Topotekan Actavis 4 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Topotekan 4 mg
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pri bolnikih z relapsom drobnoceličnega pljučnega raka, pri katerih ponovno zdravljenje s terapijo prve izbire ni primerno (glejte poglavje 5.1).
Topotekan v kombinaciji s cisplatinom je indiciran pri bolnicah s ponovitvijo karcinoma materničnega vratu po zdravljenju z obsevanjem in bolnicah s stadijem IVB karcinoma materničnega vratu. Pri bolnicah, ki so se predhodno zdravile s cisplatinom mora preteči daljše obdobje brez zdravljenja, da se opraviči zdravljenje s kombinacijo (glejte poglavje 5.1).
Topotekan se sme uporabljati le v ustanovah, ki so specializirane za uporabo citotoksičnih kemoterapevtikov. Uporaba zdravila naj vedno poteka pod nadzorom zdravnika z izkušnjami na področju kemoterapije (glejte poglavje 6.6).
Odmerjanje
Pri uporabi zdravila v kombinaciji s cisplatinom je treba upoštevati tudi navodila za predpisovanje cisplatina.
Pred prvim ciklom zdravljenja s topotekanom morajo imeti bolniki izhodiščno število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 109/l, število trombocitov ≥ 100 x 109/l in koncentracijo hemoglobina
≥ 9 g/dl (po transfuziji, če je potrebna).
Drobnocelični pljučni karcinom
Začetni odmerek
Priporočeni odmerek topotekana je 1,5 mg/m2 telesne površine na dan, z intravensko infuzijo, ki traja po 30 minut dnevno, v ciklih po pet zaporednih dni in s tritedenskimi presledki med začetki vsakega
cikla zdravljenja. Če ga bolniki dobro prenašajo, smemo z zdravljenjem nadaljevati, dokler je bolezen v progresiji (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Nadaljevalni odmerki
Pred naslednjo uporabo topotekana mora biti število nevtrofilcev ≥ 1 x 109/l, število trombocitov
≥ 100 x 109/l, vrednost hemoglobina pa ≥ 9 g/dl (po transfuziji, če je le-ta potrebna).
Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.
Če izberete zmanjšanje odmerka za bolnike, ki se jim pojavi huda, sedem ali več dni trajajoča nevtropenija (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), huda nevtropenija z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali jim je bilo zdravljenje odloženo zaradi nevtropenije, morate odmerek zmanjšati po
0,25 mg/m2/dan do 1,25 mg/m2/dan (ali nato do 1,0 mg/m2/dan, če je treba).
Podobno je treba zmanjšati odmerke, če pade število trombocitov pod 25 x 109/l. Med kliničnimi preskušanji so topotekan prenehali uporabljati, če je bil odmerek že zmanjšan na 1,0 mg/m2 in bi ga bilo treba zaradi neželenih učinkov še dodatno zmanjšati.
Karcinom materničnega vratu
Začetni odmerek
Priporočeni odmerek topotekana je 0,75 mg/m2/dan. Bolnica ga 1., 2. in 3. dan prejme v obliki
30 minutne intravenske infuzije enkrat na dan. 1. dan po prejemu odmerka topotekana bolnica prejme še intravensko infuzijo cisplatina v odmerku 50 mg/m2/dan. Takšna shema zdravljenja se ponavlja vsakih 21 dni, šest ciklov ali dokler je bolezen v progresiji.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Naslednji odmerki
Bolnica topotekana ne sme prejeti, če število nevtrofilcev ni večje ali enako 1,5 x 109/l, število trombocitov večje ali enako 100 x 109/l in vrednost hemoglobina večja ali enaka 9 g/dl (po transfuziji,če je le-ta potrebna).
Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.
Če izberete zmanjšanje odmerka za bolnike, ki se jim pojavi huda, sedem ali več dni trajajoča nevtropenija (število nevtrofilcev manj kot 0,5 x 109/l), huda nevtropenija z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali jim je bilo zdravljenje odloženo zaradi nevtropenije, morate odmerek za naslednje cikluse zmanjšati za 20% na 0,60 mg/m2/dan (ali nato na 0,45 mg/m2/dan, če je treba).
Odmerke je treba podobno zmanjšati, če število trombocitov pade pod 25 x 109/l.
Odmerjanje pri bolnikih z l edvično o kvaro
Samostojno zdravljenje (drobnocelični pljučni karcinom)
Za zdravljenje bolnikov z očistkom kreatinina < 20 ml/min ne moremo priporočiti ustreznih odmerkov, saj imamo premalo izkušenj. Omejena količina podatkov, ki je na voljo, kaže, da je treba pri zdravljenju bolnikov z zmerno ledvično okvaro odmerek zmanjšati. Priporočeni odmerek topotekana kot samostojnega zdravila pri zdravljenju bolnikov z drobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki imajo očistek kreatinina med 20 in 39 ml/min je 0,75 mg/m2 na dan, pet zaporednih dni.
Kombinirano zdravljenje (karcinom materničnega vratu)
Med kliničnimi študijami zdravljenja raka materničnega vratu je bilo zdravljenje s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom uvedeno le pri bolnicah, ki so imele vrednost serumskega kreatinina manjšo
ali enako 1,5 mg/dl. Če med zdravljenjem s kombinacijo topotekan/cisplatin vrednost serumskega kreatinina preseže 1,5 mg/dl, je priporočljivo pregledati navodila za predpisovanje cisplatina glede kakršnegakoli zmanjšanja odmerka cisplatina ali nadaljevanju zdravljenja. Če se pri bolnicah z rakom materničnega vratu zdravljenje s cisplatinom ukine, za nadaljevanje zdravljenja samo s topotekanom ni zadostnih podatkov.
Pediatrična populacija
Izkušnje pri otrocih so nezadostne, zato ni mogoče dati priporočil za zdravljenje pediatričnih bolnikov z zdravilom Topotekan Actavis (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Topotekan Actavis je za intravensko infundiranje po rekonstituciji in redčenju. Pred uporabo ga je potrebno rekonstruirati in nato še nadalje redčiti (glejte poglavje 6.6).
Previdnostni ukrepi pred ravnanjem z zdravilom in njegovo uporabo
Zdravilo mora pripraviti in razredčiti usposobljeno osebje. Zdravilo je treba pripraviti v za to namenjenem prostoru in v aseptičnih pogojih.
Osebje mora nositi ustrezne zaščitne rokavice, očala, haljo in masko. Potrebni so ustrezni previdnostni ukrepi, da bi preprečili naključen stik zdravila z očmi. Če zdravilo pride v oči, jih je treba sprati z veliko količino vode. Potem je potreben pregled pri zdravniku. Če zdravilo pride v stik s kožo, je treba prizadeti predel sprati z veliko količino vode. Po snetju rokavic, si je treba vedno umiti roke. Glejte poglavje 6.6.
Noseče članice osebja ne smejo delati s citotoksičnimi pripravki.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Topotekan je kontraindiciran pri:
-
bolnikih, ki imajo v anamnezi hudo preobčutljivostno reakcijo na za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1;
-
bolnicah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6);
-
bolnikih, ki imajo hudo depresijo kostnega mozga že pred začetkom prvega cikla, kar je razvidno iz izhodiščnega števila nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali števila
trombocitov ≤ 100 x 109/l.
Hematološka toksičnost je odvisna od odmerka, zato je treba bolnikom redno nadzorovati celotno krvno sliko, vključno s trombociti (glejte poglavje 4.2).
Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan povzroči hudo mielosupresijo. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o mielosupresiji, ki je povzročila sepso in smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.8).
S topotekanom povzročena nevtropenija lahko povzroči nevtropenični kolitis. Med kliničnimi preskušanji s topotekanom so poročali o smrtnih izidih zaradi nevtropeničnega kolitisa. Pri bolnikih s povišano telesno temperaturo, nevtropenijo in odgovarjajočo obliko bolečine v trebuhu je treba pomisliti na možnost nevtropeničnega kolitisa.
Med uporabo topotekana so opisani primeri intersticijske bolezni pljuč (ILD - interstitial lung disease), nekateri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Med osnovnimi dejavniki tveganja so anamneza ILD, pljučna fibroza, pljučni rak, izpostavljenost prsnega koša obsevanju in uporaba pnevmotoksičnih snovi in/ali kolonije stimulirajočih faktorjev. Bolnike je treba kontrolirati glede pljučnih simptomov, ki nakazujejo ILD (npr. kašelj, zvišana telesna temperatura, dispneja
in/ali hipoksija); če je diagnoza intersticijske bolezni pljuč potrjena, je treba zdravljenje s topotekanom prekiniti.
Uporaba samega topotekana in topotekana v kombinaciji s cisplatinom je pogosto povezana s pojavom klinično pomembne trombocitopenije. To je treba upoštevati pri predpisovanju topotekana, npr. pri bolnikih, pri katerih obstaja večje tveganje za pojav krvavitve tumorja.
Kot je bilo pričakovati, se bolniki v slabšem telesnem stanju (PS>1) slabše odzivajo na zdravilo in pri njih tudi pogosteje opažamo zaplete, kot so zvišana telesna temperatura, okužbe in sepsa (glejte poglavje 4.8). Pomembno je, da se bolnikovo telesno stanje ob začetku zdravljenja natančno oceni in zagotovi, da se ne poslabša na stanje 3.
Z uporabo topotekana za zdravljenje bolnikov s hudimi motnjami delovanja ledvic (očistek kreatinina < 20 ml/min) ali s hudo okvaro jetrne funkcije, ki je posledica ciroze (serumski
bilirubin ≥ 10 mg/dl), nimamo dovolj izkušenj. Pri teh skupinah bolnikov zdravljenje s topotekanom ni priporočljivo.
Le manjše število bolnikov z jetrno okvaro (vrednost serumskega bilirubina med 1,5 in 10 mg/dl) je prejelo intravenski odmerek 1,5 mg/m2 po pet dni na vsake tri tedne. Pri tem so opazili manjši očistek topotekana. Vseeno za sedaj nimamo na voljo zadostne količine podatkov, da bi priporočili odmerek za to skupino bolnikov.
Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar pomeni, da je praktično "brez-natrija".
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Farmakokinetične študije medsebojnega delovanja zdravila z drugimi zdravili in vivo pri ljudeh niso bile izvedene.
Topotekan ne zavira encimov humanega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). V populacijski študiji po intravenski aplikaciji niso zasledili, da bi sočasno dajanje granisetrona, ondansetrona, morfina ali kortikosteroidov pomembneje vplivalo na farmakokinetiko celokupnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).
Pri sočasni uporabi topotekana z drugimi kemoterapevtiki bo morda zaradi boljšega prenašanja potrebno zmanjšati odmerek vsakega zdravila. Pri sočasni uporabi s platinovimi spojinami pride do izrazite interakcije, ki je odvisna od zaporedja dajanja zdravil, in sicer od tega ali damo pripravek s platino na 1. ali 5. dan dajanja topotekana. Če dajemo cisplatin ali karboplatin na 1. dan dajanja topotekana, je potrebno zaradi boljšega prenašanja zmanjšati odmerek teh zdravil v primerjavi z odmerki, ki jih lahko dajemo, kadar damo platinove spojine na 5. dan uporabe topotekana.
Pri dajanju topotekana (0,75 mg/m2/dan 5 zaporednih dni) in cisplatina (60 mg/m2/dan na 1. dan) 13 bolnicam z rakom jajčnika so 5. dan opazili rahlo povečanje vrednosti AUC (12%, n=9) in Cmax (23%, n=11). Verjetnost, da bi to povečanje imelo klinični pomen je majhna.
Kontracepcijska zaščita moških in žensk
Kot velja za vsako citotoksično kemoterapijo, je treba svetovati uporabo učinkovite kontracepcijske zaščite, če kateri od partnerjev dobiva terapijo s topotekanom.
Ženske v rodni dobi
Predklinične študije so pokazale, da topotekan povzroča smrt in malformacije zarodka oziroma ploda (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan škoduje plodu. Zato je treba ženskam v rodni dobi povedati, da med zdravljenjem s topotekanom ne smejo zanositi.
Nosečnost
Če je topotekan uporabljen med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem s topotekanom, jo je treba opozoriti na možne nevarnosti za plod.
Dojenje
Topotekan je kontraindiciran med obdobjem dojenja (glejte poglavje 4.3). Čeprav ni znano, ali se topotekan pri človeku izloča v materinem mleku, je treba dojenje na začetku zdravljenja prekiniti.
Plodnost
V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah niso ugotovili učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3). A tako kot druga citotoksična zdravila je tudi topotekan genotoksičen in vpliva na plodnost (tudi na moško plodnost) ni mogoče izključiti.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Če utrujenost in astenija ne mineta, je pri vožnji ali upravljanju s stroji potrebna previdnost.
Povzetek varnostnega profila
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preskušanja za določitev odmerka, ki so zajela 523 bolnic z recidivom raka jajčnika in 631 bolnikov z recidivom drobnoceličnega pljučnega raka, so pokazala, da so toksični učinki, ki omejujejo odmerek topotekana v monoterapiji, hematološki. Toksičnost je bila predvidljiva in reverzibilna. Znakov kumulativne hematološke ali nehematološke toksičnosti niso ugotovili.
Pri kombiniranem zdravljenju raka materničnega vratu s cisplatinom med kliničnimi preskušanji so bili neželeni učinki topotekana enaki kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom, je bila celotna hematološka toksičnost manjša kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom, vendar večja kot pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom.
Pri dajanju topotekana v kombinaciji s cisplatinom so opazili dodatne neželene učinke, vendar pa so bili ti neželeni učinki opaženi tudi pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom in jih niso pripisali topotekanu. Za celoten seznam neželenih učinkov, povezanih s cisplatinom, glejte podatke za predpisovanje cisplatina.
V nadaljevanju navajamo povzetek podatkov o varnosti topotekana kot samostojnega zdravila. Tabelarični prikaz neželenih učinkov
V nadaljevanju navajamo neželene učinke, razvrščene v razrede po organskih sistemih in po absolutni pogostnosti (vsi dogodki, o katerih so poročali). Pogostnost je definirana z izrazi: zelo
pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do
< /1.000) in zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri in ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Infekcijske in parazitske bolezni Zelo pogosti: okužba
Pogosti: sepsa1
1Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.4)
Bolezni krvi in limfatičnega si st ema
Zelo pogosti: febrilna nevtropenija
nevtropenija (glejte Bolezni prebavil, spodaj) trombocitopenija
anemija levkopenija
Pogosti: pancitopenija
Ni znano hude krvavitve (povezane s trombocitopenijo)
Bolezni imunskega sistema
Pogosti: preobčutljivostna reakcija, vključno z izpuščajem
Redki: anafilaktična reakcija angioedem
urtikarija
Presnovne in prehranske motnje
Zelo pogosti: anoreksija (ki je lahko huda)
Bolezni dihal, prsnega koša i n mediast inalnega prost ora
Redki: intersticijska bolezen pljuč (nekateri primeri s smrtnim izidom)
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Bolezni prebavil
Zelo pogosti: navzea, bruhanje in driska (vsi so lahko hudi), zaprtje
bolečine v trebuhu2 mukozitis
2Kot zaplet nevtropenije, nastale zaradi topotekana, so bili opisani primeri nevtropeničnega kolitisa, tudi s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).Bolezni jeter, žol čnika in žol čevodov Pogosti: hiperbilirubinemija
Bolezni kože in podkožja
Zelo pogosti: alopecija
Pogosti: srbenje
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije Zelo pogosti: pireksija
astenija utrujenost
Pogosti: splošno slabo počutje
Zelo redki: ekstravazacija3
3Ekstravazacija je bila opisana zelo redko. Reakcije so bile blage in praviloma niso zahtevale specifičnega zdravljenja.
Pojavnost zgoraj navedenih neželenih učinkov je lahko pogostejša pri bolnikih s slabšim telesnim
stanjem (glejte poglavje 4.4).
V nadaljevanju navedena pogostnost hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov se nanaša na poročila o neželenih učinkih, ki so bili ali bi lahko bili povezani z zdravljenjem s topotekanom.
Opis posameznih neželenih učinkov
Hematol ošk i
Nevtropenija: Med prvim ciklom zdravljenja je imelo 55% bolnikov hudo obliko nevtropenije (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), ki je pri 20% bolnikov trajala ≥ sedem dni, pri 77% pa ves čas (39% ciklov zdravljenja). Ob hudi nevtropeniji so med prvim ciklom zdravljenja pri 16% bolnikov opazili zvišano telesno temperaturo ali različne okužbe, 23% bolnikov pa je imelo takšne neželene učinke ves čas
(6% ciklov zdravljenja). Mediana časa do začetka hude nevtropenije je bila devet dni, mediana trajanja nevtropenije pa sedem dni. Huda nevtropenija je pri 11% vseh ciklov zdravljenja trajala več kot sedem dni. 11% vseh bolnikov (4% ciklov zdravljenja), ki so se zdravili v kliničnih raziskavah (vključno z bolniki s hudo nevtropenijo in s tistimi, pri katerih se nevtropenija ni pojavila), je imelo zvišano telesno temperaturo, pri 26% (9% ciklov zdravljenja) pa so se pojavile okužbe. Poleg tega je pri 5% vseh zdravljenih bolnikov (1% ciklov zdravljenja) prišlo do sepse (glejte poglavje 4.4).
Trombocitopenija: Huda oblika (število trombocitov manjše od 25 x 109/l) pri 25% bolnikov (8% ciklov zdravljenja); zmerna (število trombocitov med 25,0 in 50,0 x 109/l) pa pri 25% bolnikov (15% ciklov zdravljenja). Mediana časa do pojava hude trombocitopenije je bila 15. dan, mediana trajanja trombocitopenije pa pet dni. V 4% ciklov zdravljenja so bile uporabljene transfuzije
trombocitov. Poročila o resnih zapletih, povezanih s trombocitopenijo, vključno s smrtnimi primeri in krvavitvami tumorjev, so bila redka.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Anemija: Zmerna do huda (Hb ≤ 8,0 g/dl) pri 37% bolnikov (14% ciklov zdravljenja). 52% bolnikov je prejelo transfuzijo eritrocitov (21% ciklov zdravljenja).
Nehe mat ol ošk i
Pogostejši nehematološki učinki so bile gastrointestinalne težave, kot so navzea (52%), bruhanje (32%), driska (18%), zaprtje (9%) in mukozitis (14%). Hude oblike (3. ali 4. stopnje)
navzea (4%), bruhanje (3%), driska (2%) in mukozitis (1%). 4% bolnikov je imelo blage bolečine v trebuhu.
Med zdravljenjem s topotekanom so pri približno 25% bolnikov opazili utrujenost, pri 16% pa astenijo. Pojavnost tako hude oblike utrujenosti kot astenije (3. ali 4. stopnje) je bila 3%.
Popolna ali izrazita alopecija se je pojavila pri 30% bolnikov, delna pa pri 15% bolnikov.
Drugi hujši učinki, ki so se pojavili pri bolnikih in so jih ocenili kot posledico ali možno posledico zdravljenja s topotekanom, so bili anoreksija (12%), občutek slabosti (3%) in hiperbilirubinemija (1%).
O preobčutljivostnih reakcijah, vključno z izpuščajem, urtikarijo, angioedemom in anafilaktičnimi reakcijami so poročali redko. Med kliničnimi preskušanji so o izpuščaju poročali pri 4% bolnikov in o pruritusu pri 1,5% bolnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročali so o prevelikem odmerjanju pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z intravensko danim topotekanom (do 10-kratni priporočeni odmerek) in topotekanom v kapsulah (do 5-kratni priporočeni odmerek). Opazovani znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so v skladu z znanimi neželenimi učinki topotekana (glejte poglavje 4.8). Primarna zapleta prevelikega odmerjanja sta predvsem supresija kostnega mozga in mukozitis. Poleg tega so poročali o povišanih vrednostih jetrnih encimov v primeru prevelikega odmerjanja z intravensko danim topotekanom.
Antidot za preveliko odmerjanje s topotekanom ni znan. Nadaljnje ravnanje mora biti klinično indicirano ali priporočeno s strani nacionalnega centra za zastrupitve.
Farmakološke lastnosti - Topotekan 4 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XX17
Protitumorsko delovanje topotekana vključuje zaviranje encima topoizomeraze I, tesno povezanega s podvojevanjem DNA, saj sprošča torzijsko napetost, ki nastopa pred napredujočimi replikacijskimi vilicami. Topotekan zavira delovanje topoizomeraze I, tako da stabilizira kovalentni kompleks tega encima in ene verige DNA, ki je vmesni produkt katalitičnega mehanizma. Celična posledica zaviranja topoizomeraze I je razpad posameznih verig DNA, na katere se veže encim, na dele.
Relaps drobnoceličnega pljučnega raka
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V raziskavi III. faze (študija 478) so primerjali zdravljenje s peroralnim topotekanom v kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo (NPO) (n = 71) in NPO samo (n = 70). Raziskava je bila opravljena pri bolnikih, pri katerih je po zdravljenju s terapijo prve izbire prišlo do relapsa (srednji čas do progresije, ki je minil od zdravljenja s terapijo prve izbire: 84 dni za zdravljenje s peroralnim topotekanom v kombinaciji z NPO; 90 dni za zdravljenje z NPO samo) in pri katerih zdravljenje z intravensko obliko kemoterapije ni bilo primerno. Celotno preživetje v skupini, ki je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupni, ki je bila deležna le NPO (vrednost p za log- rang = 0,0104). Nekorigirano razmerje ogroženosti za skupino s peroralnim topotekanom in NPO glede na skupino s samo NPO je bilo 0,64 (95% IZ: 0,45, 0,90). Celotno preživetje v skupini, ki je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupni, ki je bila deležna le NPO (vrednost p = 0,0104).
Samonavedbe bolnikov o simptomih, pri katerih je bila uporabljena neslepljena ocena, so pokazale dosleden trend k ugodnim spremembam simptomov s peroralnim topotekanom in NPO.
Za oceno učinkovitosti peroralnega topotekana v primerjavi z intravenskim topotekanom pri bolnikih, ki se jim je pojavil recidiv ≥ 90 dni po dokončanju ene predhodne sheme kemoterapije, je bila opravljena ena študija 2. faze (študija 065) in ena študija 3. faze (študija 396) (glejte preglednico 1). Na podlagi neslepljene ocene lestvice simptomov po navedbi bolnikov samih v obeh študijah sta peroralni in intravenski topotekan pri bolnikih z recidivom občutljivega drobnoceličnega pljučnega raka dosegla podobno ublažitev simptomov.
Preglednica 1. Povzetek preživetja, deleža odziva in časa do napredovanja pri bolnikih z drobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih s peroralnim ali intravenskim topotekanom| Študija 065 | Študija 396 | ||||
| Peroralni topotekan | Intravenski topotekan | Peroralni topotekan | Intravenski topotekan | ||
| (n = 52) | (n = 54) | (n = 153) | (n = 151) | ||
| Mediano preživetje (tedni)(95% IZ) | 32,3(26,3, 40,9) | 25,1(21,1, 33,0) | 33,0(29,1, 42,4) | 35,0(31,0, 37,1) | |
| Razmerje ogroženosti (95% IZ) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7, 1,11) | |||
| Delež odziva (%)(95% IZ) | 23,1(11,6, 34,5) | 14,8(5,3, 24,3) | 18,3(12,2, 24,4) | 21,9(15,3, 28,5) | |
| Razlika v deležu odziva (95% IZ) | 8,3 (-6,6, 23,1) | -3,6 (-12,6, 5,5) | |||
| Mediani čas do napredovanja (tedni)(95% IZ) | 14,9(8,3, 21,3) | 13,1(11,6, 18,3) | 11,9(9,7, 14,1) | 14,6(13,3, 18,9) | |
| Razmerje ogroženosti (95% IZ) | 0,90 (0,60, 1,35) | 1,21 (0,96, 1,53) | |||
n = celotno število zdravljenih bolnikov IZ = interval zaupanja
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V drugi randomizirani raziskavi III. faze so primerjali intravenski topotekan s ciklofosfamidom, doksorubicinom in vinkristinom (CAV). Pri bolnikih z relapsom dovzetnega drobnoceličnega pljučnega raka je bil celoten odstotek odziva na topotekan 24,3%, na kombinacijo CAV pa 18,3%. Srednji čas do progresije je bil v obeh skupinah podoben, in sicer pri topotekanu 13,3 tedna, pri kombinaciji CAV pa 12,3 tedna. Srednji čas preživetja bolnikov v skupini, ki je prejemala topotekan je bil 25,0 tednov, v skupini, ki je prejemala kombinacijo CAV pa 24,7 tedna. Razmerje tveganja za preživetje z intravenskim topotekanom relativno glede na kombinacijo CAV je bilo
1,04 (95% interval zaupanja: 0,78-1,40).
Odstotek odziva na topotekan pri kombiniranem režimu zdravljenja drobnoceličnega pljučnega raka (n = 480) pri bolnikih z relapsom bolezni, dovzetne na zdravljenje s terapijo prve izbire je bil 20,2%. Srednji čas preživetja je bil 30,3 tednov (95% interval zaupanja: 27,6; 33,4).
V skupini bolnikov z neodzivnim drobnoceličnim pljučnim rakom (obliko, ki se ne odziva na zdravljenje s terapijo prve izbire) je bil odziv na topotekan 4,0%.
Karcinom materničnega vratu
Randomizirano primerjalno preskušanje III. faze, ki ga je izvedla ginekološka onkološka skupina (GOG 0179), je primerjalo topotekan in cisplatin (n = 147) s cisplatinom samim (n = 146) pri zdravljenju histološko potrjenega persistentnega rekurentnega karcinoma materničnega vratu ali karcinoma materničnega vratu v stadiju IVB, kjer kurativno zdravljenje s kirurškim posegom in/ali radiacijo ni bilo primerno. Pri vmesni analizi je imela kombinacija topotekana in cisplatina statistično pomembno korist na skupno preživetje v primerjavi z zdravljenjem s samim cisplatinom
(log-rank p = 0,033).
Preglednica 2: Rezultati študije GOG-0179| Vključene bolnice (ITT populacija) | ||
| cisplatin 50 mg/m2 1. danna 21 dni | Cisplatin 50 mg/m2 1. dan +Topotekan 0,75 mg/m2/dan x 3na 21 dni | |
| Preživetje (meseci) | (n = 146) | (n = 147) |
| Mediana vrednost (95 % interval zaupanja) | 6.5 (5.8, 8.8) | 9.4 (7.9, 11.9) |
| Razmerje tveganja (95 % interval zaupanja) | 0.76 (0.59-0.98) | |
| Log rank p-vrednost | 0.033 | |
| Bolniki brez predhodne cisplatinske kemoradioterapije | ||
| cisplatin | topotecan/cisplatin | |
| Preživetje (meseci) | (n = 46) | (n = 44) |
| Mediana vrednost (95 % interval zaupanja) | 8.8 (6.4, 11.5) | 15.7 (11.9, 17.7) |
| Razmerje tveganja (95 % interval zaupanja) | 0.51 (0.31, 0.82) | |
| Bolniki s predhodno cisplatinsko kemoradioterapijo | ||
| cisplatin | topotecan/cisplatin | |
| Preživetje (meseci) | (n = 72) | (n = 69) |
| Mediana vrednost (95 % interval zaupanja) | 5.9 (4.7, 8.8) | 7.9 (5.5, 10.9) |
| Razmerje tveganja (95 % interval zaupanja) | 0.85 (0.59, 1.21) | |
Pri bolnicah (n = 39) s ponovitvijo v 180 dneh po kemoradioterapiji s cisplatinom je bila mediana vrednost preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 4,6 meseca (95% interval zaupanja: 2,6; 6,1), v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 4,5 meseca (95% intervala zaupanja: 2,9;
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
9,6), razmerje tveganja 1,15 (0,59; 2,23). Pri bolnicah (n = 102) s ponovitvijo po 180 dneh je bila mediana vrednost preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 9,9 meseca (95% interval zaupanja: 7; 12,6) v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 6,3 meseca (95% interval zaupanja: 4,9; 9,5), razmerje tveganja 0,75 (0,49; 1,16).
Pediatrična populacija
Topotekan so proučevali tudi pri otrocih, vendar je podatkov o učinkovitosti in varnosti pri tej skupini bolnikov malo.
Med odprtim preskušanjem pri otrocih (n = 108, razpon starosti: dojenčki do 16 let) z rekurentnim ali progresivnim solidnim tumorjem so otroci topotekan prejemali v začetnem odmerku 2,0 mg/m2 v obliki 30-minutne infuzije 5 dni. Zdravljenje se je ponavljalo vsake 3 tedne in trajalo do 1 leta, odvisno od odziva na zdravljenje. Vključene so bile naslednje vrste tumorjev: Ewingov sarkom/primitivni nevroektodermalni tumor, nevroblastom, osteoblastom in rabdomiosarkom.
Protitumorsko delovanje je bilo dokazano predvsem pri bolnikih z nevroblastomom. Pri otrocih z rekurentnimi in neodzivnimi solidnimi tumorji je bila toksičnost topotekana podobna toksičnosti, ki je že bila opažena pri odraslih bolnikih. V tej študiji je šestinštirideset (43%) bolnikov po 192 (42,1%) ciklih prejelo G-CSF, petinšestdeset (60%) bolnikov je po 139 (30,5%) ciklih prejelo transfuzijo eritrocitov, petdeset (46 ) bolnikov pa po 159 (34,9 ) ciklih transfuzijo trombocitov. Pri otrocih z neodzivnimi solidnimi tumorji je bil v farmakokinetični študiji na osnovi od odmerka pogojene toksičnosti za mielosupresijo določen največji tolerantni odmerek 2,0 mg/m2/dan pri uporabi G-CSF i 1,4 mg/m2/dan brez uporabe G-CSF (glejte poglavje 5.2).
Ugotovili so, da je plazemski očistek topotekana po intravenskem infundiranju v odmerku
0,5−1,5 mg/m2 5 zaporednih dni pri času infuzije 30 minut visok, in sicer 62 l/h (SD 22), kar pomeni približno 2/3 pretoka krvi skozi jetra. Topotekan ima tudi velik volumen porazdelitve, približno 132 l (SD 57), in sorazmerno kratko razpolovno dobo, 2-3 ure. Med primerjavo farmakokinetičnih parametrov nismo ugotavljali razlik med farmakokinetičnimi podatki v 5 dneh uporabe topotekana. Površina pod krivuljo je naraščala približno sorazmerno z velikostjo odmerka. Med vsakodnevno uporabo se topotekan kopiči le malo ali sploh ne. Prav tako ni znakov, da bi se farmakokinetika po
večkratnem odmerjanju spremenila. Predklinične študije kažejo, da se topotekan le malo veže na beljakovine v plazmi (35%), precej enakomerno pa se razporedi med krvnimi celicami in plazmo.
Izločanje topotekana je pri človeku le delno raziskano. V glavnem se presnavlja s hidrolizo laktonskega obroča do karboksilata z odprtim obročem.
Presnova predstavlja < 10% izločanja topotekana. Presnovek N-desmetil (za katerega so v celičnem testu dokazali, da ima podobno ali manjšo aktivnost kot izvorna učinkovina) so odkrili v urinu, plazmi in blatu. Tako za skupni topotekan kot topotekan lakton je srednje razmerje AUC-jev presnovek: izvorna učinkovina manjše od 10 %. V urinu so odkrili O-glukuronidacijski presnovek topotekana in N-desmetil topotekan.
Celokupno izločanje z zdravilom povezanih snovi po petih dnevnih odmerkih topotekana je bilo od 71 do 76% intravensko prejetega odmerka. Z urinom se izloči približno 51% skupnega topotekana in 3% N-desmetil topotekana. Ocenjeno je, da se z blatom izloči 18% skupnega topotekana in 1,7%
N-desmetil topotekana. Presnovek N-desmetil predstavlja v povprečju manj kot 7% (razpon 4-9%) skupnih z zdravilom povezanih snovi prisotnih v urinu in blatu. Topotekan-O-glukuronid in
N-desmetil topotekan-O-glukuronid sta v urinu v manj kot 2,0%.
V raziskavi in vitro, v kateri so uporabili mikrosome človeških jeter, so opazili nastanek majhne količine N-demetiliranega topotekana. Topotekan in vitro pri človeku ni zaviral delovanja
encimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ali CYP4A).
Prav tako ni zaviral citosolskih encimov dihidropirimidina in ksantinoksidaze pri človeku.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pri dajanju v kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan od 1. do 5. dne) je bil 5. dan očistek topotekana v primerjavi s 1. dnem manjši (19,1 l/uro/m2 v primerjavi s 21,3 l/uro/m2 (n = 9)) (glejte poglavje 4.5).
Plazemski očistek pri bolnikih z jetrno okvaro (serumski bilirubin med 1.5 in 10 mg/dl) se je v primerjavi s kontrolno skupino znižal na približno 67%. Razpolovna doba topotekana se je podaljšala za 30%, volumen porazdelitve pa se ni bistveno spremenil. Plazemski očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike) se je pri teh bolnikih v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal le za približno 10%.
Plazemski očistek pri bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina 41−60 ml/min) se je v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal na približno 67%. Volumen porazdelitve je bil malo manjši, zato se je razpolovna doba podaljšala le za 14%. Pri bolnikih z zmerno hudo ledvično okvaro se je plazemski očistek zmanjšal na 34 % vrednosti pri bolnikih v kontrolni skupini. Srednja razpolovna doba se je z 1,9 ure podaljšala na 4,9 ur.
V populacijski študiji številni dejavniki, med drugim starost, telesna masa in ascites, niso značilno vplivali na očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).
Pediatrični bolniki
Farmakokinetika topotekana, ki so ga dajali v obliki 30-minutne infuzije 5 dni, je bila ovrednotena v dveh študijah. V eni študiji so otroci (stari od 2 do 12 let, n = 18), mladostniki (stari od 12 do 16 let, n = 9) in mlajši odrasli (stari od 16 do 21 let, n = 9) z neodzivnim solidnim tumorjem prejemali odmerek od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2. V drugi študiji so otroci (n = 8), mladostniki (n = 3) in mlajši odrasli (n = 3) z levkemijo prejemali odmerek od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2. V teh študijah ni bilo zaznati očitnih razlik v farmakokinetiki topotekana pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih s solidnim tumorjem ali levkemijo, vendar pa je podatkov premalo, da bi lahko podali definitivne zaključke.
Farmacevtski podatki - Topotekan 4 mg
manitol (E421) vinska kislina (E334) natrijev hidroksid
klorovodikova kislina (E507)
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Viale
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
3 leta.
Rekonstituirane in razredčene raztopine
Kemična in fizikalna stabilnost koncentrata je dokazana za 24 ur pri temperaturi 25 ± 2°C v normalnih svetlobnih razmerah in za 24 ur pri temperaturi od 2°C do 8°C, če je zdravilo zaščiteno pred svetlobo.
Kemična in fizikalna stabilnost raztopine po razredčenju koncentrata z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) raztopino za infundiranje je dokazana za 4 ure pri temperaturi 25 ± 2°C v normalnih svetlobnih razmerah. Koncentrati, ki so bili testirani, so bili shranjenih pri temperaturi 25 ± 2°C za 12 ur in 24 ur in potem razredčeni.
Z mikrobiološkega stališča je zdravilo treba uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2°C do 8°C, razen če je bila priprava/razredčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja pripravljenega in razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3.
Steklene viale (8 ml) iz brezbarvnega stekla tipa I s sivim brombutilnim zamaškom in aluminijsko zaporo s plastično snemno zaporko vsebujejo 4 mg topotekana. Ena viala je obdana z zaščitno oblogo.
Topotekan Actavis je na voljo v škatlah, ki vsebujejo 1 ali 5 vial.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Topotekan Actavis 4 mg viale morate rekonstituirati s 4 ml vode za injekcije. Koncentrat je bledo rumen in ima koncentracijo 1 mg topotekana na ml. Ustrezno količino tako pripravljene raztopine morate še dodatno razredčiti z 9 mg/ml (0,9%) intravensko infuzijsko raztopino natrijevega klorida ali s 50 mg/ml ( 5%) infuzijsko raztopino glukoze, da nastane končni pripravek s koncentracijo med 25 in 50 mikrogramov/ml.
Pri tem morate upoštevati običajne postopke za ustrezno ravnanje z zdravili proti raku in njihovo odstranjevanje, in sicer:
-
Zdravilo mora pripraviti in razredčiti usposobljeno osebje.
-
Zdravilo je treba pripraviti v prostoru, ki je temu namenjen, in v aseptičnih pogojih.
-
Osebje mora nositi ustrezne zaščitne rokavice, očala, haljo in masko.
-
Potrebni so ustrezni previdnostni ukrepi, da bi preprečili naključen stik zdravila z očmi. Če zdravilo pride v oči, jih je treba sprati z veliko količino vode. Potem je potreben pregled pri zdravniku.
-
Če zdravilo pride v stik s kožo, je treba prizadeti predel sprati z veliko količino vode. Potem, ko snamete rokavice, si vedno umijte roke.
-
Noseče članice osebja ne smejo delati s citotoksičnimi pripravki.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
-
Pri odstranjevanju predmetov (brizg, igel itn.), uporabljenih za pripravo in/ali razredčenje citotoksičnih zdravil, sta potrebna ustrezna skrb in upoštevanje previdnostnih ukrepov. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Vso opremo za dajanje zdravila ali čiščenje, vključno z rokavicami, je treba dati v vreče za odlaganje zelo tveganih odpadkov za upepelitev pri visoki temperaturi. Tekoče odpadke je mogoče sprati z veliko količino vode.