Rivastigmin Actavis 4,6 mg/24 h transdermalni obliž
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Rivastigmin 4,6 mg/24 h
Simptomatsko zdravljenje blage do zmerno težke Alzheimerjeve demence.
Simptomatsko zdravljenje blage do zmerno težke demence pri bolnikih z idiopatsko Parkinsonovo boleznijo.
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki je izkušen v diagnostiki in zdravljenju Alzheimerjeve demence ali demence, povezane s Parkinsonovo boleznijo. Diagnozo moramo postaviti
v skladu s trenutno veljavnimi smernicami. Zdravljenje z rivastigminom se sme začeti le, če je na
voljo negovalec, ki bo redno spremljal bolnikovo jemanje zdravila.
Odmerjanje
Rivastigmin mora bolnik jemati dvakrat na dan, z jutranjim in večernim obrokom. Kapsule mora
pogoltniti cele.
Začetni odmerek
1,5 mg dvakrat na dan.
Titriranje odmerka
Začetni odmerek je 1,5 mg dvakrat na dan. Če bolnik ta odmerek po najmanj dveh tednih zdravljenja dobro prenaša, lahko odmerek povečamo na 3 mg dvakrat na dan. Tudi poznejše povečanje odmerka na 4,5 mg in nato na 6 mg dvakrat na dan mora temeljiti na dobrem prenašanju trenutnega odmerka in lahko pride v poštev po najmanj dveh tednih zdravljenja s tem odmerkom.
Če med zdravljenjem opazimo neželene učinke (npr. navzeo, bruhanje, bolečine v trebuhu ali izgubo teka), hujšanje ali poslabšanje ekstrapiramidnih simptomov (npr. tremorja) pri bolnikih z demenco v povezavi s Parkinsonovo boleznijo, se utegnejo le-ti odzvati na opustitev enega ali več odmerkov. Če neželeni učinki vztrajajo, moramo dnevni odmerek začasno zmanjšati na odmerek, ki ga je bolnik poprej še dobro prenašal, oziroma prekiniti zdravljenje.
Vzdrževalni odmerek
Učinkoviti odmerek je 3 do 6 mg dvakrat na dan. Za dosego največjega zdravilnega učinka moramo bolnike vzdrževati na največjem odmerku, ki ga še dobro prenašajo. Priporočeni največji dnevni odmerek je 6 mg dvakrat na dan.
Vzdrževalno zdravljenje lahko nadaljujemo, dokler ima bolnik od njega terapevtske koristi. Zato moramo klinično koristnost rivastigmina redno ponovno ocenjevati, posebno pri bolnikih, zdravljenih z odmerki, ki so manjši od 3 mg dvakrat na dan. Če se po treh mesecih vzdrževalnega odmerka slabšanje simptomov demence ne spremeni v bolnikovo korist, je treba zdravljenje prekiniti.
Prekinitev tudi pretehtamo, kadar ni več znakov terapevtskega učinka.
Individualnega odziva na rivastigmin ne moremo predvideti. Vendar pa so boljši terapevtski učinek opazili pri tistih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so imeli zmerno demenco. Prav tako so boljši učinek opazili pri tistih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so imeli vidne halucinacije (glejte poglavje 5.1).
Terapevtskega učinka niso proučevali v preskušanjih, kontroliranih s placebom, daljših od 6 mesecev.
Ponoven začetek zdravljenja
Če je zdravljenje prekinjeno za več kot tri dni, ga moramo spet začeti z odmerkom 1,5 mg dvakrat na dan. Nato moramo opraviti titriranje odmerka, kot je opisano zgoraj.
Okvare ledvic in jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ali jeter ni potrebno prilagajati odmerjanja. Vendar se je treba zaradi povečane izpostavljenosti zdravilu pri teh populacijah natančno ravnati po priporočilih, naj se odmerjanje titrira glede na individualno prenašanje, saj je pri bolnikih s klinično pomembno okvaro ledvic ali jeter lahko število od odmerka odvisnih neželenih učinkov večje. Uporabe zdravila pri bolnikih s težko jetrno okvaro niso proučili, bolniki iz te populacije lahko kljub temu uporabljajo zdravilo Rivastigmin Actavis v obliki kapsul, vendar jih je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 5.2).
Pediatrična populacija
Rivastigmina ni smiselno uporabljati pri pediatrični populaciji za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, druge derivate karbamata ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Anamneza reakcije na mestu apliciranja, ki bi bile lahko znak alergijskega kontaktnega dermatitisa pri uporabi transdermalnih obližev z rivastigminom (glejte poglavje 4.4).
Pogostnost in stopnja izraženosti neželenih učinkov se na splošno povečujeta z večanjem odmerkov. Če zdravljenje prekinemo za več kot tri dni, ga moramo spet začeti z odmerkom 1,5 mg dvakrat na dan, da zmanjšamo možnost neželenih učinkov (npr. bruhanje).
Pri uporabi transdermalnega obliža z rivastigminom lahko na koži pride do reakcij na mestu apliciranja, ki so običajno blago do zmerno izražene. Te reakcije same po sebi še ne kažejo na senzitizacijo, vendar lahko uporaba rivastigmina v transdermalnem obližu povzroči alergijski kontaktni dermatitis.
Na alergijski kontaktni dermatitis je treba pomisliti v primeru, da se reakcija na mestu apliciranja razširi preko površine, ki jo pokriva obliž, in je mogoče opaziti večjo izraženost lokalne reakcije (na primer vse bolj izražen eritem, edem, papularen ali vezikulozen izpuščaj), simptomi pa se v 48 urah po odstranitvi obliža bistveno ne izboljšajo. V opisanih primerih je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Bolniki, pri katerih reakcija na mestu apliciranja kaže, da bi lahko šlo za alergijski kontaktni dermatitis na rivastigmin iz transdermalnega obliža in kljub temu potrebujejo zdravljenje z rivastigminom, lahko preidejo na zdravljenje s peroralno obliko rivastigmina samo v primeru, da je pri njih izvid testiranja na alergijo negativen, nato pa lahko rivastigmin jemljejo le pod skrbnim zdravniškim nadzorom.
Lahko se zgodi, da nekateri bolniki, pri katerih je zaradi uporabe rivastigmina v transdermalnem
obližu prišlo do senzitizacije na rivastigmin, ne bi mogli več uporabljati rivastigmina v nobeni obliki.
V redkih poročilih iz obdobja po prihodu zdravila na trg so opisovali bolnike, pri katerih je pri aplikaciji rivastigmina prišlo do alergijskega dermatitisa (diseminirane oblike) ne glede na način vnosa zdravila (peroralno ali transdermalno). V takem primeru je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Bolnike in njihove negovalce je treba o tem ustrezno poučiti.
Titriranje odmerka: V kratkem času po povečanju odmerka so opazili neželene učinke (npr. hipertenzijo in halucinacije pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco in poslabšanje ekstrapiramidnih simptomov, zlasti tremorja, pri bolnikih z demenco v povezavi s Parkinsonovo boleznijo). Le-ti se utegnejo odzvati na zmanjšanje odmerka. V drugih primerih so rivastigmin ukinili (glejte
poglavje 4.8).
Prebavne motnje, na primer navzea, bruhanje in driska, so povezane z velikostjo odmerka in se lahko pojavijo zlasti na začetku zdravljenja in/ali ob povečanju odmerka (glejte poglavje 4.8). Ti neželeni učinki se pojavljajo pogosteje pri ženskah. Bolnike z znaki ali s simptomi dehidracije zaradi dolgotrajnega bruhanja ali driske je v primeru prepoznavanja stanja in takojšnjega ukrepanja mogoče zdraviti z intravenskim nadomeščanjem tekočin in z znižanjem ali prekinitvijo odmerjanja.
Dehidracija sicer lahko povzroča resne zaplete.
Bolniki z Alzheimerjevo boleznijo včasih hujšajo. Hujšanje pri teh bolnikih povezujejo z zaviralci holinesteraze, med drugim z rivastigminom. Med zdravljenjem moramo spremljati bolnikovo telesno maso.
V primeru hudega bruhanja v povezavi z zdravljenjem z rivastigminom je treba ustrezno prilagoditi odmerek, kot je priporočeno v poglavju 4.8). Do takih dogodkov je prišlo predvsem po povečevanju odmerka ali uporabi velikih odmerkov rivastigmina.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z določenimi zaviralci holinesteraze, med drugim z rivastigminom, lahko pride do podaljšanja intervala QT na elektrokardiogramu. Rivastigmin lahko povzroča bradikardijo, ki predstavlja dejavnik tveganja za razvoj torsade de pointes, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja.
Previdnost je potrebna pri bolnikih z že prisotnim podaljšanjem intervala QT, z družinsko anamnezo te motnje ali s povečanim tveganjem za torsade de pointes, na primer pri tistih z dekompenziranim srčnim popuščanjem, nedavnim miokardnim infarktom ali bradiaritmijo, pri tistih, ki so nagnjeni k razvoju hipokaliemije ali hipomagneziemije, ali pri sočasni uporabi zdravil, za katera je znano, da lahko sporožijo podaljšanje intervala QT in/ali torsade de pointes. Morda bo potrebno tudi klinično spremljanje (EKG) (glejte poglavji 4.8).
Previdnost je potrebna pri uporabi rivastigmina pri bolnikih s sindromom bolnega sinusnega vozla ali prevodnimi motnjami (sinuatrialni blok, atrioventrikularni blok) (glejte poglavje 4.8).
Rivastigmin lahko povzroči povečano izločanje želodčne kisline. Pri zdravljenju bolnikov z aktivnimi
razjedami želodca ali dvanajstnika ali bolnikov z nagnjenostjo k tem boleznim je potrebna previdnost.
Pri predpisovanju zaviralcev holinesteraze bolnikom z anamnezo astme ali obstruktivne pljučne
bolezni je potrebna previdnost.
Holinomimetiki lahko povzročijo ali poslabšajo zaporo sečnih izvodil in epileptične napade. Pri zdravljenju bolnikov, nagnjenih k takim boleznim, je potrebna previdnost.
Uporabe rivastigmina pri bolnikih s težko demenco pri Alzheimerjevi bolezni ali v povezavi s Parkinsonovo boleznijo, z drugimi vrstami demence ali drugimi vrstami spominskih okvar (na primer starostnega kognitivnega upada) niso raziskali, zato uporaba pri teh skupinah bolnikov ni priporočena.
Podobno kot drugi holinomimetiki lahko rivastigmin povzroči poslabšanje ali pojav ekstrapiramidnih simptomov. Pri bolnikih z demenco v povezavi s Parkinsonovo boleznijo so opazili poslabšanje (ki vključuje bradikinezijo, diskinezijo in motnje drže) in povečano pojavnost in intenzivnost tremorja (glejte poglavje 4.8). Zaradi teh težav so v nekaterih primerih prekinili zdravljenje z rivastigminom (npr. z rivastigminom 1,7 % prekinitev zaradi tremorja v primerjavi z 0 % pri placebu). Ob takih neželenih učinkih je priporočljivo klinično spremljanje.
Posebne skupine
Pri bolnikih s klinično pomembno okvaro ledvic ali jeter je lahko število neželenih učinkov večje (glejte poglavji 5.2). Pri teh bolnikih je treba skrbno upoštevati priporočila o titriranju odmerkov glede na individualno prenašanje. Uporabe zdravila pri bolnikih s težko jetrno okvaro niso proučili.
Vendar se v tej populaciji bolnikov lahko uporabi in potrebno je natančno spremljanje.
Pri bolnikih s telesno maso manjšo od 50 kg je lahko število neželenih učinkov večje, obstaja pa tudi večja verjetnost, da bodo zaradi neželenih učinkov zdravljenje prekinili.
Ker je rivastigmin zaviralec holinesteraze, lahko močno poveča učinke mišičnih relaksantov tipa sukcinilholina med anestezijo. Pri izbiri sredstva za anestezijo je priporočena previdnost. Če je treba, velja razmisliti o morebitni spremembi odmerka ali začasni prekinitvi zdravljenja.
Zaradi njegovih farmakodinamičnih učinkov in možnosti aditivnega delovanja se rivastigmina ne sme uporabljati skupaj z drugimi holinomimetičnimi snovmi. Rivastigmin lahko moti delovanje antiholinergičnih zdravil (na primer oksibutinina in tolterodina).
Pri sočasni uporabi različnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta (med katere sodi tudi atenolol) in rivastigmina so poročali o aditivnem delovanju, ki povzroča bradikardijo (zaradi katere lahko pride do sinkope). Z največjim tveganjem naj bi bili povezani tisti antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, ki delujejo na kardiovaskularni sistem, vendar so o težavah poročali tudi pri bolnikih, ki so uporabljali druge antagoniste adrenergičnih receptorjev beta. Iz teh razlogov je potrebna previdnost pri uporabi rivastigmina v kombinaciji z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, pa tudi v kombinaciji z drugimi zdravili, ki povzročajo bradikardijo (na primer z antiaritmiki razreda III, antagonisti kalcijevih kanalčkov, glikozidi digitalisa in pilokarpinom).
Ker brahikardija predstavlja dejavnik tveganja za pojav torsades de pointes, je kombinirano uporabo rivastigmina in zdravil, ki lahko sprožijo podaljšanje intervala QT ali torsades de pointes, kot so antipsihotiki, na primer nekateri fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), ter pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, intravenski eritromicin, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin in moksifloksacin, potrebno obravnavati previdno, morda bo potrebno tudi klinično spremljanje (EKG).
Med rivastigminom in digoksinom, varfarinom, diazepamom ali fluoksetinom v študijah na zdravih prostovoljcih niso opazili farmakokinetičnega medsebojnega delovanja. Na podaljšanje protrombinskega časa, ki ga povzroči varfarin, dajanje rivastigmina ne vpliva. Pri sočasni uporabi digoksina in rivastigmina niso opazili neželenih učinkov na srčno prevodnost.
Glede na njegovo presnovo se zdi presnovno medsebojno delovanje z drugimi zdravili malo verjetno,
čeprav lahko rivastigmin zavre presnovo drugih učinkovin, v katero je vključena butirilholinesteraza.
Nosečnost
Pri brejih živalih so rivastigmin in/ali njegovi presnovki prehajali skozi posteljico. Ni znano, ali je tako tudi pri ljudeh. Na voljo ni kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu.. V perinatalnih in postnatalnih študijah pri podganah so opazili podaljšano obdobje brejosti. Rivastigmina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.
Dojenje
Pri živalih se rivastigmin izloča v mleko. Ni znano, ali rivastigmin prehaja tudi v človeško mleko.
Zato matere, ki jemljejo rivastigmin, ne smejo dojiti. Plodnost
Pri podganah niso opažali neželenih učinkov na plodnost in sposobnost razmnoževanja (glejte
poglavje 5.3). Vpliv rivastigmina na plodnost pri ljudeh ni znan.
Alzheimerjeva bolezen lahko povzroči postopno zmanjšanje sposobnosti upravljanja motornih vozil ali zmanjša sposobnost uporabe strojev. Nadalje lahko rivastigmin povzroči vrtoglavost in somnolenco, predvsem na začetku zdravljenja ali ob povečanju odmerka. Zaradi tega ima rivastigmin blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zato mora lečeči zdravnik pri bolnikih z demenco, ki jemljejo rivastigmin, redno ocenjevati sposobnost za upravljanje motornih vozil ali zapletenih strojev.
Povzetek varnostnih lastnosti
Najpogosteje so poročali o gastrointestinalnih neželenih učinkih, med drugim o navzei (38 %) in bruhanju (23 %), posebno med titriranjem odmerka. Bolnice v kliničnih študijah so bile dovzetnejše za gastrointestinalne neželene učinke in za hujšanje kot bolniki.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
V Preglednici 1 in Preglednici 2 so neželeni učinki navedeni glede na organski sistem po MedDRA klasifikaciji in glede na kategorijo pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti ).
Neželene učinke, navedene v spodnji Preglednici 1, so zbrali pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco, zdravljenih z rivastigminom.
Preglednica 1
| Infekcijske in parazitske bolezniZelo redki | Okužba sečil |
| Presnovne in prehranske motnjeZelo pogosti PogostiNeznana pogostnost | Anoreksija Zmanjšan apetitDehidracija |
| Psihiatrične motnje Pogosti Pogosti Pogosti Pogosti Občasni ObčasniZelo redkiNeznana pogostnost | Nočne more Agitiranost Zmedenost Tesnoba Nespečnost DepresijaHalucinacije Agresivnost, nemir |
| Bolezni živčevjaZelo pogosti Pogosti Pogosti Pogosti Občasni RedkiZelo redki | Vrtoglavost Glavobol Somnolenca Tremor SinkopaEpileptični napadiEkstrapiramidni simptomi (vključno s poslabšanjemParkinsonove bolezni) |
| Neznana pogostnost | Plevrototonus (sindrom Pisa) |
| Srčne bolezniRedki Zelo redkiNeznana pogostnost | Angina pektorisSrčne aritmije (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok,atrijska fibrilacija in tahikardija) Bolezen sinusnega vozla |
| Žilne bolezniZelo redki | Hipertenzija |
| Bolezni prebavilZelo pogostiZelo pogosti Zelo pogosti | NavzeaBruhanje Driska |
| Pogosti Redki Zelo redki Zelo redkiNeznana pogostnost | Bolečine v trebuhu in dispepsija Razjede želodca in dvanajstnika Krvavitev v prebavila PankreatitisV nekaterih primerih je bilo hudo bruhanje povezano zrupturo požiralnika (glejte poglavje 4.4) |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodovObčasniNeznana pogostnost | Zvišani jetrni funkcijski testi Hepatitis |
| Bolezni kože in podkožjaPogosti RedkiNeznana pogostnost | HiperhidrozaIzpuščajSrbenje, alergijski dermatitis (diseminirana oblika) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijePogosti PogostiObčasni | Utrujenost in astenija Splošno slabo počutje Padec |
| PreiskavePogosti | Hujšanje |
Pri uporabi transdermalnih obližev rivastigmina so dodatno opažali še naslednje neželene učinke: delirij, zvišano telesno temperaturo, zmanjšan apetit, urinska inkontinenca (pogosto), psihomotorična hiperaktivnost (občasno), eritem, urtikarija, mehurčki, alergijski dermatitis (neznana pogostnost).
Preglednica 2 prikazuje neželene učinke, o katerih so poročali pri bolnikih z demenco, povezano s
Parkinsonovo boleznijo, zdravljenih s kapsulami rivastigmina.
Preglednica 2
| Presnovne in prehranske motnjePogostiPogosti | Zmanjšan apetit Dehidracija |
| Psihiatrične motnje Pogosti Pogosti Pogosti Pogosti PogostiNeznana pogostnost | Nespečnost Tesnoba NemirVidne halucinacijeDepresija Agresivnost |
| Bolezni živčevjaZelo pogosti Pogosti Pogosti Pogosti Pogosti Pogosti Pogosti Pogosti PogostiObčasni | Tremor Vrtoglavost Somnolenca GlavobolParkinsonova bolezen (poslabšanje) BradikinezijaDiskinezijaHipokinezijaRigidnost s fenomenom zobatega kolesa Distonija |
| Neznana pogostnost | Plevrototonus (sindrom Pisa) |
| Srčne bolezniPogosti | Bradikardija |
| Občasni ObčasniNeznana pogostnost | Atrijska fibrilacija Atrioventrikularni blokBolezen sinusnega vozla |
| Žilne bolezniPogostiObčasni | Hipertenzija Hipotenzija |
| Bolezni prebavilZelo pogosti Zelo pogosti Pogosti PogostiPogosti | Navzea Bruhanje DriskaBolečine v trebuhu in dispepsijaČezmerno izločanje sline |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodovNeznana pogostnost | Hepatitis |
| Bolezni kože in podkožjaPogostiNeznana pogostnost | HiperhidrozaAlergijski dermatitis (diseminirana oblika) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijeZelo pogosti Pogosti PogostiPogosti | PadecUtrujenost in astenijaMotnje drže Parkinsonska hoja |
Naslednji neželeni učinek so, poleg že navedenih, opažali v študiji pri bolnikih, ki so imeli demenco v povezavi s Parkinsonovo boleznijo in so bili zdravljeni s transdermalnimi obliži z rivastigminom: agitiranost (pogosti).
Preglednica 3 navaja število in delež bolnikov iz specifične 24-tedenske klinične študije z rivastigminom pri bolnikih z demenco, povezano s Parkinsonovo boleznijo, z vnaprej opredeljenimi neželenimi dogodki, ki lahko odražajo poslabšanje simptomov Parkinsonove bolezni.
Preglednica 3
| Vnaprej opredeljeni neželeni dogodki, ki lahko odražajo poslabšanje simptomov Parkinsonove bolezni pri bolnikih z demenco, povezano s Parkinsonovo boleznijo | Rivastigmin n (%) | Placebo n (%) |
| Vsi proučevani bolniki | 362 (100) | 179 (100) |
| Vsi bolniki z neželenimi dogodki (AE – “adverse event”) | 99 (27,3) | 28 (15,6) |
| Tremor | 37 (10,2) | 7 (3,9) |
| Padec | 21 (5,8) | 11 (6,1) |
| Parkinsonova bolezen (poslabšanje) | 12 (3,3) | 2 (1,1) |
| Čezmerno izločanje sline | 5 (1,4) | 0 |
| Diskinezija | 5 (1,4) | 1 (0,6) |
| Parkinsonizem | 8 (2,2) | 1 (0,6) |
| Hipokinezija | 1 (0,3) | 0 |
| Gibalne motnje | 1 (0,3) | 0 |
| Bradikinezija | 9 (2,5) | 3 (1,7) |
| Distonija | 3 (0,8) | 1 (0,6) |
| Nenormalnosti hoje | 5 (1,4) | 0 |
| Mišična rigidnost | 1 (0,3) | 0 |
| Motnje ravnotežja | 3 (0,8) | 2 (1,1) |
| Otrdelost mišic in skeleta | 3 (0,8) | 0 |
| Rigor | 1 (0,3) | 0 |
| Motorične motnje | 1 (0,3) | 0 |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravilana na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Večina primerov nenamernega prevelikega odmerjanja ni bila povezana z nikakršnimi kliničnimi znaki ali simptomi in skoraj vsi ti bolniki so nadaljevali zdravljenje z rivastigminom24 ur po prevelikem odmerjanju.
Poročali so o holinergičnem toksičnem delovanju z muskarinskimi simptomi, ki jih opažajo pri zmernih zastrupitvah, obsegajo pa lahko miozo, pordevanje, prebavne motnje, vključno z bolečinami v trebuhu, navzeo, bruhanjem in diarejo, ter bradikardijo, bronhospazem in povečano bronhialno sekrecijo, prekomerno znojenje, nehoteno uriniranje in/ali defekacijo, solzenje, hipotenzijo in prekomerno sekrecijo žlez slinavk.
V hujših primerih se lahko razvijejo tudi nikotinski učinki, kot so mišična šibkost, fascikulacije,
konvulzije in zastoj dihanja, ki se lahko konča tudi s smrtjo.
Poleg tega je v času trženja zdravila prišlo do primerov omotičnosti, tremorja, glavobola, somnolence,
stanja zmedenosti, hipertenzije, halucinacij in splošnega slabega počutja.
Ukrepi
Ker ima rivastigmin plazemski razpolovni čas okrog 1 ure in traja njegovo zaviranje acetilholinesteraze okrog 9 ur, priporočamo, da v primeru asimptomatičnega prevelikega odmerka bolnik v naslednjih 24 urah ne prejme nadaljnjih odmerkov rivastigmina. Pri prevelikem odmerku, ki ga spremljata huda navzea in bruhanje, pridejo v poštev antiemetiki. Pri drugih neželenih učinkih se uporabljajo simptomatski zdravilni ukrepi, če je potrebno.
Pri izjemno prevelikem odmerku lahko uporabimo atropin. Priporočamo začetni odmerek 0,03 mg/kg atropinijevega sulfata intravensko, nadaljnji odmerki pa naj temeljijo na kliničnem odzivu. Uporabe skopolamina kot protistrupa ne priporočamo.
Farmakološke lastnosti - Rivastigmin 4,6 mg/24 h
Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki, antiholinesteraze, oznaka ATC: N06DA03
Rivastigmin je zaviralec acetilholinesteraze in butirilholinesteraze karbamatne vrste, za katerega velja, da izboljšuje holinergični živčni prenos tako, da upočasnjuje razgradnjo acetilholina, ki ga sproščajo funkcionalno intaktni holinergični nevroni. Zato bi lahko rivastigmin izboljšal stanje holinergično posredovanega upada kognitivnih funkcij pri demenci, povezani z Alzheimerjevo boleznijo in s Parkinsonovo boleznijo.
Rivastigmin medsebojno reagira s svojima tarčnima encimoma, tako da z njima oblikuje kovalentno vezan kompleks, ki encima začasno inaktivira. Pri zdravih mladih moških peroralni odmerek 3 mg zmanjša aktivnost acetilholinesteraze (AChE) v cerebrospinalni tekočini (CSF) za približno 40 % v poldrugi uri po zaužitju. Aktivnost encima se vrne na izhodiščno raven okrog 9 ur po dosegu največjega zaviralnega učinka. Pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo je bila stopnja inhibicije AChE v CSF z rivastigminom odvisna od odmerka do največjega preizkušanega odmerka 6 mg, danega dvakrat na dan. Inhibicija aktivnosti butirilholinesteraze v CSF pri 14 bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, zdravljenih z rivastigminom, je bila podobna kot inhibicija AChE.
Klinične študije pri Alzheimerjevi demenci
Učinkovitost rivastigmina so ugotavljali z uporabo treh neodvisnih, področno specifičnih metod ocenjevanja v rednih časovnih presledkih med šestmesečnimi obdobji zdravljenja. Med njimi so ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Lestvica za oceno kognitivnih sposobnosti bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo, merilo kognitivne zmogljivosti, ki temelji na izvrševanju aktivnosti), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change- Plus, Zdravnikova ocena spremembe bolezni na podlagi pogovora, celostno globalno ocenjevanje bolnika, ki ga opravlja zdravnik in ki zajema tudi podatke, ki jih daje/-jo negovalec/-ci) in PDS (Progressive Deterioration Scale, Lestvica progresivnega slabšanja, negovalčeva ocena vsakodnevnih aktivnosti, na primer osebne higiene, hranjenja, oblačenja,gospodinjskih opravil, na primer nakupovanja, ohranjanje zmožnosti orientacije v okolju, pa tudi ukvarjanje z denarnimi zadevami itn.).
Proučevani bolniki so imeli rezultate MMSE (Mini-Mental State Examination – kratek preizkus spoznavnih sposobnosti) med 10 in 24.
Rezultate bolnikov, ki so se klinično pomembno odzvali na zdravljenje, združene iz dveh študij prilagojenih odmerkov od treh ključnih 26-tedenskih multicentričnih študij pri bolnikih z blago do zmerno težko Alzheimerjevo demenco, podaja spodnja Preglednica 4. Klinično pomembno izboljšanje v teh študijah je bilo opredeljeno a priori kot izboljšanje pri ADAS-Cog za vsaj 4 točke, izboljšanje pri CIBIC-Plus ali vsaj desetodstotno izboljšanje pri PDS.
Poleg tega ista preglednica podaja post-hoc opredelitev odziva. Sekundarna opredelitev odziva je zahtevala izboljšanje pri ADAS-Cog za najmanj 4 točke in nobenega poslabšanja pri CIBIC-Plus ter PDS. Povprečni dejanski dnevni odmerek za bolnike z odzivom na zdravljenje po navedeni opredelitvi je bil 9,3 mg v skupini s 6–12 mg. Pomembno je omeniti, da se lestvice, ki se uporabljajo pri tej indikaciji, razlikujejo in neposredne primerjave rezultatov za različna zdravilna sredstva niso možne.
Preglednica 4
| Bolniki s klinično pomembnim odzivom (%) | ||||
| Namen zdraviti | Zadnje opazovanje preneseno naprej | |||
| Merilo odziva | Rivastigmin6-12 mg N=473 | PlaceboN=472 | Rivastigmin6-12 mg N=379 | PlaceboN=444 |
| ADAS-Cog: izboljšanje zavsaj 4 točke | 21*** | 12 | 25*** | 12 |
| CIBIC-Plus: izboljšanje | 29*** | 18 | 32*** | 19 |
| PDS: izboljšanje za najmanj10 % | 26*** | 17 | 30*** | 18 |
| Izboljšanje za vsaj 4 točke pri ADAS-Cog brez poslabšanja pri CIBIC-Plusin PDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Klinične študije pri demenci, povezani s Parkinsonovo boleznijo
Učinkovitost rivastigmina pri demenci, povezani s Parkinsonovo boleznijo, so pokazali v 24-tedenski multicentrični, dvojno slepi, s placebom kontrolirani osnovni študiji in njeni 24-tedenski odprti podaljšani fazi. Bolniki, vključeni v to študijo, so imeli rezultat MMSE (Mini-Mental State Examination – kratek preizkus spoznavnih sposobnosti) med 10 in 24. Učinkovitost so dokazali z uporabo dveh neodvisnih lestvic, s katerima so bolnike ocenjevali v rednih presledkih med 6- mesečnim obdobjem zdravljenja, kot kaže Preglednica 5 spodaj: ADAS-Cog, merilo kognitivne zmogljivosti, in globalno merilo ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change /Kooperativna študija Alzheimerjeve bolezni-globalni klinični vtis sprememb).
Preglednica 5
| Povprečje ob izhodišču ±SD | 23,8 ± 10,2 | 24,3 ± 10,5 | ni podatka | ni podatka |
| Povprečna sprememba po | 2,1 ± 8,2 | -0,7 ± 7,5 | 3,8 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 |
| 24 tednih ± SD | ||||
| Prilagojena razlika zaradizdravljenja | 2,881 | ni podatka | ||
| Vrednost p proti placebu | <0,0011 | 0,0072 | ||
| Skupina ITT - LOCF | (n=287) | (n=154) | (n=289) | (n=158) |
| Povprečje ob izhodišču ±SD | 24,0 ± 10,3 | 24,5 ± 10,6 | ni podatka | ni podatka |
| Povprečna sprememba po | 2,5 ± 8,4 | -0,8 ± 7,5 | 3,7 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 |
| 24 tednih ± SD | ||||
| Prilagojena razlika zaradizdravljenja | 3,541 | ni podatka | ||
| Vrednost p proti placebu | <0,0011 | <0,0012 | ||
(n=329)
(n=161)
(n=165)
(n=329)
Skupina ITT + RDO
ADCS-CGIC
Placebo
ADCS- CGIC
Rivastigmin
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Rivastigmin
Demenca, povezana s Parkinsonovo boleznijo
1 ANCOVA z zdravljenjem in državo kot faktorjema in izhodiščnim ADAS-Cog kot sospremenljivko. Pozitivna sprememba pomeni izboljšanje.
2 Zaradi prikladnosti so prikazani povprečni podatki, analiza po kategorijah je opravljena z van
Elternovim testom
ITT: namen zdraviti (Intent-To-Treat); RDO: upoštevani izpadli primeri (Retrieved Drop Outs); LOCF: zadnje opazovanje preneseno naprej (Last Observation Carried Forward)
Čeprav se je terapevtski učinek pokazal pri celotni populaciji v študiji, podatki nakazujejo, da so boljši terapevtski učinek v primerjavi s placebom opazili pri podskupini bolnikov, ki so imeli zmerno demenco v povezavi s Parkinsonovo boleznijo. Prav tako so boljši učinek opazili pri tistih bolnikih, ki so imeli vidne halucinacije (glejte Preglednico 6).
Preglednica 6
| Demenca v povezavi s Parkinsonovo boleznijo | ADAS-CogRivastigmin | ADAS-CogPlacebo | ADAS-CogRivastigmin | ADAS-CogPlacebo |
| Bolniki z vidnimihalucinacijami | Bolniki brez vidnihhalucinacij | |||
| Skupina ITT + RDOPovprečje ob izhodišču ±SDPovprečna sprememba po24 tednih ± SD | (n=107)25,4 ± 9,91,0 ± 9,2 | (n=60)27,4 ± 10,4-2,1 ± 8,3 | (n=220)23,1 ± 10,42,6 ± 7,6 | (n=101)22,5 ± 10,10,1 ± 6,9 |
| 4,2710,0021 | 2,0910,0151 | |||
| Prilagojena razlika zaradi zdravljenjaVrednost p proti placebu | ||||
| Bolniki z zmernodemenco (MMSE 10-17) | Bolniki z blago demenco(MMSE 18-24) | |||
| Skupina ITT + RDO | (n=87) | (n=44) | (n=237) | (n=115) |
| Povprečje ob izhodišču ± | ||||
| SD | 32,6 ± 10,4 | 33,7 ± 10,3 | 20,6 ± 7,9 | 20,7 ± 7,9 |
| Povprečna sprememba po | 2,6 ± 9,4 | -1,8 ± 7,2 | 1,9 ± 7,7 | -0,2 ± 7,5 |
| 24 tednih ± SD | ||||
| Prilagojena razlika zaradi | ||||
| zdravljenja | 4,731 | 2,141 | ||
| Vrednost p proti placebu | 0,0021 | 0,0101 | ||
1 ANCOVA z zdravljenjem in državo kot faktorjema in izhodiščnim ADAS-Cog kot sospremenljivko. Pozitivna sprememba pomeni izboljšanje.
ITT: namen zdraviti (Intent-To-Treat); RDO: upoštevani izpadli primeri (Retrieved Drop Outs)
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z rivastigminom za vse podskupine pediatrične populacije glede zdravljenja Alzheimerjeve demence in zdravljenja demence pri bolnikih z idiopatsko Parkinsonovo boleznijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Rivastigmin se hitro in popolnoma absorbira. Največjo koncentracijo v plazmi doseže približno v 1 uri. Posledica medsebojnega delovanja rivastigmina s tarčnim encimom je povečanje biološke uporabnosti, ki je za 1,5-krat večja, kot bi pričakovali glede na povečanje odmerka. Absolutna biološka uporabnost po odmerku 3 mg je okrog 36 % ± 13 %. Jemanje rivastigmina skupaj s hrano upočasni absorpcijo (tmax) za 90 minut in zmanjša Cmax ter poveča AUC za okrog 30 %.
Porazdelitev
Rivastigmin se veže na beljakovine v približno 40 %. Dobro prehaja skozi krvnomožgansko pregrado
in ima navidezni volumen porazdelitve v območju 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformacija
Rivastigmin se hitro in obsežno presnavlja (razpolovni čas v plazmi je približno 1 ura), primarno s hidrolizo, ki jo katalizira holinesteraza, v dekarbamilirani presnovek. In vitro kaže ta presnovek zelo majhno stopnjo zaviranja acetilholinesteraze (< 10 %).
Po podatkih raziskav in vitro ni pričakovati farmakokinetičnih interakcij z zdravili, ki jih presnavljajo naslednji izoencimi s citokromi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 in CYP2B6. Raziskave na živalih dokazujejo, da pri presnovi rivastigmina le v zelo majhni meri sodelujejo glavni izoencimi s citokromom P450. Celotni plazemski očistek rivastigmina je bil po intravenskem odmerku 0,2 mg približno 130 l/h, po intravenskem odmerku 2,7 mg pa se je zmanjšal na 70 l/h.
Izločanje
Rivastigmina v nespremenjeni obliki v seču ne najdemo. Poglavitna pot odstranjevanja iz telesa je izločanje presnovkov skozi ledvice. Po zaužitju rivastigmina, označenega s 14C, je bilo ledvično izločanje hitro, saj se je dejansko ves (> 90 %) izločil v 24 urah. Manj kot 1 % zaužitega odmerka se izloči z blatom. Pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo se rivastigmin ali njegov dekarbamilirani presnovek ne kopičita.
Rezultati populacijske farmakokinetične analize so pokazali, da pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo (n=75 kadilcev in 549 nekadilcev) uporaba nikotina za 23% poveča očistek rivastigmina pri peroralnem odmerjanju rivastigmina v kapsulah v odmerkih do 12 mg/dan.
Starejši
Čeprav je biološka uporabnost rivastigmina večja pri starejših kot pri mladih, zdravih prostovoljcih, študije pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, starih od 50 do 92 let, niso pokazale, da bi se biološka uporabnost s starostjo spreminjala.
Okvara jeter
Cmax rivastigmina je bila za približno 60 % večja in AUC rivastigmina več kot dvakrat večja pri osebah
z blago do zmerno jetrno okvaro kot pri zdravih osebah.
Okvara ledvic
Cmax in AUC rivastigmina sta bili več kot dvakrat večji pri osebah z zmerno ledvično okvaro kot pri zdravih osebah, pri osebah s težko ledvično okvaro pa ni bilo sprememb Cmax in AUC rivastigmina.
