 % odmerka) in konjugacijo

z glukuronsko kislino, pri čemer nastane 2’-O-glukuronid (približno 4 % odmerka). Poskusi in vitro kažejo, da se rilpivirinijev klorid presnavlja predvsem oksidativno preko sistema CYP3A. In vitro študije so pokazale, da niti dizoproksiltenofovirat niti tenofovir nista substrata za CYP450 encime.

Niti emtricitabin niti tenofovir in vitro nista zavirala presnavljanja zdravil, ki se biotransformirajo s katerokoli od pomembnejših izooblik glavnega humanega CYP450. Emtricitabin tudi ni inhibiral uridin-5’-difosfoglukuronil-transferaze, encima, ki je odgovoren za glukuronidacijo.

Izločanje

Emtricitabin se primarno izloča preko ledvic – celoten odmerek se izolira iz urina (približno 86 %) in iz blata (približno 14 %). 13 % odmerka emtricitabina je iz urina izoliranega v obliki treh presnovkov. Sistemski očistek emtricitabina je v povprečju 307 ml/min. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovna doba izločanja emtricitabina približno 10 ur.

Končna razpolovna doba rilpivirina je približno 45 ur. Po enojnem peroralnem odmerku [¹⁴C-

]rilpivirina se je povprečno 85 % radioaktivnosti izločilo v blatu in 6,1 % v urinu. V blatu je bil delež nespremenjenega rilpivirina povprečno 25 % danega odmerka. V urinu so bili odkriti le sledovi nespremenjenega rilpivirina (< 1 % odmerka).

Tenofovir se primarno izloča preko ledvic tako s filtracijo kot z aktivnim tubularnim transportnim sistemom (humani prenašalec organskih anionov 1 [hOAT1]), pri čemer se po intravenskem vnosu približno 70–80 % odmerka izloči nespremenjenega z urinom. Navidezni očistek tenofovirja je povprečno znašal približno 307 ml/min. Ocenjeno je, da znaša ledvični očistek približno 210 ml/min, kar presega nivo glomerularne filtracije. To nakazuje, da ima aktivna tubularna sekrecija pomembno vlogo pri izločanju tenofovirja. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovna doba izločanja tenofovirja približno 12 do 18 ur.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Starostniki

Populacijska farmakokinetična analiza bolnikov, okuženih z virusom HIV, je pokazala, da se farmakokinetika rilpivirina ne razlikuje glede na razpon ocenjene starosti (18 do 78 let), s samo 2 bolnikoma, starima 65 let ali več.

Spol

Farmakokinetične lastnosti emtricitabina in tenofovirja so podobne pri bolnikih moškega in ženskega spola. Med moškimi in ženskami niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki rilpivirina.

Etnična pripadnost

Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik glede na etnično pripadnost niso ugotovili.

Pediatrična populacija

Na splošno so farmakokinetične lastnosti emtricitabina pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih

(v starosti od 4 mesecev do 18 let) podobne tistim, ki so bile opažene pri odraslih. Farmakokinetika rilpivirina in dizoproksiltenofovirata pri otrocih in mladostnikih se preučuje. Priporočil o odmerjanju za pediatrično populacijo ni mogoče dati zaradi nezadostnih podatkov (glejte poglavje 4.2).

Ledvične okvare

Omejeni podatki iz kliničnih študij podpirajo odmerjanje zdravila Eviplera enkrat dnevno pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CrCl 50–80 ml/min). Vendar pa dolgoročni podatki o varnosti sestavin zdravila Eviplera, emtricitabina in dizoproksiltenofovirata, pri bolnikih z blago ledvično okvaro niso bili ovrednoteni. Zato naj se zdravilo Eviplera pri bolnikih z blago ledvično okvaro uporablja samo, če se oceni, da morebitne koristi zdravljenja odtehtajo morebitna tveganja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Zdravilo Eviplera se ne priporoča pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (CrCl < 50 ml/min). Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic je treba prilagoditi interval odmerka emtricitabina in dizoproksiltenofovirata, česar ni mogoče doseči s kombinirano tableto (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Farmakokinetične parametre so v glavnem določili po vzetju enkratnih odmerkov 200 mg emtricitabina ali 245 mg dizoproksiltenofovirata pri bolnikih, ki niso bili okuženi s HIV, z različnimi stopnjami ledvične okvare. Stopnja ledvične okvare je bila določena glede na začetno vrednost CrCl (normalna ledvična funkcija je pri CrCl > 80 ml/min; blaga ledvična okvara pri CrCl = 50–79 ml/min; zmerna ledvična okvara pri CrCl = 30–49 ml/min in huda ledvična okvara pri CrCl = 10–29 ml/min).

Pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo s srednjo vrednostjo (% koeficienta variacije) izpostavljenosti emtricitabinu 12 (25 %) µg•h/ml se je le-ta pri bolnikih z blago ledvično okvaro zvišala na 20 (6 %) µg•h/ml, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro na 25 (23 %) µg•h/ml in na 34 (6 %) µg•h/ml pri bolnikih s hudo ledvično okvaro.

Pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo s srednjo vrednostjo (% koeficienta variacije) izpostavljenosti tenofovirju 2.185 (12 %) ng•h/ml se je le-ta pri bolnikih z blago ledvično okvaro zvišala na 3.064 (30 %) ng•h/ml, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro na 6.009 (42 %) ng•h/ml in na 15.985 (45 %) ng•h/ml pri bolnikih s hudo ledvično okvaro.

Pri bolnikih z ledvičnim obolenjem v končni fazi (ESRD), ki so potrebovali hemodializo, se je med dializami izpostavljenost zdravilu znatno povišala v obdobju 72 ur na 53 (19 %) µg•h/ml emtricitabina in v obdobju 48 ur na 42.857 (29 %) µg•h/ml tenofovirja.

Izvedena je bila majhna klinična študija za ocenitev varnosti, protivirusne aktivnosti in farmakokinetike dizoproksiltenofovirata v kombinaciji z emtricitabinom pri bolnikih, okuženih z virusom HIV z ledvično okvaro. Podskupina bolnikov z začetno vrednostjo CrCl med 50 in

60 ml/min, ki so ji zdravilo odmerjali enkrat dnevno, je imela 2 do 4-kratno povečanje izpostavljenosti tenofovirju in poslabšanje delovanja ledvic.

Farmakokinetike rilpivirina niso proučevali pri bolnikih z ledvično insuficienco. Ledvično izločanje rilpivirina je zanemarljivo. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali z ESRD so lahko koncentracije

v plazmi povišane zaradi spremenjene absorpcije, porazdelitve in/ali presnove zdravila kot posledica ledvične disfunkcije. Ker se rilpivirin močno veže na plazemske proteine, je malo verjetno, da ga bo hemodializa ali peritonealna dializa pomembno odstranila (glejte poglavje 4.9).

Jetrna okvara

Prilagoditev odmerka zdravila Eviplera ni potrebna, vendar pa se priporoča previdnost pri bolnikih

z zmerno jetrno okvaro. Zdravila Eviplera niso preučili pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (stopnje C po CPT). Zato se zdravilo Eviplera ne priporoča pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavji 4.2

in 4.4)

Farmakokinetične lastnosti emtricitabina še niso bile proučevane na bolnikih z različnimi stopnjami jetrne insuficience.

Rilpivirinijev klorid se pretežno presnavlja in izloča z jetri. V študiji so primerjali 8 bolnikov z blago jetrno okvaro (stopnje A po CPT) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci in 8 bolnikov z zmerno jetrno okvaro (stopnje B po CPT) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci, pri čemer je bila izpostavitev rilpivirinu iz več odmerkov za 47 % višja pri bolnikih z blago jetrno okvaro in 5 % višja pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro. Rilpivirina niso preučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro

(stopnje C po CPT) (glejte poglavje 4.2). Vendar pa ni mogoče izključiti, da se izpostavitev farmakološko aktivnemu, nevezanemu rilpivirinu pomembno poveča pri zmerni okvari.

Osebe brez okužbe s HIV, ki so imele različne stopnje jetrne okvare po klasifikaciji CPT, so vzele enkratni 245 mg odmerek dizoproksiltenofovira. Farmakokinetika tenofovirja se pri osebah z jetrno okvaro ni bistveno spremenila, kar nakazuje, da pri teh osebah ni potrebno prilagoditi odmerjanja. Pri osebah brez jetrne okvare je bila srednja (% koeficienta variacije) vrednost C^max 223 (34,8 %) ng/ml in AUC^0-∞ 2.050 (50,8 %) ng•h/ml tenofovirja, v primerjavi z 289 (46,0 %) ng/ml in 2.310

(43,5 %) ng•h/ml tenofovirja pri osebah z zmerno jetrno okvaro ter 305 (24,8 %) ng/ml in 2.740 (44,0 %) ng•h/ml pri osebah s hudo jetrno okvaro.

Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

Na splošno so bile farmakokinetične lastnoti emtricitabina pri bolnikih, okuženih z virusom HBV zelo

podobne tistim pri zdravih osebah in bolnikih, okuženih z virusom HIV.

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali C nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost rilpivirinu.

Prehod z režima na podlagi efavirenza

Podatki o učinkovitosti iz študije GS-US-264-0111 (glejte poglavje 5.1) kažejo, da kratka obdobja nižje izpostavljenosti rilpivirinu ne vplivajo na protivirusno učinkovitost zdravila Eviplera. Zaradi zmanjšanja ravni efavirenza v plazmi se je induktivni učinek zmanjšal in koncentracije rilpivirina so se začele normalizirati. V obdobju upadanja ravni efavirenza v plazmi in povečevanja ravni rilpivirina

v plazmi po prehodu ni imel noben od bolnikov ravni efavirenza ali rilpivirina pod vsakokratnimi ravnmi IC⁹⁰ sočasno. Po prehodu z režima, ki vsebuje efavirenz, odmerka ni potrebno prilagoditi.

Nosečnost in poporodno obdobje

Po jemanju rilpivirina 25 mg enkrat dnevno kot del protiretrovirusnega režima je bila skupna izpostavljenost rilpivirinu v nosečnosti (podobna v 2. in 3. trimesečju) nižja v primerjavi s poporodnim obdobjem. Zmanjšanje izpostavljenosti nevezani prosti frakciji rilpivirina (tj. aktivna) med nosečnostjo je bilo v primerjavi s poporodnim obdobjem manj izraženo kot za skupno izpostavljenost rilpivirinu.

Pri ženskah, ki so prejemale 25 mg rilpivirina enkrat dnevno med 2. trimesečjem nosečnosti, so bile srednje vrednosti med posameznicami za vrednosti celokupnega rilpivirina C^max, AUC^24h in C^min

v primerjavi s poporodnim obdobjem nižje za 21 %, 29 % in 35 %; med 3. trimesečjem nosečnosti pa so bile vrednosti C^max, AUC^24h in C^min v primerjavi s poporodnim obdobjem nižje za 20 %, 31 % in 42 %.

Jedro tablete

premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza polisorbat 20

povidon

predgelirani koruzni škrob Filmska obloga

hipromeloza barvilo indigotin laktoza monohidrat polietilen glikol rdeč železov oksid

barvilo sončno rumeno FCF (E110) titanov dioksid

triacetin

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE), s polipropilensko, za otroke varno zaporko, ki vsebuje 30 filmsko obloženih tablet in silikagelsko sušilno sredstvo.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: škatle s po 1 plastenko s 30 filmsko obloženimi tabletami in škatle z 90 (3 plastenke s po 30) filmsko obloženimi tabletami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.