Trixeo Aerosphere 5 mikrogramov/7,2 mikrograma/160 mikrogramov inhalacijska suspenzija pod tlakom

Zdravilo Trixeo Aerosphere je indicirano za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB), ki niso ustrezno urejeni s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 ali s kombinacijo dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 in dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev (za vpliv na obvladanje simptomov in preprečevanje poslabšanj glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Priporočeni in največji odmerek sta dve inhalaciji dvakrat na dan (dve inhalaciji zjutraj in dve inhalaciji zvečer).

Če bolnik izpusti odmerek, ga mora vzeti čim prej, naslednji odmerek pa mora vzeti ob običajnem času. V primeru pozabljenega odmerka ne sme uporabiti dvojnega odmerka, da bi nadomestil pozabljenega.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic je mogoče to zdravilo uporabiti v priporočenem odmerku. V priporočenem odmerku se lahko uporablja tudi pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali

končno odpovedjo ledvic, ki zahteva dializno zdravljenje, če pričakovana korist odtehta možno tveganje (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je mogoče to zdravilo uporabiti v priporočenem odmerku. V priporočenem odmerku se lahko uporablja tudi pri bolnikih s hudo okvaro jeter, če pričakovana korist odtehta možno tveganje (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

To zdravilo ni namenjeno za uporabo pri otrocih in mladostnikih (mlajših od 18 let) za indikacijo KOPB.

Način uporabe

za inhaliranje

Navodila za uporabo

Da bi zagotovili pravilno uporabo tega zdravila, mora zdravnik ali drug zdravstveni delavec bolniku pokazati pravilno uporabo inhalatorja ter mora tudi redno preverjati ustreznost bolnikove tehnike inhaliranja. Bolniku je treba naročiti, naj natančno prebere navodilo za uporabo in upošteva vse smernice za uporabo, ki so v njem navedene.

Bolniku morate naročiti:

• Naj inhalatorja ne uporabi, če je sušilno sredstvo, ki je v vrečici iz folije, izteklo iz nje. Da mora biti za čim boljši uspeh zdravljenja inhalator pred uporabo na sobni temperaturi.

• Da mora inhalator pred prvo uporabo pripraviti tako, da ga dobro pretrese in ga štirikrat sproži v zrak, preden ga zares uporabi; enak postopek, toda le z dvema sprožitvama v zrak, mora uporabiti, če inhalatorja ni uporabljal več kot sedem dni, pa tudi po vsakotedenskem umivanju, ali če mu inhalator kam pade.

• Da si mora po inhalaciji odmerka usta splakniti z vodo, da bo čim bolj zmanjšal tveganje za orofaringealno kandidozo. Zdravila ne sme zaužiti.

Po sprožitvi inhalatorja Trixeo Aerosphere se iz vsebnika pod tlakom sprosti določena količina suspenzije. Če bolnik hkrati s sprožitvijo inhalatorja inhalira skozi ustnik, sproščena suspenzija sledi vdihanemu zraku v dihala.

Bolniki, ki težko uskladijo sprožitev z vdihom, lahko uporabijo zdravilo Trixeo Aerosphere z nastavkom za zagotovitev ustreznega dajanja zdravila. Zdravilo Trixeo Aerosphere se lahko uporablja z napravami z nastavkom vključno z nastavkom Aerochamber Plus Flow-Vu (glejte poglavje 5.2).

Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Ni za akutno uporabo

Zdravilo Trixeo Aerosphere ni indicirano za zdravljenje akutnih napadov bronhospazma, tj. ni indicirano kot rešilno zdravilo.

Paradoksni bronhospazem

Uporaba formoterola/glikopironija/budezonida lahko povzroči paradoksni bronhospazem: piskajoče dihanje in zasoplost takoj po uporabi zdravila; to je lahko življenjsko nevarno. Če se pojavi paradoksni

bronhospazem, je treba zdravljenje s tem zdravilom nemudoma prenehati. Bolnika je treba oceniti in uvesti drugo zdravljenje, če je treba.

Poslabšanje bolezni

Priporočljivo je, da se zdravljenja z zdravilom Trixeo Aerosphere ne konča nenadoma. Če se bolniku zdi, da zdravljenje ni učinkovito, mora zdravljenje nadaljevati, a se mora posvetovati z zdravnikom. Povečevanje uporabe olajševalnih bronhodilatatorjev kaže na slabšanje osnovne bolezni in zahteva ponovno oceno zdravljenja. Nenadno in napredujoče slabšanje simptomov KOPB je lahko smrtno nevarno in bolnik mora poiskati nujno zdravniško pomoč.

Učinki na srce in ožilje

Po uporabi antagonistov muskarinskih receptorjev in simpatikomimetikov, tudi glikopironija in formoterola, se lahko pojavijo učinki na srce in ožilje, npr. motnje srčnega ritma, kakršni sta atrijska fibrilacija in tahikardija. To zdravilo je treba previdno uporabljati pri bolnikih s klinično pomembno, neurejeno in hudo srčno-žilno boleznijo, na primer z nestabilno ishemično boleznijo srca, akutnim miokardnim infarktom, kardiomiopatijo, motnjami srčnega ritma ali hudim srčnim popuščanjem.

Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov z znanim ali domnevnim podaljšanjem intervala QTc (QTc > 450 milisekund pri moških ali > 470 milisekund pri ženskah), bodisi prirojenim bodisi povzročenim z zdravili.

Sistemski učinki kortikosteroidov

Med uporabo vseh inhalacijskih kortikosteroidov se lahko pojavijo sistemski učinki, še zlasti med dolgotrajno uporabo velikih odmerkov, toda med inhalacijskim zdravljenjem so takšni učinki veliko manj verjetni kot med uporabo peroralnih kortikosteroidov. Med možnimi sistemskimi učinki so Cushingov sindrom, Cushingoidne značilnosti, zavrtje delovanja nadledvičnih žlez, zmanjšanje mineralne gostote kosti, katarakta in glavkom. Možnost učinkov na gostoto kosti je treba upoštevati zlasti pri bolnikih, ki dolgo časa prejemajo velike odmerke in imajo sočasno še druge dejavnike tveganja za osteoporozo.

Motnje vida

Med sistemsko in lokalno uporabo kortikosteroidov se lahko pojavijo motnje vida. Če se bolniku pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, je treba bolnika napotiti k oftalmologu za oceno možnih vzrokov; med njimi so lahko katarakta, glavkom ali redke bolezni, na primer centralna serozna horioretinopatija (CSCR - central serous chorioretinopathy), o katerih so poročali med uporabo sistemskih in lokalnih kortikosteroidov (glejte poglavje 4.8).

Prehod s peroralnega zdravljenja

Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih, ki preidejo s peroralnih steroidov, kajti takšne bolnike lahko še dolgo ogroža prizadeto delovanje nadledvičnih žlez. Ogroženi so lahko tudi bolniki, ki so v preteklosti potrebovali velike odmerke kortikosteroidnih zdravil ali dolgotrajno zdravljenje z največjimi priporočenimi odmerki inhalacijskih kortikosteroidov. Takšnim bolnikom se lahko pojavijo znaki in simptomi nadledvične insuficience, če so izpostavljeni hudemu stresu. Med obdobji stresa ali ob elektivni operaciji je treba razmisliti o dodatni zaščiti s sistemskimi kortikosteroidi.

Pljučnica pri bolnikih s KOPB

Pri bolnikih s KOPB, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide, so opažali večjo pojavnost pljučnice, tudi pljučnice, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico. Obstajajo določeni dokazi, da se tveganje za pljučnico povečuje s povečevanjem odmerka steroida, vendar to ni bilo dokončno dokazano v vseh študijah.

Ni dokončnih kliničnih dokazov, da se stopnja tveganja za razvoj pljučnice znotraj skupine inhalacijskih kortikosteroidnih zdravil razlikuje.

Zdravniki morajo biti pri bolnikih s KOPB pozorni na morebitno pljučnico, kajti klinične značilnosti takšne okužbe se prekrivajo s simptomi poslabšanj KOPB.

Med dejavniki tveganja za pljučnico pri bolnikih s KOPB so trenutno kadilstvo, višja starost, nizek indeks telesne mase (ITM) in huda KOPB.

Hipokaliemija

Zdravljenje z agonistom β2 lahko povzroči potencialno resno hipokaliemijo in s tem neželene srčno-žilne učinke. Posebna previdnost je potrebna pri hudi KOPB, ker lahko hipoksija stopnjuje takšen učinek. Hipokaliemijo lahko stopnjuje tudi sočasno zdravljenje z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo hipokaliemijo, npr. s ksantinskimi derivati, steroidi in diuretiki (glejte poglavje 4.5).

Hiperglikemija

Inhaliranje velikih odmerkov agonistov adrenergičnih receptorjev β2 lahko zveča koncentracijo glukoze v plazmi. Zato je treba bolnikom s sladkorno boleznijo med zdravljenjem spremljati glukozo v krvi upoštevaje veljavne smernice.

Sočasne bolezni

Pri bolnikih s tirotoksikozo je treba to zdravilo uporabljati previdno. Antiholinergično delovanje

Zaradi antiholinergičnega delovanja zdravila je treba to zdravilo previdno uporabljati pri bolnikih s simptomatsko hiperplazijo prostate, retenco urina ali glavkomom ozkega zakotja. Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi akutnega glavkoma ozkega zakotja; naročiti jim je treba, naj v primeru pojava teh znakov ali simptomov nemudoma prenehajo uporabljati to zdravilo in se posvetujejo z zdravnikom.

Sočasna uporaba tega zdravila z drugimi zdravili, ki vsebujejo antiholinergike, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Okvara ledvic

Glikopironij se pretežno izloča skozi ledvice. Zato se sme bolnike s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), vključno z bolniki s končno odpovedjo ledvic, ki zahteva dializo, zdraviti s tem zdravilom le, če pričakovana korist odtehta možno tveganje (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter naj se to zdravilo uporablja le, če pričakovana korist odtehta možno tveganje (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Te bolnike je treba spremljati glede možnih neželenih učinkov.

Farmakokinetična medsebojna delovanja

Kliničnih študij medsebojnega delovanja s tem zdravilom niso izvedli, toda glede na študije in vitro je možnost presnovnih medsebojnih delovanj majhna (glejte poglavje 5.2).

Formoterol v terapevtsko pomembnih koncentracijah ne zavira encimov CYP450 (glejte poglavje 5.2). Budezonid in glikopironij v terapevtsko pomembnih koncentracijah ne zavirata in ne inducirata encimov CYP450.

Budezonid se presnovi predvsem s CYP3A4 (glejte poglavje 5.2). Pričakovati je mogoče da sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A, npr. z itrakonazolom, ketokonazolom, zaviralci proteaz HIV in zdravili, ki vsebujejo kobicistat, poveča tveganje za sistemske neželene učinke in se mu je treba izogniti, razen če koristi odtehtajo povečano tveganje za neželene učinke sistemskih glukokortikoidov; v tem primeru je treba bolnike spremljati glede neželenih učinkov sistemskih kortikosteroidov. Med kratkotrajnim (1- do 2-tedenskim) zdravljenjem je to klinično malo pomembno.

Maloštevilni podatki o tem medsebojnem delovanju za visokoodmerni inhalacijski budezonid kažejo, da se lahko koncentracija v plazmi izrazito (v povprečju štirikrat) poveča, če je itrakonazol v odmerku 200 mg enkrat na dan uporabljen sočasno z inhaliranim budezonidom (enkraten odmerek

1000 mikrogramov).

Ker se glikopironij izloča predvsem skozi ledvice, bi se morda lahko pojavila medsebojna delovanja z zdravili, ki vplivajo na mehanizem izločanja skozi ledvice. In vitro je glikopironij substrat ledvičnih prenašalcev OCT2 in MATE1/2K. Vpliv cimetidina, testnega zaviralca OCT2 in MATE1, na izpostavljenost inhaliranemu glikopironiju je pokazal majhno povečanje njegove celotne sistemske ^{izpostavljenosti (AUC}0-t^{) za 22 % in rahlo zmanjšanje ledvičnega očistka za 23 % zaradi sočasne} uporabe cimetidina.

Farmakodinamična medsebojna delovanja

Drugi antimuskariniki in simpatikomimetiki

Sočasne uporabe tega zdravila z drugimi antiholinergičnimi in/ali dolgodelujočimi agonisti adrenergičnih receptorjev β2 niso raziskali in ni priporočljiva, saj lahko okrepi znane neželene učinke inhalacijskih muskarinskih antagonistov oziroma agonistov adrenergičnih receptorjev β2 (glejte poglavji 4.4 in 4.9).

Sočasna uporaba drugih beta-adrenergičnih zdravil ima lahko aditivne učinke, zato je v primeru, da so sočasno s formoterolom predpisana še druga beta-adrenergična zdravila, potrebna previdnost.

Z zdravilom povzročena hipokaliemija

Možno uvodoma prisotno hipokaliemijo lahko poveča sočasna uporaba zdravil, vključno s ksantinskimi derivati, steroidi in diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem (glejte poglavje 4.4). Hipokaliemija lahko poveča nagnjenost k motnjam srčnega ritma pri bolnikih, zdravljenih z digitalisovimi glikozidi.

Antagonisti adrenergičnih receptorjev ß

Antagonisti adrenergičnih receptorjev ß (vključno s kapljicami za oko) lahko oslabijo ali zavrejo učinek formoterola. Sočasni uporabi antagonistov adrenergičnih receptorjev ß se je treba izogibati, razen če pričakovana korist odtehta možno tveganje. Če so potrebni antagonisti adrenergičnih receptorjev ß, imajo prednost kardioselektivni antagonisti.

Druga farmakodinamična medsebojna delovanja

Sočasno zdravljenje s kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminiki, zaviralci monoaminooksidaze in tricikličnimi antidepresivi in fenotiazini lahko podaljša interval QT in poveča tveganje za ventrikularne motnje srčnega ritma. Poleg tega lahko L-dopa, L-tiroksin, oksitocin in alkohol poslabšajo toleranco srca za simpatikomimetike beta2.

Sočasno zdravljenje z zaviralci monoaminooksidaze, vključno z zdravili, ki imajo podobne lastnosti kot furazolidon in prokarbazin, lahko sproži hipertenzivne reakcije.

Bolniki, ki sočasno dobijo anestezijo s halogeniranimi ogljikovodiki, imajo večje tveganje za motnje srčnega ritma.

Nosečnost

O uporabi budezonida, glikopironija in formoterola pri nosečnicah je podatkov malo ali jih ni.

Podatki o uporabi inhalacijskega budezonida pri več kot 2500 izpostavljenih nosečnostih ne kažejo, da bi budezonid povečeval tveganje za teratogenost. Študije enkratnih odmerkov pri človeku so pokazale zelo majhno prehajanje glikopironija skozi placentno pregrado.

Pri človeku ni izkušenj z uporabo potisnega plina HFO-1234ze(E) med nosečnostjo in dojenjem. Toda študije o učinku HFO-1234ze(E) na sposobnost razmnoževanja in razvoj zarodka in ploda pri živalih niso odkrile klinično pomembnih neželenih učinkov.

S tem zdravilom niso izvedli študij reproduktivne toksikologije na živalih. Budezonid pri podganah in kuncih povzroča embriofetotoksične učinke; to je učinek skupine glukokortikoidov. V zelo velikih odmerkih/veliki sistemski izpostavljenosti je formoterol povzročil izgubo implantacij, zmanjšanje porodne mase in poslabšanje zmanjšanje postnatalnega preživetja, glikopironij pa ni pomembno vplival na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

Uporaba tega zdravila pri nosečnicah pride v poštev le, če pričakovana korist za mater upravičuje morebitno tveganje za plod.

Dojenje

Klinična farmakološka študija je pokazala, da se inhalacijski budezonid izloča v materino mleko, toda v vzorcih krvi dojenih dojenčkov budezonida niso našli. Koncentracija v otrokovi plazmi, ocenjena na osnovi farmakokinetičnih parametrov, je manj kot 0,17 % koncentracije v materini plazmi. Zato pri dojenih otrocih, katerih matere prejemajo terapevtske odmerke tega zdravila, zaradi budezonida ni pričakovati nobenih učinkov. Ni znano, ali se glikopironij ali formoterol pri človeku izločata v materino mleko. Pri podganah so poročali o dokazih prehajanja glikopironija in formoterola v mleko.

Uporaba tega zdravila pride pri doječih ženskah v poštev le v primeru, da je pričakovana korist za mater večja od vsakega možnega tveganja za otroka.

Plodnost

Študije na podganah so pokazale neželene učinke na plodnost le pri odmerkih, ki so bili večji od največje izpostavljenosti formoterolu pri človeku (glejte poglavje 5.3). Budezonid in glikopironij vsak zase nista povzročila neželenih učinkov na plodnost podgan. Ni verjetno, da bi to zdravilo, uporabljeno v priporočenem odmerku, vplivalo na plodnost pri človeku.

Zdravilo Trixeo Aerosphere nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, vendar je omotica občasni neželeni učinek, kar je treba upoštevati pri vožnji ali upravljanju strojev.

Povzetek varnostnega profila

Varnostni profil določajo kortikosteroidni, antiholinergični in β2-adrenergični učinki skupine zdravil, povezani s posameznimi učinkovinami v tej kombinaciji. Najpogostejši zabeleženi neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo, so bili pljučnica (4,6 %), oralna kandidoza (3,0 %), glavobol (2,7 %) in okužba sečil (2,7 %).

Seznam neželenih učinkov

Seznam neželenih učinkov temelji na izkušnjah z zdravilom Trixeo Aerosphere v kliničnih preskušanjih in izkušnjah z njegovimi posameznimi učinkovinami.

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ter neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Opis izbranih neželenih učinkov

Pljučnica

KRONOS je bila 24-tedenska študija, ki je skupno zajela 1896 bolnikov z zmerno do zelo hudo KOPB (ob presejanju povprečni FEV1 po bronhodilatatorju 50 % predvidenega, standardni odklon

[SD - standard deviation] 14 %); 26 % bolnikov je imelo v letu pred vstopom v študijo poslabšanje KOPB. Pojavnost potrjenih primerov pljučnice, o katerih so poročali v obdobju do 24 tednov, je bila 1,9 % (12 bolnikov) z zdravilom Trixeo Aerosphere (n = 639), 1,6 % (10 bolnikov) s formoterolijevim fumaratom dihidratom/glikopironijem (FOR/GLI) v MDI 5/7,2 mikrogramov (n = 625), 1,9 %

(6 bolnikov) s formoterolijevim fumaratom dihidratom/budezonidom (FOR/BUD) v MDI

5/160 mikrogramov (n = 314) in 1,3 % (4 bolniki) z nezaslepljenim formoterolijevim fumaratom dihidratom/budezonidom v pripomočku Turbuhaler (FOR/BUD) v TBH 6/200 mikrogramov

(n = 318).

ETHOS je bila 52-tedenska študija, ki je skupno zajela 8529 bolnikov (v varnostni populaciji) z zmerno do zelo hudo KOPB in anamnezo zmernih ali hudih poslabšanj v preteklih 12 mesecih (ob presejanju povprečni FEV1 po bronhodilatatorju 43 % predvidenega, SD 10 %). Pojavnost potrjene pljučnice je bila 4,2 % (90 bolnikov) z zdravilom Trixeo Aerosphere (n = 2144), 3,5 % (75 bolnikov) s formoterolijevim fumaratom dihidratom/glikopironijem/budezonidom (FOR/GLI/BUD) v MDI 5/7,2/80 mikrogramov (n = 2124), 2,3 % (48 bolnikov) s FOR/GLI v MDI 5/7,2 mikrogramov

(n = 2125) in 4,5 % (96 bolnikov) s FOR/BUD v MDI 5/160 mikrogramov (n = 2136). Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje lahko povzroči pretirane antiholinergične in/ali β2-adrenergične znake in simptome, najpogostejši so zamegljen vid, suhost ust, navzea, mišični spazmi, tremor, glavobol, palpitacije in sistolična hipertenzija. Med kronično uporabo prekomernih odmerkov se lahko pojavijo sistemski učinki glukokortikosteroidov.

Za preveliko odmerjanje zdravila Trixeo Aerosphere ni specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika podporno zdraviti in mu zagotoviti ustrezno spremljanje, kot je potrebno.