Relvar Ellipta 92 mikrogramov/22 mikrogramov prašek za inhaliranje, odmerjeni
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vilanterol 22 µg / 1 prašek
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Relvar 92 mikrogramov/22 mikrogramov
Astma
Zdravilo Relvar Ellipta je indicirano za redno zdravljenje astme pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več, za katere je primerna uporaba kombiniranega zdravila (dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 in inhalacijskega kortikosteroida):
-
bolniki, ki bolezni nimajo ustrezno urejene ob uporabi inhalacijskih kortikosteroidov in inhalacijskih kratkodelujočih agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 ''po potrebi'';
-
bolniki, ki imajo bolezen ustrezno urejeno ob uporabi inhalacijskih kortikosteroidov in dolgodelujočih agonistov adrenergičnih receptorjev beta2.
KOPB (kronična obstruktivna pljučna bolezen)
Zdravilo Relvar Ellipta je indicirano za simptomatsko zdravljenje odraslih s KOPB, ki imajo FEV1 < 70 % predvidenega normalnega (po bronhodilatatorju), z anamnezo poslabšanj kljub rednemu zdravljenju z bronhodilatatorjem.
Odmerjanje
Astma
Bolniki z astmo morajo dobiti tisto jakost zdravila Relvar Ellipta, ki vsebuje odmerek flutikazonfuroata (FF), ustrezen izrazitosti njihove bolezni. Zdravniki, ki predpisujejo to zdravilo, morajo vedeti, da je pri bolnikih z astmo odmerek 100 mikrogramov flutikazonfuroata (FF) enkrat na dan približno enakovreden odmerku 250 mikrogramov flutikazonpropionata (FP) dvakrat na dan, odmerek 200 mikrogramov FF enkrat na dan pa je približno enakovreden odmerku 500 mikrogramov FP dvakrat na dan.
Odrasli in mladostniki, stari 12 let ali več
Za odrasle in mladostnike v starosti 12 let ali več, ki potrebujejo nizek do srednji odmerek inhaliranega kortikosteroida v kombinaciji z dolgodelujočim agonistom adrenergičnih receptorjev beta2, pride v poštev začetni odmerek ene inhalacije zdravila Relvar Ellipta 92/22 mikrogramov enkrat dnevno. Če bolniki z zdravilom Relvar Ellipta 92/22 mikrogramov bolezni nimajo ustrezno urejene, pride v poštev zvišanje odmerka na 184/22 mikrogramov; to lahko prinese dodatno izboljšanje urejenosti astme.
Zdravnik mora bolnike redno kontrolirati, da ostane jakost uporabljane kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol optimalna in se spremeni le po nasvetu zdravnika. Odmerek je treba titrirati do najnižjega odmerka, ki učinkovito obvladuje simptome.
Za odrasle bolnike in mladostnike, stare 12 let ali več, ki potrebujejo višji odmerek inhaliranega kortikosteroida v kombinaciji z dolgodelujočim agonistom adrenergičnih receptorjev beta2, pride v poštev zdravilo Relvar Ellipta 184/22 mikrogramov.
Bolnikom se pljučna funkcija po navadi izboljša v 15 minutah po inhaliranju zdravila Relvar Ellipta. Vendar je treba bolnikom povedati, da je za vzdrževanje nadzora nad simptomi astme potrebna redna vsakodnevna uporaba in da morajo zdravilo uporabljati tudi, ko nimajo simptomov.
Če se simptomi pojavijo v obdobju med odmerki, mora bolnik za takojšnje olajšanje uporabiti inhalirani kratkodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta2.
Otroci, mlajši od 12 let:
Varnost in učinkovitost zdravila Relvar Ellipta pri otrocih, mlajših od 12 let, za indikacijo astme nista ugotovljeni.
Zdravila Relvar Ellipta se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 12 let. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2.
Odrasli, stari 18 let ali več
Ena inhalacija zdravila Relvar Ellipta 92/22 mikrogramov enkrat na dan.
Zdravilo Relvar Ellipta 184/22 mikrogramov ni indicirano pri bolnikih s KOPB. Odmerek 184/22 mikrogramov v primerjavi z odmerkom 92/22 mikrogramov nima dodatnih koristi, obstaja pa lahko večje tveganje za pljučnico in sistemske neželene učinke, povezane s kortikosteroidi (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Bolnikom se pljučna funkcija po navadi izboljša v 16 do 17 minutah po inhaliranju zdravila Relvar Ellipta.
Pediatrična populacija
Zdravilo Relvar Ellipta ni primerno za uporabo v pediatrični populaciji (mlajši od 18 let) za indikacijo KOPB.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Prilagoditev odmerka pri bolnikih, starih 65 let ali več, ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka v tej populaciji ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Študije pri bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro jeter so pokazale večjo sistemsko izpostavljenost flutikazonfuroatu (tako Cmax kot AUC) (glejte poglavje 5.2).
Uporaba pri bolnikih z okvaro jeter zahteva previdnost. Bolniki z okvaro jeter imajo lahko večje tveganje za sistemske neželene učinke kortikosteroidov.
Za bolnike z zmerno ali hudo okvaro jeter je najvišji odmerek 92/22 mikrogramov (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
Zdravilo Relvar Ellipta je namenjeno samo za peroralno inhalacijo.
Zdravilo je treba uporabljati vsak dan ob istem času.
Dokončna odločitev o uporabi zvečer ali zjutraj mora biti prepuščena presoji zdravnika.
Po inhalaciji morajo bolniki splakniti usta z vodo, vode ne smejo pogoltniti.
V primeru pozabljenega odmerka je treba naslednji odmerek uporabiti ob običajnem času naslednji dan.
Če je zdravilo shranjeno v hladilniku, je treba inhalator vsaj eno uro pred uporabo pustiti zunaj, da se ogreje na sobno temperaturo.
Ob prvi uporabi inhalatorja bolniku ni treba preveriti, ali deluje pravilno in mu ga tudi ni treba posebej pripravljati za uporabo. Naj samo upošteva navodila.
Inhalator Ellipta se nahaja v embalaži iz laminatne folije, ki vsebuje vrečko s sušilom za zmanjšanje vlažnosti. Vrečko s sušilom je treba zavreči in se je ne sme odpreti, zaužiti ali vdihniti.
Bolniku je treba naročiti, naj ne odpira embalaže, dokler ni pripravljen na inhalacijo odmerka.
Ko bolnik vzame inhalator iz embalaže, bo le-ta v položaju ''zaprto''. V predvideni prostor na nalepki inhalatorja naj bolnik vpiše datum "Zavrzite do". Datum "Zavrzite do" je 6 tednov od datuma odprtja embalaže. Po tem datumu inhalatorja ne sme več uporabljati. Embalažo lahko po prvem odprtju zavrže.
Spodnja navodila za inhalator Ellipta s 30 odmerki (30-dnevna zaloga) veljajo tudi za inhalator Ellipta s 14 odmerki (14-dnevna zaloga).
Navodila za uporabo
1. Pred začetkom uporabe naj bolnik prebere ta navodila
Če se pokrovček inhalatorja odpre in zapre, ne da bi bilo zdravilo vdihnjeno, bo odmerek zdravila izgubljen. Izgubljeni odmerek bo varno shranjen v inhalatorju, vendar ne bo več na voljo za inhalacijo.
Pri eni inhalaciji ni mogoče pomotoma uporabiti dodatne količine zdravila ali dvojnega odmerka.
2. Priprava odmerka
Pokrovček naj bolnik odpre šele, ko bo pripravljen na odmerek. Inhalatorja se ne sme stresati.
Pokrovček mora potisniti navzdol, dokler se ne zasliši "klik". Zdravilo je zdaj pripravljeno za inhaliranje.
Števec odmerkov odšteva po ena. Če se število na števcu odmerkov ne zmanjša, ko se zasliši ''klik'', inhalator ne bo oddal odmerka in ga je treba nesti nazaj k farmacevtu in se posvetovati z njim.
3. Kako vdihniti zdravilo
Inhalator je treba držati odmaknjen od ust in izdihniti čim bolj globoko, a ne toliko, da bi bilo neprijetno, vendar se ne sme izdihniti v inhalator.
Ustnik je treba čvrsto namestiti med ustnici, nato pa ustnici trdno stisniti okoli njega. Med uporabo se ne sme s prsti prekriti rež za zrak.
- Inhalirati je treba en dolg, enakomeren, globok vdih. Dih je treba zadržati, kolikor največ lahko (vsaj 3 do 4 sekunde).
- Inhalator je treba vzeti iz ust.
- Počasi in previdno je treba izdihniti.
Zdravila se morda ne bo ne okusilo, ne občutilo, tudi če se inhalator uporablja pravilno.
Ustnik inhalatorja se lahko očisti s suho krpico, preden se zapre pokrovček.
4. Bolnik naj zapre inhalator in si splakne usta
Pokrovček je treba potisniti navzgor, kolikor daleč gre, da pokrije ustnik.
Po uporabi inhalatorja si je treba usta splakniti z vodo, vode se ne sme pogoltniti.
Tako bo manj verjetno, da se kot neželen učinek pojavi bolečina v ustih ali žrelu.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Poslabšanje bolezni
Flutikazonfuroat/vilanterol se ne sme uporabljati za zdravljenje simptomov akutne astme ali akutnega poslabšanja KOPB; za to je potreben kratkodelujoč bronhodilatator. Če bolnikova uporaba kratkodelujočih bronhodilatatorjev za olajšanje narašča, to kaže na slabšanje urejenosti bolezni in bolnikovo stanje je treba znova oceniti.
Bolniki zdravljenja astme ali KOPB s flutikazonfuroatom/vilanterolom ne smejo končati brez zdravniškega nadzora, ker se lahko simptomi po prenehanju ponovijo.
Med zdravljenjem s flutikazonfuroatom/vilanterolom se lahko pojavijo z astmo povezani neželeni učinki in poslabšanja. Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru, da simptomi astme po uvedbi zdravila Relvar Ellipta niso obvladani ali se poslabšajo, zdravljenje nadaljujejo, a naj se hkrati posvetujejo z zdravnikom.
Paradoksni bronhospazem
Pojavi se lahko paradoksni bronhospazem s takojšnjim pojačanjem piskajočega dihanja po uporabi zdravila. Takšno stanje je treba nemudoma zdraviti s hitrodelujočim inhalacijskim bronhodilatatorjem. Uporabo zdravila Relvar Ellipta je treba takoj prekiniti, bolnika pregledati in uvesti drugo zdravljenje, če je potrebno.
Učinki na srce in ožilje
Med uporabo simpatikomimetičnih zdravil, vključno z zdravilom Relvar Ellipta, se lahko pojavijo kardiovaskularni učinki, npr. motnje srčnega ritma, kakršne so supraventrikularna tahikardija in ekstrasistole. S placebom kontrolirana študija pri bolnikih z zmerno KOPB, ki so imeli kardiovaskularno bolezen kdaj v preteklosti ali so imeli večje tveganje za takšno bolezen, ni pokazala, da bi se tveganje za kardiovaskularne dogodke pri prejemnikih kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol povečalo v primerjavi s prejemniki placeba (glejte poglavje 5.1). Vendar je treba pri bolnikih s hudo kardiovaskularno boleznijo ali motnjami srčnega ritma, hipertiroidizmom, nekorigirano hipokaliemijo ali pri bolnikih, ki so nagnjeni k nizkim vrednostim kalija v serumu, flutikazonfuroat/vilanterol uporabljati previdno.
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter je treba uporabiti odmerek 92/22 mikrogramov in bolnike je treba kontrolirati glede sistemskih neželenih učinkov, povezanih s kortikosteroidi (glejte poglavje 5.2).
Sistemski učinki kortikosteroidov
Med uporabo vseh inhalacijskih kortikosteroidov se lahko pojavijo sistemski učinki, zlasti med dolgotrajno uporabo velikih odmerkov. Ti učinki so veliko manj verjetni kot med uporabo peroralnih kortikosteroidov. Med možnimi sistemskimi učinki so Cushingov sindrom, Cushingoidne značilnosti, supresija nadledvičnih žlez, zmanjšanje mineralne gostote kosti, upočasnitev rasti pri otrocih in mladostnikih, katarakta in glavkom ter, redkeje, različni psihološki ali vedenjski učinki, med njimi psihomotorična hiperaktivnost, motnje spanja, anksioznost, depresija ali agresivnost (zlasti pri otrocih).
Flutikazonfuroat/vilanterol je treba uporabljati previdno pri bolnikih s pljučno tuberkulozo in bolnikih s kroničnimi ali nezdravljenimi okužbami.
Motnje vida
Pri sistemski in topični uporabi kortikosteroidov lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je potrebno upoštevati za napotitev k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki lahko vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna horioretinopatija, o katerih so poročali po sistemski in topični uporabi kortikosteroidov.
Hiperglikemija
Opisani so primeri zvišane koncentracije glukoze v krvi pri sladkornih bolnikih; to morate upoštevati, če zdravilo predpišete bolnikom z anamnezo sladkorne bolezni.
Pljučnica pri bolnikih s KOPB
Pri bolnikih s KOPB, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide, so opažali večjo pojavnost pljučnice, tudi pljučnice, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico. Obstajajo določeni dokazi, da se tveganje za pljučnico povečuje s povečevanjem odmerka steroida, vendar to ni bilo dokončno dokazano v vseh študijah.
Ni dokončnih kliničnih dokazov, da se stopnja tveganja za pljučnico znotraj skupine inhalacijskih kortikosteroidnih zdravil razlikuje.
Zdravniki morajo biti pri bolnikih s KOPB pozorni na morebiten pojav pljučnice, kajti klinične značilnosti takšne okužbe se prekrivajo s simptomi poslabšanj KOPB.
Med dejavniki tveganja za pljučnico pri bolnikih s KOPB so trenutno kajenje, višja starost, nizek indeks telesne mase (ITM) in huda KOPB.
Pljučnica pri bolnikih z astmo
Z višjim odmerkom je bila incidenca pljučnice pri bolnikih z astmo pogosta. Incidenca pljučnice je bila številsko večja pri bolnikih z astmo, ki so jemali flutikazonfuroat/vilanterol 184/22 mikrogramov, kot pri tistih, ki so jemali flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrogramov ali placebo (glejte poglavje 4.8).
Dejavnikov tveganja niso ugotovili. Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, popolno odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Klinično pomembna medsebojna delovanja z zdravili zaradi flutikazonfuroata/vilanterola v kliničnih odmerkih niso verjetna, ker je koncentracija v plazmi po inhaliranju nizka.
Medsebojno delovanje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta
Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta2 lahko oslabijo ali antagonizirajo učinek agonistov adrenergičnih receptorjev beta2. Sočasni uporabi z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta2 (tako neselektivnih kot selektivnih) se je treba izogibati, razen če ostajajo nujni razlogi za njihovo uporabo.
Medsebojno delovanje z zaviralci CYP3A4
Flutikazonfuroat in vilanterol se oba hitro očistita z obsežno presnovo prvega prehoda z jetrnim encimom CYP3A4.
Previdnost je potrebna med sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir, zdravila, ki vsebujejo kobicistat), ker obstaja možnost večje sistemske izpostavljenosti flutikazonfuroatu in vilanterolu. Sočasni uporabi se je treba izogniti, razen če korist odtehta povečano tveganje za pojav sistemskih neželenih učinkov kortikosteroidov; v tem primeru je treba bolnike nadzorovati glede sistemskih neželenih učinkov kortikosteroidov. Pri zdravih preiskovancih so izvedli študijo medsebojnega delovanja ponavljajočih se odmerkov kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol (184/22 mikrogramov) in močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola (400 mg). Sočasna uporaba je povečala povprečno AUC(0-24) flutikazonfuroata za 36 % in njegovo Cmax za 33 %. Povečanje izpostavljenosti flutikazonfuroatu je spremljalo 27 % zmanjšanje utežene povprečne koncentracije kortizola v obdobju 0-24 ur. Sočasna uporaba je povečala povprečno AUC(0-t) vilanterola za 65 % in njegovo Cmax za 22 %. Večje izpostavljenosti
vilanterolu ni spremljalo povečanje z agonistom adrenergičnih receptorjev beta2 povezanih sistemskih učinkov na srčno frekvenco, raven kalija v krvi ali interval QTcF.
Medsebojno delovanje z zaviralci P-glikoproteina
Flutikazonfuroat in vilanterol sta oba substrata P-glikoproteina (P-gp). Klinična farmakološka študija s sočasno uporabo vilanterola in verapamila, ki je močan zaviralec P-gp in zmeren zaviralec CYP3A4, pri zdravih preiskovancih ni pokazala pomembnega vpliva na farmakokinetiko vilanterola. Kliničnih farmakoloških študij s specifičnim zaviralcem P-gp in flutikazonfuroatom niso izvedli.
Simpatikomimetična zdravila
Sočasna uporaba drugih simpatikomimetičnih zdravil (samih ali kot sestavin kombiniranega zdravljenja) lahko stopnjuje neželene učinke flutikazonfuroata/vilanterola. Zdravila Relvar Ellipta se ne sme uporabljati skupaj z drugimi dolgodelujočimi agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 ali z zdravili, ki vsebujejo dolgodelujoče agoniste adrenergičnih receptorjev beta2.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja pri izpostavljenostih, ki niso klinično pomembne (glejte poglavje 5.3). Podatkov o uporabi flutikazonfuroata in vilanterolijevega trifenatata pri nosečnicah je malo ali jih ni.
Uporaba flutikazonfuroata/vilanterola pri nosečnicah pride v poštev le, če je pričakovana korist za mater večja od možnega tveganja za plod.
Dojenje
Podatkov o izločanju flutikazonfuroata oziroma vilanterolijevega trifenatata in/ali njunih presnovkov v materinem mleku pri človeku ni dovolj. Se pa v materinem mleku pri človeku pojavijo drugi kortikosteroidi in agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojene novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja s flutikazonfuroat/vilanterolom, upoštevaje koristi dojenja za otroka in korist zdravljenja za žensko.
Plodnost
Podatkov o plodnosti pri človeku ni. Študije na živalih niso pokazale, da bi flutikazonfuroat/vilanterol vplival na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Flutikazonfuroat in vilanterol nimata vpliva ali imata zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Za ugotavljanje pogostnosti neželenih učinkov, povezanih s flutikazonfuroatom/vilanterolom, so bili uporabljeni podatki velikih kliničnih preskušanj pri astmi in KOPB. V programu kliničnega razvoja pri astmi je bilo v integrirano oceno neželenih učinkov vključenih skupno 7.034 bolnikov. V programu kliničnega razvoja pri KOPB je bilo v integrirano oceno neželenih učinkov vključenih skupno 6.237 preiskovancev.
Najpogosteje zabeležena neželena učinka flutikazonfuroata in vilanterola sta bila glavobol in nazofaringitis. Z izjemo pljučnice in zlomov je bil varnostni profil pri bolnikih z astmo in KOPB podoben. Med kliničnimi študijami so pljučnico in zlome pogosteje zabeležili pri bolnikih s KOPB.
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10.000).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Neželeni učinek/učinki | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pljučnica*okužba zgornjih dihal | pogosti |
| bronhitis | ||
| gripa | ||
| kandidoza ust in žrela | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutliivostne reakcije, vključno z anafilakso, angioedemom, izpuščajem in urtikarijo | redki |
| Presnovne in prehranske motnje | hiperglikemija | občasni |
| Psihiatrične motnje | anksioznost | redki |
| Bolezni živčevja | glavoboltremor | zelo pogostiredki |
| Očesne bolezni | zamegljen vid | občasni |
| Srčne bolezni | ekstrasistole palpitacijetahikardija | občasni redkiredki |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | nazofaringitisorofaringealna bolečina | zelo pogostipogosti |
| sinuzitis | ||
| faringitis | ||
| rinitis | ||
| kašelj | ||
| disfonija | ||
| paradoksni bronhospazem | redki | |
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu | pogosti |
| Bolezni mišično-skeletnega | artralgija | pogosti |
| sistema in vezivnega tkiva | bolečine v hrbtu | |
| zlomi** | ||
| mišični krči | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija | pogosti |
*, ** Glejte spodaj "Opis izbranih neželenih učinkov"
Opis izbranih neželenih učinkov
*Pljučnica (glejte poglavje 4.4)
V integrirani analizi dveh repliciranih enoletnih študij pri zmerni do hudi KOPB (povprečni predvideni FEV1 po bronhodilatatorju ob presejanju 45 %, standardni odklon 13 %) s poslabšanjem v predhodnem letu (n =
3255) je bilo število pljučnic na 1000 bolnik-let v skupini s FF/VI 184/22 mikrogramov 97,9, v skupini s FF/VI 92/22 mikrogramov 85,7 in v skupini z VI 22 mikrogramov 42,3. Za hudo pljučnico je bilo ustrezno število pljučnic na 1000 bolnik-let 33,6, 35,5 in 7,6, za resno pljučnico pa je bilo ustrezno število pljučnic na 1000 bolnik-let 35,1 s FF/VI 184/22 mikrogramov, 42,9 s FF/VI 92/22 mikrogramov in 12,1 z VI
22 mikrogramov. In navsezadnje, glede na izpostavljenost korigirano število pljučnic s smrtnim izidom je bilo 8,8 s FF/VI 184/22 mikrogramov, 1,5 s FF/VI 92/22 mikrogramov in 0 z VI 22 mikrogramov.
V študiji, kontrolirani s placebom (SUMMIT), pri bolnikih z zmerno KOPB (povprečni delež predvidenega FEV1 po bronhodilatatorju ob presejanju 60 %, standardni odklon 6 %), ki so imeli kardiovaskularno bolezen kdaj v preteklosti ali so imeli večje tveganje za takšno bolezen, je bila pojavnost pljučnice s FF/VI, FF, VI in placebom: neželeni učinki (6 %, 5 %, 4 %, 5 %), resni neželeni učinki (3 %, 4 %, 3 %, 3 %), presojene smrti zaradi pljučnice med zdravljenjem (0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,2 %); za izpostavljenost prilagojeni deleži (na 1000 bolnik-let zdravljenja) so bili: neželeni učinki (39,5, 42,4, 27,7, 38,4), resni neželeni učinki (22,4, 25,1,
16,4, 22,2), presojene smrti zaradi pljučnice med zdravljenjem (1,8, 1,5, 0,9, 1,4) v tem zaporedju.
V integrirani analizi 11 študij pri astmi (7.034 bolnikov) je bila incidenca pljučnice na 1000 bolnik-let v skupini s FF/VI 184/22 mikrogramov 18,4, s FF/VI 92/22 mikrogramov 9,6 in s placebom 8,0.
**Zlomi
V dveh repliciranih 12-mesečnih študijah pri skupno 3.255 bolnikih s KOPB je bila celotna incidenca zlomov kosti majhna v vseh terapevtskih skupinah, a je bila večja v vseh skupinah z zdravilom Relvar Ellipta (2 %) kot v skupini s 22 mikrogrami vilanterola (< 1 %). Čeprav je bilo v skupinah z zdravilom Relvar Ellipta več zlomov kot v skupini z 22 mikrogrami vilanterola, so se zlomi, ki so tipično povezani z uporabo kortikosteroidov (npr. spinalna kompresija/torakolumbalni zlomi vretenc, zlomi kolka in acetabula), tako v krakih z zdravilom Relvar Ellipta kot z vilanterolom pojavili pri < 1 %.
V študiji SUMMIT je bila pojavnost vseh zlomov s FF/VI, FF, VI in placebom v vseh skupinah 2 %; zlomov, ki so pogosto povezani z uporabo ICS, je bilo v vsaki od skupin manj kot 1 %. Za izpostavljenost prilagojeni deleži (na 1000 let zdravljenja) so bili za vse zlome 13,6, 12,8, 13,2, 11,5 (v tem zaporedju) in za zlome, pogosto povezane z uporabo ICS 3,4, 3,9, 2,4, 2,1 (v tem zaporedju).
V integrirani analizi 11 študij pri astmi (7.034 bolnikov) je bila incidenca zlomov < 1 % in so bili po navadi povezani s poškodbo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi in znaki
Preveliko odmerjanje flutikazonfuroata/vilanterola lahko povzroči znake in simptome, ki so posledica delovanja vsake od obeh sestavin, vključno z znaki in simptomi prevelikega odmerjanja drugih agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 in skladnih z znanimi učinki inhaliranih kortikosteroidov (glejte
poglavje 4.4). Zdravljenje
Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje flutikazonfuroata/vilanterola ni. V primeru prevelikega odmerka je treba bolnika zdraviti podporno in ga ustrezno nadzorovati, kot je potrebno.
Kardioselektivna blokada beta pride v poštev le pri zelo izrazitih učinkih prevelikega odmerjanja vilanterola, ki so klinično zaskrbljujoči in se ne odzivajo na podporne ukrepe. Kardioselektivne blokatorje adrenergičnih receptorjev beta je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo v anamnezi bronhospazem.
Nadaljnje ukrepanje mora potekati, kot je klinično indicirano ali kot priporoča nacionalni Center za zastrupitve, kjer je ta na voljo.
Farmakološke lastnosti - Relvar 92 mikrogramov/22 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za obstruktivne pljučne bolezni; adrenergiki v kombinaciji s kortikosteroidi ali drugimi učinkovinami razen antiholinergikov, oznaka ATC: R03AK10.
Mehanizem delovanja
Flutikazonfuroat in vilanterol predstavljata dve skupini zdravil (sintetičen kortikosteroid in selektiven, dolgodelujoč agonist adrenergičnih receptorjev beta2).
Farmakodinamični učinki
Flutikazonfuroat
Flutikazonfuroat je sintetičen trifluoriran kortikosteroid z močnim protivnetnim delovanjem. Natančen mehanizem, po katerem flutikazonfuroat vpliva na simptome astme in KOPB, ni znan. Dokazano je, da imajo kortikosteroidi širok spekter vplivov na več vrst celic (npr. na eozinofilce, makrofage, limfocite) in mediatorjev (npr. na citokine in kemokine, ki sodelujejo pri vnetju).
Vilanterolijev trifenatat
Vilanterolijev trifenatat je selektiven, dolgodelujoč agonist adrenergičnih receptorjev beta2 (LABA – long- acting, beta2-adrenergic agonist).
Farmakološke učinke agonistov adrenergičnih receptorjev beta2, vključno z vilanterolijevim trifenatatom, je mogoče vsaj deloma pripisati stimulaciji znotrajcelične adenilat-ciklaze, tj. encima, ki katalizira pretvorbo adenozin trifosfata (ATP) v ciklični 3’, 5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Zvišanje ravni cikličnega AMP povzroči sprostitev bronhialnih gladkih mišic in zavre sproščanje mediatorjev takojšnje preobčutljivosti iz celic, predvsem iz mastocitov.
Med kortikosteroidi in LABA prihaja do molekulskih medsebojnih delovanj, pri čemer steroidi aktivirajo gen za beta2-receptor ter povečajo število in občutljivost receptorjev, LABA pa pripravijo glukokortikoidne receptorje na aktiviranje s steroidi in povečajo celično jedrno translokacijo. Ti sinergistični učinki se izražajo z močnejšim protivnetnim delovanjem, ki je bilo in vitro in in vivo dokazano pri celi vrsti vnetnih celic, pomembnih tako za patofiziologijo astme kot KOPB. V mononuklearnih celicah iz periferne krvi bolnikov s KOPB je bil protivnetni učinek ob koncentracijah, doseženih s kliničnimi odmerki, večji v prisotnosti kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol kot samega flutikazonfuroata. Izrazitejši protivnetni učinek LABA je bil podoben, kot je dosežen z drugimi kombinacijami ICS/LABA.
Klinična učinkovitost in varnost
Astma
Varnost in učinkovitost flutikazonfuroata/vilanterola pri odraslih in mladostnikih s perzistentno astmo so ocenili v treh randomiziranih, dvojno slepih študijah III. faze (HZA106827, HZA106829 in HZA106837), ki so trajale različno dolgo. Vsi preiskovanci so vsaj 12 tednov pred 1. obiskom uporabljali inhalirani kortikosteroid (ICS) z LABA ali brez njega. V študiji HZA106837 so imeli vsi bolniki vsaj eno poslabšanje,
ki je zahtevalo zdravljenje s peroralnimi kortikosteroidi v letu pred 1. obiskom. Študija HZA106827 je trajala 12 tednov in je ocenila učinkovitost flutikazonfuroata/vilanterola 92/22 mikrogramov [n = 201] in
92 mikrogramov FF [n = 205] v primerjavi s placebom [n = 203], vseh uporabljenih enkrat na dan. Študija
HZA106829 je trajala 24 tednov in je ocenila učinkovitost flutikazonfuroata/vilanterola 184/22 mikrogramov [n = 197] in 184 mikrogramov FF [n = 194], obeh uporabljenih enkrat na dan, v primerjavi s FP
500 mikrogramov dvakrat na dan [n = 195].
V študijah HZA106827/HZA106829 sta bila soprimarna opazovana dogodka učinkovitosti sprememba najnižjega FEV1 na ambulantnem obisku (pred bronhodilatatorjem in pred odmerkom) ob koncu zdravljenja v primerjavi z izhodiščem pri vseh bolnikih ter uteženega zaporednega povprečnega FEV1 v 0-24 urah po odmerku, izračunanega pri podskupini preiskovancev ob koncu zdravljenja. Sprememba odstotka 24-urnih obdobij brez rešilnega zdravila med zdravljenjem je bila sekundarni opazovani dogodek, za ugotavljanje katerega je bila določena moč. Rezultati primarnega in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov v teh študijah so prikazani v preglednici 1.
Preglednica 1. Rezultati primarnega in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov v HZA106827 in HZA106829
| Št. študije | HZA106829 | HZA106827 | ||
| Terapevtski odmerek FF/VI* (mikrogrami) | FF/VI 184/221-krat/dan v prim. s FF 1841-krat/dan | FF/VI 184/22500 | FF/VI 92/22 | FF/VI 92/22 |
| Sprememba najnižjega FEV1 od izhodišča, prenos zadnjega opažanja (LOCF – last observation carried forward) | ||||
| Razlika zdravljenj Vrednost p(95 % IZ) | 193 mlp < 0,001(108, 277) | 210 mlp < 0,001(127, 294) | 36 mlp = 0,405(-48, 120) | 172 mlp < 0,001(87, 258) |
| Uteženi povprečni zaporedni FEV1 v 0-24 urah po odmerku | ||||
| Razlika zdravljenj Vrednost p(95 % IZ) | 136 mlp = 0,048(1, 270) | 206 mlp = 0,003(73, 339) | 116 mlp = 0,06(-5, 236) | 302 mlp < 0,001(178, 426) |
| Sprememba odstotka 24-urnih obdobij brez rešilnega zdravila glede na izhodišče | ||||
| Razlika zdravljenj | 11,7 % | 6,3 % | 10,6 % | 19,3 % |
| Vrednost p | ||||
| (95 % IZ) | p < 0,001 | p = 0,067 | p < 0,001 | p < 0,001 |
| (4,9, 18,4) | (-0,4, 13,1) | (4,3, 16,8) | (13,0, 25,6) | |
| Sprememba odstotka 24-urnih obdobij brez simptomov glede na izhodišče | ||||
| Razlika zdravljenj | 8,4 % | 4,9 % | 12,1 % | 18,0 % |
| Vrednost p | ||||
| (95 % IZ) | p = 0,010 | p = 0,137 | p < 0,001 | p < 0,001 |
| (2,0, 14,8) | (-1,6, 11,3 | (6,2, 18,1) | (12,0, 23,9) | |
| Sprememba največjega ekspiratornega pretoka v dopoldanskem času glede na izhodišče | ||||
| Razlika zdravljenj Vrednost p(95 % IZ) | 33,5 l/minp < 0,001(25,3, 41,7) | 32,9 l/minp < 0,001(24,8, 41,1) | 14,6 l/minp < 0,001(7,9, 21,3) | 33,3 l/minp < 0,001(26,5, 40,0) |
| Sprememba največjega ekspiratornega pretoka v popoldanskem času glede na izhodišče | ||||
| Razlika zdravljenj Vrednost p(95 % IZ) | 30,7 l/minp < 0,001(22,5, 38,9) | 26,2 l/minp < 0,00118,0, 34,3) | 12,3 l/minp < 0,001(5,8, 18,8) | 28,2 l/minp < 0,001(21,7, 34,8) |
-
krat/dan v prim. s FP
-
krat/dan
-
krat/dan v prim. s FF 92 1-krat/dan
-
krat/dan v prim. s placebom
-
krat/dan
*FF/VI = flutikazonfuroat/vilanterol
V HZA106837 je bilo trajanje zdravljenja spremenljivo (od najmanj 24 tednov do največ 76 tednov; večina bolnikov je bila zdravljenih vsaj 52 tednov). Bolniki v HZA106837 so bili randomizirani na prejemanje bodisi flutikazonfuroata/vilanterola 92/22 mikrogramov [n = 1009] bodisi FF 92 mikrogramov [n = 1010]; oba sta bila uporabljena enkrat na dan. V študiji HZA106837 je bil primarni opazovani dogodek čas do prvega hudega poslabšanja astme. Hudo poslabšanje astme je bilo opredeljeno kot poslabšanje astme, ki je zahtevalo vsaj 3-dnevno uporabo sistemskih kortikosteroidov ali sprejem v bolnišnico ali obisk na oddelku za nujno medicinsko pomoč zaradi astme, ki je zahtevala sistemske kortikosteroide. Kot sekundarni opazovani dogodek je bila ocenjena tudi korigirana povprečna sprememba najnižjega FEV1 glede na izhodišče.
V HZA106837 se je tveganje za hudo poslabšanje astme pri prejemnikih flutikazonfuroata/vilanterola 92/22 mikrogramov zmanjšalo za 20 % v primerjavi z 92 mikrogrami samega FF (razmerje ogroženosti 0,795, p = 0,036, 95 % IZ: 0,642, 0,985). Delež hudih poslabšanj astme na bolnika na leto je bil v skupini z 92 mikrogrami FF 0,19 (približno 1 na 5 let) in v skupini z flutikazonfuroatom/vilanterolom
92/22 mikrogramov 0,14 (približno 1 na 7 let). Razmerje deležev poslabšanj z flutikazonfuroatom/vilanterolom 92/22 mikrogramov in s FF 92 mikrogramov je bilo 0,755 (95 % IZ 0,603, 0,945). To pomeni 25 % zmanjšanje deleža hudih poslabšanj astme pri preiskovancih, zdravljenih z flutikazonfuroatom/vilanterolom 92/22 mikrogramov, v primerjavi s prejemniki FF 92 mikrogramov (p = 0,014). 24-urni brohodilatacijski učinek flutikazonfuroata/vilanterola se je med enoletnim obdobjem zdravljenja ohranil in ugotovili niso nobenih znakov zmanjšanja učinkovitosti (tj. nobene tahifilaksije).
Flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrogramov je v primerjavi z 92 mikrogrami FF dosledno dosegal izboljšanje najnižjega FEV1 za 83 do 95 ml 12., 36. in 52. teden ter na končni točki študije (p < 0,001 95 % IZ od 52 do 126 ml na končni točki). 44 % bolnikov v skupini s flutikazonfuroatom/vilanterolom
92/22 mikrogramov je imelo na koncu zdravljenja dobro urejeno bolezen (ACQ7 ≤ 0,75); v skupini z 92 mikrogrami FF je bilo takšnih 36 % (p < 0,001, 95 % IZ od 1,23 do 1,82).
Študije v primerjavi s kombinacijami salmeterola/flutikazonpropionata
V 24-tedenski študiji (HZA113091) pri odraslih in mladostnikih z neurejeno perzistentno astmo so izboljšanje pljučne funkcije glede na izhodišče dosegli tako s flutikazonfuroatom/vilanterolom
92/22 mikrogramov enkrat na dan zvečer kot s kombinacijo salmeterola/FP 50/250 mikrogramov dvakrat na dan. Korigirano povprečno terapevtsko povečanje uteženega povprečja FEV1 glede na izhodišče za 341 ml (flutikazonfuroat/vilanterol) in 377 ml (salmeterol/FP) kaže celotno izboljšanje pljučne funkcije v 24 urah z obema načinoma zdravljenja. Korigirana povprečna razlika med zdravljenjema 37 ml med skupinama ni bila statistično značilna (p = 0,162). Kar zadeva najnižji FEV1, so preiskovanci v skupini s flutikazonfuroatom/vilanterolom dosegli povprečno spremembo (po metodi NK) glede na izhodišče 281 ml in v skupini s salmeterolom/FP spremembo 300 ml (razlika v korigiranem povprečju 19 ml (95 % IZ: -0,073, 0,034) ni bila statistično značilna (p = 0,485)).
Randomizirano, dvojno slepo 24-tedensko študijo vzporednih skupin (201378) so izvedli za ugotavljanje neinferiornosti (z uporabo meje -100 mL za najnižji FEV1) kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol
92/22 mikrogramov enkrat na dan v primerjavi s kombinacijo salmeterol/FP 50/250 mikrogramov dvakrat na dan pri odraslih in mladostnikih, ki so imeli astmo dobro urejeno po 4 tednih zdravljenja (po shemi odprtega načrta zdravljenja) s kombinacijo salmeterol/FP 50/250 mikrogramov dvakrat na dan (N = 1504).
Preiskovanci, randomizirani na kombinacijo FF/VI enkrat na dan, so ohranili pljučno funkcijo primerljivo preiskovancem, randomiziranim na kombinacijo salmeterol/FP dvakrat na dan [razlika v najnižjem FEV1
+19 ml (95 % IZ: -11, 49)].
Primerjalnih študij s salmeterolom/FP ali drugimi kombinacijami ICS/LABA za ustrezno primerjavo vpliva na poslabšanje astme niso izvedli.
Monoterapija s flutikazonfuroatom
24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija (FFA112059) je ocenila varnost in učinkovitost 92 mikrogramov FF enkrat na dan [n = 114] in 250 mikrogramovov FP dvakrat na dan
[n = 114] v primerjavi s placebom [n = 115] pri odraslih in mladostnikih s persistentno astmo. Vsi preiskovanci so morali prejemati stabilen odmerek inhaliranega kortikosteroida vsaj 4 tedne pred 1. obiskom (presejalni obisk) in uporaba LABA ni bila dovoljena v 4-tedenskem obdobju po 1. obisku. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba najnižjega FEV1 glede na izhodišče na kliničnem obisku (pred bronhodilatatorjem in pred odmerkom) do konca obdobja zdravljenja. Sprememba odstotka 24-urnih obdobij brez rešilnega zdravila med 24-tedenskim zdravljenjem glede na izhodišče je bil sekundarni opazovani dogodek, za ugotavljanje katerega je bila določena moč. Po 24 tednih je FF povečal najnižji FEV1 za 146 ml (95 % IZ od 36 do 257 ml, p = 0,009) in FP za 145 ml (95 % IZ od 33 do 257 ml, p = 0,011) v primerjavi s placebom. Oba, FF in FP, sta povečala odstotek 24-urnih obdobij brez rešilnega zdravila, in sicer FF za 14,8 % (95 % IZ od 6,9 do 22,7, p < 0,001) in FP za 17,9 % (95 % IZ od 10,0 do 25,7, p < 0,001)
v primerjavi s placebom.
Študija provokacije z alergenom
Bronhoprotektivni vpliv flutikazonfuroata/vilanterola 92/22 mikrogramov na zgodnji in pozni astmatični odziv na inhalirani alergen so ocenili v štirismerni navzkrižni, s placebom kontrolirani študiji ponavljajočih se odmerkov (HZA113126) pri bolnikih z blago astmo. Bolnike so randomizirali na prejemanje
92/22 mikrogramov flutikazonfuroata/vilanterola, 92 mikrogramov FF, 22 mikrogramov vilanterola ali placeba enkrat na dan za 21 dni; temu je sledila provokacija z alergenom 1 uro po zadnjem odmerku. Alergeni so bili pršica iz hišnega prahu, mačji prhljaj ali brezin pelod; alergen so izbrali na podlagi individualnih presejalnih testov. Zaporedne meritve FEV1 so primerjali z vrednostmi pred provokacijo z alergenom, dobljene po inhaliranju fiziološke raztopine (izhodišče). V celoti so največje učinke na zgodnji astmatični odziv zabeležili s flutikazonfuroatom/vilanterolom 92/22 mikrogramov v primerjavi z
92 mikrogrami FF ali 22 mikrogrami vilanterola, uporabljenih samih. Tako flutikazonfuroat/vilanterol
92/22 mikrogramov kot 92 mikrogramov FF sta v primerjavi s samim vilanterolom praktično odpravila pozni astmatični odziv. Flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrogramov je prinesel bistveno večjo zaščito pred bronhialno hiperreaktivnostjo, povzročeno z alergeni, kot monoterapiji s FF oziroma vilanterolom, ocenjeno
22. dan z metaholinskim testom.
Študija bronhoprotektivnega učinka in učinka na hipotalamo-hipofizo-suprarenalno (HHS) os
Bronhoprotektivni učinek in učinek na HHS os flutikazonfuroata (FF) v primerjavi s flutikazonpropionatom (FP) ali budezonidom (BUD) so ocenili v navzkrižni, s placebom kontrolirani študiji naraščajočih ponavljajočih se odmerkov (203162) pri 54 odraslih z anamnezo astme, katere značilnosti sta bili prekomerna odzivnost dihalnih poti in FEV1 ≥ 65 % predvidenega. Bolnike so randomizirali v eno ali dve terapevtski obdobji, ki sta obsegali pet 7-dnevnih faz povečevanja odmerka FF (25, 100, 200, 400,
800 mikrogramov/dan), FP (50, 200, 500, 1.000, 2.000 mikrogramov/dan), BUD (100, 400, 800, 1.600, 3.200 mikrogramov/dan) ali placeba. Po vsaki fazi povečevanja odmerka so ocenili bronhoprotektivni učinek na podlagi prekomerne odzivnosti dihalnih poti na provokacijo z adenozin-5'-monofosfatom (AMP) (provokacijska koncentracija, ki je povzročila ≥ 20-odstotno zmanjšanje FEV1 [AMP PC20]) ter 24-urno uteženo povprečno vrednost kortizola v plazmi.
Znotraj razpona terapevtskih odmerkov, odobrenih za astmo, so bile vrednosti AMP PC20 (mg/ml) in supresija kortizola (%) s FF (od 100 do 200 mikrogramov/dan) od 81 do 116 mg/ml in od 7 % do 14 %; s FP (od 200 do 2.000 mikrogramov/dan) od 20 do 76 mg/ml in od 7 % do 50 %; ter z BUD (od 400 do
1.600 mikrogramov/dan) od 24 do 54 mg/ml in od 13 % do 44 %.
Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB)
Program kliničnega razvoja pri KOPB je obsegal eno 12-tedensko (HZC113107), dve 6-mesečni (HZC112206, HZC112207), dve 1-letni (HZC102970, HZC102871) in eno več kot 1 leto trajajočo študijo (SUMMIT).To so bile randomizirane kontrolirane študije pri bolnikih s klinično diagnozo KOPB. Te študije so vključevale meritve pljučne funkcije, dispneje ter zmernih in hudih poslabšanj.
6-mesečni študiji
Študiji HZC112206 in HZC112207 sta bili 24-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji vzporednih skupin, ki sta primerjali vpliv kombinacije z vplivi vilanterola in FF samih ter placeba.
Študija HZC112206 je ocenila učinkovitost flutikazonfuroata/vilanterola 46/22 mikrogramov [n = 206] in flutikazonfuroata/vilanterola 92/22 mikrogramov [n = 206] v primerjavi s FF 92 mikrogramov [n = 206], vilanterolom 22 mikrogramov [n = 205] in placebom [n = 207]; vsi so bili uporabljeni enkrat na dan. Študija HZC112207 je ocenila učinkovitost flutikazonfuroata/vilanterola 92/22 mikrogramov [n = 204] in flutikazonfuroata/vilanterola 184/22 mikrogramov [n = 205] v primerjavi s FF 92 mikrogramov [n = 204], FF 184 mikrogramov [n = 203], vilanterolom 22 mikrogramov [n = 203] in placebom [n = 205]; vsi so bili uporabljeni enkrat na dan.
Vsi bolniki so morali imeti anamnezo kajenja vsaj 10 škatlic-let, razmerje FEV1/FVC po salbutamolu manj ali enako 0,70, FEV1 po salbutamolu manj ali enako 70 % predvidenega ter oceno mMRC (Modified Medical Research Council) ≥ 2 (lestvica 0-4) o presejanju. Ob presejanju je bil povprečni FEV1 pred bronhodilatatorjem v HZC112206 42,6 % predvidenega in povprečna reverzibilnost 15,9 % napovedane, v HZC112207 pa sta bila ta deleža 43,6 % in 12,0 %. Soprimarna opazovana dogodka v obeh študijah sta bila utežen povprečni FEV1 od 0 do 4 ure po odmerku 168. dan in sprememba najnižjega FEV1 pred odmerkom glede na izhodišče 169. dan.
V integrirani analizi obeh študij je flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrogramov pokazal klinično pomembno izboljšanje pljučne funkcije. V primerjavi s placebom je flutikazonfuroat/vilanterol
92/22 mikrogramov povečal korigirani povprečni najnižji FEV1 169. dan za 129 ml (95 % IZ: 91, 167 ml, p < 0,001) in vilanterol za 83 ml (95 % IZ: 46, 121 ml, p < 0,001). Flutikazonfuroat/vilanterol
92/22 mikrogramov je povečal najnižji FEV1 v primerjavi z vilanterolom za 46 ml (95 % IZ: 8, 83 ml, p = 0,017). Na 168. dan je flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrogramov povečal korigirani povprečni uteženi povprečni FEV1 v obdobju 0-4 ure za 193 ml (95 % IZ:156, 230 ml, p < 0,001) in vilanterol za 145 ml (95 % IZ: 108, 181 ml, p < 0,001) v primerjavi s placebom. Flutikazonfuroat/vilanterol
92/22 mikrogramov je v primerjavi s samim FF povečal korigirani povprečni uteženi FEV1 v obdobju 0-4 ure za 148 ml (95 % IZ: 112, 184 ml, p < 0,001).
12-mesečni študiji
Študiji HZC102970 in HZC102871 sta bili 52-tedenski randomizirani, dvojno slepi študiji vzporednih skupin. Primerjali sta flutikazonfuroat/vilanterol 184/22 mikrogramov, flutikazonfuroat/vilanterol
92/22 mikrogramov in flutikazonfuroat/vilanterol 46/22 mikrogramov in 22 mikrogramov vilanterola, vsa uporabljena enkrat na dan. Primerjali sta njihov vpliv na letni delež zmernih/hudih poslabšanj pri preiskovancih s KOPB, anamnezo kajenja vsaj 10 škatlic-let, razmerje FEV1/FVC po salbutamolu ≤ 0,70, FEV1 po salbutamolu ≤ 70 % predvidenega in dokumentirano anamnezo ≥ 1 poslabšanja KOPB, ki je zahtevalo antibiotike in/ali peroralne kortikosteroide ali hospitalizacijo v 12 mesecih pred 1. obiskom.
Primarni opazovani dogodek je bil letni delež zmernih in hudih poslabšanj. Zmerna/huda poslabšanja so bila opredeljena kot poslabšanje simptomov, ki je zahtevalo zdravljenje s peroralnimi kortikosteroidi in/ali antibiotiki ali sprejem v bolnišnico. Obe študiji sta imeli 4-tedensko obdobje uvajanja. Med obdobjem uvajanja so vsi bolniki odprto prejemali salmeterol/FP 50/250 mikrogramov dvakrat na dan za standardizacijo farmakoterapije KOPB in stabilizacijo bolezni pred randomizacijo v 52-tedensko obdobje slepljenega raziskovanega zdravila. Pred obdobjem uvajanja so bolniki prenehali uporabljati predhodna zdravila za KOPB razen kratkodelujočih bronhodilatatorjev. Med obdobjem zdravljenja ni bila dovoljena sočasna uporaba inhaliranih dolgodelujočih bronhodilatatorjev (agonistov adrenergičnih receptorjev beta2, antiholinergikov), kombiniranih zdravil z ipratropijem in salbutamolom, peroralnih agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 in pripravkov teofilina. Za akutno zdravljenje poslabšanj KOPB je bila dovoljena uporaba peroralnih kortikosteroidov in antibiotikov s specifičnimi smernicami za njihovo uporabo. Preiskovanci so ves čas študij uporabljali salbutamol po potrebi.
Rezultati obeh študij so pokazali, da je bil letni delež zmernih/hudih poslabšanj KOPB med zdravljenjem s flutikazonfuroatom/vilanterolom 92/22 mikrogramov enkrat na dan manjši kot med zdravljenjem z vilanterolom (Preglednica 2).
Preglednica 2: Analiza deležev poslabšanj po 12 mesecih zdravljenja
| Opazovani dogodek | HZC102970 | HZC102871 | HZC102970 in HZC102871skupaj | |||
| vilanterol (n = 409) | flutikazonfuro at/vilanterol 92/22(n = 403) | vilanterol (n = 409) | flutikazonfuro at/vilanterol 92/22 (n =403) | vilanterol (n = 818) | flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 (n = 806) | |
| Zmerna in huda poslabšanja | ||||||
| Korigirani povprečni letnidelež | 1,14 | 0,90 | 1,05 | 0,70 | 1,11 | 0,81 |
| Razmerje v | 0,79 | 0,66 | 0,73 | |||
| primerjavi z VI | (0,64, 0,97) | (0,54, 0,81) | (0,63, 0,84) | |||
| 95 % IZ | 0,024 | < 0,001 | < 0,001 | |||
| Vrednost p % | 21 | 34 | 27 | |||
| zmanjšanja | (3,36) | (19, 46) | (16, 37) | |||
| (95 % IZ) | ||||||
| Absolutna | ||||||
| razlika v | ||||||
| številu/leto v | ||||||
| primerjavi z VI | 0,24 | 0,36 | 0,30 | |||
| (95 % IZ) | (0,03, 0,41) | (0,20, 0,48) | (0,18, 0,41) | |||
| Čas do prvega | ||||||
| poslabšanja: | ||||||
| Razmerje | 0,80 | 0,72 | 0,76 | |||
| ogroženosti | ||||||
| (95 % IZ) | (0,66, 0,99) | (0,59, 0,89) | (0,66, 0,88) | |||
| % zmanjšanja | 20 | 28 | 24 | |||
| tveganja | ||||||
| Vrednost p | 0,036 | 0,002 | p < 0,001 | |||
Integrirana analiza HZC102970 in HZC102871 52. teden je pokazala izboljšanje korigiranega povprečnega najmanjšega FEV1 s flutikazonfuroatom/vilanterolom 92/22 mikrogramov v primerjavi z 22 mikrogrami vilanterola (42 ml, 95 % IZ: 19, 64 ml, p < 0,001). 24-urni bronhodilatacijski učinek flutikazonfuroata/vilanterola se je ohranil od prvega odmerka skozi celotno enoletno obdobje zdravljenja, brez znakov zmanjšanja učinkovitosti (brez tahifilaksije).
V celoti je imelo ob presejanju kardiovaskularno anamnezo/dejavnike tveganja v obeh študijah skupaj 2009 (62 %) bolnikov. Incidenca kardiovaskularne anamneze/dejavnikov tveganja je bila po terapevtskih skupinah podobna; bolniki so najpogosteje imeli hipertenzijo (46 %), ki sta ji sledili hiperholesterolemija (29 %) in sladkorna bolezen (12 %). V tej podskupini so opažali podobne učinke na zmanjšanje zmernih in hudih poslabšanj kot v celotni populaciji. Pri bolnikih s kardiovaskularno anamnezo/dejavniki tveganja je flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrogramov dosegel značilno manjši letni delež zmernih/hudih poslabšanj KOPB kot vilanterol (korigirana povprečna letna deleža 0,83 in 1,18, 30 % zmanjšanje, 95 % IZ: 16, 42 %, p < 0,001). Izboljšanje so v tej podskupini zabeležili tudi 52. teden, ko so primerjali korigirani povprečni najnižji FEV1 s flutikazonfuroatom/vilanterolom 92/22 mikrogramov in z 22 mikrogrami vilanterola (44 ml, 95 % IZ: 15, 73 ml, (p = 0,003))
Študije, ki so trajale več kot 1 leto
Študija SUMMIT je bila multicentrična, randomizirana dvojno slepa študija, ki je pri 16.485 bolnikih ocenjevala vpliv kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrogramov v primerjavi s placebom na preživetje. Primarni opazovani dogodek je bila umrljivost zaradi vseh vzrokov, sekundarni opazovani
dogodek pa so sestavljali kardiovaskularni dogodki (kardiovaskularna smrt med zdravljenjem, miokardni infarkt, možganska kap, nestabilna angina pektoris ali tranzitorna ishemična ataka).
Pred randomizacijo so morali bolniki prenehati uporabljati predhodna zdravila za KOPB, ki so jih jemali do izhodišča; to je vključevalo dolgodelujoče bronhodilatatorje in inhalirane glukokortikoide (28 %), dolgodelujoče bronhodilatatorje same (11 %) in inhalirane glukokortikoide same (4 %). Bolnike so nato randomizirali na prejemanje enega od štirih zdravljenj: 92/22 mikrogramov kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol, 92 mikrogramov flutikazonfuroata, 22 mikrogramov vilanterola ali na placebo; zdravljenje je povprečno trajalo 1,7 leta (standardni odklon = 0,9 leta).
Bolniki so imeli zmerno KOPB (povprečni delež FEV1 po bronhodilatatorju ob presejanju 60 % [standardni odklon = 6 %] ter anamnezo kardiovaskularne bolezni ali večje tveganje za takšno bolezen. V 12 mesecih pred študijo je imelo poslabšanje KOPB 61 % bolnikov, 39 % pa jih je imelo ≥ 1 zmerno/hudo poslabšanje KOPB.
Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila med uporabo flutikazonfuroata/vilanterola 6,0 %, placeba 6,7 %, flutikazonfuroata 6,1 % in vilanterola 6,4 %. Za izpostavljenost korigirana umrljivost zaradi vseh vzrokov na 100 bolnik-let (%/bl) je bila med uporabo flutikazonfuroata/vilanterola 3,1 %/leto, placeba 3,5 %/leto, flutikazonfuroata 3,2 %/leto in vilanterola 3,4 %/leto. Tveganje umrljivosti se s kombinacijo flutikazonfuroat/vilanterol ni značilno razlikovalo od placeba (RO [razmerje ogroženosti] 0,88, 95 % IZ: 0,74 do 1,04, p = 0,137), flutikazonfuroata (RO 0,96, 95 % IZ: 0,81 do 1,15, p = 0,681) ali vilanterola (RO
0,91, 95 % IZ: 0,77 do 1,09, p = 0,299).
Tveganje za sestavljeni kardiovaskularni dogodek se s kombinacijo flutikazonfuroat/vilanterol ni značilno razlikovalo od placeba (RO 0,93, 95 % IZ: 0,75 do 1,14), flutikazonfuroata (RO 1,03, 95 % IZ: 0,83 do 1,28)
ali vilanterola (RO 0,94, 95 % IZ: 0,76 do 1,16).
Študije v primerjavi s kombinacijami salmeterola/flutikazonpropionata
V 12-tedenski študiji (HZC113107) pri bolnikih s KOPB so izboljšanje pljučne funkcije glede na izhodišče ugotovili tako s flutikazonfuroatom/vilanterolom 92/22 mikrogramov enkrat na dan zjutraj in kombinacijo salmeterola/FP 50/500 mikrogramov dvakrat na dan. Korigirano povprečno terapevtsko povečanje uteženega povprečja FEV1 0-24 ur glede na izhodišče je bilo s flutikazonfuroatom/vilanterolom 130 ml in s kombinacijo salmeterol/FP 108 ml; to kaže na celotno izboljšanje pljučne funkcije v 24-urnem obdobju z obema zdravljenjema. Korigirana povprečna razlika med zdravljenjema 22 ml (95 % IZ: -18, 63 ml) med skupinama ni bila statistično značilna (p = 0,282).
Korigirana povprečna sprememba najnižjega FEV1 glede na izhodišče je bila 85. dan 111 ml v skupini s flutikazonfuroatom/vilanterolom in 88 ml v skupini s salmeterolom/FP; razlika 23 ml (95 % IZ: -20, 66) med terapevtskima skupinama ni bila ne klinično pomembna ne statistično značilna (p = 0,294).
Primerjalnih študij s salmeterolom/FP ali drugimi uveljavljenimi bronhodilatatorji za ustrezno primerjavo vpliva na poslabšanja KOPB niso izvedli.
Pediatrična populacija
Astma
Učinkovitost in varnost flutikazonfuroata (FF)/vilanterola (VI), uporabljenega enkrat na dan, v primerjavi s FF, uporabljenim enkrat na dan, pri zdravljenju astme pri pediatričnih bolnikih, starih od 5 do 11 let, so ocenili v randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem kliničnem preskušanju s trajanjem 24 tednov in obdobjem spremljanja 1 teden (HZA107116), ki je vključevalo 673 bolnikov z nenadzorovano astmo, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide.
Vsi preiskovanci so imeli vsaj 4 tedne pred 1. obiskom stabilno zdravljenje astme [inhalator s kratkodelujočim agonistom beta receptorjev ali kratkodelujočim antagonistom muskarinskih receptorjev in inhalacijskim kortikosteroidom (ICS)]. Bolniki so bili simptomatski (t.j. so ostali nenadzorovani) z obstoječim zdravljenjem astme.
Preiskovanci so bili zdravljeni s flutikazonfuroatom/vilanterolom 46/22 mikrogramov (337 bolnikov) ali flutikazonfuroatom 46 mikrogramov (336 bolnikov). Pri dveh bolnikih, po enem v vsaki skupini, ni bilo mogoče oceniti učinkovitosti.
Primarni opazovani dogodek je bila sprememba od izhodišča, povprečno v obdobju zdravljenja od 1. do 12. tedna, v jutranjem najvišjem ekspiratornem pretoku (PEF) pred odmerkom (tj. najnižji odmerek), dnevno zajeta v elektronskem bolnikovem dnevniku (razlika med kombinacijo FF/VI in FF). Sprememba od izhodišča v odstotku 24-urnih obdobij brez olajšanja v obdobju od 1. do 12. tedna zdravljenja je bila prevladujoča sekundarna opazovana točka za populacijo od 5 do 11 let. Med FF/VI 46/22 mikrogramov in FF 46 mikrogramov ni bilo razlik v učinkovitosti (preglednica 3). Med to študijo niso bili ugotovljeni nobeni novi varnostni pomisleki.
Po zaključku študije HZA107116 so bili ugotovljeni pomisleki glede izvajanja študije na dveh študijskih mestih, ki sta vključevali skupaj 4 randomizirane bolnike (FF/VI 46/22 mikrogramov n=1, FF
46 mikrogramov n = 3). Izvedena je bila post hoc dopolnilna analiza, ki je izključila te 4 bolnike. Rezultati te analize (preglednica 3) so skladni z rezultati vnaprej določene analize.
Preglednica 3: Rezultati primarnih in prevladujočih sekundarnih opazovanih dogodkov (post hoc
dodatna analiza).
| Tedni od 1 do 12 | Flutikazonfuroat/vilanterol* n=335 | Flutikazonfuroat* n=332 |
| Primarni opazovani dogodek | ||
| Sprememba od izhodišča v AM PEF (l/min) | ||
| Srednja sprememba NK (SS) | 12,1 (1,86) | 8,6 (1,87) |
| Razlika v zdravljenju (FF/VI proti FF) (95% IZ), p-vrednost | 3,5(-1,7; 8,7), p=0,188 | |
| Prevladujoči sekundarni opazovani dogodek | ||
| Sprememba glede na izhodišče v odstotku 24-urnih obdobij brez olajšanja | ||
| Srednja sprememba NK (SS) | 27,1 (1,75) | 26,0 (1,76) |
| Razlika v zdravljenju (FF/VI proti FF) (95% IZ), p-vrednost | 1,1(-3,8; 6,0), p=0,659 | |
*Bolniki so prejemali FF/VI 46/22 mikrogramov enkrat dnevno proti FF 46 mikrogramov enkrat dnevno
NK = najmanjši kvadrati, SN = standardna napaka, IZ = interval zaupanja, n = število udeležencev v analizi (Vsi ITT: 337 za FF/VI in 336 za FF)
Kronična obstruktivna pljučna bolezen
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Relvar Ellipta za vse skupine pediatrične populacije pri KOPB (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost za flutikazonfuorat in vilanterol v obliki inhaliranega flutikazonfuroata/vilanterola je bila v povprečju 15,2 % (za prvega) in 27,3 % (za drugega). Peroralna biološka uporabnost obeh učinkovin je bila majhna (v povprečju flutikazonfuroat 1,26 % in vilanterol
< 2 %). Glede na majhno peroralno biološko uporabnost je sistemska izpostavljenost flutikazonfuroatu in vilanterolu po inhaliranju v prvi vrsti posledica absorpcije inhaliranega dela odmerka, ki pride v pljuča.
Porazdelitev
Po intravenski uporabi se flutikazonfuroat in vilanterol obširno porazdelita; povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je za flutikazonfuroat 661 l in za vilanterol 165 l.
Tako flutikazonfuroat kot vilanterol imata nizko povezanost z eritrociti. Vezava na plazemske beljakovine v človeški plazmi in vitro je bila visoka: flutikazonfuroata v povprečju > 99,6 % in vilanterola v povprečju 93,9 %. Vezava na plazemske beljakovine in vitro se pri preiskovancih z okvaro ledvic ali jeter ni zmanjšala. Flutikazonfuroat in vilanterol sta substrata P-glikoproteina (P-gp), vendar ni verjetno, da bi sočasna uporaba flutikazonfuroata/vilanterola z zaviralci P-gp spremenila sistemsko izpostavljenost flutikazonfuroata ali vilanterola, ker se obe molekuli dobro absorbirata.
Biotransformacija
Na podlagi podatkov in vitro poteka pri človeku glavna pot presnove obeh, flutikazonfuroata in vilanterola, predvsem preko CYP3A4.
Flutikazonfuroat se presnovi predvsem s hidrolizo S-fluorometilkarbotioatne skupine v presnovke, ki imajo bistveno manjše kortikosteroidno delovanje. Vilanterol se presnovi predvsem z O-dealkilacijo v celo vrsto presnovkov, ki imajo bistveno manjše β1 in β2 agonistično delovanje.
Izločanje
Po peroralni uporabi se flutikazonfuroat pri človeku odstrani predvsem s presnovo; presnovki se izločijo skoraj samo v blatu in < 1 % najdenega radioaktivnega odmerka se je izločil v urinu.
V študiji radioaktivno označenega, peroralno uporabljenega zdravila pri človeku se je vilanterol odstranil predvsem s presnovo, ki ji je sledilo izločanje presnovkov: približno 70 % radioaktivnega odmerka v urinu in približno 30 % v blatu. Navidezni plazemski eliminacijski razpolovni čas vilanterola po enkratni inhalacijski uporabi kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol je bil v povprečju 2,5 ure. Efektivni razpolovni čas za kopičenje vilanterola, določen z inhalacijsko uporabo ponavljajočih se odmerkov 25 mikrogramov vilanterola, je pri osebah z astmo 16,0 ur in pri osebah s KOPB 21,3 ure.
Pediatrična populacija
Pri mladostnikih (starih 12 let ali več) ni priporočenih prilagoditev odmerka.
Farmakokinetiko, varnost in učinkovitost flutikazonfuroata/vilanterola so proučevali pri otrocih, starih od 5 do 11 let, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati (glejte poglavje 4.2). Farmakokinetika, varnost in učinkovitost flutikazonfuroata/vilanterola pri otrocih, mlajših od 5 let, niso ugotovljene.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Vplive starosti na farmakokinetiko flutikazonfuroata in vilanterola so preučili v študijah III. faze pri KOPB in astmi. Izsledki niso pokazali, da bi starost (od 12 do 84 let) pri preiskovancih z astmo vplivala na farmakokinetiko flutikazonfuroata in vilanterola.
Izsledki niso pokazali, da bi starost pri preiskovancih s KOPB vplivala na farmakokinetiko flutikazonfuroata, so pa v starosti od 41 do 84 let ugotovili povečanje AUC(0-24) vilanterola za 37 %. Za starejšega bolnika (starost 84 let) z majhno telesno maso (35 kg) je predvideni AUC(0-24) vilanterola 35 % višji od populacijske ocene (bolnik s KOPB, star 60 let in s telesno maso 70 kg), Cmax pa se ni spremenila. Ni verjetno, da bi bile te razlike klinično pomembne.
Pri starejših preiskovancih z astmo in starejših preiskovancih s KOPB ni priporočenih prilagoditev odmerka.
Okvara ledvic
Klinična farmakološka študija flutikazonfuroata/vilanterola je pokazala, da huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ne povzroči bistveno večje izpostavljenosti flutikazonfuroatu ali vilanterolu ali izrazitejših kortikosteroidnih ali beta2-agonističnih sistemskih učinkov v primerjavi z zdravimi preiskovanci. Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.
Učinki hemodialize niso raziskani.
Okvara jeter
Po ponavljajočem se odmerjanju flutikazonfuroata/vilanterola 7 dni se je sistemska izpostavljenost flutikazonfuroatu pri preiskovancih z okvaro jeter (Child-Pugh A, B in C) povečala (do trikrat, merjeno z AUC(0-24)) v primerjavi z zdravimi preiskovanci. Povečanje sistemske izpostavljenosti flutikazonfuroatu je bilo pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B; flutikazonfuroat/vilanterol
184/22 mikrogramov) povezano s povprečno 34 % znižanjem kortizola v serumu v primerjavi z zdravimi preiskovanci. Na odmerek normalizirana sistemska izpostavljenost flutikazonfuroatu je bila pri preiskovancih z zmerno in hudo okvaro jeter (Child-Pugh B ali C) podobna.
Po ponavljajočem se odmerjanju flutikazonfuroata/vilanterola 7 dni se sistemska izpostavljenost vilanterolu (Cmax in AUC) pri preiskovancih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh A, B ali C) ni bistveno povečala.
Pri preiskovancih z blago ali zmerno okvaro jeter (22 mikrogramov vilanterola) ali s hudo okvaro jeter (12,5 mikrogramov vilanterola) v primerjavi z zdravimi preiskovanci ni bilo klinično pomembnih učinkov kombinacije flutikazonfuroata/vilanterola na sistemske beta-adrenergične učinke (srčna frekvenca ali kalij v serumu).
Druge posebne skupine bolnikov
Pri astmi je bila ocenjena AUC(0-24) flutikazonfuroata za preiskovance iz vzhodne Azije, Japonske in jugovzhodne Azije (12-13 % preiskovancev) v povprečju za 33 do 53 % večja kot pri drugih rasnih skupinah. Vendar ni dokazov, da bi večjo sistemsko izpostavljenost pri tej populaciji spremljal večji učinek na 24-urno izločanje kortizola v urinu. V povprečju je predvidena Cmax vilanterola pri preiskovancih azijskega porekla za 220 do 287 % večja, njegova AUC(0-24) pa primerljiva tisti pri preiskovancih drugih rasnih skupin. Vendar ni dokazov, da bi ta večja Cmax vilanterola klinično pomembno vplivala na srčno frekvenco.
Pri KOPB je bila ocenjena AUC(0-24) flutikazonfuroata za preiskovance iz vzhodne Azije, Japonske in jugovzhodne Azije (13-14 % preiskovancev) v povprečju za 23 do 30 % večja kot pri belcih. Vendar ni dokazov, da bi večjo sistemsko izpostavljenost pri tej populaciji spremljal večji učinek na 24-urno izločanje kortizola v urinu. Pri preiskovancih s KOPB rasa ni vplivala na ocene farmakokinetičnih parametrov vilanterola.
Spol, telesna masa in ITM
Populacijska farmakokinetična analiza podatkov III. faze pri 1213 preiskovancih z astmo (712 žensk) in 1255 preiskovancih s KOPB (392 žensk) ni pokazala, da bi spol, telesna masa ali ITM (indeks telesne mase) vplivali na farmakokinetiko flutikazonfuroata.
Populacijska farmakokinetična analiza podatkov 856 preiskovancev z astmo (500 žensk) in 1091 preiskovancev s KOPB (340 žensk) ni pokazala, da bi spol, telesna masa ali ITM vplivali na farmakokinetiko vilanterola.
Odmerjanja ni treba prilagoditi glede na spol, telesno maso ali ITM.
Farmacevtski podatki - Relvar 92 mikrogramov/22 mikrogramov
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Če imate zdravilo shranjeno v hladilniku, ga vsaj eno uro pred uporabo pustite, da se ogreje na sobno temperaturo.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
V predvideni prostor na nalepki inhalatorja vpišite datum, do katerega morate inhalator zavreči. Ta datum morate zapisati takoj, ko inhalator vzamete iz embalaže.
Inhalator Ellipta sestavljajo svetlo sivo ohišje, rumen pokrovček ustnika in števec odmerkov. Nahaja se v embalaži iz laminatne folije, ki vsebuje vrečko s sušilom silikagel. Embalaža je zaprta s pokrovom iz folije.
Inhalator je večdelni pripomoček, izdelan iz polipropilena, polietilena velike gostote, polioksimetilena, polibutilentereftalata, akrilonitril butadienstirena, polikarbonata in nerjavečega jekla.
V notranjosti inhalatorja sta dva laminatna pretisna omota s trakovi iz aluminija, ki zagotavljata skupno 14 ali 30 odmerkov (zaloga za 14 ali 30 dni).
Velikost pakiranja je inhalator s 14 ali 30 odmerki. Pakiranje z več inhalatorji – 3 x 30 odmerkov. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.