Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil. Oznaka ATC: L01FG01

Zdravilo Zirabev je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu.

Mehanizem delovanja

Bevacizumab se veže na vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF – vascular endothelial growth factor), ki je ključno gonilo vaskulogeneze in angiogeneze, s čimer zavira vezavo VEGF na njegova receptorja Flt-1 (VEGFR-1) in KDR (VEGFR-2) na površini endotelijskih celic. Z nevtralizacijo biološkega delovanja VEGF zmanjša ožiljenost tumorja, normalizira preostalo žilje tumorja in zavira nastajanje novega žilja tumorja, s čimer zavira rast tumorja.

Farmakodinamični učinki

Injiciranje bevacizumaba ali njegovega izvornega mišjega protitelesa v heterotransplantatne modele raka pri golih miškah je povzročilo obsežno protitumorsko aktivnost v tumorjih človeškega izvora, vključno z rakom debelega črevesa, dojk, trebušne slinavke in prostate. S tem so zavrli napredovanje metastatske bolezni in zmanjšali mikrovaskularno prepustnost.

Klinična učinkovitost in varnost

Metastatski karcinom debelega črevesa in danke (mCRC)

Varnost in učinkovitost priporočenega odmerka (5 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna) pri bolnikih z metastatskim karcinomom debelega črevesa in danke so proučevali v

3 randomiziranih, z učinkovino nadzorovanih kliničnih preskušanjih v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina v prvi liniji zdravljenja. Bevacizumab so kombinirali z 2 kemoterapevtskima shemama:

• AVF2107g: tedenska shema irinotekana, bolusa 5-fluorouracila in folinske kisline (IFL), skupaj 4 tedne v vsakem 6-tedenskem ciklu (shema Saltz).

• AVF0780g: v kombinaciji z bolusom 5-fluorouracila in folinsko kislino (5-FU/FA – folinic acid), skupaj 6 tednov v vsakem 8-tedenskem ciklu (shema Roswell Park).

• AVF2192g: v kombinaciji z bolusom 5-FU/FA, skupaj 6 tednov v vsakem 8-tedenskem ciklu (shema Roswell Park), pri bolnikih, ki niso bili najprimernejši za prvo linijo zdravljenja z irinotekanom.

  Z bevacizumabom so pri bolnikih z mCRC izvedli 3 dodatne študije: v prvi liniji zdravljenja (NO16966), v drugi liniji zdravljenja brez predhodnega zdravljenja z bevacizumabom (E3200) in v drugi liniji zdravljenja, kjer so bolniki predhodno prejemali bevacizumab v prvi liniji, nato pa je njihova bolezen napredovala (ML18147). V teh študijah so bevacizumab dajali v kombinaciji s shemo FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), shemo XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) ter shemo fluoropirimidin/irinotekan in fluoropirimidin/oksaliplatin po naslednjih režimih odmerjanja:

• NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg telesne mase vsake 3 tedne v kombinaciji s kapecitabinom peroralno in oksaliplatinom intravensko (shema XELOX) ali bevacizumab 5 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, čemur je sledila infuzija 5-fluorouracila z intravensko danim oksaliplatinom (shema FOLFOX-4).

• E3200: bevacizumab 10 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, čemur je sledila infuzija 5-fluorouracila z intravensko danim oksaliplatinom (shema FOLFOX-4), pri bolnikih, ki se še niso zdravili z bevacizumabom.

• ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna ali bevacizumab 7,5 mg/kg telesne mase vsake 3 tedne v kombinaciji s fluoropirimidinom in irinotekanom ali fluoropirimidinom in oksaliplatinom pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala po prvi liniji zdravljenja z bevacizumabom. Shemo, ki je

vključevala irinotekan ali oksaliplatin, so bolnikom zamenjali glede na to, ali so v prvi liniji uporabljali oksaliplatin ali irinotekan.

AVF2107g

To je bilo randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino nadzorovano klinično preskušanje 3. faze, v katerem so ocenjevali bevacizumab v kombinaciji z IFL kot prvo linijo zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa in danke. Randomizirali so 813 bolnikov, ki so prejemali IFL + placebo (skupina 1) ali IFL + bevacizumab (5 mg/kg vsaka 2 tedna, skupina 2). Tretja skupina 110 bolnikov je prejemala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Ko so dokazali varnost bevacizumaba skupaj s shemo IFL in jo ocenili kot sprejemljivo, so vključevanje v skupino 3 prekinili, kot so predhodno predvideli. Vsa zdravljenja so izvajali do napredovanja bolezni. Celokupna povprečna starost je bila 59,4 leta; splošno stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) so pri 56,6 % bolnikov ocenili z 0, pri 43 % z 1 in pri 0,4 % z 2. 15,5 % bolnikov je predhodno prejemalo obsevalno zdravljenje, 28,4 % pa kemoterapijo.

Primarna spremenljivka učinkovitosti v preskušanju je bilo celokupno preživetje. Dodajanje bevacizumaba shemi IFL je statistično pomembno podaljšalo celokupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni in celokupni odziv na zdravljenje (glejte preglednico 4). Klinično korist, ki so jo izmerili s celokupnim preživetjem, so opazili pri vseh vnaprej določenih podskupinah bolnikov, vključno s podskupinami, ki so jih osnovali glede na starost, spol, splošno stanje zmogljivosti, lokalizacijo primarnega tumorja, število prizadetih organov in trajanje metastatske bolezni.

Rezultate učinkovitosti bevacizumaba v kombinaciji z kemoterapijo po shemi IFL prikazuje preglednica 4.

Preglednica 4 Rezultati učinkovitosti v preskušanju AVF2107g

a 5 mg/kg vsaka 2 tedna.

b Glede na kontrolno skupino.

Med 110 bolniki, ki so jih randomizirali v skupino 3 (5-FU/FA + bevacizumab), je bila mediana celokupnega preživetja pred prekinitvijo zdravljenja v tej skupini 18,3 meseca, mediana preživetja brez napredovanja bolezni pa 8,8 meseca.

AVF2192g

To je bilo randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino nadzorovano klinično preskušanje 2. faze, v katerem so ocenjevali učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s shemo 5-FU/FA kot prvo linijo zdravljenja bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, ki niso bili najprimernejši kandidati za prvo linijo zdravljenja z irinotekanom. Skupno 105 bolnikov so randomizirali na prejemanje 5-FU/FA + placebo, 104 bolnike pa na prejemanje 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg vsaka 2 tedna). Vsa zdravljenja so izvajali do napredovanja bolezni.

Dodajanje bevacizumaba v odmerku 5 mg/kg vsaka 2 tedna shemi 5-FU/FA je povečalo objektivni odziv na zdravljenje in pomembno podaljšalo preživetje brez napredovanja bolezni. Pokazal se je tudi trend daljšega preživetja v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili samo s kemoterapijo po shemi 5-FU/FA.

AVF0780g

To je bilo randomizirano, z učinkovino nadzorovano, odprto klinično preskušanje 2. faze , v katerem so proučevali bevacizumab v kombinaciji s shemo 5-FU/FA kot prvo linijo zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa in danke. Mediana starost je bila 64 let. 19 % bolnikov je predhodno prejemalo kemoterapijo, 14 % pa obsevalno zdravljenje. Randomizirali so 71 bolnikov, in sicer na prejemanje bolusa 5-FU/FA ali 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg vsaka 2 tedna). Tretja skupina 33 bolnikov je prejemala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg vsaka 2 tedna). Bolnike so zdravili do napredovanja bolezni. Primarna opazovana dogodka v preskušanju sta bila objektivni odziv na zdravljenje in preživetje brez napredovanja bolezni. Dodajanje bevacizumaba v odmerku

5 mg/kg vsaka 2 tedna shemi 5-FU/FA je povečalo objektivni odziv na zdravljenje in podaljšalo preživetje brez napredovanja bolezni. Pokazal se je tudi trend daljšega preživetja v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili samo s kemoterapijo po shemi 5-FU/FA (glejte preglednico 5). Ti podatki o učinkovitosti so skladni z rezultati preskušanja AVF2107g.

Povzetek podatkov o učinkovitosti iz preskušanj AVF0780g in AVF2192g, v katerih so proučevali bevacizumab v kombinaciji s kemoterapevtsko shemo 5-FU/FA, je podan v preglednici 5.

Preglednica 5 Rezultati učinkovitosti v preskušanjih AVF0780g in AVF2192g

a 5 mg/kg vsaka 2 tedna.

b 10 mg/kg vsaka 2 tedna.

^c Glede na kontrolno skupino. NR = niso dosegli (not reached).

NO16966

To je bilo randomizirano, dvojno slepo (za bevacizumab) klinično preskušanje 3. faze, v katerem so proučevali bevacizumab v odmerku 7,5 mg/kg v kombinaciji s peroralno danim kapecitabinom in intravensko danim oksaliplatinom (shema XELOX), kar so bolniki prejemali vsake 3 tedne; oziroma bevacizumab v odmerku 5 mg/kg v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, čemur je sledila infuzija 5-fluorouracila z intravensko danim oksaliplatinom (shema FOLFOX-4), kar so bolniki prejemali vsaka 2 tedna. Preskušanje je obsegalo 2 dela: v začetnem, odprtem delu z 2 skupinama

(1. del) so bolnike randomizirali v 2 različni skupini zdravljenja (XELOX in FOLFOX-4), v poznejšem delu s 4 skupinami in faktorskim načrtom 2 × 2 (2. del) pa so bolnike randomizirali v

4 skupine zdravljenja (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). V 2. delu je bila dodelitev zdravljenja dvojno slepa glede bevacizumaba.

V 2. delu preskušanja so v vsako od 4 skupin randomizirali približno 350 bolnikov.

Preglednica 6 Sheme zdravljenja v preskušanju NO16966 (mCRC)

Primarni parameter učinkovitosti v preskušanju je bilo trajanje preživetja brez napredovanja bolezni. V tem preskušanju sta bila 2 primarna cilja: pokazati, da je shema XELOX neinferiorna shemi FOLFOX-4 in da je bevacizumab v kombinaciji s kemoterapevtsko shemo FOLFOX-4 ali XELOX superioren zdravljenju samo s kemoterapijo. Dosegli so oba sočasna primarna cilja:

• V populaciji, ki je bila primerna glede na protokol, so v celokupni primerjavi dokazali neinferiornost skupin, ki so se zdravile po shemi XELOX, v primerjavi s skupinami, ki so se zdravile po shemi FOLFOX-4, v smislu preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja.

• V populaciji bolnikov, ki so jo nameravali zdraviti (Intent-To-Treat [ITT] population), so v celokupni primerjavi dokazali, da so bile skupine, ki so prejemale bevacizumab, superiorne skupinam, ki so prejemale samo kemoterapijo, v smislu preživetja brez napredovanja bolezni (preglednica 7).

Sekundarne analize PFS, ki so temeljile na ocenah odziva med zdravljenjem, so potrdile pomembno superiorno klinično korist za bolnike, ki so se zdravili z bevacizumabom (analize so prikazane v preglednici 7), kar je skladno s statistično pomembno koristjo, ki so jo opazili v združeni analizi.

Preglednica 7 Ključni rezultati učinkovitosti glede na analizo superiornosti (populacija ITT, preskušanje NO16966)

* Analiza celokupnega preživetja na podlagi kliničnih podatkov na dan 31. januarja 2007.

** Primarna analiza na podlagi kliničnih podatkov na dan 31. januarja 2006.

a Glede na kontrolno skupino.

V podskupini, ki se je zdravila po shemi FOLFOX, je bilo mediano PFS 8,6 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in 9,4 meseca pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom; razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio) = 0,89; 97,5 % IZ = [0,73; 1,08]; p-vrednost = 0,1871. V podskupini, ki se je zdravila po shemi XELOX, je bilo mediano PFS 7,4 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in 9,3 meseca pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom; HR = 0,77;

97,5 % IZ = [0,63; 0,94]; p-vrednost = 0,0026.

Mediano celokupno preživetje je bilo v podskupini, ki se je zdravila po shemi FOLFOX,

20,3 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in 21,2 meseca pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom; HR = 0,94; 97,5 % IZ = [0,75; 1,16]; p-vrednost = 0,4937. V podskupini, ki se je zdravila po shemi XELOX, je bilo mediano celokupno preživetje 19,2 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in 21,4 meseca pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom; HR = 0,84; 97,5 % IZ = [0,68; 1,04]; p-vrednost = 0,0698.

ECOG E3200

To je bilo randomizirano, z učinkovino nadzorovano, odprto preskušanje 3. faze, v katerem so proučevali bevacizumab v odmerku 10 mg/kg v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, čemur je sledila infuzija 5-fluorouracila z i.v. oksaliplatinom (shema FOLFOX-4), pri bolnikih z napredovalim rakom debelega črevesa in danke, ki so se predhodno že zdravili (druga linija zdravljenja). Zdravljenje so prejemali vsaka 2 tedna. V skupini, ki je prejemala kemoterapijo, so pri zdravljenju po shemi FOLFOX-4 uporabljali enake odmerke in shemo odmerjanja, kot prikazuje preglednica 6 za preskušanje NO16966.

Primarni parameter učinkovitosti v preskušanju je bilo celokupno preživetje, opredeljeno kot čas od randomizacije do smrti iz kateregakoli vzroka. Randomizirali so 829 bolnikov (292 na shemo FOLFOX-4, 293 na bevacizumab + shema FOLFOX-4 in 244 na monoterapijo z bevacizumabom). Dodajanje bevacizumaba shemi FOLFOX-4 je statistično pomembno podaljšalo preživetje. Opazili so tudi statistično pomembna izboljšanja v preživetju brez napredovanja bolezni in objektivnem odzivu na zdravljenje (glejte preglednico 8).

Preglednica 8 Rezultati učinkovitosti v preskušanju E3200

a 10 mg/kg vsaka 2 tedna.

b Glede na kontrolno skupino.

Med bolniki, ki so prejemali bevacizumab v monoterapiji, in bolniki, ki so se zdravili po shemi FOLFOX-4, niso opazili pomembne razlike v trajanju celokupnega preživetja. Preživetje brez napredovanja bolezni in objektivni odziv na zdravljenje sta bila v skupini, ki se je zdravila z bevacizumabom v monoterapiji, inferiorna v primerjavi s skupino, ki se je zdravila po shemi FOLFOX-4.

ML18147

To je bilo randomizirano, nadzorovano, odprto preskušanje 3. faze, v katerem so proučevali bevacizumab v odmerku 5,0 mg/kg vsaka 2 tedna ali 7,5 mg/kg vsake 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina v primerjavi s samostojno kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina pri bolnikih z mCRC, pri katerih je bolezen napredovala po prvi liniji zdravljenja po shemi, ki je vsebovala bevacizumab.

Bolnike s histološko potrjenim mCRC in napredovanjem bolezni so v 3 mesecih po prekinitvi zdravljenja z bevacizumabom v prvi liniji randomizirali v razmerju 1 : 1 na kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in oksaliplatina ali kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in irinotekana (kemoterapijo so zamenjali glede na prvo linijo kemoterapevtskega zdravljenja) z bevacizumabom ali brez njega. Bolnike so zdravili do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti.

Primarno merilo izida je bilo celokupno preživetje, opredeljeno kot čas od randomizacije do smrti iz kateregakoli vzroka.

Skupno so randomizirali 820 bolnikov. Dodajanje bevacizumaba kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina je statistično pomembno podaljšalo preživetje pri bolnikih z mCRC, pri katerih je bolezen napredovala po prvi liniji zdravljenja po shemi, ki je vključevala bevacizumab (ITT = 819) (glejte preglednico 9).

Preglednica 9 Rezultati učinkovitosti v študiji ML18147 (populacija ITT)

a 5,0 mg/kg vsaka 2 tedna ali 7,5 mg/kg vsake 3 tedne.

Statistično pomembno izboljšanje so opazili tudi pri preživetju brez napredovanja bolezni. Objektivni odziv na zdravljenje je bil nizek pri obeh zdravljenih skupinah in razlika ni bila pomembna.

V študiji E3200 so bevacizumab uporabljali v odmerku, enakovrednem 5 mg/kg/teden, pri bolnikih, ki ga pred tem še niso prejemali, medtem ko so v študiji ML18147 bevacizumab uporabljali v odmerku, enakovrednem 2,5 mg/kg/teden, pri bolnikih, ki so se z njim že zdravili. Primerjava podatkov o učinkovitosti in varnosti med študijama je omejena zaradi razlik med njima, še posebej glede populacije bolnikov, predhodne izpostavljenosti bevacizumabu in kemoterapevtskih shem.

Oba odmerka bevacizumaba, tj. odmerek, enakovreden 5 mg/kg/teden, in odmerek, enakovreden 2,5 mg/kg/teden, sta zagotovila statistično pomembno korist v smislu OS (HR 0,751 v študiji E3200; HR 0,81 v študiji ML18147) in PFS (HR 0,518 v študiji E3200; HR 0,68 v študiji ML18147). Kar zadeva varnost, je bila pojavnost neželenih učinkov stopnje 3–5 v študiji E3200 celokupno večja glede na študijo ML18147.

Metastatski rak dojk (mBC – metastatic breast cancer)

Za preučevanje učinka zdravljenja z bevacizumabom v kombinaciji z dvema posameznima kemoterapevtskima zdraviloma sta bili zasnovani dve veliki preskušanji faze III, v katerih je bil primarni cilj preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression free survival). V obeh preskušanjih je bilo ugotovljeno klinično pomembno in statistično signifikantno podaljšanje PFS.

Spodaj so povzeti rezultati PFS za posamezno kemoterapevtsko zdravilo, ki je del indikacije:

• študija E2100 (paklitaksel)

  • mediana podaljšanja PFS 5,6 meseca, razmerje ogroženosti 0,421 (p < 0,0001, 95 % interval zaupanja 0,343; 0,516)

• študija AVF3694g (kapecitabin)

  • mediana podaljšanja PFS 2,9 meseca, razmerje ogroženosti 0,69 (p = 0,0002, 95 %

interval zaupanja 0,56; 0,84)

Dodatne podrobnosti o vsakem preskušanju in rezultati so navedeni spodaj.

ECOG E2100

Preskušanje E2100 je bilo odprto, randomizirano, z učinkovino nadzorovano multicentrično klinično preskušanje, v katerem so ocenjevali bevacizumab v kombinaciji s paklitakselom pri bolnikih z lokalno ponavljajočim se ali metastatskim rakom dojk, ki predhodno niso prejemali kemoterapije za lokalno ponavljajočo se ali metastatsko bolezen. Bolnike so randomizirali v skupino, ki je prejemala le paklitaksel (90 mg/m² i.v. v 1 uri enkrat na teden 3 od 4 tedne), ali v skupino, ki je prejemala kombinacijo paklitaksela in bevacizumaba (10 mg/kg z i.v. infuzijo vsaka 2 tedna). Za zdravljenje metastatske bolezni so dovolili predhodno hormonsko zdravljenje. Adjuvantno zdravljenje s taksani so dovolili le, če so ga bolniki zaključili najmanj 12 mesecev pred vstopom v preskušanje. Od

722 bolnikov v preskušanju je večina bolnikov imela HER2-negativno bolezen (90 %), manjše število bolnikov pa je imelo neznan (8 %) ali potrjen HER2-pozitiven status (2 %); bolniki so se predhodno zdravili s trastuzumabom ali pa so bili neprimerni za zdravljenje s trastuzumabom. Adjuvantno kemoterapijo je pred tem prejemalo 65 % bolnikov, od tega 19 % taksane in 49 % antracikline. V preskušanje niso vključili bolnikov z metastazami v centralnem živčnem sistemu, vključno s predhodno zdravljenimi ali odstranjenimi možganskimi lezijami.

V preskušanju E2100 so bolnike zdravili do napredovanja bolezni. V primerih, kjer je bila potrebna predčasna prekinitev kemoterapije, so do napredovanja bolezni zdravljenje nadaljevali le z bevacizumabom. V vseh skupinah preskušanja so bile značilnosti bolnikov podobne. Primarni opazovani dogodek v tem preskušanju je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) na podlagi napredovanja bolezni, kot so ga ocenili raziskovalci v preskušanju. Dodatno so izvedli neodvisno preverjanje primarnega opazovanega dogodka. Rezultati tega preskušanja so predstavljeni v preglednici 10.

Preglednica 10 Rezultati učinkovitosti v preskušanju E2100

* primarna analiza

Klinično korist bevacizumaba, ki so jo izmerili glede na PFS, so opazili v vseh preiskovanih, vnaprej določenih podskupinah (vključno z intervalom brez bolezni, številom metastatskih mest, predhodnim prejemanjem adjuvantne kemoterapije in statusom estrogenskih receptorjev (ER)).

AVF3694g

AVF3694g je bilo multicentrično, randomizirano, s placebom primerjano preskušanje faze III, ki je proučevalo učinkovitost in bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo in placebom, v prvi liniji zdravljenja bolnikov s HER2 negativnim metastatskim ali lokalno recidivnim rakom dojk.

Kemoterapijo je po lastni presoji izbral raziskovalec pred randomizacijo, ki je potekala v razmerju 2:1 v skupino, ki je prejemala kemoterapijo in bevacizumab, ali skupino, ki je prejemala kemoterapijo in placebo. Med kemoterapevtiki, ki so bili na izbiro, so bili kapecitabin, taksan (na beljakovine vezan paklitaksel, docetaksel), zdravila na osnovi antraciklinov (doksorubicin/ciklofosfamid, epirubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid); dajali so jih vsake 3 tedne. Bevacizumab ali placebo so dajali v odmerku 15 mg/kg vsake 3 tedne.

To preskušanje je vključevalo fazo s slepim zdravljenjem, opcijsko odprto fazo po napredovanju bolezni in nadaljevalno fazo, v kateri so spremljali preživetje. Med fazo slepega zdravljenja so bolniki prejemali kemoterapijo in zdravilo (bevacizumab ali placebo) vsake 3 tedne do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali smrti. Pri dokumentiranem napredovanju bolezni so lahko bolniki, ki so vstopili v opcijsko odprto fazo, odprto prejemali bevacizumab skupaj z različnimi vrstami zdravljenj v drugi liniji.

Statistične analize so neodvisno izvedli za 1) bolnike, ki so prejemali kapecitabin v kombinaciji z bevacizumabom ali placebom; 2) bolnike, ki so prejemali kemoterapijo na osnovi taksanov ali antraciklinov v kombinaciji z bevacizumabom ali placebom. Primarni cilj preskušanja je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ocenjeno s strani raziskovalca. Dodatno je primarni cilj ocenil tudi odbor za neodvisni pregled (IRC, independent review committee).

V študiji AVF3694g je bila za kohorto s kapecitabinom neodvisno določena statistična moč raziskave in rezultati te študije iz analize, opredeljene v končnem protokolu za preživetje brez napredovanja bolezni in deleže odgovorov so predstavljeni v preglednici 11. Prav tako so predstavljeni rezultati eksplorativne analize celokupnega preživetja, ki upoštevajo dodatnih 7 mesecev spremljanja (približno 46 % bolnikov je umrlo). Odstotek bolnikov, ki so odprto prejemali bevacizumab, je bil v skupini, ki je prejemala kapecitabin in placebo, 62,1 %, v skupini, ki je prejemala kapecitabin in bevacizumab, pa 49,9 %.

Preglednica 11 Rezultati učinkovitosti preskušanja AVF3694g: kapecitabina in bevacizumaba/placeba (kap + bevacizumab/pl)

a 1000 mg/m2 peroralno dvakrat na dan 14 dni, dano vsake 3 tedne.

b Stratificirana analiza je vključevala vse dogodke napredovanja bolezni in smrti, razen tistih, kjer so pred dokumentiranim napredovanjem bolezni začeli z zdravljenjem, ki ni bilo v skladu s protokolom.

Podatke teh bolnikov so krnili ob času zadnje ocene tumorja pred začetkom zdravljenja, ki ni bilo v skladu s protokolom.

Izvedli so nestratificirano analizo PFS (po oceni raziskovalca), v kateri niso krnili zdravljenja pred napredovanjem bolezni, ki ni bilo v skladu s protokolom. Rezultati te analize so bili zelo podobni osnovnim rezultatom za preživetje brez napredovanja bolezni.

Nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC – non-small cell lung cancer)

Prva linija zdravljenja neploščatoceličnega NSCLC v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine

Varnost in učinkovitost bevacizumaba, ki so ga dodali kemoterapiji na osnovi platine v prvi liniji zdravljenja bolnikov z neploščatoceličnim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC), so proučevali v preskušanjih E4599 in BO17704. Korist pri celokupnem preživetju so dokazali v preskušanju E4599 z odmerkom bevacizumaba 15 mg/kg vsake 3 tedne. V preskušanju BO17704 pa so dokazali, da oba odmerka, 7,5 mg/kg vsake 3 tedne in 15 mg/kg vsake 3 tedne, podaljšata preživetje brez napredovanja bolezni in povečata stopnjo odziva.

E4599

Preskušanje E4599 je bilo odprto, randomizirano, z učinkovino nadzorovano, multicentrično klinično preskušanje, v katerem so ocenjevali bevacizumab v prvi liniji zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim (stadij IIIb z malignim plevralnim izlivom), metastatskim ali ponavljajočim se NSCLC brez prevladujoče ploščatocelične histologije.

Bolnike so randomizirali na kemoterapijo na osnovi platine (paklitaksel 200 mg/m²) in karboplatin z vrednostjo površine pod krivuljo (AUC) 6,0, pri čemer so bolniki oboje prejemali v obliki i.v. infuzije (PK) na 1. dan vsakega 3-tedenskega cikla, skupaj največ 6 ciklov, ali PK v kombinaciji z bevacizumabom v odmerku 15 mg/kg v obliki i.v. infuzije na 1. dan vsakega 3-tedenskega cikla. Po zaključku 6 ciklov kemoterapije s karboplatinom in paklitakselom ali po predčasni prekinitvi kemoterapije so bolniki v skupini, ki je prejemala bevacizumab + karboplatin in paklitaksel, do napredovanja bolezni prejemali samo bevacizumab vsake 3 tedne. V 2 skupini so skupno randomizirali 878 bolnikov.

Med preskušanjem je od bolnikov, ki so prejemali zdravljenje v okviru preskušanja, 32,2 % (136/422) bolnikov prejelo 7–12 odmerkov bevacizumaba, 21,1 % (89/422) bolnikov pa je prejelo 13 ali več odmerkov bevacizumaba.

Primarni opazovani dogodek je bilo trajanje preživetja. Rezultati so predstavljeni v preglednici 12.

Preglednica 12 Rezultati učinkovitosti v preskušanju E4599

V raziskovalni analizi so ugotovili, da je bila korist bevacizumaba za celokupno preživetje manj izrazita v podskupini bolnikov, ki niso imeli histologije adenokarcinoma.

BO17704

Preskušanje BO17704 je bilo randomizirano, dvojno slepo preskušanje 3. faze, v katerem so primerjali bevacizumab kot dodatek cisplatinu in gemcitabinu s placebom, cisplatinom in gemcitabinom pri bolnikih z lokalno napredovalim (stadij IIIb z metastazami v supraklavikularnih bezgavkah ali malignim plevralnim ali perikardialnim izlivom), metastatskim ali ponavljajočim se neploščatoceličnim NSCLC, ki predhodno niso prejemali kemoterapije. Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, sekundarni opazovani dogodki v preskušanju pa so vključevali tudi trajanje celokupnega preživetja.

Bolnike so randomizirali na kemoterapijo na osnovi platine, cisplatin 80 mg/m² v obliki intravenske infuzije na 1. dan in gemcitabin 1250 mg/m² v obliki intravenske infuzije na 1. in 8. dan vsakega 3-tedenskega cikla do največ 6 ciklov (CG) s placebom ali CG z bevacizumabom v odmerku 7,5 mg/kg ali 15 mg/kg v obliki i.v. infuzije na 1. dan vsakega 3-tedenskega cikla. V skupinah, ki sta prejemali

bevacizumab, so bolniki lahko prejemali bevacizumab samostojno vsake 3 tedne do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti. Rezultati preskušanja kažejo, da je 94 % (277/296) primernih bolnikov v 7. ciklu nadaljevalo z zdravljenjem s samim bevacizumabom. Velik delež bolnikov (približno 62 %) je v nadaljevanju prejemal različna zdravila za zdravljenje novotvorb, ki jih niso določili s protokolom, kar je lahko vplivalo na analizo celokupnega preživetja.

Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 13.

Preglednica 13 Rezultati učinkovitosti v preskušanju BO17704

a bolniki z merljivo boleznijo ob izhodišču

Prva linija zdravljenja neploščatoceličnega NSCLC z EGFR-aktivirajočimi mutacijami v kombinaciji z erlotinibom

JO25567

Študija JO25567 je bila randomizirana, odprta, multicentrična študija 2. faze, ki so jo izvedli na Japonskem in v kateri so ocenjevali učinkovitost in varnost bevacizumaba, uporabljenega kot dodatek erlotinibu, pri bolnikih z neploščatoceličnim NSCLC z EGFR-aktivirajočimi mutacijami (delecijo eksona 19 ali mutacijo L858R eksona 21), ki niso prejeli predhodnega sistemskega zdravljenja za stadij IIIB/IV ali pri katerih se je bolezen ponovila.

Primarni opazovani dogodek je bil preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival), ki je temeljilo na oceni neodvisnega pregleda. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali celokupno preživetje, stopnjo odziva, stopnjo nadzora bolezni, trajanje odziva in varnost.

Pred presejanjem bolnikov so za vsakega bolnika določili status mutacij EGFR. 154 bolnikov so randomizirali na erlotinib in bevacizumab (erlotinib 150 mg peroralno na dan + bevacizumab

[15 mg/kg intravensko vsake 3 tedne]) ali na erlotinib v monoterapiji (150 mg peroralno na dan) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. V skupini, ki so jo zdravili z erlotinibom in bevacizumabom, v odsotnosti napredovanja bolezni prekinitev zdravljenja z enim od zdravil, ki so jih uporabljali v študiji, ni vodila do prekinitve zdravljenja z drugim zdravilom, kar je bilo v skladu s protokolom študije.

Rezultati učinkovitosti iz študije so predstavljeni v preglednici 14.

Preglednica 14 Rezultati učinkovitosti iz študije JO25567

# Skupno so randomizirali 154 bolnikov (stanje zmogljivosti po ECOG 0 ali 1). Dva od randomiziranih bolnikov sta prekinila sodelovanje v študiji, preden sta prejela katerokoli zdravljenje v okviru študije.

^ Slepi neodvisni pregled (primarna analiza, določena s protokolom).

* Eksplorativna analiza: končna analiza celokupnega preživetja ob zaključku zbiranja kliničnih podatkov

31. oktobra 2017; približno 59 % bolnikov je umrlo.

IZ, interval zaupanja; HR, razmerje ogroženosti iz nestratificirane Coxove regresijske analize; NR, niso dosegli (not reached).

Napredovali in/ali metastatski rak ledvičnih celic (mRCC – metastatic renal cell cancer)

Bevacizumab v kombinaciji z interferonom alfa-2a v prvi liniji zdravljenja napredovalega in/ali metastatskega raka ledvičnih celic (BO17705)

To je bilo randomizirano, dvojno slepo preskušanje 3. faze, ki so ga izvedli za oceno učinkovitosti in varnosti bevacizumaba v kombinaciji z interferonom (IFN) alfa-2a v primerjavi s samostojnim IFN alfa-2a v prvi liniji zdravljenja mRCC. Randomizirali so 649 bolnikov (od tega so jih zdravili 641), ki so imeli stanje zmogljivosti po Karnofskyju (KPS – Karnofsky performance status) ≥ 70 %, so bili brez metastaz v CŽS in so imeli primerno delovanje organov. Bolnikom so zaradi primarnega karcinoma ledvičnih celic opravili nefrektomijo. Bevacizumab so prejemali v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna do napredovanja bolezni. IFN alfa-2a so prejemali največ 52 tednov ali do napredovanja bolezni v priporočenem začetnem odmerku 9 mio i.e. trikrat na teden, ki so ga smeli zmanjšati v 2 korakih na 3 mio i.e. trikrat na teden. Bolnike so stratificirali po državah in glede na rezultat po Motzerju; glede prognostičnih dejavnikov sta bili skupini zdravljenja dobro uravnoteženi.

Primarni opazovani dogodek je bilo celokupno preživetje, sekundarni opazovani dogodki preskušanja pa so vključevali tudi preživetje brez napredovanja bolezni. Dodajanje bevacizumaba k IFN-alfa-2a je pomembno podaljšalo PFS in pomembno povečalo objektivni odziv tumorja na zdravljenje. Te rezultate je potrdil tudi neodvisen radiološki pregled. Vendar pa podaljšanje celokupnega preživetja, tj. primarnega opazovanega dogodka, za 2 meseca ni bilo pomembno

(HR = 0,91). Velik delež bolnikov (približno 63 % IFN in placebo; 55 % bevacizumab in IFN) je po zaključku preskušanja prejemal različna neopredeljena zdravila za zdravljenje novotvorb, vključno z antineoplastičnimi zdravili, kar je lahko vplivalo na analizo celokupnega preživetja.

Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 15.

Preglednica 15 Rezultati učinkovitosti v preskušanju BO17705

a Interferon alfa-2a 9 mio i.e. 3-krat/teden.

b Bevacizumab 10 mg/kg vsaka 2 tedna

S pomočjo raziskovalnega multivariantnega Coxovega regresijskega modela s postopnim izključevanjem so ugotovili, da so naslednji izhodiščni prognostični dejavniki močno povezani s preživetjem, neodvisno od zdravljenja: spol, število belih krvnih celic, število trombocitov, zmanjšanje telesne mase v 6 mesecih pred vključitvijo v preskušanje, število metastatskih mest, vsota najdaljših premerov tarčnih lezij, rezultat po Motzerju. Po prilagoditvi glede na te izhodiščne dejavnike je bilo razmerje ogroženosti za zdravljenje 0,78 (95 % IZ [0,63; 0,96], p = 0,0219), kar je pomenilo 22 % zmanjšanje tveganja za smrt pri bolnikih v skupini, ki je prejemala bevacizumab + IFN alfa-2a, v primerjavi z bolniki v skupini, ki je prejemala IFN alfa-2a.

Sedemindevetdesetim (97) bolnikom iz skupine, ki je prejemala IFN alfa-2a, in 131 bolnikom iz skupine, ki je prejemala bevacizumab, so v skladu s protokolom zmanjšali odmerek IFN alfa-2a z

9 mio i.e. na 6 ali 3 mio i.e. trikrat na teden. Analiza podskupine je pokazala, da zmanjšanje odmerka IFN alfa-2a ni vplivalo na učinkovitost kombinacije bevacizumaba in IFN alfa-2a glede na stopnje PFS brez dogodkov v tem času. Pri 131 bolnikih iz skupine, ki je prejemala bevacizumab + IFN alfa-2a, pri katerih so med preskušanjem zmanjšali in vzdrževali odmerek IFN alfa-2a pri 6 ali 3 mio i.e., so stopnje PFS brez dogodkov znašale: 73 % po 6 mesecih, 52 % po 12 mesecih in 21 % po

18 mesecih. V celokupni populaciji bolnikov, ki so prejemali bevacizumab + IFN alfa-2a, so ti odstotki znašali 61 %, 43 % in 17 %.

AVF2938

To je bilo randomizirano, dvojno slepo klinično preskušanje 2. faze, v katerem so proučevali bevacizumab v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna v primerjavi z enakim odmerkom bevacizumaba v kombinaciji s 150 mg erlotiniba na dan pri bolnikih z metastatskim svetloceličnim RCC. V tem preskušanju so skupno randomizirali 104 bolnike, in sicer 53 na bevacizumab v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna in placebo ter 51 na bevacizumab v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna in erlotinib v odmerku 150 mg na dan. Analiza primarnega opazovanega dogodka je pokazala, da ni bilo razlike med skupino, ki je prejemala bevacizumab + placebo, in skupino, ki je prejemala bevacizumab + erlotinib (mediano PFS 8,5 meseca v primerjavi z 9,9 meseca). Objektivni odziv na zdravljenje je doseglo 7 bolnikov iz vsake skupine. Dodajanje erlotiniba bevacizumabu ni prispevalo k izboljšanju OS (HR = 1,764; p = 0,1789), trajanja objektivnega odziva na zdravljenje (6,7 meseca v primerjavi z 9,1 meseca) ali časa do napredovanja simptomov (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

To je bilo randomizirano preskušanje 2. faze, v katerem so proučevali učinkovitost in varnost bevacizumaba v primerjavi s placebom. Skupno so randomizirali 116 bolnikov na bevacizumab v odmerku 3 mg/kg vsaka 2 tedna (n = 39), bevacizumab v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna (n = 37) ali placebo (n = 40). Vmesna analiza je pokazala, da se je čas do napredovanja bolezni pomembno podaljšal v skupini, ki je prejemala odmerek 10 mg/kg, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (razmerje ogroženosti 2,55; p < 0,001). Med skupino, ki je prejemala bevacizumab v odmerku 3 mg/kg, in skupino, ki je prejemala placebo, je obstajala majhna, mejna statistično pomembna razlika v času do napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti 1,26; p = 0,053).

Štirje bolniki so dosegli objektivni (delni) odziv; vsi so prejemali bevacizumab v odmerku

10 mg/kg. Stopnja objektivnega odziva na zdravljenje (ORR – objective response rate) za odmerek 10 mg/kg je znašala 10 %.

Epitelijski rak jajčnikov, karcinom jajcevodov in primarni peritonealni karcinom

Prvo zdravljenje raka jajčnikov

Varnost in učinkovitost bevacizumaba v prvem zdravljenju bolnic z epitelijskim rakom jajčnikov, karcinomom jajcevodov ali primarnim peritonealnim karcinomom so proučevali v dveh preskušanjih faze III (GOG-0218 in BO17707), kjer so ocenjevali vpliv dodajanja bevacizumaba karboplatinu in paklitakselu v primerjavi s kemoterapijo samo.

GOG-0218

Študija GOG-0218 je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom primerjana študija faze III, ki je vključevala tri skupine, kjer so ocenjevali vpliv dodajanja bevacizumaba k odobrenemu režimu kemoterapije (karboplatin in paklitaksel) pri bolnicah z napredovalim (stadiji III B, III C in IV po klasifikaciji FIGO, verzija iz leta 1988) epitelijskim rakom jajčnikov, karcinomom jajcevodov in primarnim peritonealnim karcinomom.

Bolnice, ki so predhodno prejemale zdravljenje z bevacizumabom ali predhodno sistemsko zdravljenje za rak jajčnikov (npr. kemoterapijo, zdravljenje z monoklonskimi protitelesi, zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze ali hormonsko zdravljenje) ali predhodno radioterapijo trebuha ali medenice, niso bile vključene v študijo.

Skupno je bilo randomiziranih 1873 bolnic v enakem razmerju v naslednje tri skupine:

• CPP skupina: pet ciklov placeba (z začetkom v ciklu 2) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in 6 cikli paklitaksela (175 mg/m²), katerim je sledil samo placebo do skupno 15 mesecev zdravljenja.

• CPB15 skupina: pet ciklov bevacizumaba (15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne, z začetkom v ciklu 2) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in 6 cikli paklitaksela (175 mg/m²), katerim je sledil samo placebo do skupno 15 mesecev zdravljenja.

• CPB15+ skupina: pet ciklov bevacizumaba (15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne, z začetkom v ciklu 2) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in 6 cikli paklitaksela (175 mg/m²), katerim je sledilo zdravljenje samo z bevacizumabom (15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne) do skupno 15 mesecev zdravljenja.

  Večina bolnic, vključenih v študijo, je bila belk (87 % v vseh treh skupinah); mediana starosti je bila 60 let v CPP in CPB15 skupini ter 59 let v CPB15+ skupini. 29 % bolnic v CPP ali CPB15 skupini ter 26 % v CPB15+ skupini je bilo starih več kot 65 let. Pred začetkom zdravljenja so skupno približno 50

  % bolnic, status zmogljivosti (PS, performance status) po GOG (Gynecologic Oncology Group) ocenili z 0; 43 % so ga ocenili z 1, 7 % bolnicam pa z 2. Večina bolnic je imela epitelijski rak jajčnikov (82 % v CPP in CPB15, 85 % v CPB15+ skupini), sledil je primarni peritonealni karcinom (16 % v CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+ skupini) nato pa karcinom jajcevodov (1 % v CPP, 3% v CPB15 in 2 % v CPB15+ skupini). Večina bolnic je imela serozni histološki tip adenokarcinoma (85

  % v CPP in CPB15, 86 % v CPB15+ skupini). Celokupno je približno 34 % bolnic imelo po FIGO klasifikaciji bolezen stadija III, z opravljeno optimalno citoredukcijo, s preostankom bolezni; 40 % jih je imelo bolezen stadija III, z opravljeno suboptimalno citoredukcijo in 26 % je imelo bolezen

  stadija IV.

  Primarni cilj študije je bil PFS, ki temelji na oceni raziskovalca o napredovanju bolezni glede na radiološki posnetek ali določitvi vrednosti CA 125 oziroma na simptomatsko poslabšanje glede na protokol. Poleg tega je bila opravljena vnaprej določena analiza v kateri niso uporabili podatkov za dogodke napredovanja bolezni glede na CA 125. Opravljen je bil tudi neodvisni pregled preživetja brez napredovanja bolezni, ki je bilo določeno z radiološkimi posnetki.

  Študija je dosegla primarni cilj izboljšanja PFS. V primerjavi z bolnicami, ki so bile zdravljene samo s kemoterapijo (karboplatin in paklitaksel) v prvem zdravljenju, so imele bolnice, ko so prejele bevacizumab v odmerku 15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo in so nadaljevale samo z bevacizumabom (CPB15+), klinično pomembno in statistično signifikantno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni.

  Pri bolnicah, ki so prejele bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo in niso nadaljevale s prejemanjem samega bevacizumaba (CPB15), niso opazili klinično pomembne koristi v preživetju brez napredovanja bolezni.

  Rezultati te študije so povzeti v preglednici 16.

  Preglednica 16 Rezultati učinkovitosti iz študije GOG-0218

  Preživetje brez napredovanja bolezni1
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 625)	(n = 625)	(n = 623)
  mediana PFS (meseci)	10,6	11,6	14,7
  razmerje ogroženosti (95 % interval		0,89	0,70
  zaupanja)2
  		(0,78; 1,02)	(0,61; 0,81)
  p-vrednost3,4		0,0437	< 0,0001
  Objektivni odgovor5
  	CPP	CPB15	CPB15 +
  	(n = 396)	(n = 393)	(n = 403)
  % bolnic z objektivnim odgovorom	63,4	66,2	66,0
  p-vrednost		0,2341	0,2041
  Celokupno preživetje6
  	CPP	CPB15	CPB15 +
  	(n = 625)	(n = 625)	(n = 623)
  mediana celokupnega preživetja (meseci)	40,6	38,8	43,8
  razmerje ogroženosti (95 % interval		1,07 (0,91;	0,88 (0,75; 1,04)
  zaupanja) 2		1,25)
  p-vrednost 3		0,2197	0,0641

  1 Analiza podatkov PFS, ocenjenih s strani raziskovalca, v skladu s protokolom GOG (brez krnitve podatkov za napredovanje bolezni glede na CA 125 in zdravljenja pred napredovanjem bolezni, ki ni bilo v skladu s protokolom) zbranih do 25. februarja 2010.

  2 Glede na kontrolno skupino; stratificirano razmerje ogroženosti.

  3 p-vrednost za enostranski log rank test.

  4 Odvisna od meje p-vrednosti, ki je 0,0116.

  5 Bolnice z merljivo boleznijo na začetku zdravljenja.

  6 Končna analiza celokupnega preživetja je bila narejena, ko je približno 46,9 % bolnic umrlo.

  Narejene so bile vnaprej določene analize PFS, vse s podatki zbranimi do 29. septembra 2009. Rezultati teh vnaprej določenih analiz so naslednji:

• S protokolom opredeljena analiza PFS, ocenjena s strani raziskovalca (brez krnjenih podatkov za napredovanje bolezni glede na CA 125 ali zdravljenja, ki ni bilo v skladu s protokolom) kaže stratificirano razmerje ogroženosti 0,71 (95 % interval zaupanja: 0,61-0,83; p-vrednost za enostranski log rank test < 0,0001) ko primerjamo CPB15+ s CPP, z

  mediano preživetja brez napredovanja bolezni 10,4 meseca v CPP skupini in 14,1 meseca v CPB15+ skupini.

• Primarna analiza PFS, ocenjena s strani raziskovalca (s krnjenimi podatki za napredovanje bolezni glede na CA 125 in zdravljenja, ki ni bilo v skladu s protokolom) kaže stratificirano razmerje ogroženosti 0,62 (95 % interval zaupanja: 0,52-0,75; p-vrednost za enostranski log rank test < 0,0001) ko primerjamo CPB15+ s CPP, z mediano preživetja brez napredovanja bolezni 12,0 mesecev v CPP skupini in 18,2 meseca v CPB15+ skupini.

• Analiza PFS, kot jo je določil odbor za neodvisni pregled (s krnjenimi podatki za zdravljenje, ki ni bilo v skladu s protokolom) kaže stratificirano razmerje ogroženosti 0,62 (95 % interval zaupanja: 0,50-0,77; p-vrednost za enostranski log rank test < 0,0001) ko primerjamo CPB15+ s CPP, z mediano preživetja brez napredovanja bolezni 13,1 v CPP skupini in 19,1 meseca v CPB15+ skupini.

  Analize podskupin PFS, glede na stadij bolezni in stopnjo kirurškega zmanjšanja bolezni, so povzete v preglednici 17. Ti rezultati prikazujejo robustnost analize PFS, ki je prikazana v preglednici 16.

  Preglednica 17 Rezultati PFS¹, glede na stadij bolezni in stopnjo citoredukcije iz študije GOG-0218

  Randomizirane bolnice z optimalno citoredukcijo, stadija III2,3
  mediana PFS (meseci) razmerje ogroženosti (95 % interval zaupanja) 4	CPP (n = 219)12,4	CPB15 (n = 204)14,30,81(0,62; 1,05)	CPB15+ (n = 216)17,50,66(0,50; 0,86)
  Randomizirane bolnice s suboptimalno citoredukcijo, stadija III3
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 253)	(n = 256)	(n = 242)
  mediana PFS (meseci)	10,1	10,9	13,9
  razmerje ogroženosti (95 %		0,93	0,78
  interval zaupanja) 4
  		(0,77; 1,14)	(0,63; 0,96)
  Randomizirane bolnice z boleznijo stadija IV
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 153)	(n = 165)	(n = 165)
  mediana PFS (meseci)	9,5	10,4	12,8
  razmerje ogroženosti (95 %		0,90	0,64
  interval zaupanja) 4
  		(0,70; 1,16)	(0,49; 0,82)

  1 Analiza podatkov PFS, ocenjenih s strani raziskovalca, v skladu s protokolom GOG (brez krnitve podatkov za napredovanje bolezni glede na CA 125 in zdravljenja pred napredovanjem bolezni, ki ni bilo v skladu s protokolom) zbranih do 25. februarja 2010.

  2 S preostankom bolezni.

  3 3,7 % celotne populacije randomiziranih bolnic je imelo bolezen stadija III B.

  4 Glede na kontrolno skupino.

  BO17707 (ICON7)

  BO17707 je bila multicentrična, randomizirana, kontrolirana, odprta študija faze III, ki je vključevala dve skupini, kjer so primerjali učinek dodajanja bevacizumaba h karboplatinu in paklitakselu po operaciji, pri bolnicah z epitelijskim rakom jajčnikov, primarnim peritonealnim karcinomom ali karcinomom jajcevodov stadija I ali II A po klasifikaciji FIGO (stopnje 3 ali s samo čisto celično histologijo; n = 142) ali stadija II B – IV po klasifikaciji FIGO (vse stopnje in vsi histološki tipi,

  n = 1386) (NCI-CTCAE v.3). V tem preskušanju so uporabili klasifikacijo FIGO, verzija iz leta 1988.

  Bolnice, ki so predhodno prejemale zdravljenje z bevacizumabom ali predhodno sistemsko zdravljenje za rak jajčnikov (npr. kemoterapijo, zdravljenje z monoklonskimi protitelesi, zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze ali hormonsko zdravljenje) ali predhodno radioterapijo trebuha ali medenice niso bile vključene v študijo.

  Skupno je bilo randomiziranih 1528 bolnic v enakih razmerjih v naslednji dve skupini:

• CP skupina: 6 tritedenskih ciklov karboplatina (AUC 6) in paklitaksela (175 mg/m²)

• CPB7,5 + skupina: 6 tritedenskih ciklov karboplatina (AUC 6) in paklitaksela (175 mg/m²) ter bevacizumaba (7,5 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne) do 12 mesecev (zdravljenje z bevacizumabom se je začelo pri drugem ciklu kemoterapije, če se je s terapijo začelo v prvih 4 tednih po operaciji ali pri prvem ciklu, če se je s terapijo začelo več kot 4 tedne po operaciji).

  Večina bolnic, vključenih v študijo, je bila belk (96 %), mediana starosti je v obeh skupinah bila 57 let. 25 % bolnic v vsaki skupini je bilo starih 65 let ali več in približno 50 % bolnic je imelo oceno stanja zmogljivosti (PS, performance status) po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 1; 7% bolnic v vsaki skupini pa 2. Večina bolnic je imela epitelijski rak jajčnikov (87,7 %), sledil je primarni peritonealni karcinom (6,9 %), nato karcinom jajcevodov (3,7 %) ali kombinacijo vseh treh (1,7 %). Večina bolnic je imela po FIGO klasifikaciji bolezen stadija III (v obeh skupinah 68 %), sledile so bolnice s stadijem IV po FIGO klasifikaciji (13 % in 14 %), stadijem II po FIGO klasifikaciji (10 % in 11 %) in stadijem I po FIGO klasifikaciji (9 % in 7 %). Večina bolnic v vsaki skupini (74 % in 71 %) je imela pred začetkom zdravljenja slabo diferenciran (stopnje 3) primarni tumor. Incidenca vseh histoloških podtipov epitelijskega raka jajčnikov je bila podobna v obeh skupinah; 69 % bolnic v vsaki skupini je imelo serozni histološki tip adenokarcinoma.

  Primarni cilj študije je bilo PFS, ocenjeno s strani raziskovalca z uporabo kriterija RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

  Študija je dosegla primarni cilj izboljšanja preživetja brez napredovanja bolezni. V primerjavi z bolnicami, ki so kot prvo zdravljenje prejele samo kemoterapijo (karboplatin in paklitaksel), so bolnice, ki so prejele bevacizumab v odmerku 7,5 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo in nadaljevale z do 18 cikli bevacizumaba, imele statistično signifikantno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni.

  Rezultati te študije so povzeti v preglednici 18.

  Preglednica 18 Rezultati učinkovitosti iz študije BO17707 (ICON7)

  Preživetje brez napredovanja bolezni
  mediana PFS (meseci) 2 razmerje ogroženosti [95 % interval zaupanja] 2	CP(n = 764)16,9	CPB7.5+ (n = 764)19,3
  	0,86 [0,75; 0,98](p-vrednost = 0,0185)
  Objektivni odgovor1
  	CP	CPB7.5+
  	(n = 277)	(n = 272)
  delež odgovorov	54,9%	64,7%
  	(p-vrednost = 0,0188)
  Celokupno preživetje3
  	CP	CPB7.5+
  	(n = 764)	(n = 764)
  mediana (meseci)	58,0	57,4
  razmerje ogroženosti (95 %	0,99 [0,85; 1,15]
  interval zaupanja)
  	(p-vrednost = 0,8910)

  1 Pri bolnicah z merljivo boleznijo pred začetkom zdravljenja.

  2 Analiza podatkov PFS, ocenjenih s strani raziskovalca, zbranih do 30. novembra 2010.

  3 Končno celokupno analizo so opravili, ko je 46,7 % bolnic umrlo (s podatki zbranimi do 31. marca 2013).

  Primarna analiza podatkov preživetja brez napredovanja bolezni, ocenjenih s strani raziskovalca, zbranih do 28. februarja 2010 je pokazala nestratificirano razmerje ogroženosti 0,79 (95 % interval zaupanja: 0,68 - 0,91; p-vrednost za dvostranski log rank test = 0,0010) z mediano PFS 16 mesecev v CP skupini in 18,3 meseca v CPB7,5+ skupini.

  Analize podskupin PFS, glede na stadij bolezni in stopnjo kirurškega zmanjšanja bolezni so povzete v preglednici 19. Ti rezultati prikazujejo robustnost analize preživetja brez napredovanja bolezni, ki je prikazana v preglednici 18.

  Preglednica 19 Rezultati PFS¹, glede na stadij bolezni in stopnjo citoredukcije iz študije BO17707 (ICON7)

  Randomizirane bolnice z optimalno citoredukcijo, stadija III2,3
  mediana PFS (meseci) razmerje ogroženosti (95 % interval zaupanja)4	CP(n = 368)17,7	CPB7.5+ (n = 383)19,30,89(0,74; 1,07)
  Randomizirane bolnice s suboptimalno citoredukcijo, stadija III3
  	CP	CPB7.5+
  	(n = 154)	(n = 140)
  mediana PFS (meseci)	10,1	16,9
  razmerje ogroženosti (95 %		0,67
  interval zaupanja)4
  		(0,52; 0,87)
  Randomizirane bolnice z boleznijo stadija IV
  	CP	CPB7.5+
  	(n = 97)	(n = 104)
  mediana PFS (meseci)	10,1	13,5
  		0,74
  razmerje ogroženosti (95 %		(0,55; 1,01)
  interval zaupanja)4

  1 Analiza podatkov PFS, ocenjenih s strani raziskovalca, zbranih do 30. novembra 2010.

  2 Z ali brez preostanka bolezni.

  3 5,8 % celotne populacije randomiziranih bolnic je imelo bolezen stadija IIIB.

  4 Glede na kontrolno skupino.

  Ponovitev raka jajčnikov

  Varnost in učinkovitost bevacizumaba pri zdravljenju ponovitve epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma so proučevali v treh preskušanjih faze III (AVF4095g, MO22224 in GOG-0213) pri različni populaciji bolnic in shemah kemoterapije.

• Preskušanje AVF4095g je ocenjevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s karboplatinom in gemcitabinom, ki jim je sledil bevacizumab samostojno, pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino.

• Preskušanje GOG-0213 je ocenjevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom, ki jim je sledil bevacizumab samostojno, pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino.

• Preskušanje MO22224 je ocenjevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ali pegiliranim liposomalnim doksorubicinom pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, rezistentnega na platino.

AVF4095g

V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju faze III (AVF4095g) so proučevali varnost in učinkovitost bevacizumaba pri zdravljenju bolnic s ponovitvijo raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivih na platino, ki pri ponovnem pojavu bolezni še niso prejele kemoterapije in se še niso zdravile z bevacizumabom. Študija je primerjala učinek dodajanja bevacizumaba h kemoterapiji, ki je vsebovala karboplatin in gemcitabin, ter se je nadaljevala s samim bevacizumabom do napredovanja bolezni, z dajanjem samo karboplatina in gemcitabina.

V študijo so bile vključene le bolnice s histološko potrjenim karcinomom jajčnikov, primarnim peritonealnim karcinomom ali karcinomom jajcevodov, ki se je pojavil > 6 mesecev po kemoterapiji na osnovi platine, in bolnice, ki niso prejele kemoterapije pri ponovnem zdravljenju ter niso prejele predhodne terapije z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF ali zdravili, usmerjenimi proti VEGF receptorju.

V dve skupini v razmerju 1:1 so randomizirali skupno 484 bolnic z merljivo boleznijo:

• karboplatin (AUC4, dan 1) in gemcitabin (1000 mg/m² na dan 1 in 8) ter sočasno placebo vsake 3 tedne, od 6 do največ 10 ciklov, nato je sledil samo placebo vsake tri tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti;

• karboplatin (AUC4, dan1) in gemcitabin (1000 mg/m² na dan 1 in 8) ter sočasno bevacizumab (15 mg/kg, dan 1) vsake 3 tedne, od 6 do največ 10 ciklov, nato je sledilo samo bevacizumab (15 mg/kg vsake 3 tedne) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

  Primarni cilj preskušanja je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, glede na oceno raziskovalca, z uporabo kriterija RECIST 1.0. Ostali cilji so vključevali objektiven odgovor, trajanje odgovora, celokupno preživetje in varnost. Opravljen je bil tudi neodvisen pregled primarnega cilja.

  Rezultati te študije so povzeti v preglednici 20.

  Preglednica 20 Rezultati učinkovitosti iz študije AVF4095g

  Preživetje brez napredovanja bolezni
  	Ocena raziskovalca		Ocena IRC
  	placebo + C/G(n = 242)	bevacizumab + C/G (n = 242)	placebo + C/G(n = 242)	bevacizumab + C/G (n = 242)
  Brez krnitve podatkov glede zdravljenja, ki nibilo opredeljeno v protokolu
  mediana PFS (meseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
  razmerje ogroženosti (95-%interval zaupanja)	0,524 [0,425; 0,645]		0,480 [0,377; 0,613]
  p –vrednost	<0,0001		<0,0001
  S krnitvijo podatkov glede zdravljenja , ki ni biloopredeljeno v protokolu
  mediana PFS (meseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
  razmerje ogroženosti (95-%interval zaupanja)	0,484 [0,388; 0,605]		0,451 [0,351; 0,580]
  p –vrednost	< 0,0001		<0.0001

  Delež objektivnih odgovorov
  	Ocena raziskovalca		Ocena IRC
  	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab + C/G (n = 242)	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab + C/G(n = 242)
  % bolnic z objektivnim odgovorom	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
  p –vrednost	< 0.0001		< 0.0001
  Celokupno preživetje
  	placebo + C/G (n = 242)		bevacizumab + C/G (n = 242)
  mediana celokupnegapreživetja (meseci)	32,9		33,6
  razmerje ogroženosti (95 % interval zaupanja)		0,952	[0,771; 1,176]
  p –vrednost	0,6479

  Analize PFS v podskupinah, glede na ponovitev bolezni od zadnjega zdravljenja, ki je vsebovalo platino, so povzete v preglednici 21.

  Preglednica 21 Preživetje brez napredovanja bolezni prikazano glede na čas od zadnjega zdravljenja, ki je vsebovalo platino, do ponovitve bolezni

  	Ocena raziskovalca
  Čas od zadnjega zdravljenja, ki je vsebovalo platino, do ponovitve bolezni	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab + C/G (n = 242)
  6 - 12 mesecev (n = 202)
  mediana	8,0	11,9
  razmerje ogroženosti (95 % interval zaupanja)	0,41 (0,29 – 0,58)
  > 12 mesecev (n = 282)
  mediana	9,7	12,4
  razmerje ogroženosti (95 %interval zaupanja)	0,55 (0,41 – 0,73)

  GOG-0213

  Randomizirano, kontrolirano, odprto preskušanje faze III GOG-0213 je proučevalo varnost in učinkovitost bevacizumaba pri zdravljenju bolnic s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino, ki pri ponovnem pojavu bolezni še niso prejele kemoterapije. Predhodna antiangiogena terapija ni bila izključitveni kriterij.

  Študija je ocenjevala učinek dodajanja bevacizumaba h kombinaciji karboplatina in paklitaksela ter nadaljevanja zdravljenja s samim bevacizumabom do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti v primerjavi z dajanjem samo karboplatina in paklitaksela.

  Skupaj so randomizirali 673 bolnic v enakih deležih v naslednji dve skupini:

• skupina CP: karboplatin (AUC5) in paklitaksel (175 mg/m² intravensko) vsake 3 tedne, od 6 do največ 8 ciklov.

• skupina CPB: karboplatin (AUC5) in paklitaksel (175 mg/m² intravensko) ter sočasno bevacizumab (15 mg/kg) vsake 3 tedne, od 6 do največ 8 ciklov, ki jim je sledil bevacizumab (15 mg/kg vsake 3 tedne) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

  Večina bolnic tako v skupini CP (80,4 %) kot v skupini CPB (78,9 %) je bila belk. Mediana starost je bila 60,0 let v skupini CP in 59,0 let v skupini CPB. Večina bolnic (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) je bila iz starostne skupine < 65 let. Izhodiščno je imela večina bolnic v obeh zdravljenih skupinah stanje

  zmogljivosti po GOG (Gynecologic Oncology Group) 0 (CP: 82,4 %: CPB: 80,7 %) ali 1 (CP: 16,7 %, CPB; 18,1%). O izhodiščnem stanju zmogljivosti po GOG 2 so poročali pri 0,9 % bolnic v skupini CP in pri 1,2 % bolnic v skupini CPB.

  Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil celokupno preživetje (OS, overall survival). Glavni sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil preživetje brez napredovanja bolezni (PFS).

  Rezultati so prikazani v preglednici 22.

  Preglednica 22 Rezultati učinkovitosti^1,2 iz študije GOG-0213

  Primarni opazovani dogodek
  Celokupno preživetje (OS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
  mediana OS (meseci)	37,3	42,6
  razmerje ogroženosti (95 % IZ) (eCRF)a	0,823 [IZ: 0,680; 0,996]
  p-vrednost	0,0447
  razmerje ogroženosti (95 % IZ) (registracijski obrazec)b	0,838 [IZ: 0,693; 1,014]
  p-vrednost	0,0683
  Sekundarni opazovani dogodek
  Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
  mediana PFS (meseci)	10,2	13,8
  razmerje ogroženosti (95 % IZ)	0,613 [IZ: 0,521; 0,721]
  p-vrednost	<0,0001

  1 Končna analiza.

  2 Ocene tumorjev in vrednotenje odzivov so določili raziskovalci z uporabo kriterijev GOG RECIST (revidiranih smernic RECIST (verzija 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228Y247).

  a Razmerje ogroženosti so ocenili iz Coxovih modelov sorazmernih ogroženosti, stratificiranih s trajanjem intervala brez platine pred vključitvijo v to študijo glede na elektronski obrazec za poročanje o primerih (eCRF, electronic case report form) in sekundarno s statusom kirurške odstranitve Da/Ne (Da = randomizirane, da bodo imele citoredukcijo ali randomizirane, da citoredukcije ne bodo imele; Ne = ni bila kandidatka za citoredukcijo ali z njo ni soglašala).

  b Stratificirane s trajanjem intervala brez zdravljenja pred vključitvijo v to študijo glede na registracijski obrazec in sekundarno s statusom kirurške odstranitve Da/Ne.

  Preskušanje je doseglo primarni cilj: podaljšanje celokupnega preživetja. Izsledki (po zbranih podatkih iz eCRF) so pokazali klinično pomembno in statistično značilno podaljšanje celokupnega preživetja pri skupini, ki je prejemala bevacizumab v odmerku 15 mg/kg vsake 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo (karboplatinom in paklitakselom) od 6 do največ 8 ciklov, ki mu je sledil bevacizumab do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, v primerjavi z dajanjem samo karboplatina in paklitaksela.

  MO22224

  Študija MO22224 je ocenjevala učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, rezistentnega na platino. Študija je bila zasnovana kot odprto, randomizirano preskušanje faze III z dvema skupinama, v katerem so ocenjevali zdravljenje z bevacizumabom in kemoterapijo v primerjavi s samo kemoterapijo.

  Vanjo so skupaj vključili 361 bolnic, ki so prejele samo kemoterapijo (paklitaksel, topotekan ali pegilirani liposomalni doksorubicin (PLD)) ali kemoterapijo v kombinaciji z bevacizumabom:

• skupina s samo kemoterapijo:

  • paklitaksel 80 mg/m² z 1-urno intravensko infuzijo 1., 8., 15. in 22. dan vsake 4 tedne;

  • topotekan 4 mg/m² s 30-minutno intravensko infuzijo 1., 8. in 15. dan vsake 4 tedne; lahko se daje tudi v odmerku 1,25 mg/m² v 30 minutah od 1. do 5. dne vsake 3 tedne;

  • PLD 40 mg/m² kot intravenska infuzija s hitrostjo 1 mg/min samo 1. dan vsake 4 tedne. Po prvem ciklusu se lahko učinkovina daje kot 1-urna infuzija.

• skupina s kemoterapijo in bevacizumabom:

  • izbrano kemoterapijo so kombinirali z bevacizumabom, danim intravensko, v odmerku 10 mg/kg vsake 2 tedna (ali bevacizumabom v odmerku 15 mg/kg vsake 3 tedne, če so ga uporabljali skupaj s topotekanom v odmerku 1,25 mg/m² od 1. do 5. dne vsake 3 tedne).

Za vključitev v študijo so bile primerne bolnice, ki so imele epitelijski rak jajčnikov, karcinom jajcevodov ali primarni peritonealni karcinom, ki je napredoval v manj kot 6 mesecih od prejšnjega zdravljenja s platino, ki je vključevalo najmanj 4 cikluse zdravljenja z njo. Bolnice so morale imeti pričakovano preživetje ≥12 tednov in v preteklosti niso smele prejeti radioterapije medenice ali trebuha. Večina bolnic je imela stadij III C ali IV po klasifikaciji FIGO. Večina bolnic v obeh skupinah je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0 (kemoterapija: 56,4 % v primerjavi s kemoterapijo in bevacizumabom: 61,2 %). V skupini s kemoterapijo je imelo 38,7 % bolnic stanje zmogljivosti po ECOG 1, 5,0 % bolnic pa stanje zmogljivosti po ECOG ≥2. V skupini s kemoterapijo in bevacizumabom je imelo 29,8 % bolnic stanje zmogljivosti po ECOG 1, 9,0 % bolnic pa stanje zmogljivosti po ECOG ≥2. Podatek o rasi obstaja za 29,3% bolnic in skoraj vse bolnice so bile belke. Mediana starosti bolnic je bila 61,0 let (razpon: 25 do 84 let). Skupaj je bilo 16 bolnic (4,4 %) starejših od 75 let. Skupni delež prekinitev zaradi neželenih učinkov je bil 8,8 % v skupini s kemoterapijo in 43,6% v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom (večinoma zaradi neželenih učinkov stopnje 2 do 3), mediani čas do prekinitve je bil v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom 5,2 meseca v primerjavi z 2,4 meseca v skupini s kemoterapijo. Delež prekinitev zaradi neželenih učinkov je bil v podskupini bolnic, starejših od 65 let, pri tistih, ki so prejemale samo kemoterapijo, 8,8 %, in tistih, ki so prejemale kemoterapijo in bevacizumab, 50,0 %. Razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni je bilo 0,47 (95 % interval zaupanja: 0,35; 0,62) za mlajše od 65 let in

0,45 (95 % interval zaupanja: 0,31; 0,67) za bolnice, stare 65 let ali več.

Primarni opazovani dogodek je bil preživetje brez napredovanja bolezni, sekundarni opazovani dogodki pa so vključevali objektivni odgovor in celokupno preživetje. Rezultati so prikazani v preglednici 23.

Preglednica 23 Rezultati učinkovitosti iz študije MO22224

Vse analize v tej preglednici so stratificirane.

* Primarna analiza je bila pripravljena s podatki, zajetimi do 14. novembra 2011.

** Randomizirane bolnice, ki so izhodiščno imele merljivo bolezen.

*** Končna analiza celokupnega preživetja je bila opravljena, ko je nastopilo 266 smrti, kar je predstavljalo 73,7 % vključenih bolnic.

Preskušanje je doseglo primarni cilj: podaljšanje preživetja brez napredovanja bolezni. V primerjavi z bolnicami, zdravljenimi samo s kemoterapijo (paklitakselom, topotekanom ali PLD), pri ponovitvi bolezni, rezistentni na platino, so imele bolnice, ki so prejemale bevacizumab v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna (ali 15 mg/kg vsake 3 tedne, če so ga uporabljali v kombinaciji z 1,25 mg/m² topotekana od 1. do 5. dne vsake 3 tedne) v kombinaciji s kemoterapijo in nadaljevale z njegovim jemanjem do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni. Eksplorativne analize preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja glede na uporabljeno kemoterapijo (paklitaksel, topotekan ali PLD) so povzete v preglednici 24.

Preglednica 24 Eksplorativne analize PFS in celokupnega preživetja glede na uporabljeno kemoterapijo

Rak materničnega vratu

GOG-0240

Učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapijo (paklitaksel in cisplatin ali paklitaksel in topotekan) za zdravljenje bolnic z dolgotrajnim, ponavljajočim se ali metastatskim karcinomom materničnega vratu, so ocenjevali v študiji GOG-0240, randomiziranem, odprtem, multicentričnem preskušanju 3. faze s 4 skupinami.

Skupno so randomizirali 452 bolnic na prejemanje ene od naslednjih shem:

• paklitaksel 135 mg/m² intravensko v 24-urni infuziji na 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko na 2. dan (vsake 3 tedne); ali

  paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji na 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko na 2. dan (vsake 3 tedne); ali

  paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji na 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko na 1. dan (vsake 3 tedne)

• paklitaksel 135 mg/m² intravensko v 24-urni infuziji na 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko na 2. dan ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko na 2. dan (vsake 3 tedne); ali

  paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji na 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko na 2. dan ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko na 2. dan (vsake 3 tedne); ali

  paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji na 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko

  na 1. dan ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko na 1. dan (vsake 3 tedne)

• paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji na 1. dan in topotekan 0,75 mg/m² intravensko v 30-minutni infuziji na 1.–3. dan (vsake 3 tedne)

• paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji na 1. dan in topotekan 0,75 mg/m² intravensko v 30-minutni infuziji na 1.–3. dan ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko na

  1. dan (vsake 3 tedne)

  Primerne bolnice so imele dolgotrajen, ponavljajoči se ali metastatski ploščatocelični karcinom, adenoskvamozni karcinom ali adenokarcinom materničnega vratu, ki se ni odzival na kurativno zdravljenje s kirurškim posegom in/ali obsevanje, bolnice pa se predhodno še niso zdravile z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF oziroma tarčnimi zdravili za receptorje VEGF.

  Mediana starost je bila 46,0 let (razpon: 20–83 let) v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 48,0 let (razpon: 22–85 let) v skupini, ki je prejemala kemoterapijo + bevacizumab, pri čemer je bilo 9,3 % bolnic v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 7,5 % bolnic v skupini, ki je prejemala kemoterapijo + bevacizumab, starejših od 65 let.

  Od 452 bolnic, ki so jih randomizirali ob izhodišču, je bila večina belk (80,0 % v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 75,3 % v skupini, ki je prejemala kemoterapijo + bevacizumab), večina je imela ploščatocelični karcinom (67,1 % v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 69,6 % v skupini, ki je prejemala kemoterapijo + bevacizumab), dolgotrajno/ponavljajočo se bolezen (83,6 % v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 82,8 % v skupini, ki je prejemala kemoterapijo + bevacizumab), metastaze na 1–2 mestih (72,0 % v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 76,2 % v skupini, ki je prejemala kemoterapijo + bevacizumab), prizadete bezgavke (50,2 % v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 56,4 % v skupini, ki je prejemala kemoterapijo + bevacizumab) ter interval brez platine, ki je trajal ≥ 6 mesecev (72,5 % v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 64,4 % v skupini, ki je prejemala kemoterapijo + bevacizumab).

  Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje. Med sekundarnimi opazovanimi dogodki učinkovitosti sta bila preživetje brez napredovanja bolezni in objektivni odziv na zdravljenje. Rezultati primarne analize in nadaljnje analize spremljanja glede na zdravljenje z bevacizumabom in zdravljenje v okviru preskušanja so predstavljeni v preglednici 25 oziroma preglednici 26.

  Preglednica 25 Rezultati učinkovitosti v študiji GOG-0240 glede na zdravljenje z bevacizumabom

  	Kemoterapija (n = 225)	Kemoterapija + bevacizumab (n = 227)
  Primarni opazovani dogodek
  Celokupno preživetje – primarna analiza6
  mediana (meseci)1	12,9	16,8
  razmerje ogroženosti [95 % IZ]	0,74 [0,58; 0,94](p-vrednost5 = 0,0132)
  Celokupno preživetje – nadaljnja analiza7
  mediana (meseci)1	13,3	16,8
  razmerje ogroženosti [95 % IZ]	0,76 [0,62; 0,94](p-vrednost5,8 = 0,0126)
  Sekundarni opazovani dogodki
  Preživetje brez napredovanja bolezni – primarna analiza6
  mediano PFS (meseci)1	6,0	8,3
  razmerje ogroženosti [95 % IZ]	0,66 [0,54; 0,81](p-vrednost5 < 0,0001)
  Najboljši celokupni odziv – primarna analiza6
  bolnice z odzivom na zdravljenje (stopnja odziva2)	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
  95 % IZ za stopnje odziva3	[27,6 %; 40,4 %]	[38,8 %; 52,1 %]
  razlika v stopnjah odziva	11,60 %
  95 % IZ za razliko v stopnjah odziva4	[2,4 %; 20,8 %]
  p-vrednost (test hi-kvadrat)	0,0117

  1 Ocene po Kaplan-Meierjevi metodi.

  2 Bolnice in odstotek bolnic z najboljšim celokupnim odzivom s potrjenim CR ali PR; odstotek so izračunali pri bolnicah z merljivo boleznijo ob izhodišču.

  3 95 % IZ za binomsko porazdelitev z enim vzorcem z uporabo Pearson-Clopperjeve metode.

  4 Približno 95 % IZ za razliko med dvema stopnjama z uporabo Hauck-Andersonove metode.

  5 Log-rank test (stratificiran).

  6 Primarno analizo so opravili s podatki, ki so jih zajeli do 12. decembra 2012, in velja za končno analizo.

  7 Nadaljnjo analizo so opravili s podatki, ki so jih zajeli do 7. marca 2014.

  8 p-vrednost je navedena samo v opisne namene.

  Preglednica 26 Rezultati celokupnega preživetja v študiji GOG-0240 glede na zdravljenje v okviru preskušanja

  Primerjava Celokupno preživetje – primarna analiza1zdravljenjDrug dejavnik razmerje ogroženosti (95 % IZ)

  Celokupno preživetje – nadaljnja analiza2razmerje ogroženosti (95 % IZ)

  bevacizumab cisplatin + 0,72 (0,51; 1,02)v primerjavi z paklitaksel (17,5 meseca v primerjavi s 14,3 meseca; odsotnostjo p = 0,0609)bevacizumabatopotekan + 0,76 (0,55; 1,06)paklitaksel (14,9 meseca v primerjavi z 11,9 meseca;p = 0,1061)topotekan + bevacizumabom 1,15 (0,82; 1,61)paklitaksel v (14,9 meseca v primerjavi s 17,5 meseca; primerjavi z p = 0,4146)cisplatin + brez 1,13 (0,81; 1,57)paklitaksel bevacizumaba (11,9 meseca v primerjavi s 14,3 meseca;p = 0,4825)

  0,75 (0,55; 1,01)(17,5 meseca v primerjavi s 15,0 meseca; p = 0,0584)0,79 (0,59; 1,07)(16,2 meseca v primerjavi z 12,0 meseca; p = 0,1342)1,15 (0,85, 1,56)(16,2 v primerjavi s 17,5 meseca;p = 0,3769)1,08 (0,80; 1,45)(12,0 meseca v primerjavi s 15,0 meseca; p = 0,6267)

  1 Primarno analizo so opravili s podatki, ki so jih zajeli do 12. decembra 2012, in velja za končno analizo.

  2 Nadaljnjo analizo so opravili s podatki, ki so jih zajeli do 7. marca 2014; vse p-vrednosti so navedene samo v opisne namene.

  Pediatrična populacija

  Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij za vse podskupine pediatrične populacije pri karcinomu dojk, adenokarcinomu debelega črevesa in danke, karcinomu pljuč (drobnoceličnem in nedrobnoceličnem karcinomu), karcinomu ledvic in ledvičnega meha (razen nefroblastoma, nefroblastomatoze, svetloceličnega sarkoma, mezoblastnega nefroma, karcinoma ledvične sredice in rabdoidnega tumorja ledvic), karcinomu jajčnikov (razen rabdomiosarkoma in germinalnih tumorjev), karcinomu jajcevodov (razen rabdomiosarkoma in germinalnih tumorjev), peritonealnem karcinomu (razen blastoma in sarkoma) ter karcinomu materničnega vratu in materničnega telesa.

  Gliom visoke stopnje

  V 2 predhodnih študijah pri skupno 30 otrocih, starih > 3 leta, s ponavljajočim se ali napredovalim gliomom visoke stopnje, ki so se zdravili z bevacizumabom in irinotekanom (CPT-11), niso opazili protitumorske aktivnosti. Na voljo ni dovolj podatkov, da bi lahko določili varnost in učinkovitost bevacizumaba pri otrocih z novo diagnosticiranim gliomom visoke stopnje.

• V študiji z 1 skupino (PBTC-022) se je 18 otrok s ponavljajočim se ali napredovalim gliomom visoke stopnje, ki se ni nahajal v ponsu (vključno z 8 otroki, ki so imeli glioblastom [stopnje IV po SZO], 9 otroki, ki so imeli anaplastični astrocitom [stopnje III], in 1 otrokom, ki je imel anaplastični oligodendrogliom [stopnje III]), zdravilo z bevacizumabom (10 mg/kg) v razmiku 2 tednov in nato z bevacizumabom v kombinaciji s CPT-11 (125–350 mg/m²) vsaka 2 tedna do napredovanja bolezni. Objektivnih (delnih ali popolnih) radioloških odzivov (merila po MacDonaldu) ni bilo. Toksičnosti in neželeni

  učinki so vključevali arterijsko hipertenzijo in utrujenost ter ishemijo centralnega živčnega sistema z akutnim nevrološkim primanjkljajem.

• V retrospektivni seriji primerov v 1 ustanovi so 12 zaporednih primerov otrok (med letoma 2005 in 2008) s ponavljajočim se ali napredovalim gliomom visoke stopnje (3 otroci s stopnjo IV po SZO, 9 otrok s stopnjo III po SZO) zdravili z bevacizumabom (10 mg/kg) in irinotekanom (125 mg/m²) vsaka 2 tedna. Popolnih odzivov na zdravljenje ni bilo, zabeležili pa so 2 delna odziva na zdravljenje (merila po MacDonaldu).

V randomizirani študiji 2. faze (BO25041) so s pooperativnim obsevalnim zdravljenjem (RT – radiotherapy) in adjuvantnim zdravljenjem s temozolomidom (T) v kombinaciji z intravensko danim bevacizumabom v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna ali brez njega zdravili skupno

121 bolnikov, starih od ≥ 3 let do < 18 let, z novo diagnosticiranim supratentorialnim ali infratentorialnim cerebelarnim ali pedunkularnim gliomom visoke stopnje (HGG – high-grade glioma).

V študiji niso izpolnili primarnega opazovanega dogodka, tj. dokazati pomembno izboljšanje preživetja brez dogodkov (EFS – event-free survival) (po oceni odbora za centralni radiološki pregled (CRRC – Central Radiology Review Committee)) v skupini, ki je poleg RT/T prejemala še bevacizumab, v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo RT/T (HR = 1,44; 95 % IZ: 0,90; 2,30). Ti rezultati so bili skladni z rezultati iz različnih občutljivostnih analiz in rezultati v klinično ustreznih podskupinah. Rezultati za vse sekundarne opazovane dogodke (EFS po oceni raziskovalca, ORR in OS) so bili skladni in niso pokazali izboljšanja, povezanega z dodatkom bevacizumaba v skupini, ki je prejemala RT/T, v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo RT/T.

V študiji BO25041 dodajanje bevacizumaba k RT/T ni pokazalo klinične koristi pri 60 pediatričnih bolnikih z novo diagnosticiranim supratentorialnim ali infratentorialnim cerebelarnim ali pedunkularnim gliomom visoke stopnje (HGG), ki jih je bilo mogoče oceniti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Sarkom mehkega tkiva

V randomizirani študiji 2. faze (BO20924) je skupno 154 bolnikov, starih od ≥ 6 mesecev do

< 18 let, z novo diagnosticiranim metastatskim rabdomiosarkomom in drugimi vrstami sarkoma mehkega tkiva prejemalo standardno zdravljenje (indukcija z IVADO/IVA z lokalnim zdravljenjem ali brez njega, čemur je sledilo vzdrževalno zdravljenje z vinorelbinom in ciklofosfamidom) z bevacizumabom ali brez njega (2,5 mg/kg/teden) v približno 18-mesečnem obdobju celotnega zdravljenja. Neodvisni centralni pregled primarnega opazovanega dogodka EFS v času končne primarne analize ni pokazal statistično pomembne razlike med zdravljenima skupinama; HR je bilo 0,93 (95 % IZ: 0,61; 1,41; p-vrednost = 0,72).

Po neodvisnem centralnem pregledu je bila razlika v ORR med zdravljenima skupinama 18 %

(IZ: 0,6 %; 35,3 %), in sicer pri maloštevilnih bolnikih, ki so imeli ob izhodišču tumor, ki ga je bilo mogoče oceniti, in potrjen odziv pred prejemom kakršnegakoli lokalnega zdravljenja: 27/75 bolnikov (36,0 %; 95 % IZ: 25,2 %; 47,9 %) v skupini, ki je prejemala kemoterapijo, in 34/63 bolnikov

(54,0 %; 95 % IZ: 40,9 %; 66,6 %) v skupini, ki je prejemala bevacizumab + kemoterapijo. Končne analize celokupnega preživetja (OS) pri tej skupini bolnikov niso pokazale klinično pomembne koristi dodatka bevacizumaba h kemoterapiji.

V kliničnem preskušanju BO20924 pri 71 otrocih (starih od 6 mesecev do manj kot 18 let) z metastatskim rabdomiosarkomom in drugimi vrstami sarkoma mehkega tkiva, ki jih je bilo mogoče oceniti, dodajanje bevacizumaba standardni oskrbi ni pokazalo klinične koristi.

(Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pojavnost neželenih učinkov, vključno z neželenimi učinki stopnje ≥ 3 in resnimi neželenimi učinki, je bila pri obeh zdravljenih skupinah podobna. Neželeni učinki, ki bi bili smrtni, se niso pojavili v nobeni od zdravljenih skupin; vsi smrtni primeri so bili posledica napredovanja bolezni. Zdi se, da so

bolniki v tej pediatrični populaciji bevacizumab kot dodatek multimodalnemu standardnemu zdravljenju dobro prenašali.

Na voljo so farmakokinetični podatki o bevacizumabu iz 10 kliničnih preskušanj pri bolnikih s solidnimi tumorji. V vseh kliničnih preskušanjih so bevacizumab dajali v obliki i.v. infuzije. Hitrost infundiranja je bila odvisna od prenašanja; prva infuzija je trajala 90 minut. Farmakokinetika bevacizumaba je bila linearna pri odmerkih v razponu od 1 do 10 mg/kg.

Porazdelitev

Tipična vrednost za volumen centralnega prostora (Vc) je bila 2,73 l pri bolnicah in 3,28 l pri bolnikih, kar je v območju, ki so ga opisali za IgG in druga monoklonska protitelesa. Tipična vrednost za volumen perifernega prostora (Vp), če so bevacizumab dajali sočasno z drugimi antineoplastičnimi zdravili, je pri bolnicah znašala 1,69 l, pri bolnikih pa 2,35 l. Po prilagoditvi glede na telesno maso so imeli bolniki večji volumen centralnega prostora Vc (+ 20 %) kot bolnice.

Biotransformacija

Ocena presnove bevacizumaba pri kuncih po enkratnem i.v. odmerku ¹²⁵I-bevacizumaba je pokazala, da ima bevacizumab podoben presnovni profil, kot je pričakovani presnovni profil za izvorne molekule IgG, ki se ne vežejo na VEGF. Presnova in izločanje bevacizumaba sta podobna presnovi in izločanju endogenega IgG, in sicer potekata predvsem prek proteolitične razgradnje po celem telesu, tudi v endotelijskih celicah, in nista primarno odvisna od izločanja preko ledvic in jeter. Z vezavo na receptor FcRn se IgG zaščiti pred celično presnovo, zato se podaljša njegov končni razpolovni čas.

Izločanje

Povprečna vrednost za očistek je bila pri bolnicah 0,188 l/dan, pri bolnikih pa 0,220 l/dan. Po prilagoditvi glede na telesno maso so imeli bolniki večji očistek bevacizumaba (+ 17 %) kot bolnice. Glede na dvoprostorni model je razpolovni čas izločanja 18 dni za tipično bolnico in 20 dni za tipičnega bolnika.

Majhne vrednosti albumina in veliko tumorsko breme sta splošna pokazatelja resnosti bolezni. Očistek bevacizumaba je bil približno 30 % hitrejši pri bolnikih z nizkimi ravnmi albumina v serumu in 7 % hitrejši pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v primerjavi s tipičnim bolnikom z medianimi vrednostmi albumina in tumorskega bremena.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Z analizo populacijske farmakokinetike so pri odraslih in pediatričnih bolnikih ovrednotili vpliv demografskih značilnosti. Rezultati so pokazali, da pri odraslih ni pomembnih razlik v farmakokinetiki bevacizumaba glede na starost.

Ledvična okvara

Preskušanj za proučevanje farmakokinetike bevacizumaba pri bolnikih z ledvično okvaro niso opravili, saj ledvice niso pomemben organ za presnovo ali izločanje bevacizumaba.

Jetrna okvara

Preskušanj za proučevanje farmakokinetike bevacizumaba pri bolnikih z jetrno okvaro niso opravili, saj jetra niso pomemben organ za presnovo ali izločanje bevacizumaba.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko bevacizumaba so ovrednotili pri 152 otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih (od 7 mesecev do 21 let; od 5,9 kg do 125 kg) v 4 kliničnih študijah z uporabo populacijskega farmakokinetičnega modela. Farmakokinetični rezultati kažejo, da sta bila po normalizaciji glede na telesno maso očistek in volumen porazdelitve bevacizumaba med pediatričnimi in mlajšimi odraslimi bolniki primerljiva, pri čemer se je izpostavljenost zmanjševala z manjšanjem telesne mase. Starost ob upoštevanju telesne mase ni bila povezana s farmakokinetiko bevacizumaba.

Farmakokinetiko bevacizumaba so dobro opredelili z uporabo farmakokinetičnega modela pediatrične populacije pri 70 bolnikih v študiji BO20924 (od 1,4 leta do 17,6 leta; od 11,6 kg do 77,5 kg) in 59 bolnikih v študiji BO25041 (od 1 leta do 17 let; od 11,2 kg do 82,3 kg). V študiji BO20924 je bila izpostavljenost bevacizumabu v splošnem manjša kot pri tipičnem odraslem bolniku, ki je prejemal enak odmerek. V študiji BO25041 je bila izpostavljenost bevacizumabu podobna kot pri tipičnem odraslem bolniku, ki je prejemal enak odmerek. V obeh študijah se je izpostavljenost bevacizumabu zmanjševala z manjšanjem telesne mase.