Zdravilo Columvi je v kombinaciji z gemcitabinom in oksaliplatinom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali neodzivnim difuznim velikoceličnim limfomom B brez drugih oznak (DVCLB BDO), ki niso primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic (ASCT - Autologous Stem Cell Transplant).

Zdravilo Columvi je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali neodzivnim difuznim velikoceličnim limfomom B (DVCLB), ki so prejeli vsaj dve predhodni liniji sistemskega zdravljenja.

Zdravilo Columvi se sme uporabljati le pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju diagnosticiranja in zdravljenja onkoloških bolnikov, ki lahko zagotavlja ustrezno zdravstveno obravnavo za obvladovanje hudih reakcij, povezanih s sindromom sproščanja citokinov

(CRS - Cytokine Release Syndrome) in sindromom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi

efektorskimi celicami (ICANS - Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome).

Pred infundiranjem zdravila Columvi v 1. in 2. ciklu mora biti na voljo vsaj 1 odmerek tocilizumaba za uporabo v primeru CRS. Znotraj osmih ur po uporabi prejšnjega odmerka tocilizumaba mora biti zagotovljena dostopnost dodatnega odmerka tocilizumaba (glejte poglavje 4.4).

Predhodno zdravljenje z obinutuzumabom

Vsi bolniki v študiji NP30179 in v študiji GO41944 (STARGLO) so prejeli enkratni odmerek 1000 mg obinutuzumaba kot predhodno zdravljenje 1. dan 1. cikla (7 dni pred uvedbo zdravila Columvi) za zmanjšanje števila krožečih in v limfatičnih organih nahajajočih se celic B (glejte preglednico 2 "Zapozneli ali izpuščeni odmerki" in poglavje 5.1).

Obinutuzumab so dali v intravenski infuziji s hitrostjo 50 mg/uro. Hitrost infundiranja so povečevali za 50 mg/uro na vsakih 30 minut do največ 400 mg/uro.

Za celotne informacije o predhodnem zdravljenju, pripravi, aplikaciji in obvladovanju neželenih

učinkov obinutuzumaba glejte informacije za predpisovanje obinutuzumaba.

Premedikacija in profilaksa

Profilaksa proti sindromu sproščanja citokinov

Zdravilo Columvi je treba dati dobro hidriranim bolnikom. Priporočena premedikacija proti razvoju CRS (glejte poglavje 4.4) je povzeta v preglednici 1.

Preglednica 1. Premedikacija pred infundiranjem zdravila Columvi

1. cikel (8. dan, 15. dan),

2. cikel (1. dan),

3. cikel (1. dan)

1 Če bolnik ne prenaša deksametazona ali deksametazon ni na voljo, uporabite 100 mg prednizona/prednizolona ali 80 mg metilprednizolona.

2 Na primer 1000 mg paracetamola.

3 Na primer 50 mg difenhidramina.

4 Uporabite poleg premedikacije, potrebne za vse bolnike.

Profilaksa okužbe

Za zmanjšanje tveganja okužbe je priporočljiva profilaksa (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih s povečanim tveganjem razmislite o profilaksi proti citomegalovirusu (CMV), herpesu, pljučnici, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, in drugim oportunističnim okužbam (glejte poglavje 4.8).

Odmerjanje

Zdravilo Columvi je treba uvajati po shemi za postopno povečevanje odmerka (da bi zmanjšali

tveganje za razvoj CRS) do doseženega priporočenega odmerka 30 mg.

Shema postopnega povečevanja odmerka zdravila Columvi v monoterapiji

Zdravilo Columvi je treba dajati v intravenski infuziji po shemi za postopno povečevanje odmerka do doseženega priporočenega odmerka 30 mg (kot je prikazano v preglednici 2), po končanem predhodnem zdravljenju z obinutuzumabom 1. dan 1. cikla. Vsak cikel traja 21 dni.

Preglednica 2. Shema postopnega povečevanja odmerka monoterapije z zdravilom Columvi pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim DVCLB

¹ Glejte "Predhodno zdravljenje z obinutuzumabom", opisano zgoraj.

2 Bolnikom, pri katerih se ob prejšnjem odmerku zdravila Columvi pojavi CRS, je mogoče čas infundiranja

podaljšati do 8 ur (glejte poglavje 4.4).

3 Po presoji lečečega zdravnika, če je bolnik prejšnje infundiranje dobro prenesel. Če se je pri bolniku ob prejšnjem odmerku pojavil CRS, je treba ohraniti 4-urno trajanje infundiranja.

Shema postopnega povečevanja odmerka zdravila Columvi v kombinaciji z gemcitabinom in oksaliplatinom

Zdravilo Columvi je treba dajati v intravenski infuziji po shemi za postopno povečevanje odmerka do doseženega priporočenega odmerka 30 mg (kot je prikazano v preglednici 3), po končanem predhodnem zdravljenju z obinutuzumabom 1. dan 1. cikla.

Zdravilo Columvi se daje v kombinaciji z gemcitabinom in oksaliplatinom v 1.-8. ciklu in kot monoterapija v 9.-12. ciklu. Vsak cikel traja 21 dni.

Preglednica 3. Shema postopnega povečevanja odmerka zdravila Columvi v kombinaciji z

gemcitabinom in oksaliplatinom pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim DVCLB

^a Glejte "Predhodno zdravljenje z obinutuzumabom", opisano zgoraj.

b 1.-8. cikel: gemcitabin je treba dati pred oksaliplatinom.

c Bolnikom, pri katerih se ob prejšnjem odmerku zdravila Columvi pojavi CRS, je mogoče čas infundiranja

podaljšati do 8 ur (glejte poglavje 4.4).

d 2.-8. cikel: zdravilo Columvi je treba dati pred gemcitabinom in oksaliplatinom. Gemcitabin in oksaliplatin se lahko dajeta 1. ali 2. dan.

e Če je bolnik prejšnje infundiranje dobro prenesel, se lahko po presoji lečečega zdravnika čas infundiranja skrajša na 2 uri. Če se je pri bolniku ob prejšnjem odmerku pojavil CRS, je treba ohraniti 4-urno trajanje infundiranja.

Spremljanje bolnikov

• Ko se zdravilo Columvi daje kot monoterapija, je treba vse bolnike med infundiranjem vseh odmerkov zdravila Columvi in vsaj še 10 ur po končanem infundiranju prvega odmerka zdravila Columvi (2,5 mg 1. cikel 8. dan) spremljati glede pojava znakov in simptomov morebitnega CRS (glejte poglavje 4.8).

• Ko se zdravilo Columvi daje v kombinaciji z gemcitabinom in oksaliplatinom, je treba vse bolnike med infundiranjem vseh odmerkov zdravila Columvi in vsaj še 4 ure po končanem infundiranju prvega odmerka zdravila Columvi (2,5 mg 1. cikel 8. dan) spremljati glede pojava znakov in simptomov morebitnega CRS (glejte poglavje 4.8).

  Bolnike, pri katerih se je ob prejšnjem infundiranju pojavil CRS ≥ 2. stopnje, je treba po dokončanem

  infundiranju spremljati (glejte preglednico 4 v poglavju 4.2).

  Vse bolnike je treba po dajanju zdravila Columvi spremljati glede znakov in simptomov CRS in

  sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS).

  Vse bolnike je treba seznaniti s tveganjem za pojav CRS in ICANS, jih seznaniti z njunimi znaki in simptomi ter jim naročiti, naj se v primeru pojava znakov in simptomov CRS in/ali ICANS nemudoma posvetujejo z lečečim zdravnikom (glejte poglavje 4.4).

  Trajanje zdravljenja

  Zdravljenje z monoterapijo z zdravilom Columvi je priporočljivo izvajati največ 12 ciklov ali do napredovanja bolezni ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, kar koli od tega se pojavi prej. Vsak cikel traja 21 dni.

  Zdravljenje z zdravilom Columvi v kombinaciji z gemcitabinom in oksaliplatinom je priporočljivo izvajati 8 ciklov, ki jim sledijo 4 cikli zdravila Columvi v monoterapiji, skupaj največ 12 ciklov zdravila Columvi, ali do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, kar koli od tega se pojavi prej. Vsak cikel traja 21 dni.

  Zapozneli ali izpuščeni odmerki

  Med postopnim povečevanjem odmerka (tedensko odmerjanje):

• Če pride po predhodnem zdravljenju z obinutuzumabom do zamude z aplikacijo odmerka

  2,5 mg zdravila Columvi za več kot 1 teden, je treba predhodno zdravljenje z obinutuzumabom ponoviti.

• Če po aplikaciji odmerka 2,5 mg ali 10 mg zdravila Columvi mine od 2 do 6 tednov brez aplikacije zdravila Columvi, ponovite zadnji odmerek zdravila Columvi, ki ga je bolnik prenesel, nato nadaljujte z načrtovanim postopnim povečevanjem odmerka po shemi.

• Če po aplikaciji odmerka 2,5 mg ali 10 mg zdravila Columvi mine več kot 6 tednov brez aplikacije zdravila Columvi, ponovite predhodno zdravljenje z obinutuzumabom in postopno povečevanje odmerka zdravila Columvi po shemi od začetka (glejte 1. cikel v preglednici 2 in preglednici 3).

  Po 2. ciklu (30-mg odmerek):

• Če mine med cikli več kot 6 tednov brez aplikacije zdravila Columvi, ponovite predhodno zdravljenje z obinutuzumabom in postopno povečevanje odmerka zdravila Columvi po shemi od začetka (glejte 1. cikel v preglednici 2 in preglednici 3), potem pa nadaljujte z načrtovanim ciklom zdravljenja (odmerek 30 mg).

Prilagoditve odmerka

Zmanjšanja odmerka zdravila Columvi niso priporočena.

Ukrepanje v primeru sindroma sproščanja citokinov

CRS je treba prepoznati na podlagi klinične slike (glejte poglavji 4.8). Pri bolnikih je treba izključiti druge morebitne vzroke zvišane telesne temperature, hipoksije in hipotenzije, na primer okužbo ali sepso. V primeru suma na CRS je treba ukrepati po priporočilih za obravnavo CRS na podlagi ocene stopnje CRS po ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) (glejte preglednico 4).

Preglednica 4. Ocena stopnje CRS po ASTCT in smernice za obravnavo CRS

• Infundiranje prekinite in zdravite simptome.

• Ko simptomi minejo, nadaljujte z infundiranjem z manjšo hitrostjo.

• Če se simptomi ponovijo, predčasno zaključite trenutno infundiranje.

• Zdravite simptome.

• Razmislite o uporabi kortikosteroidov.³

• Razmislite o uporabi tocilizumaba.⁴

• Zagotovite, da je od izzvenetja simptomov do naslednjega infundiranja minilo vsaj 72 ur.

• Razmislite o zmanjšani hitrosti infundiranja.²

• Predčasno zaključite trenutno infundiranje in zdravite simptome.

• Uporabite kortikosteroide.³

• Razmislite o uporabi tocilizumaba.⁴

• Zdravite simptome.

• Uporabite kortikosteroide.³

• Razmislite o uporabi tocilizumaba.⁴

• Zagotovite, da je od izzvenetja simptomov do naslednjega infundiranja minilo vsaj 72 ur.

• Razmislite o zmanjšani hitrosti infundiranja.²

• Bolnike po infundiranju spremljajte.⁵

• Uporabite prvi odmerek tocilizumaba.⁴

• Če v 8 urah ni izboljšanja, uporabite drugi odmerek tocilizumaba.⁴

• Po 2 odmerkih tocilizumaba razmislite o alternativnem anticitokinskem in/ali alternativnem imunosupresivnem zdravljenju.

• Uporabite največ en odmerek tocilizumaba.⁴

• Če v 8 urah ni izboljšanja, razmislite o alternativnem anticitokinskem in/ali alternativnem imunosupresivnem zdravljenju.

• Predčasno zaključite trenutno infundiranje in zdravite simptome.

• Uporabite kortikosteroide.³

• Uporabite tocilizumab.⁴

• Zdravite simptome.

• Uporabite kortikosteroide.³

• Uporabite tocilizumab.⁴

• Zagotovite, da je od izzvenetja simptomov do naslednjega infundiranja minilo vsaj 72 ur.

• Razmislite o zmanjšani hitrosti infundiranja.²

• Bolnike po infundiranju spremljajte.⁵

• Če se ob naslednjem infundiranju ponovi CRS

• Trajno prekinite zdravljenje z zdravilom Columvi in zdravite simptome.

• Uporabite kortikosteroide.³

• Uporabite tocilizumab.⁴

• Uporabite prvi odmerek tocilizumaba.⁴

• Če v 8 urah ni izboljšanja ali če CRS hitro napreduje, uporabite drugi odmerek tocilizumaba.⁴

• Po 2 odmerkih tocilizumaba razmislite o alternativnem anticitokinskem in/ali imunosupresivnem zdravljenju.

• Uporabite največ en odmerek tocilizumaba.⁴

• Če v 8 urah ni izboljšanja ali če CRS hitro napreduje, razmislite o alternativnem anticitokinskem in/ali alternativnem imunosupresivnem zdravljenju.

1 Merila Ameriškega združenja za transplantacijsko in celično zdravljenje (ASTCT - American Society for Transplant and Cellular Therapy) za ocenjevanje stopnje (Lee, 2019).

2 Trajanje infundiranja je mogoče podaljšati do največ 8 ur, kot je ustrezno za določen cikel zdravljenja (glejte preglednico 2).

3 Kortikosteroidi (npr. 10 mg deksametazona intravensko, 100 mg prednizolona intravensko, 1–2 mg/kg metilprednizolona intravensko na dan ali enakovredno).

4 8 mg/kg tocilizumaba intravensko (skupni odmerek ne sme preseči 800 mg), kot je bil uporabljen v študiji NP30179.

5 Za pogostnost in čas nastopa CRS ≥ 2. stopnje po odmerku 10 mg in 30 mg zdravila Columvi glejte poglavje 4.8.

Obravnava sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS)

Ob prvem znaku ICANS, glede na vrsto in resnost simptomov, razmislite o podpornem zdravljenju, nevrološki oceni in odložitvi uporabe zdravila Columvi (glejte preglednico 5). Izključite druge vzroke nevroloških simptomov. Če obstaja sum na ICANS, ga je treba obravnavati v skladu s priporočili iz preglednice 5.

Preglednica 5. Smernice za oceno stopnje in obravnavo ICANS

• Obravnavajte CRS v skladu s preglednico 4.

• Spremljajte nevrološke simptome in razmislite o posvetu z nevrologom in

• Spremljajte nevrološke simptome in razmislite o posvetu z nevrologom in nevrološkem pregledu po zdravnikovi presoji.

• Uporabite tocilizumab po navodilih za obravnavo CRS v preglednici 4.

• Če po uvedbi tocilizumaba ne pride do izboljšanja, uporabite deksametazon⁵

• Uporabite deksametazon⁵ 10 mg intravensko vsakih

• Z odmerjanjem deksametazona nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do

• kakršen koli klinični epileptični napad, lokaliziran ali generaliziran, ki se hitro umiri, ali

• nekonvulzivni napadi, opaženi na elektroencefalogramu (EEG), ki izzvenijo po intervenciji;

• Uporabite tocilizumab po navodilih za obravnavo CRS v preglednici 4.

• Poleg tega ob prvem odmerku tocilizumaba uporabite deksametazon⁵ 10 mg intravensko in nato odmerjanje ponavljajte vsakih 6 ur, če bolnik ne prejema že drugih kortikosteroidov. Z odmerjanjem deksametazona nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do 1. stopnje ali manj, nato

• Uporabite deksametazon⁵ 10 mg intravensko

• Z odmerjanjem deksametazona nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do

• osebe ni mogoče zbuditi oziroma jo zbudi le močnejši ali večkraten taktilni dražljaj, ali

• gre za stupor ali komo;

• življenjsko nevaren dolgotrajen epileptični napad (> 5 minut), ali

• ponavljajoči se klinični napadi ali električni izbruhi brez vmesne umiritve na izhodiščno raven;

• globoka žariščna motorična oslabelost, kot sta hemipareza ali parapareza;

• difuzni možganski edem, zaznan s slikanjem možganov, ali

• decerebracijski ali dekortikacijski položaj, ali

• paraliza VI. možganskega živca, ali

• edem papile ali

• Cushingova triada

• Uporabite tocilizumab po navodilih za obravnavo CRS v preglednici 4.

• Postopajte, kot je navedeno zgoraj, ali ob prvem odmerku tocilizumaba uporabite metilprednizolon v odmerku 1000 mg na dan intravensko in nato nadaljujte z odmerjanjem metilprednizolona v odmerku 1000 mg na dan intravensko še 2 dni.

• Uporabite deksametazon⁵ 10 mg intravensko vsakih

• Z odmerjanjem deksametazona nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do

• Druga možnost je dajanje metilprednizolona v odmerku 1000 mg intravensko 3 dni. Če se simptomi izboljšajo, se zdravljenje nadaljuje tako, kot je opisano zgoraj.

1 Skupna merila ASTCT za oceno stopnje ICANS (Lee 2019).

2 Zdravljenje je treba izbrati glede na najbolj izraženo reakcijo, ki je ni mogoče pripisati drugemu vzroku.

³ Če je bolnika mogoče zbuditi in je sposoben za ocenjevanje encefalopatije zaradi imunskih efektorskih celic (ICE - Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy), je treba oceniti:

4 Reakcija, ki je ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku.

5 Vsa navodila za odmerjanje deksametazona veljajo za deksametazon ali ekvivalent.

Posebne populacije bolnikov

Starejši bolniki

Bolnikom, starim 65 let ali več, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Bolnikom z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin > zgornja meja normalne vrednosti [ZMN] do

≤ 1,5-krat ZMN ali aspartat-aminotransferaza [AST] nad ZMN) odmerka ni treba prilagoditi. Uporaba zdravila Columvi pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ni bila raziskana (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do < 90 ml/min) odmerka ni treba prilagoditi. Uporaba zdravila Columvi pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni bila raziskana (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Columvi pri otrocih do 18. leta starosti nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Columvi je namenjeno le za intravensko uporabo.

Zdravilo Columvi mora pred intravensko uporabo razredčiti zdravstveni delavec ob upoštevanju

aseptičnega postopka. Zdravilo je treba dati v intravenski infuziji po namenski infuzijski liniji. Zdravila Columvi se ne sme dati kot hiter intravenski odmerek ali bolus.

Za navodila o redčenju zdravila Columvi pred uporabo glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino obinutuzumab ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Za specifične kontraindikacije za obinutuzumab glejte informacije o predpisovanju obinutuzumaba.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

CD20-negativna bolezen

Na voljo je malo podatkov o bolnikih s CD20-negativnim DVCLB, ki so se zdravili z zdravilom Columvi in mogoče je, da imajo bolniki s CD20-negativnim DVCLB manjšo korist v primerjavi z bolniki s CD20-pozitivnim DVCLB. Pretehtati je treba mogoča tveganja in koristi, povezane z zdravljenjem bolnikov s CD20-negativnim DVCLB z zdravilom Columvi.

Sindrom sproščanja citokinov

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Columvi, so poročali o pojavu CRS, vključno z življenje

ogrožajočimi reakcijami (glejte poglavje 4.8).

Najpogostejša klinična slika CRS je zajemala pireksijo, tahikardijo, hipotenzijo, mrzlico in hipoksijo. Z infundiranjem povezane reakcije se lahko kažejo z enako klinično sliko kot CRS.

Večina primerov CRS se je pojavila po prvem odmerku zdravila Columvi. Po uporabi zdravila Columvi so v nekaterih primerih sočasno s CRS poročali o zvečanih vrednostih testov delovanja jeter (AST in alanin-aminotransferaza [ALT] > 3-krat ZMN in/ali celokupni bilirubin > 2-krat ZMN) (glejte poglavje 4.8).

Bolniki v študijah NP30179 in GO41944 (STARGLO) so 7 dni pred začetkom zdravljenja z zdravilom Columvi prejeli predhodno zdravljenje z obinutuzumabom za zmanjšanje števila krožečih in v limfatičnih organih nahajajočih se celic B. Vsi bolniki so morali prejeti ustrezno premedikacijo z antipiretikom, antihistaminikom in glukokortikoidom (glejte preglednico 1).

Pred infundiranjem zdravila Columvi v 1. in 2. ciklu mora biti na voljo vsaj 1 odmerek tocilizumaba za uporabo v primeru pojava CRS. Znotraj osmih ur po uporabi prejšnjega odmerka tocilizumaba mora biti zagotovljena dostopnost dodatnega odmerka tocilizumaba.

Kadar se zdravilo Columvi daje v monoterapiji, je treba bolnike spremljati ob vsakem infundiranju zdravila Columvi in še vsaj 10 ur po koncu prvega infundiranja.

Kadar se zdravilo Columvi daje v kombinaciji z gemcitabinom in oksaliplatinom, je treba bolnike spremljati ob vsakem infundiranju zdravila Columvi in še 4 ure po koncu prvega infundiranja.

Za celotne informacije o spremljanju bolnikov glejte poglavje 4.2. Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim kadar koli pojavijo znaki ali simptomi CRS (glejte Kartica za bolnika spodaj).

Pri bolnikih je treba izključiti druge morebitne vzroke zvišane telesne temperature, hipoksije in hipotenzije, na primer okužbe ali sepso. CRS je treba obravnavati glede na bolnikovo klinično sliko in v skladu s priporočili za vodenje CRS, prikazanimi v preglednici 4 (glejte poglavje 4.2).

Sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami

Po zdravljenju z zdravilom Columvi so se pojavili resni primeri sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS), ki bi lahko bil življenjsko nevaren ali smrten (glejte poglavje 4.8).

Sindrom ICANS se lahko pojavi sočasno s CRS, po izzvenitvi CRS ali v odsotnosti CRS. Klinični znaki in simptomi ICANS lahko med drugim vključujejo zmedenost, zmanjšano stopnjo zavesti, dezorientiranost, epileptični napad, afazijo in disgrafijo.

Bolnike je treba po dajanju zdravila Columvi spremljati glede znakov in simptomov ICANS ter jih nemudoma zdraviti. Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim kadar koli pojavijo znaki ali simptomi (glejte Kartica za bolnika spodaj).

Ob prvih znakih ali simptomih ICANS ravnajte v skladu s smernicami za obravnavo ICANS, navedenimi v preglednici 5. Zdravljenje z zdravilom Columvi je treba odložiti ali trajno ukiniti, kot je priporočeno.

Kartica za bolnika

Zdravnik, ki zdravilo predpiše, mora bolnika seznaniti s tveganjem za CRS in ICANS in z znaki in simptomi CRS in ICANS. Bolniku je treba naročiti, naj nemudoma poišče zdravniško pomoč, če se pri njem pojavijo znaki ali simptomi CRS in ICANS. Bolniku je treba izročiti kartico za bolnika in mu naročiti, naj jo ima vedno pri sebi. Na kartici so opisani znaki in simptomi CRS in ICANS; če se pojavijo, mora bolnik nemudoma poiskati zdravniško pomoč.

Medsebojno delovanje s substrati CYP450

Začetno sproščanje citokinov na začetku zdravljenja z zdravilom Columvi lahko zavira encime CYP450 in vodi v nihanja koncentracij sočasno uporabljenih zdravil. Bolnike, ki se zdravijo s substrati CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom, je treba po uvedbi zdravljenja z zdravilom Columvi spremljati, saj lahko nihanja koncentracij sočasno uporabljenih zdravil vodijo v toksičnost, izgubo učinkovitost ali neželene dogodke (glejte poglavje 4.5).

Resne okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Columvi, so se pojavile resne okužbe, vključno z oportunističnimi okužbami (glejte poglavje 4.8).

Zdravila Columvi ne smejo prejeti bolniki z aktivno okužbo. Zdravilo Columvi je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo kroničnih ali ponavljajočih se okužb, bolnikih s pridruženimi boleznimi, ki lahko povečajo nagnjenost k okužbam, in bolnikih z intenzivnim predhodnim imunosupresivnim zdravljenjem. Po potrebi uporabite profilaktična protimikrobna zdravila. Bolnike je treba pred in med zdravljenjem z zdravilom Columvi obravnavati glede morebitnih bakterijskih, glivnih in novih ali reaktiviranih virusnih okužb ter jih ustrezno zdraviti.

V primeru aktivne okužbe je treba zdravljenje z zdravilom Columvi začasno prekiniti, dokler okužba ni pozdravljena. Bolniku je treba naročiti, naj poišče zdravniško pomoč, če se pri njem pojavijo znaki ali simptomi okužbe.

Med zdravljenjem z zdravilom Columvi so poročali o febrilni nevtropeniji. Bolnike s febrilno

nevtropenijo je treba obravnavati glede okužbe in jih takoj zdraviti. Zagon tumorja

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Columvi, so poročali o zagonu tumorja (glejte poglavje 4.8). Med znaki in simptomi sta bila navedena lokalna bolečina in oteklina.

Glede na mehanizem delovanja zdravila Columvi je zagon tumorja verjetno posledica kopičenja

celic T na mestih tumorskih mas po dajanju zdravila Columvi in lahko posnema napredovanje bolezni. Zagon tumorja ne pomeni neuspeha zdravljenja ali napredovanja tumorja.

Specifični dejavniki tveganja za pojav zagona tumorja niso znani. Vendar pa obstaja tveganje za prizadetost in smrt bolnika zaradi učinka mase tumorja ob zagonu tumorja pri bolnikih z obsežnimi tumorji, ki se nahajajo v neposredni bližini dihalnih poti in/ali vitalnih organov. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Columvi, je priporočljivo spremljati in ocenjevati kritična anatomska mesta glede pojava zagona tumorja in jih zdraviti, kot je klinično indicirano. Za zdravljenje zagona tumorja pridejo v poštev kortikosteroidi in analgetiki.

Sindrom razpada tumorja

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Columvi, so poročali o sindromu razpada tumorja (glejte poglavje 4.8). Bolniki z velikim tumorskim bremenom, hitro rastočimi tumorji, motenim delovanjem ledvic ali dehidracijo imajo večje tveganje za pojav sindroma razpada tumorja.

Bolnike s tveganjem je treba natančno spremljati z ustreznimi laboratorijskimi in kliničnimi preiskavami elektrolitskega stanja, hidracije in delovanja ledvic. Pred predhodnim zdravljenjem z obinutuzumabom in pred infundiranjem zdravila Columvi presodite o uporabi ustreznih preventivnih ukrepov, na primer uporabi antihiperurikemikov (npr. alopurinola ali rasburikaze) in poskrbite za ustrezno hidracijo bolnika.

Med ukrepe v primeru sindroma razpada tumorja spadajo agresivna hidracija, korekcija elektrolitskih motenj, antihiperurikemiki in podporno zdravljenje.

Cepljenje

Varnost cepljenj z živimi cepivi med zdravljenjem z zdravilom Columvi ali po njem ni raziskana.

Cepljenje z živimi cepivi med zdravljenjem z zdravilom Columvi ni priporočljivo.

Polisorbati

To zdravilo vsebuje 1,25 mg polisorbata 20 v eni 2,5-ml viali in 5 mg polisorbata 20 v eni 10-ml viali, kar je enako 0,5 mg/ml.

Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Medsebojnih delovanj z zdravilom Columvi ni

pričakovati preko encimov citokroma P450, drugih presnovnih encimov ali prenašalcev.

Začetno sproščanje citokinov ob uvedbi zdravljenja z zdravilom Columvi lahko zavira delovanje encimov CYP450. Tveganje za medsebojno delovanje zdravil je največje znotraj enega tedna po vsakem od prvih 2 odmerkov zdravila Columvi (tj. 8. in 15. dan 1. cikla) pri bolnikih, ki sočasno prejemajo substrate CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. varfarin, ciklosporin). Bolnike, ki se zdravijo s substrati CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom, je treba po uvedbi zdravljenja z zdravilom Columvi spremljati.

Sočasna uporaba gemcitabina ali oksaliplatina ne vpliva na farmakokinetiko glofitamaba.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Bolnice v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Columvi in vsaj še 2 meseca po zadnjem odmerku zdravila Columvi uporabljati visokoučinkovite kontracepcijske metode.

Nosečnost

O uporabi zdravila Columvi pri nosečnicah ni podatkov. Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja na živalih niso bile izvedene (glejte poglavje 5.3).

Glofitamab je imunoglobulin G (IgG). Znano je, da IgG prehajajo skozi placento. Pri nosečnici uporabljeni glofitamab glede na mehanizem delovanja verjetno povzroči deplecijo celic B pri plodu.

Zdravila Columvi ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri tistih ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Ženske, ki prejemajo zdravilo Columvi, je treba seznaniti z možnimi škodljivimi vplivi na plod. Bolnicam je treba naročiti, naj se posvetujejo z lečečim zdravnikom, če zanosijo.

Dojenje

Ni znano, ali se glofitamab pri človeku izloča v materino mleko. Študije za oceno vpliva glofitamaba na nastajanje materinega mleka ali za oceno njegove prisotnosti v materinem mleku niso bile izvedene. Znano je, da so humani IgG pri človeku prisotni v materinem mleku. Možnost absorpcije glofitamaba in neželenih učinkov pri dojenem otroku ni znana. Bolnicam je treba naročiti, naj ne dojijo med zdravljenjem z zdravilom Columvi in še 2 meseca po zadnjem odmerku zdravila Columvi.

Plodnost

Podatki o vlivu na plodnost pri človeku niso na voljo. Pri živalih niso ovednotili vpliva glofitamaba na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Columvi ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Zaradi možnosti pojava ICANS pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Columvi, obstaja tveganje za zmanjšano raven zavesti (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnih značilnosti

Monoterapija z zdravilom Columvi

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) so bili sindrom sproščanja citokinov, nevtropenija, anemija, trombocitopenija in izpuščaj.

Najpogostejši resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 2 % bolnikov, so bili sindrom sproščanja citokinov (22,1 %), sepsa (4,1 %), COVID-19 (3,4 %), zagon tumorja (3,4 %), pljučnica COVID-19 (2,8 %), febrilna nevtropenija (2,1 %), nevtropenija (2,1 %) in plevralni izliv (2,1 %).

Zaradi neželenih učinkov je bilo treba zdravljenje z zdravilom Columvi trajno ukiniti pri 5,5 % bolnikov. Najpogostejša neželena učinka, ki sta povzročila ukinitev zdravljenja z zdravilom Columvi, sta bila COVID-19 (1,4 %) in nevtropenija (1,4 %).

Zdravilo Columvi v kombinaciji z gemcitabinom in oksaliplatinom

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) so bili trombocitopenija, sindrom sproščanja citokinov, nevtropenija, anemija, navzea, periferna nevropatija, diareja, zvišana aspartat-aminotransferaza, zvišana alanin-aminotransferaza, izpuščaj, limfopenija, pireksija in bruhanje.

Najpogostejši resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 2 % bolnikov, so bili sindrom sproščanja citokinov (20,3 %), pireksija (6,4 %), pljučnica (5,8 %), COVID-19 (5,8 %), trombocitopenija (4,7 %), okužba dihalnih poti (3,5 %), sepsa (2,3 %), febrilna nevtropenija (2,3 %) in diareja (2,3 %).

Zaradi neželenih učinkov je bilo treba zdravljenje z zdravilom Columvi trajno ukiniti pri 20,9 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili ukinitev zdravljenja z zdravilom Columvi, so bili COVID-19 (11,6 %), sepsa (1,2 %) in pnevmonitis (1,2 %).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, ki so se pojavili bolnikom s ponovljenim ali neodzivnim DVCLB, zdravljenim z monoterapijo z zdravilom Columvi (n = 145) v študiji NP30179, so navedeni v preglednici 6. Bolniki so mediano prejeli 5 ciklov zdravljenja z zdravilom Columvi (razpon: od 1 do 13 ciklov).

Neželeni učinki, ki so se pojavili bolnikom s ponovljenim ali neodzivnim DVCLB, zdravljenim z zdravilom Columvi v kombinaciji z gemcitabinom in oksaliplatinom (n = 172) v študiji GO41944 (STARGLO), so navedeni v preglednici 7. Bolniki so mediano prejeli 11 ciklov zdravljenja z zdravilom Columvi (razpon: od 1 do 13 ciklov).

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih MedDRA in skupinah pogostnosti. Uporabljene so naslednje skupine pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 6. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim DVCLB, zdravljenih z monoterapijo z zdravilom Columvi

* Poročali so o neželenih učinkih 5. stopnje. Glejte Opis izbranih neželenih učinkov.

** O neželenih učinkih stopnje 3-4 niso poročali.

1 Vključuje COVID-19, pljučnico COVID-19, herpes zoster, gripo in očesni herpes zoster.

² Vključuje okužbo žilnih pripomočkov, bakterijsko okužbo, okužbo s Campylobacter, bakterijsko okužbo

žolčnih poti, bakterijsko okužbo sečil, okužbo s Clostridium difficile, okužbo z Escherichia in peritonitis.

3 Vključuje okužbo zgornjih dihal, sinuzitis, nazofaringitis, kronični sinuzitis in rinitis.

4 Vključuje sepso in septični šok.

5 Vključuje okužbo spodnjih dihal in bronhitis.

⁶ Vključuje okužbo sečil in okužbo sečil z Escherichia.

7 Vključuje kandidozo požiralnika in ustno kandidozo.

8 Vključuje febrilno nevtropenijo in nevtropenično okužbo.

9 Na podlagi meril za ocenjevanje Ameriškega združenja za transplantacijsko in celično zdravljenje (ASTCT - American Society for Transplant and Cellular Therapy) (Lee, 2019).

10 ICANS, ki temelji na Lee 2019 in vključuje zaspanost, kognitivno motnjo, zmedenost, delirij in

dezorientiranost.

11 Mielitis se je pojavil sočasno s CRS.

12 Vključuje gastrointestinalno krvavitev, krvavitev v debelem črevesu in krvavitev v želodcu.

13 Vključuje izpuščaj, izpuščaj s srbenjem, makulo-papularni izpuščaj, dermatitis, akneiformni dermatitis,

eksfoliativni dermatitis, eritem, palmarni eritem, srbenje in eritematozni izpuščaj.

Preglednica 7 Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim

DVCLB, zdravljenih z zdravilom Columvi v kombinaciji z gemcitabinom in oksaliplatinom

* Poročali so o neželenih učinkih 5. stopnje. Glejte Opis izbranih neželenih učinkov.

** O neželenih učinkih stopnje 3-4 niso poročali.

1 Vključuje COVID-19, pljučnico COVID-19 in pozitiven test SARS-CoV-2.

2 Vključuje okužbo zgornjih dihal, okužbo spodnjih dihal, okužbo dihal in bakterijsko okužbo dihal.

3 Vključuje pljučnico, bakterijsko pljučnico in pnevmokokno pljučnico.

4 Nov pojav ali reaktivacija. Vključuje okužbo s citomegalovirusom, pozitiven test na citomegalovirus,

reaktivacijo okužbe s citomegalovirusom in citomegalovirusno viremijo.

5 Nov pojav ali reaktivacija. Vključuje okužbo s herpes zostrom in herpes virusom.

6 Vključuje okužbo sečil in urosepso.

7 Vključuje sepso, streptokokno sepso, septični šok in enterokokno sepso.

8 Vključuje oralno kandidozo in okužbo s kandido.

9 Vključuje zagon tumorja in bolečine v tumorju.

10 Na podlagi meril za ocenjevanje Ameriškega združenja za transplantacijsko in celično zdravljenje (ASTCT - American Society for Transplant and Cellular Therapy) (Lee, 2019).

11 Vključuje periferno nevropatijo, periferno senzorično nevropatijo, disestezijo, parestezije, hipoestezijo, periferno motorično nevropatijo in polinevropatijo.

12 Vključuje stanje zmedenosti, delirij in ICANS.

13 Vključuje bolečine v trebuhu, nelagodje v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, bolečine v spodnjem delu trebuha in bolečine v prebavilih.

14 Vključuje kolitis, ishemični kolitis in enterokolitis.

15 Vključuje pankreatitis in akutni pankreatitis.

16 Vključuje izpuščaj, srbeč izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, eritem, pruritus, eritematozni izpuščaj,

urtikarijo in multiformni eritem.

17 Vključuje artralgijo, mišično-skeletne bolečine, bolečine v hrbtu, bolečine v kosteh, mialgijo, bolečine v vratu, bolečine v okončinah, mišično-skeletne bolečine v prsih in bolečine v prsih, ki niso povezane s srcem. 18 Vključuje zvišano raven bilirubina v krvi in hiperbilirubinemijo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Spodnji opisi odražajo informacije o pomembnih neželenih učinkih monoterapije in/ali kombiniranega zdravljenja z zdravilom Columvi. Podrobnosti o pomembnih neželenih učinkih zdravila Columvi v kombinaciji so navedene ločeno, če so bile opažene klinično pomembne razlike v primerjavi z monoterapijo z zdravilom Columvi.

Sindrom sproščanja citokinov Monoterapija z zdravilom Columvi

CRS katere koli stopnje po merilih ASTCT se je pojavil pri 67,6 % bolnikov, ki so prejeli monoterapijo z zdravilom Columvi, in sicer CRS 1. stopnje pri 50,3 % bolnikov, 2. stopnje pri 13,1 % bolnikov, 3. stopnje pri 2,8 % bolnikov in 4. stopnje pri 1,4 % bolnikov. Več kot enkrat se je CRS pojavil pri 32,4 % (47/145) bolnikov; pri 36/47 bolnikov se je CRS pojavil večkrat, a le 1. stopnje.

Primerov CRS s smrtnim izidom ni bilo. CRS je izzvenel pri vseh bolnikih, razen pri enem. Pri enem bolniku je bilo zaradi CRS ukinjeno zdravljenje.

Med bolniki s CRS so bili najpogostejši simptomi in znaki CRS pireksija (99,0 %), tahikardija

(25,5 %), hipotenzija (23,5 %), mrzlica (14,3 %) in hipoksija (12,2 %). Med neželenimi dogodki 3. ali višje stopnje, povezanimi s CRS, so bili hipotenzija (3,1 %), hipoksija (3,1 %), pireksija (2,0 %) in tahikardija (2,0 %).

CRS katere koli stopnje se je pojavil pri 54,4 % bolnikov po prvem 2,5-mg odmerku zdravila Columvi, danem 8. dan 1. cikla, z medianim časom do pojava (od začetka infundiranja) 12,6 ur (razpon: od 5,2 do 50,8 ur) in z medianim trajanjem 31,8 ur (razpon od 0,5 do 316,7 ur); pri 33,3 % bolnikov po 10-mg odmerku, danem 15. dan 1. cikla, z medianim časom do pojava 26,8 ur (razpon: od 6,7 do 125,0 ur) in z medianim trajanjem 16,5 ur (razpon: od 0,3 do 109,2 ur); ter pri 26,8 % bolnikov po 30-mg odmerku, danem v 2. ciklu, z medianim časom do pojava 28,2 ur (razpon: od 15,0 do

44,2 ur) in z medianim trajanjem 18,9 ur (razpon: od 1,0 do 180,5 ur). V 3. ciklu se je CRS pojavil pri 0,9 % bolnikov, od 3. cikla naprej pa pri 2 % bolnikov.

CRS 2. stopnje ali več se je po 1. odmerku zdravila Columvi (2,5 mg) pojavil pri 12,4 % bolnikov z medianim časom do pojava 9,7 ur (razpon: od 5,2 do 19,1 ur) in medianim trajanjem 50,4 ur (razpon: od 6,5 do 316,7 ur). Po 10-mg odmerku zdravila Columvi, danem 15. dan 1. cikla, se je pojavnost CRS 2. stopnje ali več zmanjšala na 5,2 % bolnikov; mediani čas do pojava je bil 26,2 ur (razpon: od 6,7 do 144,2 ur), mediano trajanje pa 30,9 ur (razpon: od 3,7 do 227,2 ur). Po 30-mg odmerku zdravila Columvi, danem 1. dan 2. cikla, se je CRS ≥ 2. stopnje pojavil pri enem bolniku (0,8 %); pojavil se je po 15,0 urah in je trajal 44,8 ur. Po 2. ciklu se CRS ≥ 2. stopnje ni pojavil.

Sedem od 145 bolnikov (4,8 %) je imelo zvišane vrednosti testov delovanja jeter (AST in ALT

> 3-krat ZMN in/ali celokupni bilirubin > 2-krat ZMN); to se je pojavilo sočasno s CRS (n = 6) ali ob napredovanju bolezni (n = 1).

Med 25 bolniki, pri katerih se je po aplikaciji zdravila Columvi pojavil CRS ≥ 2. stopnje, je

22 bolnikov (88,0 %) dobilo tocilizumab, 15 bolnikov (60,0 %) kortikosteroide, 14 bolnikov (56,0 %) pa tocilizumab in kortikosteroide. Deset bolnikov (40,0 %) je potrebovalo dovajanje kisika. Vseh

6 bolnikov (24,0 %) s CRS 3. ali 4. stopnje je prejelo podporo z enim vazopresorjem.

V bolnišnico je bilo zaradi CRS sprejetih 22,1 % bolnikov, mediano trajanje hospitalizacije je bilo 4 dni (razpon: od 2 do 15 dni).

Zdravilo Columvi v kombinaciji z gemcitabinom in oksaliplatinom

CRS katere koli stopnje (po merilih ASTCT) se je pojavil pri 44,2 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Columvi z gemcitabinom in oksaliplatinom, in sicer CRS 1. stopnje pri 31,4 % bolnikov,

2. stopnje pri 10,5 % bolnikov in 3. stopnje pri 2,3 % bolnikov. Več kot enkrat se je CRS pojavil pri

21,5 % (37/172) bolnikov; pri 30/37 bolnikov se je CRS pojavil večkrat, a le 1. stopnje. Primerov CRS

4. stopnje ali s smrtnim izidom ni bilo. CRS je izzvenel pri vseh bolnikih, razen pri enem. Pri enem bolniku je bilo zaradi CRS ukinjeno zdravljenje.

Pri bolnikih s CRS so bile najpogostejše manifestacije CRS pireksija (98,7 %), hipotenzija (22,4 %), mrzlica (17,1 %) in hipoksija (14,5 %). Dogodki 3. ali višje stopnje, povezani s CRS, so vključevali hipotenzijo (6,6 %), hipoksijo (5,3 %), pireksijo (3,9 %), mrzlico (1,3 %) in diarejo (1,3 %).

CRS katere koli stopnje se je pojavil pri 34,9 % bolnikov po prvem 2,5-mg odmerku zdravila Columvi, danem 8. dan 1. cikla, z medianim časom do pojava (od začetka infundiranja) 12,6 ur (razpon: od 4,4 do 54,7 ur) in z medianim trajanjem 19,8 ur (razpon od 2,0 do 168,0 ur); pri 14,4 % bolnikov po 10-mg odmerku, danem 15. dan 1. cikla, z medianim časom do pojava 22,8 ur (razpon: od 7,4 do 81,2 ur) in z medianim trajanjem 10,6 ur (razpon: od 1,0 do 248,5 ur); ter pri 9,3 % bolnikov po 30-mg odmerku, danem v 2. ciklu, z medianim časom do pojava 23,5 ur (razpon: od 14,7 do 33,4 ur) in z medianim trajanjem 18,4 ur (razpon: od 8,3 do 137,0 ur). V 3. ciklu se je CRS pojavil pri 6,7 % bolnikov, od 3. cikla naprej pa pri 11 % bolnikov.

CRS 2. stopnje ali več se je po 1. odmerku zdravila Columvi (2,5 mg) pojavil pri 10,5 % bolnikov z medianim časom do pojava 12,0 ur (razpon: od 4,4 do 30,5 ur) in medianim trajanjem 42,3 ur (razpon: 3,5 do 143,7 ur). Pri večini (14/18) bolnikov, pri katerih se je pojavil CRS 2. stopnje ali več, se je CRS pojavil v 8 urah po začetku dajanja prvega odmerka zdravila Columvi (2,5 mg) ali pa so imeli povišano telesno temperaturo ≥ 1,5 ure pred pojavom drugih simptomov CRS stopnje ≥ 2. Po 10-mg odmerku zdravila Columvi, danem 15. dan 1. cikla, se je pojavnost CRS 2. stopnje ali več zmanjšala na 1,8 % bolnikov; mediani čas do pojava 22,3 ur (razpon: 7,4 do 22,8 ur) in medianim trajanjem

37,0 ur (razpon: 34,8 do 248,5 ur). Po 30-mg odmerku zdravila Columvi, danem 1. dan 2. cikla, ni bilo dogodkov CRS 2. stopnje ali več. Trije bolniki (2,0 %) so imeli CRS 2. stopnje ali več po 2. ciklu (vsi dogodki 2. stopnje).

Od 172 bolnikov so se pri 2 bolnikih (1,2 %) pojavile zvišane vrednosti testov delovanja jeter (AST in ALT > 3-krat ZMN); to se je pojavilo sočasno s CRS.

Med 76 bolniki s CRS katere koli stopnje je bilo 28 bolnikov (36,8 %) zdravljenih s tocilizumabom, 39 bolnikov (51,3 %) s kortikosteroidi in 18 bolnikov (23,7 %) s tocilizumabom in kortikosteroidi.

Med 22 bolniki, pri katerih se je po aplikaciji zdravila Columvi pojavil CRS ≥ 2. stopnje, je

16 bolnikov (72,7 %) prejelo tocilizumab, 15 bolnikov (68,2 %) kortikosteroide, 12 bolnikov (54,5 %) pa tocilizumab in kortikosteroide. Enajst bolnikov (50,0 %) je potrebovalo dovajanje kisika. Vsi

4 bolniki (18,2 %) s CRS 3. stopnje so prejeli podporo z enim vazopresorjem.

V bolnišnico je bilo zaradi CRS po dajanju zdravila Columvi sprejetih 19,8 % bolnikov, mediano trajanje hospitalizacije je bilo 5 dni (razpon: od 2 do 85 dni).

Sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami

O ICANS, vključno s 3. stopnjo ali višjo, so poročali v kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja zdravila. Najpogostejši klinični znaki ICANS so bili zmedenost, zmanjšana stopnja zavesti, dezorientiranost, epileptični napad, afazija in disgrafija. Na podlagi razpoložljivih podatkov je v večini primerov pojav nevrološke toksičnosti sovpadal s CRS.

Opaženi čas do nastopa večine primerov ICANS je bil 1–7 dni z mediano 2 dni po prejemu zadnjega odmerka. Le nekaj primerov se je pojavilo več kot en mesec po začetku zdravljenja z zdravilom Columvi.

Resne okužbe

O resnih okužbah so poročali pri 15,9 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Columvi. Najpogostejše resne okužbe, poročane pri ≥ 2 % bolnikov, so bile sepsa (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) in pljučnica COVID-19 (2,8 %). Zaradi vzrokov, povezanih z okužbo, je umrlo 4,8 % bolnikov (zaradi sepse, pljučnice COVID-19 in COVID-19). Štirje bolniki (2,8 %) so sočasno z nevtropenijo 3. ali

4. stopnje imeli resne okužbe.

O resnih okužbah so poročali pri 22,7 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Columvi skupaj z gemcitabinom in oksaliplatinom. Najpogostejše resne okužbe, poročane pri ≥ 2 % bolnikov, so bile pljučnica (5,8 %), COVID-19 (4,7 %) in okužba spodnjih dihal (2,9 %). O smrtnih primerih, povezanih z okužbami, so poročali pri 3,5 % bolnikov (zaradi COVID-19, pljučnice, okužbe dihal in septičnega šoka). Pri enem bolniku (0,6 %) se je pojavila resna okužba (pljučnica) sočasno z nevtropenijo 3. stopnje.

Pnevmonitis

O dogodkih pnevmonitisa (razen pljučnice infekcijske etiologije) so poročali pri 2 bolnikih (1,2 %), ki sta prejemala zdravilo Columvi skupaj z gemcitabinom in oksaliplatinom; oba dogodka sta bila smrtna. Mediani čas do pojava pnevmonitisa od prvega odmerka zdravila Columvi je bil 168 dni (razpon: od 102 do 255 dni).

Kolitis

O kolitisu (4. stopnje) so poročali pri 1 bolniku (0,7 %), ki je prejemal monoterapijo z zdravilom

Columvi, pri čemer je čas do pojava od prvega odmerka zdravila Columvi znašal 104 dni.

O dogodkih kolitisa (brez infekcijske etiologije) so poročali pri 4/172 bolnikov (2,3 %), ki so prejemali zdravilo Columvi skupaj z gemcitabinom in oksaliplatinom. Dva bolnika (1,2 %) sta imela dogodke 3. stopnje. Mediani čas do pojava kolitisa od prvega odmerka zdravila Columvi je bil 154 dni (razpon: 115 do 187 dni).

Oportunistične okužbe

O dogodkih, povezanih s CMV, so poročali pri 6/467 bolnikov (1,3 %), ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Columvi, pri čemer se je pri 1 bolniku (0,2 %) pojavil citomegalovirusni horioretinitis

3. stopnje. O pljučnici zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii so poročali pri 4/467 bolnikih (0,9 %), od katerih so se pri 3 bolnikih (0,6 %) pojavili dogodki 3. stopnje.

O dogodkih, povezanih s CMV, so poročali pri 11 bolnikih (6,4 %), ki so prejemali zdravilo Columvi

skupaj z gemcitabinom in oksaliplatinom, pri čemer se je pri 1 bolniku (0,6 %) pojavila viremija

3. stopnje zaradi CMV. O oralni kandidozi so poročali pri 3 bolnikih (1,7 %), od katerih so bili vsi dogodki 1. do 2. stopnje. O pljučnici zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (3. stopnje) so poročali pri 1 bolniku (0,6 %), ki je bil bolnik z viremijo 3. stopnje zaradi CMV. Pri 1 bolniku (0,6 %) so poročali o borelijskem meningitisu (2. stopnje).

Nevtropenija

Nevtropenija (vključno z zmanjšanim številom nevtrofilcev) se je pojavila pri 40,0 % bolnikov, huda nevtropenija (3. ali 4. stopnje) pa pri 29,0 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Columvi. Mediani čas do pojava prve nevtropenije je bil 29 dni (razpon: od 1 do 203 dni). Dolgotrajno nevtropenijo (trajajočo več kot 30 dni) je imelo 11,7 % bolnikov. Večino bolnikov z nevtropenijo (79,3 %) so zdravili z G-CSF. Febrilno nevtropenijo je imelo 3,4 % bolnikov.

Zagon tumorja

Zagon tumorja je imelo 11,7 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Columvi, vključno z zagonom 2. stopnje pri 4,8 % bolnikov in zagonom 3. stopnje pri 2,8 % bolnikov. Poročali so o zagonu tumorja z zajetostjo bezgavk v predelu glave in vratu, ki se je kazal z bolečinami, in z zajetostjo bezgavk v prsnem košu s simptomi težkega dihanja zaradi plevralnega izliva. Zagon tumorja se je večinoma (16/17) pojavil v 1. ciklu zdravljenja; po 2. ciklu ni bilo opisanega nobenega primera. Mediani čas do pojava zagona tumorja katere koli stopnje je bil 2 dni (razpon: od 1 do 16 dni) in mediano trajanje je bilo 3,5 dneva (razpon: od 1 do 35 dni).

Med 11 bolniki z zagonom tumorja ≥ 2. stopnje sta 2 bolnika (18,2 %) prejela analgetike, 6 bolnikov (54,5 %) je prejelo kortikosteroide in analgetike, vključno z derivati morfina, 1 bolnik (9,1 %) je prejel kortikosteroide in antiemetike, 2 bolnika (18,2 %) pa nista potrebovala zdravljenja. Izzveneli so vsi zagoni tumorja razen pri enem bolniku, ki je imel zagon ≥ 2. stopnje. Zaradi zagona tumorja zdravljenje ni bilo ukinjeno pri nobenem bolniku.

Sindrom razpada tumorja

O sindromu razpada tumorja so poročali pri 2 bolnikih (1,4 %), ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Columvi. V obeh primerih je šlo za pojav 3. stopnje. Mediani čas do pojava sindroma razpada tumorja je bil 2 dneva, mediano trajanje pa je bilo 4 dni (razpon: od 3 do 5 dni).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem iz kliničnih preskušanj ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike natančno spremljati glede znakov in simptomov neželenih učinkov in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.