DIPHERELINE 3,75 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje

Rak prostate

Zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega raka prostate.

Zdravljenje visokorizičnega lokaliziranega ali lokalno napredovalega raka prostate v kombinaciji z obsevanjem. Glejte poglavje 5.1.

Korist zdravljenja je izrazitejša in pogostejša pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z nobenim drugim hormonskim zdravljenjem.

Genitalna in ekstragenitalna endometrioza (I. do IV. stopnje)

Zdravljenje ne sme trajati dlje kot 6 mesecev (glejte poglavje 4.8). Še en krog zdravljenja s triptorelinom ali drugim analogom GnRH ni priporočljiv.

Ženska neplodnost

Dopolnilno zdravljenje ženske neplodnosti v kombinaciji z gonadotropini (hMG, FSH, hCG) za indukcijo ovulacije v postopku izventelesne oploditve (in vitro fertilizacije) in prenosa zarodka (I.V.F.E.T.).

Zdravljenje fibromiomov maternice pred kirurškim posegom

• povezanih z anemijo (hemoglobin ≤ 80 g/l),

• če je za olajšanje ali prilagoditev kirurške tehnike, npr. endoskopski in transvaginalni kirurški poseg, potrebno zmanjšanje velikosti fibromiomov.

Zdravljenje ne sme trajati dlje kot 3 mesece.

Rak dojke

Adjuvantno zdravljenje v kombinaciji s tamoksifenom ali zaviralcem aromataze pri ženskah z endokrino odzivnim rakom dojke v zgodnjem stadiju, ki imajo veliko tveganje za ponovitev in so potrjeno v predmenopavzi po končani kemoterapiji (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.8 in 5.1).

Centralna prezgodnja puberteta (pred 8. letom starosti pri deklicah in pred 10. letom starosti pri dečkih).

Odmerjanje

Rak prostate

Ena intramuskularna injekcija zdravila DIPHERELINE 3,75 mg vsake 4 tedne. Trajanje zdravljenja:

Klinične študije pri zdravljenju bolnikov z visokorizičnim lokaliziranim ali lokalno napredovalim rakom prostate sočasno z obsevanjem in po obsevanju so pokazale, da je zdravljenje z obsevanjem, ki mu sledi dolgotrajno zdravljenje z odtegnitvijo androgenov, boljše od zdravljenja z obsevanjem, ki mu sledi kratkotrajno zdravljenje z odtegnitvijo androgenov. Glejte poglavje 5.1.

Priporočeno trajanje zdravljenja z odtegnitvijo androgenov pri bolnikih z visokorizičnim lokaliziranim ali lokalno napredovalim rakom prostate, ki se zdravijo z obsevanjem, je glede na smernice zdravljenja 2 do 3 leta.

Pri bolnikih z na kastracijo odpornim metastatskim rakom prostate, ki niso bili kirurško kastrirani in so se zdravili s triptorelinom ter so primerni za zdravljenje z zaviralci biosinteze androgenov, je treba zdravljenje s triptorelinom nadaljevati.

Endometrioza

Intramuskularna uporaba po previdni pripravi suspenzije za injiciranje, brez izgube tekočine (natančno je treba slediti navodilu za uporabo, ki je priloženo vsaki škatli zdravila).

Zdravljenje je treba pričeti v prvih petih dneh menstrualnega ciklusa.

Shema injiciranja: ena intramuskularna injekcija zdravila DIPHERELINE 3,75 mg vsake 4 tedne.

Trajanje zdravljenja je odvisno od izraženosti endometrioze in kliničnih znakov (funkcionalnih in anatomskih), ki jih opazimo med zdravljenjem. Načeloma naj bi zdravljenje endometrioze trajalo najmanj 4 mesece in največ 6 mesecev. Še en krog zdravljenja s triptorelinom ali drugim analogom GnRH ni priporočljiv.

Pri bolnicah, ki se zaradi endometrioze zdravijo z analogi GnRH, se je izkazalo, da dodatno zdravljenje z dodajanjem estrogena in progestagena (ABT – add-back therapy) zmanjša izgubo mineralne gostote kosti in vazomotorične simptome. Če je primerno, je treba ABT uporabljati sočasno z analogom GnRH, pri čemer je treba upoštevati tveganja in koristi posameznega zdravljenja.

Ženska neplodnost

Običajni režim predstavlja ena intramuskularna injekcija zdravila DIPHERELINE 3,75 mg na drugi dan ciklusa. Gonadotropine nato apliciramo po desenzibilizaciji hipofize (koncentracija plazemskih estrogenov mora biti manjša od 50 pg/ml), običajno približno 15 dni po injiciranju zdravila DIPHERELINE 3,75 mg.

Zdravljenje fibromiomov maternice pred kirurškim posegom

Zdravljenje je treba pričeti v prvih petih dneh menstrualnega ciklusa.

Shema injiciranja: ena intramuskularna injekcija zdravila DIPHERELINE 3,75 mg vsake 4 tedne.

Zdravljenje ne sme trajati dlje kot 3 mesece. Še en krog zdravljenja s triptorelinom ali z drugim analogom GnRH ni priporočljiv.

Rak dojke

Ena intramuskularna injekcija vsake 4 tedne v kombinaciji s tamoksifenom ali zaviralcem aromataze. Triptorelin je treba uvesti po končani kemoterapiji in potrditvi, da je bolnica v predmenopavzi (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje s triptorelinom je treba začeti vsaj od 6 do 8 tednov pred začetkom zdravljenja z zaviralcem aromataze. Bolnica mora pred začetkom zdravljenja z zaviralcem aromataze prejeti vsaj dve injekciji triptorelina (s 4-tedenskim presledkom med obema injekcijama).

Pri ženskah v predmenopavzi se med zdravljenjem z zaviralcem aromataze zdravljenja s triptorelinom ne sme prekiniti, da se prepreči ponovno povečanje vrednosti estrogenov v obtoku.

Priporočeno trajanje adjuvantnega zdravljenja v kombinaciji z drugim hormonskim zdravljenjem je do 5 let.

Centralna prezgodnja puberteta (pred 8. letom starosti pri deklicah in pred 10. letom starosti pri dečkih)

Zdravljenje otrok s triptorelinom mora potekati pod nadzorom zdravnika specialista iz pediatrične endokrinologije oziroma pediatra ali endokrinologa z izkušnjami na področju zdravljenja centralne oblike prezgodnje pubertete.

Otroci s telesno maso, večjo od 30 kg: ena intramuskularna injekcija vsake 4 tedne (28 dni).

Otroci s telesno maso od 20 do 30 kg: dve tretjini odmerka v obliki intramuskularne injekcije vsake 4 tedne (28 dni), kar pomeni aplikacijo dveh tretjin volumna suspenzije po njeni pripravi.

Otroci s telesno maso, manjšo od 20 kg: polovica odmerka v obliki intramuskularne injekcije vsake 4 tedne (28 dni), kar pomeni aplikacijo polovice volumna suspenzije po njeni pripravi.

Zdravljenje je treba prekiniti v času fiziološkega nastopa pubertete pri dečkih in deklicah. Zdravljenja se ne sme nadaljevati pri deklicah s kostno starostjo več kot 12 do 13 let. Podatkov o optimalnem času prekinitve zdravljenja glede na kostno starost pri dečkih je malo, vendar je priporočljivo, da se zdravljenje pri dečkih prekine v času kostne starosti 13-14 let.

Ker je zdravilo DIPHERELINE 3,75 mg suspenzija mikrodelcev, se je treba nenamernemu injiciranju v žilo strogo izogibati.

Način uporabe

Opomba: Zdravilo s podaljšanim sproščanjem je treba injicirati natančno v skladu z navodili (glejte poglavje 6.6). Vsako nepopolno injiciranje zdravila zaradi izgube volumna suspenzije, večjega od volumna, ki običajno ostane v injekcijski brizgi, je treba javiti.

Preobčutljivost na učinkovino, gonadotropin sproščajoči hormon (GnRH), njegove analoge ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

Pri zdravljenju raka dojke v predmenopavzi: Začetek zdravljenja z zaviralcem aromataze preden ni dosežena ustrezna supresija jajčnikov s triptorelinom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Splošno

Uporaba agonistov GnRH lahko povzroči zmanjšanje mineralne gostote kosti. Preliminarni podatki pri moških kažejo, da se z uporabo bisfosfonatov v kombinaciji z agonisti GnRH izguba mineralne gostote kosti lahko zmanjša. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za osteoporozo (npr. kronična zloraba alkohola, kajenje, dolgotrajno zdravljenje z zdravili, ki zmanjšujejo mineralno gostoto kosti, kot so antikonvulzivi ali kortikosteroidi, družinska anamneza osteoporoze ali podhranjenost).

Pri bolnikih, ki se zdravijo z antihipertenzivi, bo morda treba prilagoditi odmerek tovrstnih zdravil. Pred uvedbo zdravljenja s triptorelinom je treba izključiti nosečnost.

V redkih primerih se lahko pri zdravljenju z agonisti GnRH pokaže predhodno prikrita prisotnost adenoma hipofiznih gonadotropnih celic. Pri takšnih bolnikih se lahko pojavijo znaki hipofizne apopleksije, za katero so značilni nenaden glavobol, bruhanje, okvara vida in paraliza očesnih mišic.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti GnRH, kot je triptorelin, obstaja večje tveganje za pojav depresije, ki je lahko huda. Bolnike je o tem treba ustrezno poučiti in jih, če se pojavijo simptomi, primerno zdraviti. Bolnike z znano depresijo je treba med zdravljenjem skrbno spremljati.

Pri analogih GnRH so poročali o konvulzijah, zlasti pri ženskah in otrocih. Nekateri od teh bolnikov so imeli dejavnike tveganja za epileptične napade, kot so epilepsija v anamnezi, intrakranialni tumorji ali sočasno zdravljenje z zdravili, za katera je znano, da predstavljajo tveganje za nastanek napadov. O konvulzijah so poročali tudi pri bolnikih brez takšnih dejavnikov tveganja.

Moški

Tako kot drugi agonisti GnRH tudi triptorelin povzroči začetno prehodno zvišanje koncentracije testosterona v serumu. Posledično se lahko v prvih tednih po uvedbi zdravljenja pri posameznih bolnikih znaki in simptomi raka prostate prehodno poslabšajo. Med uvodnim obdobjem zdravljenja je treba razmisliti o dodatnem zdravljenju z ustreznim antiandrogenom, ki bo preprečil začetno zvišanje serumskih vrednosti testosterona in s tem tudi poslabšanje kliničnih simptomov.

Pri majhnem številu bolnikov se lahko prehodno poslabšajo znaki in simptomi raka prostate (razrast tumorja), začasno pa se lahko okrepi tudi z rakom povezana bolečina (metastatska bolečina). Obe stanji se zdravi simptomatsko.

Kot pri uporabi drugih agonistov GnRH so tudi pri uporabi triptorelina opazili posamezne primere pojava kompresije hrbtenjače ali obstrukcije sečnice. V primeru pojava kompresije hrbtenjače ali okvare ledvic je treba uporabiti standardne postopke zdravljenja tovrstnih zapletov, v izjemnih primerih pa bo morda treba razmisliti celo o takojšnji orhidektomiji (kirurški kastraciji). V prvih tednih zdravljenja je potreben skrben zdravniški nadzor, še posebej pri bolnikih z metastazami v hrbtenici, pri katerih obstaja tveganje za pojav kompresije hrbtenjače, in pri bolnikih z obstrukcijo sečil.

Učinkovitost zdravljenja je mogoče spremljati z merjenjem serumskih vrednosti testosterona in za prostato specifičnega antigena.

Po opravljeni kirurški kastraciji triptorelin nima več nobenega učinka na nadaljnje zniževanje vrednosti testosterona v serumu.

Dolgotrajna odtegnitev androgenov, bodisi zaradi obojestranske orhidektomije bodisi zaradi zdravljenja z analogi GnRH, je povezana z večjim tveganjem za izgubo kostnine in lahko povzroči osteoporozo ter poveča tveganje za zlome kosti.

Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT.

Pri bolnikih s podaljšanjem intervala QT v anamnezi ali pri bolnikih z dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT in pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki lahko podaljšajo interval QT (glejte poglavje 4.5), morajo zdravniki pred uvedbo zdravljenja z zdravilom DIPHERELINE 3,75 mg presoditi, če koristi zdravljenja prevladajo nad možnimi tveganji, vključno z možnostjo pojava torsades de pointes.

Poleg tega epidemiološki podatki kažejo, da se lahko pri bolnikih med zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov pojavijo presnovne spremembe (npr. intoleranca za glukozo, zamaščenost jeter) ali se poveča tveganje za pojav srčno-žilnih bolezni. Vendar pa prospektivni podatki niso potrdili povezave med zdravljenjem z analogi GnRH in večjo umrljivostjo zaradi srčno-žilnih bolezni. Bolnike z večjim tveganjem za presnovne ali srčno-žilne bolezni je treba pred začetkom zdravljenja z odtegnitvijo androgenov skrbno pregledati, med zdravljenjem pa ustrezno spremljati.

Triptorelin v terapevtskih odmerkih zavre delovanje hipofizno-gonadne osi. Po prekinitvi zdravljenja se normalna funkcija običajno obnovi. Rezultati diagnostičnih preiskav delovanja hipofize na spolne žleze, izvedenih med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja z analogi GnRH, so zato lahko zavajajoči.

Zaradi odtegnitve androgenov lahko zdravljenje z analogi GnRH poveča tveganje za anemijo. To tveganje je treba oceniti pri zdravljenih bolnikih in ga ustrezno spremljati.

Ženske

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom DIPHERELINE 3,75 mg je treba izključiti nosečnost.

Zaradi uporabe agonistov GnRH se lahko zmanjša mineralna gostota kosti, ki se lahko med šestmesečnim obdobjem zdravljenja v povprečju zmanjša za 1 % na mesec. Z vsakim 10-odstotnim zmanjšanjem mineralne gostote kosti se tveganje za zlome kosti poveča za približno dva- do trikrat.

Specifičnih podatkov pri bolnicah s potrjeno osteoporozo ali z dejavniki tveganja za razvoj osteoporoze, kot so kronična zloraba alkohola, kajenje, dolgotrajno zdravljenje z zdravili, ki zmanjšujejo mineralno gostoto kosti (npr. antikonvulzivi ali kortikosteroidi), družinska anamneza osteoporoze ali podhranjenost (npr. nervozna anoreksija), ni. Ker je pri teh bolnicah nadaljnje zmanjšanje mineralne gostote kosti lahko povezano s hujšimi škodljivimi posledicami, je treba upravičenost zdravljenja skrbno presoditi pri vsaki bolnici posebej. Zdravljenje se sme uvesti le, če koristi zdravljenja s triptorelinom nedvomno prevladajo nad tveganji. Razmisliti je treba o dodatnih ukrepih za preprečitev izgube mineralne gostote kosti.

Fibromiomi maternice in endometrioza

Agonist GnRH ni priporočljiv za bolnice, mlajše od 18 let. Posebno pozornost je treba nameniti mladostnicam in mladim ženskam (zlasti mlajšim od 16 let), ki morda še niso dosegle največje kostne gostote.

Pri bolnicah, ki se zaradi endometrioze zdravijo z analogi GnRH, se je izkazalo, da dodatno zdravljenje z dodajanjem estrogena in progestagena (ABT – add-back therapy) zmanjša izgubo mineralne gostote kosti in vazomotorične simptome (za dodatne informacije glejte poglavje 4.2 "Odmerjanje in način uporabe").

Pri priporočenem odmerku triptorelin povzroča stalno hipogonadotropno amenorejo. Če se po prvem mesecu pojavi genitalna krvavitev, je treba določiti koncentracijo estradiola v plazmi. Če so vrednosti manjše od 50 pg/ml, je treba opraviti pregled na morebitno lezijo organa.

Po prekinitvi zdravljenja se delovanje jajčnikov obnovi. Do ovulacije pride približno 2 meseca po prejemu zadnje injekcije. Pojav menstruacije se pričakuje približno 2 tedna kasneje.

Med zdravljenjem in še 1 mesec po prejemu zadnje injekcije mora bolnica uporabljati nehormonsko metodo kontracepcije.

Ker menstruacija med zdravljenjem s triptorelinom preneha, je treba bolnico opozoriti, da mora v primeru, ko do prenehanja ne pride, o tem obvestiti zdravnika.

Med zdravljenjem fibromiomov maternice je priporočljivo redno spremljanje njihove velikosti. Obstaja nekaj poročil o krvavitvah pri bolnicah s submukoznimi fibromiomi, ki so se pojavile po zdravljenju z analogi GnRH. Krvavitev se je običajno pojavila od 6 do 10 tednov po začetku zdravljenja.

Ženska neplodnost

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom DIPHERELINE 3,75 mg je treba izključiti nosečnost.

Obnova foliklov, ki jo induciramo z uporabo analogov GnRH in gonadotropinov, se lahko pri nekaterih dovzetnih bolnicah, predvsem pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov, izrazito poveča.

Potreben je skrben zdravniški nadzor nad inducirano ovulacijo z natančnimi in rednimi biološkimi in kliničnimi kontrolami.

Pri uporabi triptorelina v kombinaciji z gonadotropini so poročali o pojavu sindroma hiperstimulacije jajčnikov, ki se pojavi tudi pri uporabi drugih analogov GnRH. Če je odgovor jajčnikov prekomeren, je ciklus stimulacije priporočljivo prekiniti, in sicer tako, da se preneha z uporabo gonadotropina.

Odgovor jajčnikov na kombinacijo triptorelina in gonadotropinov se pri istih odmerkih lahko razlikuje od bolnice do bolnice, v določenih primerih pa tudi od enega cikla do drugega pri isti bolnici.

Srednja vrednost končnega razpolovnega časa triptorelina pri bolnicah z okvaro ledvic ali jeter znaša od 7 do 8 ur, pri zdravih osebah pa od 3 do 5 ur. Kljub tej podaljšani izpostavljenosti pa se ne pričakuje, da bo triptorelin v času prenosa zarodka prisoten v obtoku.

Rak dojke

Pri ženskah v predmenopavzi je za zagotovitev ustrezne supresije jajčnikov treba zdravljenje s triptorelinom začeti vsaj od 6 do 8 tednov pred začetkom zdravljenja z zaviralcem aromataze, bolnica pa mora nato ves čas zdravljenja z zaviralcem aromataze redno in brez prekinitev mesečno prejemati injekcijo triptorelina.

Pri ženskah, ki so v času diagnoze raka dojke v predmenopavzi in po zdravljenju s kemoterapijo postanejo amenoroične, se lahko sinteza estrogenov v jajčnikih nadaljuje ali ne. Ne glede na stanje menstruacije je predmenopavzalno stanje treba potrditi po zdravljenju s kemoterapijo in pred uvedbo triptorelina, in sicer s koncentracijami estradiola in folikle stimulirajočega hormona (FSH) v krvi znotraj referenčnih meja za ženske v predmenopavzi, da bi se izognili nepotrebnemu zdravljenju s triptorelinom v primeru menopavze, povzročene s kemoterapijo. Po uvedbi triptorelina je pomembno potrditi ustrezno supresijo jajčnikov (menopavza, povzročena z analogom gonadotropina) s serijskim vrednotenjem vrednosti FSH in estradiola v obtoku, če se takšne bolnice namerava zdraviti z zaviralcem aromataze, skladno s trenutnimi priporočili klinične prakse. Pred začetkom zdravljenja z zaviralcem aromataze je tako treba potrditi supresijo jajčnikov z nizkimi koncentracijami FSH in estradiola v krvi, med kombiniranim zdravljenjem s triptorelinom in zaviralcem aromataze pa je treba preiskave ponavljati vsake tri mesece. S tem se izognemo z zaviralcem aromataze povzročenemu ponovnemu povišanju estrogena v obtoku in posledičnemu vplivu na raka dojke. Poudariti je treba, da se pri supresiji jajčnikov, povzročeni z analogom gonadotropina (povzročena menopavza),

vrednosti FSH v obtoku zmanjšajo, za razliko od naravne menopavze, kjer so vrednosti FSH povečane.

Uporaba triptorelina za adjuvantno zdravljenje v kombinaciji s tamoksifenom ali zaviralcem aromataze je povezana z velikim tveganjem za osteoporozo. O osteoporozi so poročali pogosteje pri uporabi triptorelina v kombinaciji z zaviralcem aromataze kot v kombinaciji s tamoksifenom (39 % v primerjavi s 25 %).

Pred začetkom zdravljenja s triptorelinom je treba oceniti mineralno gostoto kosti, še posebej pri ženskah, ki imajo več dejavnikov tveganja za osteoporozo. Takšne bolnice je treba skrbno spremljati in po potrebi uvesti zdravljenje ali ukrepe za preprečevanje osteoporoze.

Zdravljenje žensk v predmenopavzi z endokrino odzivnim rakom dojke v zgodnjem stadiju s triptorelinom v kombinaciji s tamoksifenom ali zaviralcem aromataze je treba uvesti po skrbni oceni tveganj in koristi pri vsaki bolnici posebej.

Pri bolnicah, pri katerih se zdravljenje s triptorelinom prekine, je treba prekiniti tudi zdravljenje z zaviralcem aromataze, in sicer v roku 1 meseca po zadnjem injiciranju triptorelina (1-mesečna farmacevtska oblika).

Tveganje za bolezni mišično-skeletnega sistema (vključno z bolečino v sklepih ali mišično-skeletno bolečino) je pri uporabi triptorelina v kombinaciji z zaviralcem aromataze približno 89 %, pri uporabi triptorelina v kombinaciji s tamoksifenom pa približno 76 %.

Pri uporabi triptorelina v kombinaciji z eksemestanom ali tamoksifenom so o hipertenziji kot tarčnem neželenem učinku poročali zelo pogosto (glejte poglavje 4.8). Pri ženskah v predmenopavzi z rakom dojke, ki se zdravijo s triptorelinom v kombinaciji z eksemestanom ali tamoksifenom, je treba redno spremljati dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni in krvni tlak.

Pri uporabi triptorelina v kombinaciji z eksemestanom ali tamoksifenom so o hiperglikemiji in sladkorni bolezni kot tarčnima neželenima učinkoma poročali pogosto (glejte poglavje 4.8). Pri ženskah v predmenopavzi z rakom dojke, ki se zdravijo s triptorelinom v kombinaciji z eksemestanom ali tamoksifenom, je treba redno spremljati dejavnike tveganja za sladkorno bolezen z rednim spremljanjem vrednosti glukoze v krvi in po potrebi uvesti ustrezno antidiabetično zdravljenje v skladu z nacionalnimi smernicami.

V študijah TEXT in SOFT se je depresija pojavila pri približno 50 % bolnic, ki so se zdravile s triptorelinom v kombinaciji s tamoksifenom ali eksemestanom, v vseh skupinah zdravljenja, vendar pa je bila depresija huda (stopnja 3-4) pri manj kot 5 % bolnic. Bolnice je o tem treba ustrezno poučiti in jih, če se pojavijo simptomi, primerno zdraviti. Bolnice z znano depresijo ali depresijo v anamnezi je treba med zdravljenjem še posebej skrbno spremljati.

Pri uporabi triptorelina v kombinaciji z eksemestanom ali tamoksifenom je treba posebno pozornost nameniti tudi ustreznim podatkom o varnosti teh dveh zdravil.

Kemoterapija lahko povzroči začasno amenorejo ali trajno izgubo ovarijske funkcije zaradi citotoksične poškodbe tkiva spolnih žlez. V skladu s kliničnimi smernicami je treba ohranitev predmenopavzalnega stanja po končani kemoterapiji potrditi s koncentracijami estradiola in FSH v krvi znotraj referenčnih meja za ženske v predmenopavzi.

Pediatrična populacija

Centralna prezgodnja puberteta

Pri deklicah je pred uvedbo zdravljenja s triptorelinom treba izključiti nosečnost.

Pri otrocih z napredujočim tumorjem možganov je treba pred uvedbo zdravljenja skrbno presoditi o vseh koristih in tveganjih zdravljenja.

Izključiti je treba navidezno prezgodnjo puberteto (tumor ali hiperplazijo spolnih žlez ali nadledvične žleze) in od gonadotropinov neodvisno prezgodnjo puberteto (toksikozo mod ali familiarno hiperplazijo Leydigovih celic).

Pri deklicah lahko začetna stimulacija jajčnikov na začetku zdravljenja, ki ji sledi z zdravljenjem povzročeno znižanje koncentracije estrogena, v prvem mesecu vodi do blagih ali zmernih vaginalnih krvavitev.

Po prekinitvi zdravljenja se bodo razvili značilni znaki pubertete.

Podatkov o nadaljnji plodnosti je še vedno malo ali so pomanjkljivi. Pri večini deklic se redna menstruacija začne v povprečju eno leto po prekinitvi zdravljenja.

Med zdravljenjem centralne oblike prezgodnje pubertete z GnRH se lahko zmanjša mineralna gostota kosti. Po prekinitvi zdravljenja pa se prirastek kostne mase ohrani. Kot kaže, zdravljenje ne vpliva na najvišjo vrednost kostne mase v pozni adolescenci.

Po prekinitvi zdravljenja z GnRH lahko pride do zdrsa epifize glavice stegnenice. Predvideva se, da naj bi nizka koncentracija estrogenov med zdravljenjem z agonisti GnRH oslabila epifizni hrustanec. Po prekinitvi zdravljenja se hitrost rasti poveča, kar posledično oslabi odpornost rastnega hrustanca na strižne sile in privede do zdrsa epifize.

Idiopatična intrakranialna hipertenzija

Pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali triptorelin, so poročali o idiopatični intrakranialni hipertenziji (psevdotumor cerebri). Bolnike je treba opozoriti na pojav znakov in simptomov idiopatične intrakranialne hipertenzije, vključno s hudim ali ponavljajočim se glavobolom, motnjami vida in tinitusom. Če se pojavi idiopatična intrakranialna hipertenzija, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja s triptorelinom.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.

Če se triptorelin uporablja skupaj z zdravili, ki vplivajo na izločanje gonadotropinov iz hipofize, je potrebna previdnost. V tem primeru je priporočljivo spremljati bolnikovo hormonsko stanje.

Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT. Zato je potrebna posebna previdnost pri sočasni uporabi zdravila DIPHERELINE 3,75 mg in zdravil, ki podaljšajo interval QT, ali zdravil, ki lahko povzročijo torsades de pointes, kot so antiaritmiki skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ali skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotiki itd. (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Med nosečnostjo se triptorelina ne sme uporabljati, saj je uporaba agonistov GnRH med nosečnostjo povezana s teoretičnim tveganjem za splav ali nepravilnosti pri plodu (glejte poglavje 4.3). Pri ženskah v rodni dobi je treba pred uvedbo zdravljenja zanesljivo izključiti nosečnost. Bolnice v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati nehormonsko obliko kontracepcije.

Dojenje

Med dojenjem se triptorelina ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Pred uvedbo zdravljenja neplodnosti s triptorelinom je treba izključiti nosečnost. Če se triptorelin uporablja za zdravljenje neplodnosti, ni kliničnih dokazov, ki bi kazali na vzročno povezavo med

uporabo triptorelina in pojavom kakršnihkoli kasnejših nepravilnosti pri razvoju oocita. Prav tako ni kliničnih dokazov, ki bi kazali kakršenkoli vpliv triptorelina na kasnejši potek ali izid nosečnosti.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Pri bolniku se lahko pojavijo omotica, zaspanost in motnje vida, ki so lahko neželeni učinki zdravljenja ali pa posledica osnovne bolezni. Ta stanja lahko vplivajo na sposobnost bolnika za vožnjo ali upravljanje strojev.

Povzetek varnostnega profila

Splošno prenašanje pri moških

Ker so bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim, hormonsko odvisnim rakom prostate običajno starejši in imajo običajno še druge bolezni, ki so pogoste v tej starostni skupini, so o pojavu neželenih učinkov poročali pri več kot 90 % bolnikov, ki so bili vključeni v klinična preskušanja. Vzročno povezavo je bilo pogosto težko ovrednotiti. Kot pri zdravljenju z drugimi agonisti GnRH ali po opravljeni kirurški kastraciji so bili pri zdravljenju s triptorelinom neželeni učinki najpogosteje posledica njegovih pričakovanih farmakoloških učinkov. Ti učinki vključujejo vročinske oblive in zmanjšanje libida.

Z izjemo imuno-alergijskih reakcij (redki) in reakcij na mestu injiciranja (< 5 %), je za vse neželene učinke znano, da so povezani s spremembami vrednosti testosterona.

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, ki bi vsaj lahko bili povezani z uporabo triptorelina. Za večino teh neželenih učinkov je znano, da so povezani z biokemično ali kirurško kastracijo.

Pogostnost neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000).

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali po začetku trženja zdravila, ni mogoče oceniti, zato je pogostnost teh neželenih učinkov »neznana«.

*Pogostnost neželenega učinka je določena na osnovi pogostnosti tega neželenega učinka pri vseh agonistih GnRH.

**Poročali so po začetnem dajanju pri bolnikih z adenomom hipofize.

V prvem tednu po uvodnem injiciranju triptorelina v farmacevtski obliki s podaljšanim sproščanjem se vrednosti testosterona v obtoku prehodno zvišajo. Zaradi tega začetnega zvišanja vrednosti testosterona v obtoku se lahko pri manjšem deležu bolnikov (≤ 5 %) znaki in simptomi raka prostate prehodno poslabšajo (razrast tumorja), kar se običajno kaže s poslabšanjem simptomov urinarnih težav (< 2 %) in pojavom metastatske bolečine (5 %). Obe stanji se zdravi simptomatsko. Omenjeni simptomi so prehodni in običajno izzvenijo v tednu ali dveh.

Poročali so o posameznih primerih poslabšanja simptomov bolezni, bodisi o obstrukciji sečnice bodisi o pojavu kompresije hrbtenjače zaradi metastaz. Bolnike z metastazami v hrbtenici in/ali obstrukcijo zgornjega ali spodnjega dela sečil je treba med prvimi tedni zdravljenja skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Uporaba agonistov GnRH za zdravljenje raka prostate je lahko povezana z večjo izgubo kostnine in lahko povzroči osteoporozo ter poveča tveganje za zlome kosti.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z analogi GnRH, so poročali o zvišanju števila limfocitov. Ta sekundarna limfocitoza je očitno povezana s kastracijo, povzročeno z GnRH, in kaže, da spolni hormoni vplivajo na involucijo timusa.

Pri bolnikih, ki se dolgotrajno zdravijo z analogom GnRH v kombinaciji z obsevanjem, so neželeni učinki lahko pogostejši, še posebej neželeni učinki na prebavila, in povezani z obsevanjem.

Splošno prenašanje pri ženskah (glejte poglavje 4.4)

Najpogostejši neželeni učinki, ki so posledica zmanjšanja vrednosti estrogenov in se lahko pojavijo pri 10 % bolnic ali več, so: glavobol, zmanjšanje libida, motnje spanja, spremembe razpoloženja, motnje dojk, disparevnija, genitalne krvavitve, sindrom hiperstimulacije jajčnikov, hipertrofija jajčnikov, pelvična bolečina, suhost vulve in nožnice, akne, čezmerno znojenje, seboreja, vročinski oblivi in astenija.

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, ki bi vsaj lahko bili povezani z uporabo triptorelina. Za večino teh neželenih učinkov je znano, da so povezani z biokemično ali kirurško kastracijo.

Pogostnost neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10),

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100). Pogostnosti neželenih učinkov, o

katerih so poročali po začetku trženja zdravila, ni mogoče oceniti, zato je pogostnost teh neželenih učinkov »neznana«.

*Dolgotrajna uporaba. Pogostnost neželenega učinka je določena na osnovi pogostnosti tega neželenega učinka pri vseh agonistih GnRH.

**Kratkotrajna uporaba. Pogostnost neželenega učinka je določena na osnovi pogostnosti tega neželenega učinka pri vseh agonistih GnRH.

***Poročali so po začetnem dajanju pri bolnikih z adenomom hipofize

****Med spremljanjem zdravila po začetku trženja so pri bolnikih, ki so prejemali analoge GnRH, vključno s triptorelinom, poročali o konvulzijah

Na začetku zdravljenja se lahko med začetnim prehodnim zvišanjem vrednosti estradiola v plazmi poslabšajo simptomi endometrioze, vključno s pelvično bolečino in dismenorejo. Ti simptomi, ki so zelo pogosti (≥ 10 %), so prehodni in običajno izzvenijo v tednu ali dveh.

V mesecu po prvem injiciranju zdravila se lahko pojavi genitalna krvavitev, vključno z menoragijo in metroragijo.

Pri uporabi tega zdravila za zdravljenje neplodnosti se lahko v kombinaciji z gonadotropini pojavi sindrom hiperstimulacije jajčnikov, ki ga lahko spremlja hipertrofija jajčnikov ter pelvična in/ali abdominalna bolečina (glejte poglavje 4.4).

Dolgotrajna uporaba analogov GnRH lahko povzroči izgubo kostnine, ki je dejavnik tveganja za osteoporozo.

Rak dojke

Najpogostejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem s triptorelinom v trajanju do 5 let v kombinaciji s tamoksifenom ali zaviralcem aromataze v študijah TEXT in SOFT, so bili vročinski oblivi, bolezni mišično-skeletnega sistema, utrujenost, nespečnost, čezmerno znojenje, suhost vulve in nožnice in depresija.

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi triptorelina v kombinaciji s tamoksifenom (N = 2325) ali eksemestanom (N = 2318). Pogostnost neželenih učinkov

je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000).

Za popoln opis profila neželenih učinkov pri uporabi triptorelina za supresijo ovarijske funkcije (SOF) v kombinaciji z eksemestanom ali tamoksifenom je poleg zgoraj navedenih neželenih učinkov treba upoštevati tudi druge neželene učinke triptorelina, ki so bili ugotovljeni pri moških in ženskah (glejte ustrezni preglednici v predhodnem besedilu).

O osteoporozi so poročali pogosteje pri uporabi triptorelina v kombinaciji z eksemestanom kot v kombinaciji s tamoksifenom (39 % v primerjavi s 25 %) (glejte poglavje 4.4).

Tudi o boleznih mišično-skeletnega sistema so pogosteje poročali pri uporabi triptorelina v kombinaciji z eksemestanom kot v kombinaciji s tamoksifenom (89 % v primerjavi s 76 %), prav tako pa tudi o zlomih (6,8 % v primerjavi s 5,2 %).

Hipertenzija je bila zelo pogost usmerjeni neželeni učinek tako pri uporabi triptorelina v kombinaciji z eksemestanom (23 %) kot v kombinaciji s tamoksifenom (22 %).

Hiperglikemija in sladkorna bolezen sta bila pogosta usmerjena neželena učinka pri uporabi triptorelina v kombinaciji z eksemestanom ali tamoksifenom (hiperglikemija: 2,6 % in 3,4 %; sladkorna bolezen: 2,3 % in 2,3 %).

Splošno prenašanje pri otrocih (glejte poglavje 4.4)

Pogostnost neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100). Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali po začetku trženja zdravila, ni mogoče oceniti, zato je pogostnost teh neželenih učinkov »neznana«.

*Med spremljanjem zdravila po začetku trženja so pri bolnikih, ki so prejemali analoge GnRH, vključno s triptorelinom, poročali o konvulzijah.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti simptomatsko zdravljenje.