Hiperholesterolemija

Zdravilo Stavra je indicirano kot dodatek k dieti za zniževanje zvišanih ravni celokupnega holesterola, LDL holesterola, apolipoproteina B in trigliceridov pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 10 let ali več, ki imajo primarno hiperholesterolemijo, vključno z družinsko hiperholesterolemijo (heterozigotna oblika) ali kombinirano (mešano) hiperlipidemijo (ki ustreza tipoma IIa in IIb po Fredricksonovi klasifikaciji), kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.

Zdravilo Stavra je indicirano tudi za zniževanje ravni celokupnega holesterola in LDL holesterola pri odraslih bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo kot dodatek k drugim vrstam zdravljenja za znižanje ravni lipidov v krvi (npr. aferezi LDL) ali kadar druge vrste zdravljenja niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov pri odraslih bolnikih, za katere so ocenili, da imajo visoko tveganje za prvi srčno-žilni dogodek (glejte poglavje 5.1), kot dodatek k obvladovanju ostalih dejavnikov tveganja.

Odmerjanje

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Stavra je treba bolniku predpisati standardno dieto za zniževanje ravni holesterola, ki jo mora nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Stavra.

Odmerjanje je treba določiti za vsakega bolnika posebej glede na izhodiščno raven LDL holesterola, cilj zdravljenja in bolnikov odziv.

Običajni začetni odmerek je 10 mg enkrat na dan. Odmerek je treba prilagajati v presledku najmanj 4 tednov. Največji odmerek je 80 mg enkrat na dan.

Primarna hiperholesterolemija in kombinirana (mešana) hiperlipidemija

Pri večini bolnikov je z zdravilom Stavra bolezen nadzorovana v odmerku 10 mg enkrat na dan. Terapevtski odziv je opazen v prvih 2 tednih, največji odziv pa se običajno pokaže v prvih 4 tednih. Odziv se med kroničnim zdravljenjem ohrani.

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Zdravljenje z zdravilom Stavra je treba začeti v odmerku 10 mg enkrat na dan. Odmerke je treba določiti za vsakega posameznega bolnika in jih prilagajati vsake 4 tedne, do odmerka 40 mg na dan. Potem je mogoče bodisi zvečati odmerek do največ 80 mg na dan bodisi atorvastatin v odmerku 40 mg enkrat na dan uporabiti v kombinaciji z adsorbentom žolčnih kislin.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Na voljo so le omejeni podatki (glejte poglavje 5.1).

Odmerek atorvastatina pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je od 10 do 80 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Pri teh bolnikih je treba atorvastatin uporabiti ali kot dodatek drugim načinom zniževanja lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšne oblike zdravljenja niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

V preskušanjih primarne preventive je bil uporabljen odmerek 10 mg na dan. Za doseganje ravni (LDL) holesterola, kakršne priporočajo trenutne smernice, bodo morda potrebni večji odmerki.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Pri bolnikih, ki sočasno z atorvastatinom jemljejo elbasvir in grazoprevir, protivirusni zdravilni učinkovini za zdravljenje hepatitisa C, ali letermovir za profilakso okužbe s citomegalovirusom, odmerek atorvastatina ne sme presegati 20 mg/dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Okvara ledvic

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Zdravilo Stavra je treba pri bolnikih z insuficienco jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zdravilo Stavra je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

Starejši

Pri bolnikih, starejših od 70 let, sta učinkovitost in varnost zdravila v priporočenih odmerkih podobni kot pri splošni populaciji.

Pediatrična populacija Hiperholesterolemija:

Otroke in mladostnike lahko zdravijo samo specialisti, ki imajo izkušnje z zdravljenjem pediatrične hiperlipidemije. Bolnike je treba redno spremljati, da se oceni uspešnost zdravljenja.

Priporočeni začetni odmerek pri otrocih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starejših od 10 let, je 10 mg atorvastatina na dan (glejte poglavje 5.1). Glede na odziv in prenašanje se odmerek lahko poveča do 80 mg na dan. Odmerke je potrebno individualno prilagoditi glede na priporočeni cilj zdravljenja. Odmerjanje je potrebno prilagajati v intervalih 4 tedne ali več. Titracijo odmerka do 80 mg na dan podpirajo podatki iz študij pri odraslih in omejeni klinični podatki iz študij pri otrocih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Podatki iz odprtih študij o varnosti in učinkovitosti pri otrocih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starih od 6 do 10 let, so omejeni. Atorvastatin ni namenjen zdravljenju bolnikov, mlajših od 10 let. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Za to populacijo so morda primernejše druge farmacevtske oblike/jakosti.

Način uporabe

Zdravilo Stavra je namenjeno za peroralno uporabo. Dnevni odmerek atorvastatina je treba zaužiti naenkrat, ob katerem koli času dneva, s hrano ali brez nje.

Zdravilo Stavra je kontraindicirano pri bolnikih:

• s preobčutljivostjo na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenim trajnim zvišanjem serumskih transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM),

• ki se zdravijo z glekaprevirjem/pibrentasvirjem, protivirusnim zdravilom za zdravljenje hepatitisa C,

• med nosečnostjo, med dojenjem in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6).

Okvara jeter

Laboratorijske preiskave delovanja jeter je treba opraviti pred začetkom zdravljenja in jih redno izvajati med zdravljenjem. Laboratorijske preiskave delovanja jeter je treba opraviti pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo na okvaro jeter. Bolnike z zvišanimi ravnmi transaminaz je treba spremljati, dokler se vrednost(i) ne normalizira(jo). Če zvišanje transaminaz, ki presega 3-kratno ZNM, traja, je odmerek zdravila Stavra priporočljivo zmanjšati ali zdravilo ukiniti (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Stavra je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki uživajo veliko alkohola in/ali imajo bolezni jeter v anamnezi.

Preprečevanje možganske kapi z agresivnim zmanjšanjem ravni holesterola (SPARCL  - “Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels”)

Post hoc analiza podskupin možganske kapi pri bolnikih brez koronarne srčne bolezni (CHD - “coronary heart disease”), ki so pred kratkim imeli možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako (TIA - “transient ischemic attack”), je v primerjavi s placebom pokazala večjo pogostnost hemoragične možganske kapi pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina. Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom pri vstopu v študijo. Razmerje tveganj in koristi uporabe atorvastatina v odmerku 80 mg pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom je negotovo; pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati možno tveganje za hemoragično možgansko kap (glejte poglavje 5.1).

Miastenija 

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo atorvastatina prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci HMG-CoA reduktaze lahko tudi atorvastatin v redkih primerih prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napreduje v rabdomiolizo, ki je lahko smrtno nevarna. Značilni zanjo so izrazito zvišanje ravni kreatin kinaze (CK) (> 10-kratna ZNM), mioglobinemija in mioglobinurija, ki lahko povzroči odpoved ledvic.

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinični znaki IMNM so trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita, prisotnost protiteles proti reduktazi HMG-CoA in izboljšanje ob zdravljenju z imunosupresivnimi zdravili.

Pred zdravljenjem

Atorvastatin je treba previdno dajati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo. Vrednost kreatin kinaze (CK) je treba pred začetkom zdravljenja s statini določiti v primeru:

• okvare ledvic,

• hipotiroidizma,

• dedne bolezni mišic v osebni ali družinski anamnezi,

• toksičnih učinkov statinov ali fibratov na mišice v anamnezi,

• bolezni jeter in/ali čezmernega uživanja alkohola v anamnezi,

• pri starejših bolnikih (starost > 70 let) je treba oceniti, ali je takšno merjenje potrebno, glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo,

• situacij, kjer lahko pride do zvišanja ravni v plazmi, kot v primeru medsebojnih delovanj (glejte poglavje 4.5) ali pri posebnih skupinah bolnikov, vključno z genetskimi podskupinami bolnikov (glejte poglavje 5.2).

  V takšnih okoliščinah je treba tveganje zdravljenja pretehtati v primerjavi z možnimi koristmi; priporočljivo je klinično spremljanje.

  Če je izhodiščna raven CK značilno visoka (> 5-kratna ZNM), zdravljenja ne uvedemo.

  Merjenje ravni kreatin kinaze

  Ravni kreatin kinaze (CK) ne smemo meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje CK, kajti v takšnem primeru je interpretacija vrednosti težavna. Če je izhodiščna raven CK značilno visoka (> 5-kratna ZNM), je treba raven CK za potrditev izvida ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.

  Med zdravljenjem

• Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika takoj obvestijo o bolečinah v mišicah, krčih ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali zvišana telesna temperatura.

• Če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z atorvastatinom, je treba določiti raven CK. Če je raven CK pomembno zvišana (> 5-kratna ZNM), je treba zdravljenje prekiniti.

• Če so mišični simptomi hudi in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, četudi je raven CK manjša ali enaka od 5-kratni ZNM, je treba premisliti o prenehanju zdravljenja.

• Če simptomi minejo in se raven CK normalizira, pretehtamo možnost ponovne uvedbe atorvastatina ali uvedbe kakšnega drugega statina v najmanjšem odmerku in ob skrbnem spremljanju.

• Če se pojavi klinično pomembno zvišanje ravni CK (> 10-kratna ZNM), če je diagnosticirana rabdomioliza ali če obstaja sum nanjo, je treba prenehati z uporabo atorvastatina.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili 

Tveganje za rabdomiolizo se poveča, če je atorvastatin uporabljen sočasno z določenimi zdravili, ki lahko zvečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kot so močni zaviralci encima CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, tipranavirjem/ritonavirjem itd.). Tveganje za miopatijo lahko poveča tudi sočasna uporaba gemfibrozila in drugih fibratov, protivirusnih zdravil za zdravljenje hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina ali ezetimiba. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o drugih možnostih zdravljenja (pri katerih ne prihaja do medsebojnega delovanja).

V primerih, kjer je sočasno dajanje teh zdravil z atorvastatinom nujno, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja. Ko bolniki prejemajo zdravila, ki zvečajo koncentracijo atorvastatina, se priporoča manjši najmanjši odmerek atorvastatina. Poleg tega se pri močnih zaviralcih citokroma P450 3A4 priporoča manjši začetni odmerek atorvastatina in ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov (glejte poglavje 4.5).

Zdravila Stavra se ne sme uporabljati sočasno s sistemskimi formulacijami fusidne kisline ali še 7 dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, za katere se smatra, da je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali statine v kombinaciji s fusidno kislino (glejte poglavje 4.5), so poročali o primerih rabdomiolize (vključno s smrtnimi primeri). Bolnikom je potrebno svetovati naj se nemudoma obrnejo na zdravnika, če opazijo simptome mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti mišic.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline. V izjemnih primerih, kadar je potrebno dolgotrajno sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, je treba potrebo po sočasnem zdravljenju z zdravilom Stavra in fusidno kislino oceniti od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Tveganje za miopatijo in/ali rabdomiolizo se lahko poveča pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA (npr. atorvastatina) in daptomicina (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki jemljejo daptomicin, je treba razmisliti o začasni prekinitvi uporabe zdravila Stavra, razen če koristi sočasne uporabe odtehtajo tveganja. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba 2–3-krat na teden meriti ravni CK in bolnike natančno spremljati glede morebitnih znakov ali simptomov, ki bi lahko pomenili miopatijo.

Pediatrična populacija

V 3-letni študiji, ki je temeljila na oceni splošnega dozorevanja in razvoja, oceni stopnje po Tannerju in merjenju telesne višine in teže, niso opazili klinično pomembnega vpliva na rast in spolno dozorevanje (glejte poglavje 4.8).

Intersticijska pljučna bolezen

Poročali so o redkih primerih intersticijske pljučne bolezni, ki se je pojavila pri jemanju nekaterih statinov, predvsem pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Vodilni simptomi lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravja (utrujenost, izguba teže in povišana telesna temperatura). Če pri bolniku obstaja sum na razvoj intersticijske pljučne bolezni, je treba prenehati z zdravljenjem s statini.

Sladkorna bolezen 

Nekatera dejstva kažejo na to, da statini zvišujejo raven glukoze v krvi. Pri nekaterih bolnikih, ki imajo visoko tveganje za razvoj sladkorne bolezni, lahko povzročijo raven hiperglikemije, ki zahteva formalno zdravljenje sladkorne bolezni. Vendar zmanjšanje tveganja za žilne bolezni prevlada nad tveganjem za sladkorno bolezen in zato to ni razlog za prekinitev zdravljenja s statini. Rizične bolnike (z vrednostjo glukoze, določene na tešče, od 5,6 do 6,9 mmol/l, indeksom telesne mase (ITM) > 30 kg/m², zvišano koncentracijo trigliceridov, hipertenzijo) je potrebno spremljati klinično in z biokemijskimi testi, skladno z državnimi smernicami.

Pomožna snov z znanim učinkom

Zdravilo Stavra vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.

Učinek sočasno uporabljenih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin se presnavlja preko citokroma P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za jetrne prenašalce, organski anionski prenašalni polipeptid 1B1 (OATP1B1 – organic anion-transporting polypeptide 1B1) in 1B3 (OATP1B3). Presnovki atorvastatina so substrati za OATP1B1. Ugotovili so tudi, da je atorvastatin substrat za izločevalne prenašalce, in sicer za glikoprotein P (P-gp) in beljakovino odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein), kar lahko omejuje črevesno absorpcijo atorvastatina in njegovo izločanje z žolčem (poglavje 5.2).

Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin, lahko privede do zvečane plazemske koncentracije atorvastatina in zvečanega tveganja za miopatijo. Tveganje je prav tako lahko povečano pri sočasnem dajanju atorvastatina z drugimi zdravili, ki lahko sprožijo miopatijo, kot so derivati fibrinske kisline in ezetimib (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Dokazano je, da močni zaviralci CYP3A4 znatno povečajo koncentracijo atorvastatina (glejte preglednico 1 in specifične informacije v nadaljevanju). Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, nekatera protivirusna zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju HCV (npr. elbasvir/grazoprevir), in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem itd.) se je treba izogibati, če je le mogoče. V primerih, kjer se sočasni uporabi teh zdravil skupaj z atorvastatinom ni mogoče izogniti, je treba razmisliti o manjših začetnih in največjih odmerkih atorvastatina. Priporoča se tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika (glejte preglednico 1).

Plazemska koncentracija atorvastatina se lahko poveča ob sočasni uporabi zmerno močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. eritromicina, diltiazema, verapamila in flukonazola) (glejte preglednico 1). Opazili so povečano tveganje za miopatijo pri uporabi eritromicina sočasno s statini. Študije o učinkih delovanja amiodarona ali verapamila na atorvastatin niso bile izvedene. Znano je, da tako amiodaron kot verapamil zavirata delovanje CYP3A4, in lahko sočasna uporaba z atorvastatinom privede do zvečane izpostavljenosti atorvastatinu. Zato se pri sočasni uporabi atorvastatina z zmernimi zaviralci CYP3A4 priporoča manjši največji odmerek in klinično spremljanje bolnika. Ustrezno klinično spremljanje bolnika je priporočljivo pri uvedbi oz. po prilagoditvi odmerka zaviralca.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A4 (npr. efavirenza, rifampina, šentjanževke) lahko privede do spremenljivega zmanjšanja koncentracije atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega medsebojnega delovanja mehanizma rifampina (indukcija citokroma P450 3A4 in zaviranje privzema prenašalca OATP1B1 v hepatocitih) se priporoča sočasna uporaba atorvastatina z rifampinom, kajti znatno zmanjšanje koncentracije atorvastatina v plazmi povezujejo z zapoznelo uporabo atorvastatina po uporabi rifampina. Ni znano, kako rifampin vpliva na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih. Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi, je treba bolnike spremljati glede učinkovitosti zdravljenja.

Zaviralci prenašalcev

Zaviralci prenašalnih beljakovin lahko zvečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu. Tako ciklosporin kot letermovir sta zaviralca prenašalcev, ki vplivajo na razpoložljivost atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp in BCRP, kar povzroči povečano sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte preglednico 1). Učinek zaviranja jetrnih privzemnih prenašalcev na izpostavljenost atorvastatinu v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, se priporoča zmanjšanje odmerka in klinično spremljanje glede učinkovitosti zdravljenja (glejte preglednico 1).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kisline

Občasno uporabo samih fibratov povezujejo z mišičnimi dogodki, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za te pojave se lahko poveča pri sočasni uporabi derivatov fibrinske kisline in atorvastatina. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek atorvastatina za doseganje terapevtskega učinka in bolnike ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Uporaba samega ezetimiba se povezuje z mišičnimi dogodki, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za te pojave se lahko poveča pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina. Priporoča se ustrezno klinično spremljanje takšnih bolnikov.

Holestipol

Če je bil holestipol uporabljen sočasno z zdravilom Stavra, so bile koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov manjše (razmerje koncentracije atorvastatina: 0,74). Vendar pa je bil učinek na lipide večji, če sta bila zdravilo Stavra in holestipol uporabljena skupaj, kot če je bilo vsako zdravilo uporabljeno posebej.

Fusidna kislina

Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamično, farmakokinetično ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih).

Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z zdravilom Stavra v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Kolhicin 

Čeprav študije medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso bile izvedene, so pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina poročali o primerih miopatije, zato je pri sočasnem predpisovanju atorvastatina in kolhicina potrebna previdnost.

Daptomicin

Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA (npr. atorvastatina) in daptomicina so poročali o primerih miopatije in/ali rabdomiolize. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je priporočljivo ustrezno klinično spremljanje (glejte poglavje 4.4).

Učinek atorvastatina na druga sočasno uporabljena zdravila

Digoksin

Med sočasno uporabo večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina se je koncentracija digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja rahlo zvečala. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba zdravila Stavra in peroralnih kontraceptivov je zvečala koncentracijo noretindrona in etinilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji, kjer so bolniki prejemali kronično zdravljenje z varfarinom, je sočasna uporaba 80 mg atorvastatina in varfarina v prvih 4 dneh uporabe povzročila majhno skrajšanje protrombinskega časa, približno 1,7 sekund, nakar se je protrombinski čas normaliziral v 15 dneh zdravljenja z atorvastatinom. Čeprav so poročali le o zelo redkih primerih klinično pomembnega medsebojnega delovanja antikoagulantov, je treba protrombinski čas določiti pred začetkom uporabe atorvastatina pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, in dovolj pogosto v začetni fazi zdravljenja, da se prepreči večja sprememba protrombinskega časa. Ko je zagotovljen stabilen protrombinski čas, se priporoča spremljanje protrombinskega časa, kot to velja za bolnike, ki prejemajo kumarinske antikoagulante. V primeru spremenjenega odmerka oz. prenehanja uporabe atorvastatina je treba postopek ponoviti. Pri zdravljenju z atorvastatinom ni prišlo do krvavitev oz. sprememb protrombinskega časa pri bolnikih, ki ne prejemajo antikoagulantov.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja zdravil so izvedli le pri odraslih. Obseg medsebojnega delovanja pri pediatrični populaciji ni znan. Zgoraj omenjena medsebojna delovanja za odrasle in opozorila v poglavju 4.4 je treba upoštevati tudi pri pediatrični populaciji.

Medsebojno delovanje z zdravili

Preglednica 1: Učinek sočasno uporabljenih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

& Predstavlja razmerje zdravljenj (med sočasno uporabo atorvastatina z drugim zdravilom v primerjavi z uporabo samega atorvastatina).

# Glejte poglavji 4.4 in 4.5 za klinični pomen.

• Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo citokrom P450 3A4, in lahko v plazmi povzroči povečanje koncentracije zdravila, ki ga presnavlja citokrom P450 3A4. Zaužitje 240-ml kozarca grenivkinega soka je zmanjšalo AUC aktivnega ortohidroksi presnovka za 20,4 %. Vendar pa so velike količine zaužitega grenivkinega soka (več kot 1,2 litra na dan, 5 dni) AUC atorvastatina povečale za 2,5-krat in AUC aktivnih (atorvastatina in presnovkov) zaviralcev reduktaze HMG-CoA za 1,3-krat.

  ** Razmerje temelji na enem vzorcu, odvzetem 8 do 16 ur po odmerku.

  Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil

  Atorvastatin in režim odmerjanja	Sočasno uporabljeno zdravilo
  	Zdravilo/odmerek (mg)	Razmerje AUC&	Klinična priporočila
  80 mg enkrat na dan, 10 dni	digoksin 0,25 mg enkrat na dan, 20 dni	1,15	Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustreznospremljati.

  40 mg enkrat na dan, 22 dni	peroralni kontraceptivi enkrat na dan, 2 meseca	1,281,19	Ni posebnih priporočil.
  80 mg enkrat na dan, 15 dni	* fenazon, 600 mg, enkratni odmerek	1,03	Ni posebnih priporočil.
  10 mg, enkratni odmerek	tipranavir 500 mg dvakrat na dan/ritonavir 200 mg dvakrat na dan, 7dni	1,08	Ni posebnih priporočil.
  10 mg enkrat na dan, 4 dni	fosamprenavir 1400 mg dvakrat na dan, 14 dni	0,73	Ni posebnih priporočil.
  10 mg enkrat na dan, 4 dni	fosamprenavir 700 mg dvakrat nadan/ritonavir 100 mg dvakrat na dan, 14 dni	0,99	Ni posebnih priporočil.

  • noretindrone 1 mg

  • etinilestradiol 35 mikrogramov

  & Predstavlja razmerje zdravljenj (med sočasno uporabo atorvastatina z drugim zdravilom v primerjavi z uporabo samega atorvastatina).

• Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona je pokazala zelo majhen vpliv oziroma je bila brez učinka na očistek fenazona.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati ustrezno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Zdravilo Stavra je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Varnost pri nosečnicah ni dokazana. Nadzorovanih kliničnih preizkušanj z atorvastatinom pri nosečnicah niso izvedli. Obstajajo redka poročila o kongenitalnih nepravilnostih po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem HMG-CoA reduktaz. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje nosečnic z atorvastatinom lahko pri plodu zniža raven mevalonata, ki je prekurzor pri biosintezi holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces, zato naj bi prekinitev zdravljenja z zdravili za zmanjševanje koncentracije lipidov med nosečnostjo imela majhen vpliv na dolgotrajno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.

Zato se zdravila Stavra ne sme uporabljati med nosečnostjo, pri ženskah, ki želijo zanositi oziroma sumijo, da so zanosile. Zdravljenje z zdravilom Stavra je treba med nosečnostjo, oz. dokler nosečnosti ne izključimo, prekiniti (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se atorvastatin ali pa njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku (glejte poglavje 5.3). Ker lahko pride do resnih neželenih učinkov, ženske, ki jemljejo zdravilo Stavra, ne smejo dojiti svojih otrok (glejte poglavje 4.3). Zdravilo Stavra je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale učinka na plodnost pri samcih oziroma samicah (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Stavra ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

V s placebom nadzorovanem preskušanju z atorvastatinom pri 16066 (8755 jih je prejemalo atorvastatin, 7311 jih je prejemalo placebo) bolnikih, zdravljenih povprečno 53 tednov, je 5,2 % bolnikov, ki so prejemali atorvastatin, zdravljenje prekinilo zaradi neželenih učinkov v primerjavi s 4,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Naslednja preglednica prikazuje profil neželenih učinkov atorvastatina na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj in obsežnih izkušenj v obdobju trženja.

Ocenjene pogostnosti neželenih učinkov so po dogovoru razvrščene, kot sledi: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000),

neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Infekcijske in parazitske bolezni

pogosti: nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

redki: trombocitopenija

Bolezni imunskega sistema pogosti: alergijske reakcije zelo redki: anafilaksa

Presnovne in prehranske motnje

pogosti: hiperglikemija

občasni: hipoglikemija, povečanje telesne mase, anoreksija

Psihiatrične motnje

občasni: nočne more, nespečnost

Bolezni živčevja

pogosti: glavobol

občasni: omotica, parestezije, hipestezija, motnje v okušanju, amnezija redki: periferna nevropatija

neznana pogostnost: miastenija gravis

Očesne bolezni občasni: zamegljen vid redki: motnje vida

neznana pogostnost: očesna miastenija

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

občasni: tinitus

zelo redki: izguba sluha

Žilne bolezni

redki: vaskulitis

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora 

pogosti: faringolaringealna bolečina, epistaksa

Bolezni prebavil

pogosti: zaprtost, napihnjenost, dispepsija, navzea, driska

občasni: bruhanje, bolečine v zgornjem in spodnjem delu trebuha, eruktacija, pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

občasni: hepatitis redki: holestaza

zelo redki: odpoved jeter

Bolezni kože in podkožja

občasni: urtikarija, kožni izpuščaj, pruritus, alopecija

redki: angioedem, bulozni izpuščaji, vključno z multiformnim eritemom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo, lihenoidna reakcija na zdravilo

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

pogosti: mialgija, artralgija, bolečine v okončinah, mišični krči, otekanje sklepov, bolečine v hrbtu občasni: bolečine v vratu, mišična utrujenost

redki: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišice, tendinopatija, ki jo včasih zaplete ruptura zelo redki: lupusu podoben sindrom

neznana pogostnost: imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4)

Motnje reprodukcije in dojk

zelo redki: ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

občasni: slabo počutje, astenija, bolečine v prsih, periferni edemi, utrujenost, pireksija

Preiskave

pogosti: nenormalen izvid testov delovanja jeter, zvišane vrednosti kreatin kinaze v krvi občasni: prisotnost belih krvničk v urinu (pozitiven izvid)

Tako kot pri drugih zaviralcih HMG-CoA reduktaze tudi pri bolnikih, zdravljenih z atorvastatinom, poročajo o zvišanju ravni transaminaz v serumu. Te spremembe so ponavadi blage in prehodne in zdravljenja zaradi njih ni treba prekiniti. Klinično pomembno zvišanje (> 3-kratna ZNM) serumskih transaminaz se je pojavilo pri 0,8 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin. Zvišanje je bilo odvisno od odmerka in pri vseh bolnikih reverzibilno.

Zvišanje ravni kreatin kinaze (CK), ki je presegalo 3-kratno ZNM, se je pojavilo pri 2,5 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin, kar je podobno kot v kliničnih preskušanjih z drugimi zaviralci HMG-CoA reduktaze. Zvišanje ravni nad 10-kratno ZNM se je pojavilo pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Pediatrični bolniki, stari od 10 do 17 let, zdravljeni z atorvastatinom, so na splošno imeli podobne neželene učinke kot bolniki, zdravljeni s placebom, najpogostejši neželeni učinek v obeh skupinah, ne glede na vzročnost, so bile okužbe. V 3-letni študiji, ki je temeljila na oceni splošnega dozorevanja in razvoja, oceni stopnje po Tannerju in merjenju telesne višine in teže, niso opazili klinično pomembnega vpliva na rast in spolno dozorevanje. Profil varnosti in profil prenašanja zdravila pri pediatričnih bolnikih je bil podoben znanemu varnostnemu profilu atorvastatina pri odraslih bolnikih. Podatkovna baza o klinični varnosti vključuje varnostne podatke 520 pediatričnih bolnikov, ki so prejeli atorvastatin, od katerih je bilo 7 bolnikov starih < 6 let, 121 bolnikov je bilo starih od 6 do 9 let in 392 bolnikov med 10 in 17 let. Glede na razpoložljive podatke so bili pogostnost, tip in resnost neželenih učinkov podobni kot pri odraslih.

O naslednjih neželenih učinkih poročajo za nekatere statine:

• motnje spolnosti,

• depresija,

• posamezni primeri intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4),

• sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti oz. odsotnosti dejavnikov tveganja (krvni sladkor na tešče ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija v anamnezi).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje zdravila Stavra ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti ustrezne podporne ukrepe. Opraviti je treba laboratorijske preiskave delovanja jeter in spremljati raven CK v serumu. Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno zvečala njegov očistek.